DE2710170A1

DE2710170A1 - Neue geminal substituierte cycloalkane, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2710170A1
Application number: DE19772710170
Authority: DE
Inventors: Walter Dipl Ing Krastinat; Wolfgang Dr Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1977-03-09
Publication date: 1978-09-14

Description

Der Gegenstand der Erfindung wird durch die Anspriiche gekenn-
zeichnet.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 1 670 753 bzw. der korrespondierek US-Patentanmeldung USP 3 598 833 sind 2-Cycloalkylaminooxazoline der allgemeinen Formel A, in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei der Cycloalkylrest durch weitere niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht in X,ß-Stellung enthalten kann, bekannt.
Diesen Verbindungen wird eine lokalanästhetische, sedative, vasokonstriktorische, blutdrucksenkende , blutzuckersteigernde und die Xagensaftsekretion hemmende Wirkung zugeschrieben.
Bei der Herstellung der Verbindungen fallen jedoch Gemische der geometrischen Isomeren an, die in mühevoller Arbeit aufgetrennt werden müssen. Geht man bei der Synthese der geometrischen Isomeren von sterisch einheitlichen bzw. weitgehend einheitlichen im Ring alkylsubstituierten Cycloalkylaminen aus, müssen die Ausgangsverbindungen vorher ebenfalls mühevoll getrennt werden. Die neuen geminal substituierten Cycloalkane der allgemeinen Formel I stellen dagegen chemisch einheitliche Verbindungen dar, die nicht erst in die geometrischen Isomeren aufgetrennt werden müssen, d.h. keine aufwendigen Arbeitsoperationen zu inrer Herstellung erfordern. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Cycloalkane der allgemeinen Formel I ein wesentlich einheitlicheres pharmakologisches Wirkungsspektrum als die angegebenen Verbindungen der Formel A auf.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen kommen als aliphatischer Kohlenwasserstoffrest in Frage geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest und der Äthinylrest sowie der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, 3-Methylbutyl-, 2-Methylpentyl und 3,3-Dimethylbutylrest. Als alicyclischer Kohlenwasserstoffrest kommen in Betracht Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl rest, von denen die mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Als substituierte Phenylgruppen kommen solche in Betracht, die in beliebiger Stellung, vorzugsweise mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind. Als Substiuenten seien u.a. genannt Halogenatome, beispielsweise Fluor und Brom, vorzugsweise Chlor, Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe. Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind die o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Bromphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Fluorphenyl, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3-Chlor-p-tolyl-, cc,«,oc-Trifluor-m-tolyl-, p-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Äthoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, Cumenyl-, p-Butylmercaptophenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-Gruppe, von denen psubstituierte Phenylgruppen, vor allem die p-Halogenphenyl gruppen, insbesondere die p-Chlorphenylgruppe, die p-Methoxyphenylgruppe und die p-Tolylgruppe bevorzugt sind.
Säureadditionssalze leiten sich von Säuren ab, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Unter den Salzen sind die pharmakologisch verträglichen Salze bevorzugt, zu deren Herstellung die in der Galenik üblicherweise eingesetzten anorganischen und organischen Säuren verwendet werden. So eignen sich als pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phoshat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-r(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat), Embonat (1, 1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Metembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphtoat, Mesilat (Methansulfonat), ferner Salze mit Bumetanid (3-(Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure), Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfaoylanthranilsäure), Besunid (4-Benzyl-3-(butylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure), Piretanid (4-Phenoxy-3-( 1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure), Etacrynsäure ([2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyj-essigsäure), Tienilinsäure ([2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxy]-essigsäure) etc.
Eine Ausgestaltung der Erfindung stellen geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formel I+, in der R1 einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest und m+ eine ganze Zahl zwischen 5 und 7 bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dar.
Eine andere Ausgestaltung der Erfindung stellen geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formel I**, 1 * * worin R1* R einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest und m* eine ganze Zahl zwischen 5 und 7 bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dar.
