DE2857298C2 - Mittel zur Bestimmung von peroxidativ wirksamen Substanzen - Google Patents

Mittel zur Bestimmung von peroxidativ wirksamen Substanzen

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Description

enthält, wobei
R- und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeuten und
π für die Zahl 1 oder 2 steht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß das Verdünnungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Benzylsulfoxid, 4-Chlorphenylsulfon und/oder 4-Fluor-3-nitrophenylsuIfon ist
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich N,N-Diraethylformamid enthält
Die Erfindung bezieht sich auf Mittel für den qualitativen Nachweis und die halbquantitative Bestimmung von peroxidativ wirksamen Bestandteilen in einer Probe.
Es sind zur Zeit zahlreiche Verfahren zum Nachweis des Vorhandenseins von peroxidativ wirksamen Substanzen in Proben wie Urin, Fäkalsuspensionen und Magen- und Darminhalt bekannt. Hämoglobin und dessen Derivate sind typische derartige »peroxidativ wirksame« Substanzen, da sie sich ähnlich verhalten wie das Enzym Peroxidase. Derartige Substanzen werden auch als Pseudoperoxidasen bezeichnet. Peroxidativ wirksame Substanzen sind enzymartig, indem sie die Redoxreaktion zwischen Peroxiden und Benzidin, o-Tolidin, 33',5,5'-TetramethyIbenzidin, 2,7-Diaminofluoren oder ähnlichen Indikatorsubstanzen katalysieren und dadurch zu einer nachweisbaren Reaktion wie einer Farbänderung führen. Daher beruhen die meisten Verfahren zur Bestimmung des Vorhandenseins von okkultem Blut in Proben auf dieser Pseudoperoxidaseaktivität.
Innerhalb der letzten Jahre sind verschiedene Verfahren entwickelt worden, die auf der enzymartigen Katalyse der peroxidativen Oxidation von farbbildenden Indikatoren beruhen. In erster Linie handelt es sich um Verfahren der Naßchemie und »dip and read«-Reagensstreifen. Ein Verfahren der zuerst genannten Art ist angegeben von Richard M. Henry, et al. Clinical Chemistry Principles and Techniques (Hagerstown, Maryland: Harper and Row, 1974), S. 1124-1125. Dieses Verfahren umfaßt die Anwendung von Eisessig (Puffer), Diphenylamin (Indikator) und Wasserstoffperoxid. Während derartige Naßverfahren sich für analytische ^Zwecke als geeignet erwiesen haben, besitzen sie offensichtliche Nachteile, von denen nicht der geringste die geringe Reagensstabilität und zu geringe Empfindlichkeit ist. Derartige Reagenslösungen zeigen eine so schnelle Abnahme der Stabilität (und damit Empfindlichkeit), daß nach einigen Tagen frische Reagenslösungen hergestellt werden müssen, was sowohl zeitraubend als auch unwirtschaftlich ist da teure Reagentien weggeworfen werden müssen.
Ein zweites Verfahren zur Bestimmung von peroxidativ wirksamen Substanzen und ein von klinischem und medizinischem Personal zur Zeit bevorzugtes Verfahren ist die Anwendung von sogenannten »dip and read«-Reagensstreifen. Typisch für ein derartiges Prüfmittel ist ein Reagensstreifen der Arnes Company Division of Miles Laboratories, Inc, der unter dem Namen Hemastix® im Handel ist. Dieser Reagensstreifen umfaßt im wesentlichen eine poröse Papiermatrix, die an einem Kunststoffstreifen oder Griff befestigt ist. Das Papier ist imprägniert mit einem gepufferten Gemisch aus einem organischen Hydroperoxid und o-Tolidin. Beim Eintauchen in eine Flüssigkeit, enthaltend Hämoglobin, Myoglobin, Erythrocyten und andere Pseudoperoxidasen, entwickelt sich in dem Papier eine blaue Farbe, deren Intensität der Konzentration an peroxidativ .wirksamer Substanz in der Probe proportional ist. So kann der Laborant durch Vergleich der in jo dem Reagensstreifen entstandenen Farbe mit einer Standard-Farbkarte halbquantitativ die Menge an unbekannter Substanz in der Probe bestimmen.
