NO149737B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO149737B
NO149737B NO780777A NO780777A NO149737B NO 149737 B NO149737 B NO 149737B NO 780777 A NO780777 A NO 780777A NO 780777 A NO780777 A NO 780777A NO 149737 B NO149737 B NO 149737B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
azaxanthone
carbon atoms
amino
mixture
Prior art date
Application number
NO780777A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149737C (no
NO780777L (no
Inventor
Akira Nohara
Hirosada Sugihara
Kiyoshi Ukawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2565577A external-priority patent/JPS53111097A/ja
Priority claimed from JP2565477A external-priority patent/JPS53111096A/ja
Priority claimed from JP15389877A external-priority patent/JPS6034555B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO780777L publication Critical patent/NO780777L/no
Publication of NO149737B publication Critical patent/NO149737B/no
Publication of NO149737C publication Critical patent/NO149737C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer og derivater derav som har glimrende farmako-
logiske egenskaper. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel
hvori R^ er hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, fenyl,
carboxyl, hydroxyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en amino-
gruppe som kan være substituert med alkyl med 1-3 carbonatomer,
m er 0, 1 eller 2 og R2 er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, halogen, nitro, hydroxy, carboxyl,
butadienylen (-CH=CH-CH=CH-) som danner en benzenring med et hvilket som helst tilstøtende carbonatom, eller en aminogruppe som kan være substituert med minst en alkylgruppe med 1 til 3
carbonatomer, og fysiologisk akseptable salter derav,
hvilke har glimrende farmakologiske egenskaper slik som anti-
allergiske og bronchodilaterende egenskaper.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at en for-
bindelse av formel
hvori R'^ er hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, fenyl,
alkoxycarbonyl, hydroxyl, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer eller amino som kan være substituert med alkyl med 1 til 3 carbonatomer,
m og R2 er som ovenfor definert og R^ er cyano, alkoxycarbonyl,
carboxamid som kan være substituert med minst en alkylgruppe med
1 til 3 carbonatomer, hydrolyseres, og, om ønsket, når R, er carboxyl, avspaltes denne ved oppvarming, og, om ønsket, at en erholdt forbindelse omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt.
Substituentene R2 i hver av de ovenfor angitte formler kan være substituert ved hvilken som helst valgfri stilling eller 6-, 7-, 8- eller 9-stillingene i azaxanthonringen.
Forbindelsene av formel I kan som sagt fremstilles
ved hydrolyse av forbindelsene av formel II. Denne hydro-lysereaksjon kan utføres under sure eller alkaliske betingelser, idet hydrolysen under sure betingelser foretrekkes. For dette formål kan det anvendes en uorganisk syre slik som saltsyre, svovelsyre, perklorsyre, fosforsyre eller lignende, eller en organisk syre slik som trifluoreddiksyre, maursyre, eddiksyre eller lignende. Generelt foretrekkes det å utføre denne reaksjon i nærvær av vann og i en blanding av en organisk syre med en uorganisk syre. Selv om tempeaturen, tiden og andre betingelser ved reaksjonen ikke er spesielt kritiske, utføres reaksjonen generelt ved 50 - 150° C i et tidsrom varierende fra 1 time til 2 dager.
Forbindelsene av generell formel I hvori R-^ er carboxyl, kan omdannes til en forbindelse hvor R-^ er hydrogen ved oppvarming av forbindelsen ved en temperatur svakt høyere enn den temperatur som leder til decarboxylering og i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel.
Forbindelsene av generell formel I kan omdannes til de tilsvarende organiske aminsalter, alkalimetallsalter eller ammo-niumsalter ved omsetning av forbindelsene av formel I på i og for seg kjent måte med et organisk amin (f.eks. ethanolamin, diethanolamin, dl-methylefedrin, 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-L-isopropyl-aminoethanol, isoproterenol, dextromethorfan, hetrazan (diethyl-carbamazin), diethylamin, triethylamin etc), et alkalimetall-hydroxyd (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, etc.) eller ammoniakk, for eksempel ved blanding av disse og oppvarming i et egnet løsningsmiddel. De resulterende forbindelser av formel I eller salter har antiallergiske egenskaper og de bestemte organiske aminsalter som er nevnt ovenfor har særskilt god anti-allergisk aktivitet og er således verdifulle som profylaktisk og lægende medisin for behandling av allergisk astma, allergisk dermatitis, høy feber og andre allergiske sykdommer i pattedyr innbefattet mennesker. Ennvidere er disse alkalimetallsalter og organiske aminsalter løselige i vann, og den resulterende vandige løsning er stabil, og er således egnet for fremstilling av doseringsformer slik som injiserbare løsninger og vandige løsninger.