Bevorzugte geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formeln I* bzw. I** sind solche, worin R1 bzw. R1 einen Niederalkylrest oder einen Cyclohexylrest und m* bzw. m** 5 oder 7 bedeuten sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formeln It bzw. I** sind solche, in denen R1 1 * * .. ..
bzw. R eine Athyl-, Athinyl- Propyl- oder Isopropylgruppe und m 5 bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Ausgewählte Verbindungen sind 2-(1-Äthinyl-cyclohexyl-l)amino-2-oxazolin, 2-( 1-Äthyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin, 2-(1-n-Propyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin, 2-( 1-Isopropyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden ein geminal substituiertes Cycloalkylamin der allgemeinen Formel II, worin Rt und m die oben angegebene Bedeutung haben und R2 ein Halogen-, z.B. ein Brom-, insbesondere ein Chloratom, oder eine NH2-Gruppe sowie Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon cyclisiert und gegebenenfalls anschließend erhaltene Salze in die freie Base oder andere Salze der die erhaltene Base in Säureadditionssalze überführt.
Die Cyclisierung wird nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. So kann sie sowohl thermisch ohne Lösungsmittel als auch durch Erhitzen einer Lösung oder Suspension allein oder unter Zugabe von Acceptoren, beispielsweise Metalloxiden oder -salzen, für die bei der Cyclisierung austretenden Komponenten bewirkt werden.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit X = NH (bzw. der Ausgestaltung I*) hat es sich dabei als vorteilhaft erwiesen, bei thermischer Cyclisierung von Verbindungen der Formel II (mit Y = NH, R2 = NH2) in Form ihrer Salze auszugehen, die in situ dargestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beispielsweise auf Temperaturen von 140 bis 1700C über 0,5 bis 5 Stunden.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel II (mit Y = S, R2 = NH2) kann durch Erhitzen einer Lösung bzw. Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart von Metalloxiden, z.B. Quecksilber(II)-oxid oder Kupfer(II)-oxid, oder eines Metallsalzes, z.B. Quecksilber(II)- oder Kupfer(II)-acetat, erfolgen.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit X = O bzw. der Ausgestaltung It* hat es sich als vorteilhart erwiesen, die Cyclisierung thermisch durchzuführen, wobei zweckmäßig von Verbindungen der Formel II ausgegangen wird, in denen R2 ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, und Y ein Sauerstoffatom bedeuten. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclisierung so durchgeführt, daß diese Ausgangsverbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, suspendiert und dann in ein vorgelegtes Volumen siedendes Wasser eingegossen und lediglich kurzfristig weiter erhitzt werden. So wird die Bildung unerwünschter Nebenprodukte weitgehend vermieden.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte kann entweder direkt als Base oder in Form von Salzen erfolgen.
Erhaltene Salze, z.B. die Hydrochloride, werden durch Neutralisation mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel, wie Athylacetat, gewonnen wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisation eines Säureanlagerungssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die Salze können auch durch Ionenaustausch in die freien Basen übergeführt werden. Man benutzt hierzu basische Anionenaustauschharze, z.B. Amberlite IRA 400 etc.
Zweckmäßig ist es, wenn Salze das gewünschte Verfahrensprodukt darstellen, von Verbindungen der allgemeinen Formel II auszugehen, die bereits das letztlich gewünschte Anion enthalten, um weitere Umsetzungen zu vermeiden. Dies schließt jedoch nicht aus, daß in bestimmten Fällen das letztlich gewünschte Säureadditionssalze über die freie Base oder durch Umsalzung hergestellt wird.