Die Vorteile von Reagensstreifen gegenüber Verfahren der Naßchemie sind zweifach: Die Streifen können leichter angewandt werden, da weder die Herstellung von Reagentien noch Apparate erforderlich sind und zweitens eine größere Stabilität der Reagentien erreicht wird, was zu einer größeren Genauigkeit Empfindlichkeit und Wirtschaftlichkeit führt
Trotz der Vorteile der Streifen gegenüber Verfahren der Naßchemie können die Stabilität und Empfindlichkeit noch weiter verbessert werden. Während diese Eigenschaften bei den derzeit üblichen Teststreifen zur Bestimmung von Pseudoperoxidasen gegenüber denen der Naßchemie weitgehend verbessert sind, könnte ein großer Fortschritt erreicht werden, wenn derartige. Streifen noch lagerstabiler und noch empfindlicher gegenüber peroxidativ wirksamen Substanzen gemacht werden könnten. Es wurden intensive Arbeiten vorgenommen, um diese Ziele zu erreichen.
Zumindest drei Versuche, um das oben angegebene Ziel zu erreichen, sind bekannt Eine Veröffentlichung in Chemical Abstracts, Bd. 85, S. 186 (1976), beschreibt ein zweifaches Tauchverfahren zur Herstellung von Reagensstreifen, enthaltend o-Tolidin und Phenylisopropylhydroperoxid. Bei diesem Verfahren wird eine Lösung des Indikators (o-Tolidin ■ 2 HCl) und Polyvinylpyrrolidon in Äthanol hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine kleine Menge oberflächenaktives Mittel und ausreichend Citratpuffer zugegeben, um einen pH-Wert von 3,7 zu erreichen. Mit Äthylcellulose imprägnierte Filterpapierstreifen werden in diese Lösung getaucht und getrocknet. Das so imprägnierte Filterpapier wird anschließend in eine zweite Lösung getaucht, enthaltend b5 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, Phenylisopropylhydrochlorid und Polyvinylpyrrolidon in einem Äthanol-Toluol-Gemisch. Der Zweck dieses Versuches bestand darin, die Kombination aus Peroxid und Indikator zu
stabilisieren durch Anwendung des Bicyclooctanderivates und des Polyvinylpyrrolidone.
Ein zweites derartiges Verfahren ist in der US-PS 38 53 471 beschrieben, wo die Anwendung von Phosphorsäure- oder Phosphonsäureamiden angegeben ist. wobei die Substituenten an den Amidogruppen hauptsächlich N-Morpholinreste sind.
Neben diesen Arbeiten ist aus der US-PS 32 52 762 bekannt das organische Hydroperoxid physikalisch in eine kolloide Substanz wie Gelatine einzukapseln, ι,, Wenn ein derartiger Teststreifen angewandt wird, löst die wäßrige Probe die Gelatinekapseln und setzt dadurch das Hydroperoxid für die weitere Umsetzung mit dem Indikator in Gegenwart einer peroxidativ wirksamen Substanz frei. ι -,
Jedes dieser Verfahren hat zum Ziel, die Reagentien zu stabilisieren, so daß die potentiell unverträglichen reaktionsfähigen Bestandteile (Hydroperoxid und Indikator) nicht vorzeitig zusammenkommen und dadurch die Teststreifen weniger empfindlich zu machen. Es ^11 kann jedoch gesagt werden, daß die bekannten Verfahren nicht darauf gerichtet waren, gleichzeitig die Stabilität und Empfindlichkeit zu erhöhen, sondern sie versuchten nur die bestehende Empfindlichkeit dadurch aufrechtzuerhalten, daß eine Zersetzung bzw. Zerstö- _>-, rung der Reagentien während der Lagerung vermieden wurde.
In der US-PS 32 36 850 ist die Stabilisierung von organischen Hydroperoxiden, die als Katalysatoren und Oxidationsmittel angewandt werden, offenbart Dort ist J(1 die Verwendung vrsn primären, sekundären oder tertiären Aminsalzen mit organischen Peroxiden angegeben. Diese Druckschrift bezieht sicn jedoch nicht auf Reagensstreifen.
Da keines der oben beschriebener! Verfahren die gewünschte Stabilität und Empfindlichkeit in einem Teststreifen zum Nachweis von peroxidativ wirksamen Substanzen erreicht wurde erfindungsgemäß ein anderer Weg beschriften. Durch das erfindungsgemäße Mittel zur Bestimmung von peroxidativ wirksamen Substanzen werden diese Ziele der erhöhten Stabilität und Empfindlichkeit vollkommen erreicht.