Når en forbindelse av generell formel I eller et salt derav anvendes profylaktisk eller ved behandling av de angitte allergiske sykdommer hos voksne mennesker, kan den administreres oralt ved et doseringsnivå på 1 til 500 mg/dag i slike doseringsformer som tabletter, kapsler, pulvere eller løsninger, eller administreres ved andre metoder i slike doseringsformer som injiserbare løsninger, inhaleringsmidler, salver etc.
Terapeutisk aktivitet
Sprague-Dawley hannrotter, 8 uker gamle og med vekt 220-320 g ble anvendt. Rotteantiserum inneholdende IgE antistoff ble fremstilt etter metoden ifølge Mota (Life Sei., 2, 917,
1963). Dyrene ble sensibilisert ved injisering intramuskulært i hver bakpote med 1 mg eggalbumin i 1 ml saltvannløsning og intraperitonealt med 1 ml suspensjon av 2 x IO"''<0> drepte Borde-tella pertussis. Serum oppsamlet fra hvert dyr 12 dager etter sensibilisering ble oppsamlet og fryst inntil dette skulle anvendes. Homolog passiv cutan anafylaksetest (PCA) på rotter ble utført som følger:
Fire 0,05 ml's prøver av serum fortynnet til det 4-doble volum med saltvann ble injisert intradermalt i den barberte rygghud på rottene under etheranestesi. Etter en 72 timers latentperiode ble rottene utfordret med en intra-venøs injeksjon av 1 ml saltvann inneholdende 5 mg eggalbumin og 10 mg Evans blue. Dyrene ble avlivet ved blødning 30 minutter etter antigenutfordringen og huden ble fjernet og intensiteten på PCA-reaksjonen ble bestemt ved måling av den lengste diameter på blemmen beiset med farvestoff, og arealet ble uttrykt i mm 2. Antisera inneholdende IgE utviste PCA-titere på 1:16.
Effekten av legemidlene ble bestemt ved den prosent-vise inhibering av den midlere størrelse på PCA-reaksjonen i fem dyr.
Legemidlene løst i en saltvannløsning med ekvimolart natriumbicarbonat, ble administrert intravenøst umiddelbart før antigenutfordringen. Det administrerte volum var 0,2 ml pr. 100 g kroppsvekt.
Effektene av forbindelsene ved den 72-timers PCA-test i rotter var som følger:
<ft> P < 0,05, M P < 0,01 overfor forbindelse B
Forbindelse A: 5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-carboxyl-syre.
Forbindelse B: 5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-carboxyl-syre. (GB 1 405 577).
Utgangsforbindelsene av formel II kan fremstilles ved følgende prosedyre. Forbindelsen av formel III: hvor m og R2 har de ovenfor angitte betydninger, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel IV:
(hvor m og R-> har de ovenfor angitte betydninger), hvilken kan erholdes ved den fremgangsmåte som er beskrevet i US patentskrift 3 896 114, med vann i nærvær av en base. Som base kan nevnes organiske aminer slik som primære aminer (f.eks. ethylamin, n-propylamin, n-butylamin, benzylamin, anilin, etc), sekundære aminer (f.eks. dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, dibutyl-
amin, piperidin, pyrrolidin) , tertiære aminer (f.eks.' triethylamin), heterocykliske baser (f.eks. imidazol, 2-methylimidazol, morfolin) og uorganiske baser slik som vandig ammoniakk, ammoniumacetat, ammoniumcarbonat, natriumacetat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat. Mengden av slik base er ikke spesielt kritisk og kan variere fra en katalytisk mengde til et stort overskudd.
Generelt utføres reaksjonen i et løsningsmiddel som er blandbart med vann. Som eksempler på løsningsmidler kan nevnes dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforsyretriamid, organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre etc) og ethere (f.eks. tetrahydrofuran, dioxan). Selv om temperaturen, tiden og andre betingelser ved reaksjonen ikke er særlig kritiske, utføres generelt reaksjonen ved romtemperatur til 100° C i et tidsrom varierende fra noen få minutter til ca. 3 timer.
En forbindelse av formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel III med en aktiv methylenforbin-delse, et acetylen-carboxylsyrederivat i et organisk løsningsmid-del eller et cyanoacetylhalogenid i nærvær av et substituert forammid.
