DE1670754A1

DE1670754A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-oxazolidinen

Info

Publication number: DE1670754A1
Application number: DE19661670754
Authority: DE
Inventors: Wollweber Dr Hartmund; Stoepel Dr Kurt; Hiltmann Dr Rudolf; Puls Dr Walter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-09-27
Filing date: 1966-09-27
Publication date: 1970-12-23
Also published as: AT273105B; BE704395A; GB1140776A; AT273109B; AT273110B

Description

FARBENFABRIKEN BAYERAG 1670754

LEVERKUSEN-Biyerwerk 21. November 1969 P 16 70 754.5 Ptteni-Abteiluai Si/RBg .

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimlno-oxazolidinen

Es wurde gefunden, daß 2-Phenylimino-oxazolidine der allgemeinen Formel I

in der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und

R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

bedeutet, und in der der Phenylkern durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Halogen, Acyl- oder Nitro-* gruppen substituiert sein kann, ausgeprägte pharmakodynamische Aktivität besitzen.

Von 2-Iminooxazolidinen sind bisher lokalanästhetische, sedative und vascoconstrictorische Wirkungen (Anwendung zur Schleim hau tabschwellung) bekannt geworden. Über diese Wirkungen hinaus entfalten die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen eine starke blutdrucksenkende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion, Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen und zur Behandlung des

Le A TO 27$

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Ulcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer biutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden.

Die Herstellung der genannten 2-Phenylimino-oxazolidine erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man entweder Phenylisoeyaniddichloride der allgemeinen Formel

Cl

in der

R die obenangegebene Bedeutung besitzt, mit N-Alkyläthanolaminen in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid bei O bis 100 G umsetzt, oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

R¹
^-NH-CO-N-CH₂-CH OH

in der

R und R' die obenangegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen·1η Wasser, gegebenenfalls bei Temperaturen oberhalb 100 C, unter Druck cyclisiert, wobei die erhaltenen Salze mit Basen, wie Natronlauge oder Ammoniak, in die freien Basen überführt werden können, oder daß man substituierte 2-Phenylamino-2-oxazoline, die in einem tautomeren Gleichge- * wicht mit den 2-Phenylimino-oxazolidinen der Formel

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in der

R die obengenannte Bedeutung hat,
stehen, alkyliert.

Als alkylierende Mittel finden vorzugsweise Alkylhalogenide, wie Alkyljodide oder Alkylbromide, oder Dialkylsulfate Vor- j wendung. Die Alkylierung kann in Abwesenheit oder in Gegen- τ wart von Säureaeeeptoren, wie Natriumcarbonat, Natriurabicarbonat, Kaliumcarbonat_s Oder tertiären Basen, wie Triethylamin» vorgenommen werden« Als Lösungsmittel kommen im allgemeinen Aceton, Methanol, Äthanol oder Benzol infrage.

Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Phenylimino-oxazolidine sind Basen, die sich mit Säuren in kristallisierte, meist leicht lösliche Salze überführen lassen. Besonders geeignet dazu sind die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.

Die reaktionsfähigen Ester der obengenannten Alkohole erhält aiii nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von Arylisocyanaten der Formel

N-C=O

in der .

R die obengenannte Bedeutung besitzt,

mit N-Alkylaminoäthanolen und nachfolgende Einvirkuiiß von

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Thionylhalogeniden* Anstelle der Thionylhälogenide lassen sich auch Sulfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfochlorid, verwenden. Es entstehen dann in Gegenwart tertiärer Basen die Sulfonsäureester der obengenannten Alkohole.

Bei dieser Arbeitsweise ist es nicht notwendig, die einzelnen Zwischenstufen zu isolieren. Man kann beispielsweise direkt von substituierten Phenylisocyanaten ausgehen und erhält durch successive Umsetzung mit

a) N-Alkyläthanolamin

b) Thionylchlorid und

c) Erhitzen in Wasser

die gewünschten substituierten 2-Phenylimino-oxazolidine.