So erhält man beispielsweise Säureanlagerungssalze, insbesondere pharmakologisch verträglich Salze, durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (thanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus den entsprechenden Cycloalkylaminen der allgemeinen Formel III, worin R1 und m die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt. So führt die Umsetzung mit Ammoniumthiocyanat zu den Cycloalkylthioharnstoffen, die auch durch Reaktion der Cycloalkylamine III mit Benzoylisothiocyanat und anschließende Hydrolyse erhalten werden. Alkylierung der Cycloalkylthioharnstoffe, beispielsweise mit Methyljodid, Methylbromid, Dimethylsulfat etc. ergibt die S-Alkyl-cycloalkyl-isothiuroniumsalze, deren Umsetzung mit Äthylendiamin zu den Verbindungen II mit Y = NH, R2 = NH2 führt, die im allgemeinen in situ für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geht aus von den Cycloalkylaminen der allgemeinen Formel III, die mit CSCl2 zu den Cycloalkylisothiocyanaten umgesetzt werden, die anschließend mit Äthylendiamin in Verbindungen der allgemeinen Formel II mit R2 = NH2, Y = S übergeführt werden. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit Y = 0 und R4 = Cl werden z.B. durch Anlagerung von ß-Chloräthylisocyanat an Cycloalkylamine der allgemeinen Formel III erhalten.
Cycloalkylamine der allgemeinen Formel III und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt. Sie können u.a. in guter Ausbeute aus den durch eine Grignard-Synthese leicht zugänglichen 1-substituierten Cycloalkanolen mit Hilfe der Ritter-Reaktion hergestellt werden, z.B. nach den Angaben von W. Haaf, Chem.Ber. 96(1963)3359-69. Sofern Cycloalkylamine der Formel III, die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II benötigt werden noch nicht beschrieben waren, wurden sie aus bekannten Vorprodukten nach diesem Verfahren hergestellt. Analog können weitere gewünschte Vorprodukte III crhalten werden.
Gemäß der Angabe in der DT-OS 1 670 753 weisen die 2-Cycloalkylaminooxazoline, A ein breites Wirkungssprektrum auf. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I im wesentlichen nur eine antihypertensive und die Herzschlagfrequenz mindernde Wirksamkeit. Aus dem Stand der Technik war für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine derartige Wirkungsspezifizierung nicht zu erwarten, so daß die neuen geminal substituierten Cycloalkane der allgemeinen Formel I hinsichtlich der speziellen pharmakologischen Wirkung eine besondere Stoffklasse darstellen, die als Bereicherung des Arzneimittelschatzes anzusehen ist.
Die ausgezeichnete und differenzierte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze ermöglicht ihren Einsatz in der Humanmedizin.
Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien genannt essentielle und sekundäre Hypertonien aller Schweregrade.
Die überraschende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Untersuchungen nach Standardmethoden festgestellt, wobei die Wirksamkeit bekannter Wirkstoffe, beispielsweise von Dihydralazin, deutlich übertroffen wurde.
Die antihypertensiv wirkenden Verbindungen senken z.B. den Blutdruck und die llernzfrequenz narkotisierter Ratten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Mittel zur Behandlung von menschlichen durch Bluthochdruck hervorgerufenen Erkrankungen, das durch einen Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I und/ oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze gekennzeichnet ist.
Die antihypertensiv oder zur Verminderung der Herzfrequenz wirksamen Mittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombinationen mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung können im humanmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in jeder geeigneten Form angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzlf. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blutspiegeln gewährleistet ist. Das icann beispielsweise durch orale oder insbesondere parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wi'rkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis karsi zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinn der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Blende des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthäit vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer Sanzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht, Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Halfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B am Menschen bestimm-t sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 100 mg und insbesondere 1,0 bis 25 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen hat es sich in der Humarumedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,001 bis etwa 5, vorzugsweise 0,01 bis 2, insbesondere 0,05 bis 1 mg/ks Körper gewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen, Eine Einzel gabe enthält den oder die Wirkstoffe in Neigen von etwa 0,001 bis etwa 2,5, vorzugsweise 0,01 bis 1,5 , insbesondere 0,05 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht.