Som eksempler på den aktive methylen*forbindelse som kan anvendes i reaksjonen, kan nevnes methylacetoacetat, ethylacetoacetat, methylcyanoacetat, ethylcyanoacetat, cyanoacetamid, malononitril, ethyloxaloacetat, diethylmalonat, dimethylmalonat, ethylbenzoylacetat, methyl-3-oxo-n-caproat. For praktiske formål anvendes normalt 1-10 molarekvivalenter av den aktive methylen-forbindelse for hver molarekvivalent av forbindelsen av formel III. ;Den ovenfor angitte reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som kan være et organisk amin. Det organiske amin kan være et primært amin slik som n-butylamin, benzylamin, anilin, etc, et sekundært amin slik som diethylamin, dipropylamin, dibutylamin, piperidin, pyrrolidin, et tertiært amin slik som 1,8-diazabicyclo-(5,4,0)-7-undecen, triethylamin eller en heterocyk-lisk base slik som imidazol, 2-methylimidazol, morfolin etc. Mengden av den organiske base er normalt fra en katalytisk mengde til 5 molarekvivalenter pr. mol av forbindelse av formel III. ;Generelt utføres reaksjonen i et organisk løsningsmid-del. Som eksempler på løsningsmiddel kan nevnes alkoholer slik som methanol, ethanol, propanol, butanol etc, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, etc, og dimethylf ormamid. ;Selv om reaksjonstemperaturen, tiden og andre betingelser er valgfri, er det generelt ønskelig å utføre reaksjonen ved en temperatur mellom romtemperatur og nær kokepunktet av det anvend-te løsningsmiddel i et tidsrom fra 1 til 24 timer. ;En forbindelse av generell formel III kan også om-settes med et acetylencarboxylsyrederivat. Som eksempler på acetylen-carboxylsyrederivater kan nevnes dimethylacetylendicarboxylat, diethylacetylendicarboxylat, methylpropiolat, ethylpropiolat, cyanoacetylen, etc. Hvor en propiolinsyreester anvendes, kan mellomproduktet, aminoacrylatderivatet isoleres eller kan underkastes cykliseringsreaksjon. Acetylendicarboxyl-syrederivatet kan anvendes normalt og i praksis i en mengde på 1 til 10 molarekvivalenter pr. mol av forbindelse av formel III. ;Generelt utføres den ovenfor angitte reaksjon i nærvær av en base som kan være et organisk amin. Som eksempler på slike organiske aminer kan nevnes tertiære aminer slik som triethylamin, tripropylamin, tributylamin, heterocykliske aminer slik som pyridin, kinolin, imidazol, 2-methylimidazol, morfolin og sekunæ-re aminer slik som piperidin, pyrrolidin, diethylamin, dipropylamin, dibutylamin. Den organiske base anvendes normalt i en mengde fra en katalytisk mengde til ca..10 molarekvivalenter pr. mol av utgangsforbindelsen av formel III. ;Generelt foretrekkes det å utføre denne reaksjon i et organisk løsningsmiddel. Som eksempler på løsningsmiddel som kan anvendes skal nevnes alkoholer slik som methanol, ethanol, propanol, butanol etc, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen, etc, dimethylformamid osv. Selv om temperaturen, tiden og andre betingelser ved reaksjonen ikke er særlig kritiske, utføres reaksjonen generelt ved en temperatur mellom romtemperatur og nær løsningsmidlets kokepunkt i tidsrom varierende fra 1 til 24 timer. ;Forbindelsen av formel II fremstilles også ved omsetning av en forbindelse av generell formel III med et cyanoacetylhalogenid i nærvær av et substituert formamid. Cyanoacetylhalogenidet som anvendes i denne reaksjon, kan ;for eksempel være cyanoacetylklorid, cyanoacetylbromid, cyanoacetyljodid, cyanoacetylfluorid eller lignende. Det substituerte formamid som anvendes i denne reaksjon kan være et alkyl eller aryl-substituert formamid, slik som N,N-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, N,N-dipropylformamid, N-methyl-N-ethylformamid, N-methyl-N-fenylformamid, N,N-difenylformamid eller lignende. Denne reaksjon kan utføres i nærvær av et slikt substituert formamid alene, dvs. under anvendelse av dette som reak-sjonsløsningsmiddel, selv om reaksjonen om nødvendig kan utføres i en løsningsmiddelblanding av angitte substituerte formamid med et ekstra løsningsmiddel som ikke vil innvirke på reaksjonen. Løsningsmidlet er fortrinnsvis én av de vanlige organiske løs-ningsmidler slik som hydrocarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen, petroleumether), ethere (f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, ethyl-ether, ethylenglycoldimethylether), halogenerte