Überraschenderweise hat sich jedoch noch ein anderer Vorteil ergeben, nämlich eine Herstellungsmethode des erfindungsgemäßen Prüfmittels, die wesentlieh einfacher ist als die in den oben angegebenen Druckschriften offenbarten Verfahren.
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Bestimmung von peroxidativ wirksamen Substanzen in einer Probe, enthaltend ein organisches Hydroperoxid und einen Indikator, der in Gegenwart des Hydroperoxids und einer peroxidativ wirksamen Substanz eine nachweisbare Reaktion ergibt das gekennzeichnet ist durch den Gehalt an einem Verdünnungsmittel der Formel
55
M)
wobei
Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeuten und
η für die Zahl 1 oder 2 steht.
Das erfindungsgemäße Mitte! kann in einer Trägarmatrix enthalten sein (Prüfvorrichtung).
Das für das erfindungsgemäße Mittel in Frage kommende organische Hydroperoxid kann aus vielen bekannten organischen Hydroperoxiden ausgewählt werden. Es muß jedoch imstande sein, mit einer peroxidativ wirksamen Substanz in Gegenwart eines Peroxid-empfindlichen Indikators unter Bildung einer nachweisbaren Reaktion wie einer Farbänderung oder Änderung der absorbierten oder reflektierten Lichtmenge zu reagieren.
Zu den Hydroperoxiden, die sich als geeignet erwiesen haben, gehören tertButylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Diisopropylbenzolhydroperoxid, 2,5-Dimettylhexan-2^5-dihydroperoxid, Paramenthanhydroperoxid oder deren Gemische. Dabei ist Cumolhydroperoxid besonders geeignet
Es gibt zahlreiche Indikatoren, die imstande shid, in Gegenwart eines Hydroperoxids und einer Pseudoperoxidasc eine nachweisbare Reaktion zu ergeben und die daher erfindungsgemäß angewandt werden können. Derartige Indikatoren sind z.B. die sogenannten »Benzidin-artigen« Verbindungen. Typische Beispiele hierfür sind Benzidin, o-To!idin, 33',5,5'-Tetramethylbenzidin, 2,7-Diaminofluoren oder deren Gemische in unterschiedlichen Mengenanteilen.
Bei einer bevorzugter:- Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mittel Cumolhydroperoxid, o-ToIidin, ein Gemisch von Dimethylsulfon und Dimethylsulfoxid.
Das Mittel wird typischerweise hergestellt durch Lösen oder Suspendieren von Anteilen jedes anzuwendenden Bestandteils in Wasser oder einem anderen geeigneten Suspensionsmedium oder Lösungsmittel. Derartige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien umfassen Chloroform, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Cyclohexan usw.
Das Mittel in Form eines Teststreifens kann durch ein einfaches Eintauchverfahren hecgestt^t werden Ein Teil des Trägermatrixmaterials wird in die Lösung oder Suspension eingetaucht und anschließend getrocknet. So hergestellte Mittel zeigen einen geringen Verlust an Reaktionsfähigkeit selbst nach einer Lagerung unter harten Bedingungen wie bei ungefähr 60 bis 700C innerhalb von 1 bis 3 Tagen oder darüber. Zum Vergleich wurden Mittel ähnlich hergestellt, aber ohne Zusatz des Verdünnungsmittels. Wenn diese Streifen unter im wesentlichen identischen Bedingungen gelagert wurden, wurde ein drastischer Verlust an Reaktionsfähigkeit und Empfindlichkeit beobachtet.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel angewandte Trägermatrix kann vielerlei Formen annehmen. So lehrt die US-PS 38 46 247 die Anwendung von Filzen, porösen Keramikstreifen und Geweben oder Vliesstoffen aus Glasfasern. In der US-PS 35 52 938 ist die Anwendung von Holzstäben, Tuch, Schwammaterialien und tonartigen Substanzen offenbart Die Verwendung von Vliesstoffen aus synthetischen Harzen und Glasfasern als Trägermatrix ist in der GB-PS 13 69 139 angegeben, und die GB-PS 13 49 erwähnt die Anwendung von lichtdurchlässigen Wirkstoffen aus dünnen Fäden zum Bedecken einer darunterliegenden Papiermatrix, und Polyamidfäden sind in der FR-PS 21 79 397 angegeben. Trotzdem ist das nach dem Stand der Technik hauptsächlich als Trägermatrix angewandte Material, das auch erfindungsgemäß besonders geeignet ist, saugfähiges Papier wie Filterpapier. Es können also viele verschiedene
Materialien als Trägermatrix angewandt werden, und die Matrix kann verschiedene physikalische Formen annehmen, die alle unter die Erfindung fallen.