Bei einer parenteralen, z*B. intravenösen Behandlung kommen entsprechende Dosierungen zur Anwendung.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tag zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwcre der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittcls sowie dem Zeitraurn bzw. Intervall, innerhalb welchem die Yerabreicnung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausrcichend sein, mit weniger a'.s der oben genannten Wange Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Appiikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in festcr, halbfester oder flüssiger Form oder als UmFüllungsmittel, beispiels weise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Forlierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorriganz, als Farbstoff oder als SonservierunOsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten kennen inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittcl, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl,enthalten. Sie können Zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eire verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit1 Prothrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B.
Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B.
Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnunsmittel enthalten.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B.
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxy propylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungs~ mittel, z.B. Polyoxyathylenstearat, Heptadecaäthylenoxy cetanol, Polyoixyäthylensorbitolmonooleat, Poiyoxyäthylen sorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Sußungsmittel, z.B, Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, XoRos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B.
Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, ßenetzungs und Suspendiermitteln, z.B. den obengenanhten, sowie mit Süßung mitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Tragant gummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanomonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungs mittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.
Neben den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können die phArmazautischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharakologisch aktive Bestandteile aus anderen Artneimittelgruppen enthalten, Dies ist besonders dann angezeigt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindngen als Antihypertensiva eingesetzt werden sollen. Als weitere aktive Bestandteile seien beispielsweise genannt Triamteren, Spironolacton, Dihydralazin, Mefrusid, Clopamid, Chlorthalidon, Furosemid, ethyldopa, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinamin, Rauwolfia-6esamtalkaloide etc.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1 (R1=C9H7 X=O, m=5) Zu einer Mischung von 20 g 1-n-Propylcyclohexylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur zwischen O und 50C eine Mischung von 15,7 g ß-Chloräthylisocyanat und 20 ml Tetrahydrofuran innerhalb 1 Stunde unter Riihren zugetropft. Man rührt noch weitere 4 Stunden ohne Kühlung und destilliert dann das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther (= Diäthyläther) und Leichtbenzin (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält 2 28,2 g (80,7 , d.Th.) 1-n.Propyl-1-(N -ß-chloräthyl) ureidocyclohexan vom Schmelzpunkt 73,5 - 74,50C.
28,0 g der vorstehend erhaltenen Ureidoverbindung werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird nach Zugabe einer geringen Menge eines handelsüblichen Netzmittels in 600 ml siedendes Wasser gegossen. Das Gemisch wird 60 Min.
zum Sieden erhitzt und dann rasch gekühlt. Die Lösung wird durch Extraktion mit Äther von Verunreinigungen befreit und durch Zugabe von Ammoniaklösung alkalisch gemacht.
Durch Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und Eindampfen werden 22,8 g (95,5 % d.Th.) 2-(1-n-Propyl-cyclohexyl-l)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 85 - 860C erhalten.
Beispiel 2 22,68 g 2-(1-n-Propylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin (Beispiel 1) und 12,58 g Fumarsäure werden zusammen in Methanol gelöst, die Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feingepulverte Rückstand wird mehrfach mit Äther gewaschen. Es werden so 32,6 g (92,6 , d.Th.) 2-(1n-Propylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin-hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 159 - 1610C erhalten.
Beispiel 3 (R¹=C2H5, X=O, m=4) Analog Beispiel 1 wird aus l-Äthyl-cyclopentylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-Äthyl-1-(N2.ß-chloräthyl)-ureido cyclopentan (Schmelzpunkt 77 - 780C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-Äthylcyclopentyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 67 - 680C erhalten.
Beispiel 4 5,8 g 2-(1-Äthylcyclopentyl-1)amino-2-oxazolin werden in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und die berechnete Menge alkoholische Salzsäure - enthaltend 1,16 g Chlorwasserstoff unter Rühren zugetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert, mehrmals mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden so 6,2 g (89 , d.Th.) 2-(1-Äthylcyclopentyl-1)amino-2-oxazolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 85 - 860C erhalten.
Beispiel 5 (R1=n-C4H9, X=O, m=4) Analog Beispiel 1 wird aus 1-n-Butyl-cyclopentylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-n-Butyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclopentan (Schmelzpunkt 70 - 710C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-n-Butylcyclopentyl-l)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 49 - 50 0C erhalten.
