DE2300018C2 - 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge - Google Patents

1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge

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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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Description

bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch is a) Benzimidazol mit Halogenalkylaminen der
verträglichen Säuren.
allgemeinen Formel
CH3
HaI-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH
worin Hai ein Halogenatom darstellt und Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt, oder
CH3-NH-CH2-CH2
b) l-(3-Halogenpropyl)-benzimidazol mit kernsubstituierten N-Methyl-/?-phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
ID
kondensiert, oder
c) l-(3-Methylaminopropyl)-benzimidazol mit kernsubstituiertenjS-Phenyläthylhalogeniden der allgemeinen Formel
IV
Hal — CH2- CH2-^
zur Reaktion bringt, oder d) sekundäre Amine der allgemeinen Formel
N-Ch2-CH2-CH2-NH-CH2-CH
am basischen Stickstoff rr.eihyliert überführt.
und die so erhaltenen Substanzen gegebenenfalls in so 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung
ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen senkende Wirkung des I -[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-
gekennzeichneien Gegenstand. benzyl)-/?-aminoäthyl]-theobromin beschrieben.
Es ist bekannt, daß bestimmten, basisch substituierten Es wurde nun gefunden, daß I -[N-Methyl-N-iJJ-phe· Xanthin-Abkömmlingen wertvolle pharmakologische eo nyläthyl)-3-aminoproDyl]-benzimidazol-Abkömmlinge
Eigenschaften zukommen, So ist beispielsweise in der der allgemeinen Formel
DE-PS 12 37 578 die coronarerweiternde und blutdruck-
CH3
αΝ —CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-^
R' ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe
bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren starke antiallergische sowie bronchodilatorische Eigenschaften aufweisen.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u. a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure.
Bei der Verfahrensweise a) arbeitet man zweckmäßig in alkoholischer Lösung mit Alkalialkoholaten als halogenwasserstoffbindende Mittel oder in alkoholischwäßriger Lösung mit Natronlauge, wobei man die Reaktionspartner einige Zeit unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, eine Suspension von Benzimidazol, trocknem Kaliumcarbonat und der Verbindung II in einem inerten Lösungsmittel — vorzugsweise Aceton oder Butanon — bei Siedetemperatur zu rühren.
Bei dem Verfahren b) hat es sich bewährt, als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein zweites Moi der Base III zuzufügen und die Mischung der beiden Reaktionspartner einige Stunden im ölbad auf etwa 1400C zu erhitzen. Fügt man darauf ein geeignetes Lösungsmittel (z. B. Toluol oder Xylol) in der Wärme zu, so scheidet sich ein Mol Halogenv asserstoffsalz der Base Ml kristallin aus und kann abgetrennt werden. Das Filtrat enthält dann das basische Verfahrensprodukt Es ist auch möglich, die Umsetzung in siedendem Xylol, oder bei reaktionsfähigem Halogen in Toluol durchzuführen. Man ka...i in diesem Falle statt eines zusätzlichen Mols der Bise II' auch trockenes Kaliumcarbonat oder tertiäre Basen, wie Pyridin oder Triethylamin, als säurebindendes Mitte' einsetzen. .
Die gleichen Arbeitsbedingungen gelten für das Verfahren c).
Die Einführung der Methylgruppe in die sekundären Basen der allgemeinen Formel V zur Überprüfung in die erfindungsgemäßen Verbindungen I kann gemäß Verfahrensweg d) durch Behandeln mit Methylhalogeniden oder Dimethylsulfat erfolgen, ferner durch Kochen mit Formalin bzw. Paraformaldehyd und Ameisensäure. Die Methylierung kann auch in der Weise vorgenommen werden, daß man die mit Formaldehyd versetzte alkoholische Lösung der sekundären Base V in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator mit Wasserstoff schüttelt, oder mit amalgamiertem Aluminium oder Natriumboranat oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel behandelt.
Die neuen Verbindungen besitzen ein breites histaminolytisches Wirkungsspektrum, das sich gegen endogene (anaphylaktische) und exogene Histaminreaktionen richtet. Diese Eigenschaften lassen sie als wertvolle Heilmittel bei der Behandlung einer ganzen' Reihe von Krankheiten, z. B. Asthma bronchiale. Urticaria. Heufieber. Hauterscheinungen und Allergosen, erscheinen.