Die Verdünnungsverbindungen, die zu der erhöhten Stabilität und Empfindlichkeit des erfindungsgemäßen Prüfmittels beitragen, haben die oben angegebene Struktur. Von den Verbindungen dieser allgemeinen Struktur haben sich Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylsulfon, gegebenenfalls im Gemisch mit Ν,Ν-Dimethylformamid als besonders geeignet erwiesen. Andere Verdünnungsmittel, die sich als geeignet erwiesen haben, sind Benzylsulfoxid, 4-Chlorphenylsulfon und
Verbindungen ist, das Mengenverhältnis der einzelnen Verbindungen, das in dem Verdünnungsmittel angewandt wird, in weiten Grenzen variieren, und diese Grenzen können ebenfalls leicht im Labor bestimmt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Wirkung des Verdünnungsmittels
In ein 500-ml-Becherglas wurden die folgenden Bestandteile gegeben:
Ri und R2 in der oben angegebenen Formel können jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele für derartige Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentylgruppe und andere Isomere einschließlich derjenigen von Hexan. Diese Alkylgruppen sir.d auch beispielhaft für die Alkoxygruppen, die unter die Definition von Ri und R2 fallen.
Wenn Ri und R2 Arylgruppen bedeuten, ist dieser Ausdruck ebenfalls in weiterem Sinne zu verstehen und umfaßt substituierte und nicht-substituierte Arylgruppen wie Phenyl-, Benzyl-, ToIyI-, Anilin- und Naphthylgruppen usw. Typische Gruppen, die als Substituenten an Ri und R2 auftreten können, sind Amini-, Nitro-, Amido-, Nitrilo-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Phenyl-, Sulfonsäure-, Carbonsäuregruppen und Halogenatome.
Die Menge an Verdünnungsmittel, die bei den erfindungsgemäßen Mitteln angewandt werden kann, variiert in weiten Grenzen und kann leicht im Labor bestimmt werden. So kann die Menge an Verdünnungsmittel, wenn es eine Flüssigkeit wie Dimethylsulfoxid ist, von 10 bis 100%, bezogen auf das Volumen, das zu dem Mittel zugesetzt wird, variieren im Vergleich mit dem Volumen des Lösungs- oder Suspensionsmittels. Ein günstiger bereich liegt bei 25 bis 100%.
Ähnlich kann, wenn das' Verdünnungsmittel ein Gemisch aus mehr als einer der oben angegebenen
Chloroform 100 ml
Cumolhydroperoxid 4.0 g
o-ToIidin 0,4 g
Dimethylsulfoxid 25,0 ml
Das entstehende Mittel, das nach Zusammengeben der oben angegebenen Bestandteile leicht gelb war. wurde in einen Erlenmeyer-Kolben gegeben, der mit einem Stopfen verschlossen und bei Raumtemperatur (183° C) über Nacht auf dem Labortisch stehengelassen wurde. Nach 1 Tag war das Mittel nur etwas dunkler geworden als bei der Herstellung.
Betspiel 2 (Vergleich)
Ein Mittel für Vergleichszwecke, d. h. zum Vergleich mit dem erfindungsgemäßen Mittel wurde nach dem Verfahren de.·; Beispiels 1 hergestellt mit der Ausnahme, daß anstelle von Dimethylsulfoxid 25 ml Chloroform zusätzlich verwendet wurden. Dieses Mittel ohne Dimethylsulfoxid wurde in einen Erlenmeyer-Kolben gegeben, mit einem Stopfen verschlossen und wie in Beispiel 1 auf dem Labortisch stehengelassen (d. h. bei 183°C, 1 Tag). Im Gegensatz zu dem Mittel des Beispiels 1 wurde das Vergleichsmittel dunkel und cahezu schwarz, was die bessere Stabilität des Mittels, das das Verdünnungsmittel enthält, zeigt

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Mittel zur Bestimmung von peroxidativ wirksamen Substanzen in einer Probe, enthaltend ein organisches Hydroperoxid und einen Indikator, der in Gegenwart des Hydroperoxids und einer peroxidativ wirksamen Substanz eine nachweisbare Reaktion ergibt, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Verdünnungsmittel der allgemeinen Formel
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