Hydrofumarat (hergestellt analog Beispiel 2): Schmelzpunkt 104,5-105,50C; Hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 4): Schmelzpunkt 79 - BOOC.
Beispiel 6 (R¹=n-C5H11,X=0 m=4) 5 1 Analog Beispiel t wird aus 1-n-Pentylcyclopentylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-n-Pentyl-1-(N2-ß-chloräthyl)ureidocyclopentan (Schmelzpunkt 58,5 - 59,50C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-n-Pentylcyclopentyl-l)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 50 - 520C erhalten.
Fumarat (hergestellt analog Beispiel 2): Schmelzpunkt 187,5 - 188,50C.
Beispiel 7 (R1=CH3, X=O, m=5) Analog Beispiel t wird aus 1-Methylcyclohexylamin und B-Chloräthylisocyanat t-Methyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 85 - 860C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-Methylcyclohexyl-l)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 92 - 930C erhalten.
Beispiel 8 (R¹=C2H5, X=O, m=5) Analog Beispiel 1 wird aus 1-Äthylcyclohexylamin und ß-chloräthylisocyanat 1-Äthyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 79 - 800C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-Äthylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 86 - 870C erhalten.
Beispiel 9 (R1=i-C H , X=O, m=5) Analog Beispiel 1 wird aus 1-Isopropylcyclohexylamin und 2 ß-Chloräthylisocyanat 1-Isopropyl-1-(N2-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 100 - 101°C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-Isopropylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 102 - 1040C erhalten.
Hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 4): Schmelzpunkt 86,5 - 87,50c.
Beispiel 10 (R1=n-C4H9, X=O, m=5) Analog Beispiel 1 werden aus 1-n-Butylcyclohexylamin und ßChloräthylisocyanat 1-n-Butyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 85 - 860C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-n-Butyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 36 - 37 C erhalten.
Hydrogenfumarat (hergestellt analog Beispiel 2): Schmelzpunkt 102 - 1030C; Hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 4): Schmelzpunkt 63 - 640C.
Beispiel 11 (R¹=n-C5H11, X=O, m=5) Analog Beispiel 1 werden aus 1-n-Pentylcyclohexylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-n-Pentyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 72 - 730C) und durch dessen Cyclisierung 2-( 1-n-Pentylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 42,5-43 , 50C erhalten.
Fumarat (hergestellt analog Beispiel 2): Schmelzpunkt 180,5 - 181,50C.
Beispiel 12 (R =-(CH2)2-CH(CH3)2, X=O, m=5) Analog Beispiel 1 werden aus 1-(3'-Methylbutyl)cyclohexyl amin und ß-Chloräthylisocyanat 1-(3'Methyibutyl)-1-(N² -ßchloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 80 - 81°C) und durch dessen Cyclisierung 2-[1-(3'-Methylbutyl)cyclohexyl-1]-amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 55 - 580C erhalten.
Hydrogenfumarat (hergestellt analog Beispiel 2): Schmelzpunkt 111 - 112 C.
Beispiel 13 (R1=Cyclohexyl, X=O, m=5) Analog Beispiel 1 werden aus 1-Cyclohexyl-cyclohexylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-Cyclohexyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 98 - 99°C) und durch dessen Cycli sierung 2-( 1-Cyclohexyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 121,5 - 122,50C erhalten.
Hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 4): Schmelzpunkt 93 - 940C.
Beispiel 14 (R1-Phenyl, X=O, m=5) Analog Beispiel 1 werden aus I-Phenylcyclohexylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-Phenyl- 1- (N2-ß-chloräthyl )ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 111 - 112 C) und durch dessen Cyclisierung 2-(1-Phenylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 134,5 - 135,5 C erhalten.