Die histaminolytische Wirksamkeit wurde nach der Methode von Konzett H.. Rossler R.. Arch. cxp. Path. Pharm, 195. 71 (1940) am Bronchospasrrms des Meerschweinchens geprüft. In der Tabelle unter (A) ist die Dosis aufgeführt, die den Bronchospasmus des Ausgangswertes nach Substanzgabe um die Hälfte herabsetzt (KD50).
Am isolierten Meerschweinchenileum zeigen die neuen Verbindungen gleichfalls eine hohe histaminolytisehe Wirksamkeit, wie nach der Methode von Magnus [R, Pflügers Arch. ges. Physiol. 102, 123 (1904)] gezeigt werden kann. In der Spalte (B) der Tabelle sind die Konzentrationen in μg/ml Badflüssigkeit aufgeführt, die eine vollständige Hemmung des Ausgangsspasmus bewirken.
Für die therapeutische Anwendung können die neuen Stoffe als Ampullen, Tabletten, Dragees und Inhalat eingesetzt werden.
Tabelle
/\ N—(CH2),-N—(CHJ2
Ri R2 LD50 A B
mg/kg i.v. mg/kg i. v. ug/ml
Maus
OCH3 3-OCH3 40 0,09 5,0
α H 50 0,07 0,1
Cl 2-Cl 40 0,35 0,5
Cl 3-Cl 50 0,05 0,1
OCH3 3-CI 60 0,25 04
Theophyllin 160 3,n 100
Bamifyllin 65 >10,0 >100
Cinnarizin 20 0,45 5,0
Clemizol 20 1,0 100
Die Herstellungsverfahren werden durch nachstehende Ausführungsbeispiele erläutert
Die Temperaturen sind in "Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte sind korrigierte Werte.
Beispiel 1
1-[N-MethyI-N-(P-3.4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimid,"zol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. N-Methyl-/?-3,4-dichlorphenyläthylamin
Eine Lösung von 41.2 g (0.217 MoI) 0-3,4- Dichlorphenyläthylamin [F. Benington et al. J. Org. Chem. 25 (1960), 2066] wird mit 11,8g (1,2x0,217 Mol) Ameisensäure versetzt und 4 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Dabei werden 8,4 ml Wasser entfernt. Man verdampft das Toluol, destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 41.0 g (90% der Theorie) der N-Formyl-Verbindung vom Kp= 168- 17Γ/0.02 Torr. 41.0 g (0,188 Mol) des so erhaltenen Formamids werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer im Dreihalskoiben siedenden Suspension von 11 g (2x0,75x0.188 Mol) Lithiumalanat in 200 ml Tetrahydrofuran unter Rühren getropft. Man hält weitere 4 Stunden am Sieden und zersetzt durch Eintropfen von Wasser und Natronlauge. Man saugt vom Aluminiumhydroxid ab. dampft das Filtrat ein. löst den Rückstand in 2 N-Salzsäure und schüttelt mit Toluol. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt, die Base in Toluol aufgenommen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 96-97°/0,3 Torr gehen 32,3g (86% der Theorie) N-Methyl-/3-3,4-dichlorphenyläthylamin vom n" 1.5489 über. Das Hydrochlorid (aus Alkohol und Äther) schmilzt bei 197-200°.
11. N-Methyl-N-(j3-3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan
133,5 g (2 χ 0328 MoI) N-Methyl-p-3,4-dichlorphenyläthylamin werden mit 31 g (0,328 MoI) 3-Chlorpropanol 5 in Toluol 24 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Nach Abtrennen des ausgeschiedenen N-Methyl-ß-S/t-dichiorphenyläthylamin-Hydrochlorids wird dasN-Methyl-N-p-hydroxypropylJ-jii-S^dichlorphenyläthylamip das nach Abdampfen des Lösungsmittels als öl zurückbleibt, in Chloroform aufgenommen, tropfenweise mit 43,0 g (1,1x0,328 MoI) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Man nimmt das Reaktionsprodukt nach dem Abdampfen des Chloroforms in heißem Aceton auf. Beim Abkühlen fällt das Hydrochlorid des N-Methyl-N-(/?-3,4-dichIorphenyläthyl)-3-aminochlorprupan vom Fp= 145-146° aus. Ausbeute 73,9 g = 76,2% der Theorie. Die freie Base siedet bei 112 — 116°/0,2 Torr. Der Brechungsindex beträgt n'i 1,5392.