Die als Ausgangsmaterial erwähnten Isocyaniddichloride werden z. B-. durch Chloranlagerung an entsprechende substituierte Phenylisonltrile gewonnen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 10 g N^Methyläthanolamin und 12 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser tropft man 30 g 2,6-Dimethylphenylisocyaniddlchlorid, das in 40 ml Dioxan gelöst ist. Die Temperatur steigt dabei von 2O⁰C bis auf etwa 50 bis 60°C an. Man rUhrt eine halbe Stunde nach, nimmt das Reaktionsprodukt in Benzol auf und destilliert im Hochvakuum. Man erhält 2j5 g 2-(2,6-Dimethylphenylimino)'-3-methyl-oxazolidin, Kp_n ^ 132°C; Pumarat P. 150 bis 151°C

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Dimethylphenylisocyaniddichlorid, Kp_n ^ 66 bis 72°C, wird durch Chlorierung von 2,6-Dimethyi-N-formylanilin mit einem Gemisch von

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SuIfurylchlorid/Thionylchlorid oder durch Addition von Chlor an 2,6-Dimethylphenyl
Chloroform erhalten.

an 2,6-Dimethylphenylisocyaniddiehlorid bei 0 bis +5°C in

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor-6-methylphenylisQcyaniddichlorid, Kp₁₁ 110 bis 112°C, mit N-Methyläthanolamin das 2-(2-Chlor-6-methylphenylimino)-;5-methyloxazOlidin, Kp_{n K} 14O°C; Pumarat F. 14J C (unter Zersetzung); Ausbeute: 77 %.

Beispiel 3

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2,4,6-Trimethylphenylisocyaniddichlorid, Kp_n g 80⁰C, mit N-Methyläthanolamin das 2-(2,4_i6-Trimethylphenylimino)-5-«nethyloxazolidin, Kp_Q g 1^4 bis 146°C; Fumarat P. 141 bis 142⁰C; Ausbeute!-68*%.

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid, Kp₀ ,-bis 94°C, und N-Methyläthanolamin das 2-(2,6-Dichlorphenylimino)-5-methyloxazolidin, Kpq ₅ /162 bis i66°Cj P. 82 bis ⁰C (Essigester/Petroläther) Ausbeutei 85%.

Beispiel 5

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von 4-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyaniddiehlorid, Kp_{0 6} 85 bis 88⁰C, mit N-Methyläthanolamin das 2-(4-Ghlor-2,6-dimethylphenylimino)-3-methyloxazolidin, Kp_Q c 155 bis 160⁰C; Pumarat P. 158⁰C (unter Zersetzung); Ausbeutei 69 %+

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Beispiel 6

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von ty-Chlor^o-diäthylphenylisocyaniddichlorid, Kp_n it ¹^⁰C mit N-Methyläthanolamin das 2-(4-Chlor-2,6-diäthylphenyliralno)-j5-methyloxazolidln, Kp« ^ 160 bis 165 C. Ausbeute: 6 $

Beispiel 7

Zu einer Lösung von I9 g 2-(2,6-Dimethylphenylamino)-2-oxazolin in 250 ml Methanol fügt man 42 g Kaliumcarbonat, tropft unter Rühren 44 g Methyljodid ein und erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein, setzt Wasser zu und nimmt das Reaktionsprodukt, das 2-(2,6-Dimethylphenylimino)-5-methyloxazolidin, in Äther auf und destilliert im Vakuum. ^v Κρ_Λ , 122°Cj Pumarat P. 150 bis 151°Cj Ausbeute? I5 g.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen und/oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Isocyaniddiehloride der Formel

-R

In der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen

bedeutet, und in der der Fhenylkern durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Halogen, Acyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, mit Äthanolaminen der Formel

HOHgC-CH₂-NH-R¹

in der

R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

bedeutet, umsetzt oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

«H-CO-N-CHg-CHgOH

in der

R* und R¹ die obengenannte Bedeutung besitzten,

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■ - » l ·■■"■:.. .\ΓΤ.- f*·'- "*'*·-05.2*>.' Sa·-· 3 deft Äi

durch Erhitzen in Y/asaer cyclisiert

oder daß man substituierte 2-Phenylimino-oxazolidine der Formel

in der

L· R die obenangegebene Bedeutung besitzt, ~ alkyliert, und die gegebenenfalls nach 1 bis 3 erhaltenen Basen

in ihre Salze Überführt. .

2. 2-Phenylimino-oxazolidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel

,R

in der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis *\ Kohlenstoffatomen, oder Halogen und

R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

bedeutet und in der der Phenylkern durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Halogen, Acyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann.

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