Beispiel 15 =-C=-CH, X=0,m=5) Analog Beispiel 1 werden aus 1-Äthinylcyclohexylamin und ß-Chloräthylisocyanat 1-Äthinyl-l-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclohexan (Schmelzpunkt 99 - 1O00C) und durch dessen Cyclisierung 2-( 1-Äthinylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 119,5 - 120,50C erhalten.
Beispiel 16 (R 1=C2H5, X=O, m=6) Analog Beispiel 1 werden aus 1-Äthyl-1-amino-cycloheptan und ß-Chloräthylisocyanat 1-Äthyl-1(N2-ß-chlcräthyl)ureidocyclo heptan (Schmelzpunkt 83 - 840C) und durch dessen Cyclisierung 2-( 1-Äthylcycloheptyl)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 86 - 880C erhalten.
Hydrogenfurmarat (hergestellt analog Beispiel 2): Schmelzpunkt 156-157 C; Hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 4): Schmelzpunkt 77 - C.
Beispiel 17 (R¹=C2H5, X=O, m=7) Analog Beispiel 1 werden aus 1-Äthyl-1-aminocyclooctan und ß-Chloräthylisocyanat 1-Äthyl-1-(N²-ß-chloräthyl)ureidocyclooctan (Schmelzpunkt 92 - 930C) und durch dessen Cyclisierung 2- ( 1-Äthylcyclooctyl- 1)amino-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 79 - 810C erhalten.
Hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 4): Schmelzpunkt 91 - 92°C.
Beispiel 18 (R1=C2H5, X=NH,m=5) 20,4 g 1-Äthylcyclohexylamin werden in 160 ml In Salzsäure gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Äthylenchlorid und 30 g Calcium= carbonat werden unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur 23 g Thiophosgen innerhalb 4 Stunden zugetropft. Die Lösung wird dann noch weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit Äthylenchlorid extrahiert. Die Lösungsmittelphase wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es hinterbleiben 27 g reines 1-Äthyl-1-thiocyanatocyclohexan als zähes 01. Es wird in 150 ml Benzol gelöst und die Lösung bei iOOC innerhalb 6 Stunden unter Rühren zu einer Mischung von 48 g Äthylendiamin und 500 ml Benzol zugetropft. Die Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Es werden 25 g (68 % d.Th.) 1-(2-Aminoäthyl)--( I-äthylcyclohexyl- 1)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 93-940C erhalten.
19 g des vorstehenden Thioharnstoffs werden in 700 ml Äthanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 27 g Quecksilber(II)-oxid 7 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Eindampfrückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Es werden so 13,8 g (85 , d.Th.) 2-( 1-Äthylcyclohexyl-1)amino-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 138 - 1400C erhalten.
Beispiel 19 (R1=n-C4H9, X=NH, m=4) Analog Beispiel i8 wird aus 1-n-Butylcyclopentylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-( 1-n-Butylcyclopentyl-1)a:nino-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 142 - 1440C erhalten.
Beispiel 20 (R1=n-C5H11, X=NH, m=4) Analog Beispiel 18 wird aus 1-n-Pentylcyclopentylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-( 1-n-Pentylcyclopentyl- 1)amino-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 135 - 1370C erhalten.
Beispiel 21 (Rt=CH3, X=NH, m=5) Analog Beispiel 18 wird aus 1-Methylcyclohexylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-( 1-Xethylcyclohexyl-1)amino-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 138 - 1400C erhalten.
Beispiel 22 (R¹=n-C3H7, X=NH, m=5) Analog Beispiel 18 wird aus 1-n-Propylcyclohexylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-( 1-n-Propylcyclohexyl-1)amino-2-imida zolin vom Schmelzpunkt 150 - 1520C erhalten.
Beispiel 23 (R1=n-C4H9, X=NH, m=5) Analog Beispiel 18 wird aus 1-n-Butylcyclohexylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-( 1-n-Butylcyclohexyl-1)amino-2-inidazolin vom Schmelzpunkt 123 - 1240C erhalten.