B) Herstellung des Endproduktes
Beispiel 2
1-[N-Mnthyl-N-G3-2,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
1. N-Methyl-^/l-dichlorphenyläthylamin
15
20
168 g (0,53 Mol) N-Methyl-N-(JJ-3,4 dichiorphenyl-8thyl)-3-aminochlorpropan-Hydrochlorid werden in die freie Base übergeführt, die in 100 ml Toluol gelöst innerhalb 30 Minuten zu einer unter Rückfluß siedenden Mischung von 250 ml Isopropanol, 21,4g (033 MoI) Natriumhydroxid. 30 ml Wasser und 63 g (033 MoI) Benzimidazol getropft wird. Die Reaktionslösung wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in Toluol gelöst. Chlorwasserstoffgas wird bis zur stark sauren Reaktion eingeleitet. Es scheidet sich das 1 -[N-Methyl-N-^-S/t-dichlorphenyläthyl^-aminopropyl]-benzimidazol-Hydrochlorid als weißes, kristallines Pulver aus. Nach Umlösen aus Isopropanol erhält man 187 g(81%derTheorie)desSalzes, Fp =142-144°.
Die Kondensation von Benzimidazol mit N-Methyl-N-(/3-3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan läßt sich au.h mit trockenem Kaliumcarbonat als halogenwasserstoffbindendem Mittel in Aceton oder Butanon durchführen.
45
50
Man erhält diese Verbindung aus ß-2A- Dichlorphenylathylamin [W. N. Cannon et al.. J. Org. Chem. 22 (1957) 1323] durch Reduktion ihrer N-Formylverbindung mit Lithiumalanat. Das Hydrochlorid schmilzt bei 183-185°.
II. N Mcthyl-N-(0-2.4-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan
Diese Verbindung wird analog Beispiel IA) Il aus N-Methyl-^-2,4-dichlorphenyläthylamin durch Kondensation mit 3-Chlorpropanol und anschließende Behandlung des Aminoalkohols mit Thionylchlorid erhalten. Ihr Bioxalat schmilzt bei 152 - I 54°.
B) Herstellung des Endproduktes
66,6 g (0,21 Mol) N-Methyl-N-(0-2,4-dichlorpheuyläthyl)-3-aminochloiyropan-Hydrochlorid und 25,0 g (0,21 Mol) Benzimidazol werden analog Beispiel I kondensiert und aufgearbeitet. Die Base wird zur Reinigung in das Maleinat übergeführt, das nach Umlösen aus Isopropanol bei 112-114° schmilzt.
Ausbeute: 74 g (59% der Theorie),
Beispiel 3
I-[N-MethyI-N-(j3-4-chlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
148 g (0,525 Mol) N-Methyl-N-(j8-4-chIorphenyläthyl)-3-aminochIorpropan-Hydrochlorid und 62 g (0325 Mol) Benzimidazol werden analog Beispiel ! kondensiert und aufgearbeitet. Die entstandene Base wird in das Maleinat überführt und aus Aceton umkristallisiert.
Es werden 218,5 g = 75,5% der Theorie des Salzes erhalten, Fp =122-124°.
Beispiel 4
1 -[N-MethyI-N-0?-3.4-diir, i.hoxyphenyläthyl)-3-aminopropyi j-beiizi· nidazol
78,6 g (0,255 MoI) N-Methyl-N-(j?-3,4-dimethoxyphenyläthyl)-3-aminochlorpropan-Hydrochloriu werden mit 30 g (0,255 Mol) Benzimidazol analog Beispiel 1 kondensiert und aufgearbeitet. Die Base wird in Toluol gelöst und in diese Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei sich das Hydrochlorid als weißes Kristallpulver ausscheidet Nach Umlösen aus Äthanol schmilzt es bei 120-122°.
Ausbeute: 67.7 g (623% der Theorie)
Beispiel 5
l-[N-Methyl-N-(0-3-chlor-4-methoxy-phenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
In einen Dreihalskolben werden 33 g (0,143 Mol) l-P-ChlorpropylJ-benzimidazol-Hydrochlo-id, 200 ml Toluol und 28,6 g (0,284 Mol) Triethylamin gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend mit 28.6 g (0,143 Mol) N-Methyl-j9-3-chlor-4-methoxy-phenyläthylamin (M. Julia et al. Bull. Soc. chim. I- rance 1966.1335) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 25 Stunden lang unter Rückfluß am Sieden gehalten. Man saugt vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab und destilliert das Toluol ab. Man erhält 29.4 g (57,6% der Theorie) eines Öles.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxalat. welches bei 155-156° (Methanol) schmilzt.
Beispiel 6
1-[N-Meth>i-N-(j3-3-methoxy-4-chlotphenyläihyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
l.^-3-Methoxy-4chlorphenyläthylamin
150 g (0,83 Mol) 3-Methoxy-4-chlorbenzylcyanid (S. Munavalli et al.. Bull. Soc. Chim. Fr. !966 (!0) 3311-18) werden in 600 ml Methanol, das 50 g Ammoniak enthält gelöst und mit Raney-Kobalt bei 5O°/7O at H? hydriert. Die tiase wiro als Hydrochlorid isolier;. Man erhält 202 g (91% der Theorie) ,9-3-Mcthoxy-4-clilorphenyläthylamin-Hydrochlorid vom Fp= 164 — 16b'.
23 OO 018
Il N-Methyl-^-B-methoxy^-chlorphenyläthylamin
155,5 g (0,7 Mol) des vorstehend erhaltenen /?-3-Methoxy-4-chlorphenyläthylamin-Hydrochlorids werden in die Base übergeführt und gemäß Vorschrift Beispiel I A) I durch Behandeln mit Ameisensäure und anschließende Reduktion des erhaltenen Formamids mit Lithiumalanat am Stickstoff methyliert. Man erhält 147 g (89% der Theorie) N-Methyl-jJO-methoxy^-chlorphenyläthylamin-Hydrochlorid vom Fp = 147 — 148°.
B) Herstellung des Endproduktes
44,4 g (0,192 Mol) l-p-ChlorpropyO-benzimidazol und 38,4 g (0,192 Mol) N-Methyl-^-niethoxy^-chlorphenyläthylamin werden analog Beispiel 5 mittels Triäthylamin kondensiert und aufgearbeitet. Man erhält 47.3 g (69% der Theorie) eines Öles.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxala», welches bei Fp= 178— 179" (Methanol)schmilzt.
Beispiel 7
l-[N-Methyl-N-(0-3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
l-[N-(/}-3,4-dichlorphenyIäthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
In einen Dreihalskolben werden 30 g (0,129 Mol) l-(3-Chiorpropyl)-benzimidazol-Hydrochlorid, 200 ml Toluol und 26,1 g (0.258 Mol) Triäthylamin gegeben. Die
Mischung wird I Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend werden 24.6 g (0.129 Mol) ^-3,4-Dichlorphenyläthylamin zugegeben. Es wird 25 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab und dampft das Filmt unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgenommen und Chlorwasserstoffgas bis zur sauren Reaktion eingeleitet. Es scheiden sich Kristalle ab.die aus Äthanol umkristallisiert werden.
Man erhält 32,5 g (59,5% der Theorie) l-[N-(/9-3,4-Dichlorphenylethyl)-i-aminopropyl]-benzimidazol-Hydrochlorid vom Fp = 236-239°.
B) Herstellung des Endproduktes
26.1 g (0.075 Mol) l-[N(/J-3,4-Dichlorphenyläthyl)-3-aminopropylj-benzimidazol (;ius dem vorstehend beschriebenen Hydrochlorid freigesetzt) werden in 140 ml Äthanol gelost und mit 5.5 g (0.12 Mol) Ameisensäure versetzt. Zu dieser Mischung gibt man unter Eiskühlung innnerhalb von 20 Minuten 8,36 g 35%ige (0,098 Mol) wäßrige Formalinlösung erhitzt anschließend 2 Stunden unter Rückfluß. Der Abdampfrückstand der Reaktionslösung wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Toluol geschüttelt. Aus der wäßrig-salzsauren Lösung scheidet man mit Natronlauge die Base ab, die in Toluol aufgenommen und getrocknet wird. Beim Einleiten vnn Chlorwasserstoffgas in die Toluollösung scheidet sich das 1-[N-Methyl-N-(/?-3.4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]benzimidazol-Hydrochlorid aus. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 25,5 g (78.2% der Theorie) des Salzes. Fp= 142-144°.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. !-[N-Methyl-N-OS-phenyläthyO-a-aminopropyll-benzimidazol-Abkönimlinge der allgemeinen Fomiel I
    R2
    CH3
    N—CH2-CH2-CH2-N—CH2-CH2-<f
    R1 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der 1-[N-Methyl-N-QJ-phenyläthyl)-3-aminopropyI]-benzimidazol-Abkömmünge gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
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