Beispiel 24 (R1=n-C5H11, X=NH, m=5) Analog Beispiel 18 wird aus 1-n-Pentylcyclohexylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-( 1-n-Pentylcyclohexyl-1)amino-2-imidazo lin vom Schmelzpunkt 110 - 1120C erhalten.
Beispiel 25 (R¹=-CH -CH 1=-CH2-CH2-CH(CH3)2, X=NH, m=5) Analog Beispiel 18 wird aus 1-(3'-Methylbutyl)cyclohexylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-[1-(3-Methylbutyl)cyclohexyl-1]-amino-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 114 - 1160C erhalten.
Beispiel 26 Phenyl, X=NH, m=5) Analog Beispiel 18 wird aus 1-Phenylcyclohexylamin über die entsprechende Thiocyanatoverbindung und den entsprechenden Thioharnstoff 2-(1-Phenylcyclohexyl-1)aminoimidazolin vom Schmelzpunkt 176 - 177°C erhalten.
Beispiel 27 galenische Formulierungen a) Ansatz für 100 Liter 1. 2-( 1-Isopropylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin (als Hydrochlorid) 1,800 kg 2. Mannit 3,200 kg 3. Aqua bidest. auf 100 Liter Es werden ca. 90 Liter 3 auf 50°C erwärmt, in denen zuerst 1 und dann 2 gelöst wird. Nach Abkühlen wird mit 3 auf 100 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und in Ampullen zu 2 ml abgefüllt, die eine Stunde 1000C sterilisiert werden.
b) Analoge Ansätze werden durchgeführt. in denen anstelle von 2-( 1-Isopropylcyclohexyl-1)amino-2-oxazolin folgende Verbindungen, vorzugsweise in Form der Hydrochloride, eingesetzt werden: 1. 2-(1-Äthinyl-cyclohexy3.-1)amino-2-oxazolin 2,500 kg 2. 2-(1-Äthyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin 2,000 kg 3. 2-(1-n-Propyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin 1,800 kg Formelblatt Formelblatt 2

Claims

Patentansprüche Geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formel I.

worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und m eine ganze Zahl zwischen 4 und 7 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formel I*.

in der R1 einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest und m* eine ganze Zahl zwischen 5 und 7 bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Geminal substituierte Cycloalkane der allgemeinen Formel I**.

worin R1 einen Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest und m* eine ganze Zahl zwischen 5 und 7 bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Geminal substituierte Cycloalkane nach Anspruch 2 oder 3, worin R1* bzw. R1** einen Niederalkylrest oder einen Cyclohexylrest und m* bzw. m** 5 oder 7 bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
5. Geminal substituierte Cycloalkane nach Anspruch 2 oder 3, worin R1* bzw. R1** eine Äthyl-, Äthinyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und m 5 bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
6. 2-(l-Äthinyl-cyclohexyl-1)amino-2-oxazolin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
7. 2-(l-Äthyl-cyclohexyl-l)amino-2-oxazolin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
8. 2-(l-n-Propyl-cyclohexyl-l)amino-2-oxazolin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditonssalze.
9. 2-(1-Isopropyl-cyclohexyl-l)amino-2-oxazolin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein geminal substituiertes Cycloalkylamin der allgeneinen Formel II worin R1 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 ein Halogenatom oder eine NH2-Gruppe sowie Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeuten, ode: ein Säureadditionssalz davon cyclisiert und gegebenenfalls anschließend erhaltene Salze in die freie Base oder andere Salze oder die erhaltene Base in Säureadditionssalze überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung thermisch durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Lösung oder Suspension durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen der Formel II solche mit Y = NH und R4 = NH2 in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Zugabe von Acceptoren für die bei der Cyclisierung austretenden Komponenten durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Acceptoren Metalloxide oder -salze eingesetzt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen der Formel II solche mit Y = S und R2 = NH2 und als Acceptor Quecksilber(II)-oxid eingesetzt werden.
17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen der Formel II solche mit Y = 0 und R4 = Halogen eingesetzt werden.
18. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9.