hydrocarboner (f.eks. kloroform, diklormethari, diklorethan, tetraklorethan), estere (f.eks. ethylacetat, methylacetat, butylacetat), acetonitril, dimethylsulfoxyd osv. Mengden av cyanoacetylhalogenidet som anvendes ved fremstilling av forbindelsen av formel II er normalt i området fra 1 til 10 molarekvivalenter basert på utgangsforbindelsen av formel III. Selv om tempeaturen, tiden og andre betingelser ved reaksjonen ikke er særlig kritiske, ut-føres reaksjonen vanligvis ved fra 20 til 120° C i 30 minutter til ca. 2 dager. Mengden av det angitte substituerte formamid er heller ikke kritisk. Det anvendes imidlertid i en mengde på ca. 2 eller flere molare ekvivalenter basert på utgangsforbindelsen av formel III. ;En forbindelse av formel II hvori R'^ er alkoxy kan fremstilles ved for eksempel ved å omsette en forbindelse av formel II hvori R'^ er hydroxyl, med diazomethan eller et alkyl-halogenid slik som methyljodid, ethyljodid, propyljodid, isopro-pyljodid, butyljodid, isobutyljodid i nærvær av en base (f.eks. kaliumcarbonat). ;Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et organisk løs-ningsmiddel slik som kloroform, diklormethan, aceton, methyl-ethylketon, etc. Den ovenfor angitte reaksjon utføres generelt ved en temperatur mellom 0° C og løsningsmidlets kokepunkt i fra flere minutter til noen få timer. ;En forbindelse av formel II hvori R'^ er monoalkylamino kan for eksempel fremstilles ved følgende prosedyre. Den kan således fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel II hvori R^ er klor, som erholdes ved omsetning av en forbindelse av formel II hvori R<1>^ er hydroxyl med en blanding av fosforyltriklorid og fosforpentaklorid ved 100 til 120° C i et tidsrom varierende fra flere timer til noen få dager, med et monoalkylamin slik som methylamin, ethylamin, propylamin etc. Generelt utføres reaksjonen i et organisk løsningsmiddel. Som eksempler på løsningsmidler for oppløsning av forbindelsen II hvori R'^ er klor kan nevnes kloroform, diklormethan etc. og som løsningsmid-del for oppløsning av monoalkylamin kan angis methanol, ethanol, propanol, kloroform etc. ;Selv om temperaturen, tiden og andre betingelser ved reaksjonen av en forbindelse av formel II hvori R'^ er klor og monoalkylamin ikke er særlig kritisk, utføres reaksjonen vanligvis ved 0° C til romtemperatur i noen få minutter til 3 timer. ;En forbindelse av formel II hvori R1-^ er hydroxyl kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel II hvori R'^ er amino, med et alkalimetallsalt av nitrit (for eksempel natriumnitrit, kaliumnitrit etc.) i en vandig uorganisk eller organisk syre (for eksempel saltsyre, eddiksyre). ;Referanseeksempel 1 ;En blanding av 2 ml morfolin, 3 ml dimethylformamid og 10 ml vann ble oppvarmet til 60° C, og under omrøring ble 1,71 g fint oppdelt 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble oppvarmet til den angitte temperatur i 1 time og det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, vasket med vann, omkrystallisert fra eddiksyre og vasket med kloroform. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,32 g krystaller av 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxalde- ;hyd som smeltet, ved 252 - 255° C (spaltning) . ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-d b,) & : ;10,19 (1H, s), 9,67 (ca. 1,5H, br.s), 3,11 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 7,97 - 7,30 (3H, m) ;Elementæranalyse, for C-^qH^NO^ ;Beregnet: C 63,49, H 3,73, N 7,41 ;Funnet : C 63,59, H 3,44, N 7,45 ;Ved anvendelse av lignende prosedyrer ble følgende forbindelser fremstilt. ;Referanseseksempel 2 ;En blanding av 2,17 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carboxaldehyd, 4,0 ml ethylacetoacetat, 50 ml ethanol og 5 ml piperidin ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol. Ved denne prosedyre ble det erholdt 1,60 g gulte nåler av ethyl-7-ethyl-2-methyl-l-azaxanthon-3-carboxylat som smeltet ved 149 - 151° C. ;IR-absorpsjonsspektrum (Nujol)cm ^ : 1715, 1665 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC12) <$: ;9,15 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,37 - 7,75 (2H, m), 4,44 (2H, q, J=7Hz), 2,97 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7Hz), 1,45 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for C^8H17N04;Beregnet: C 69,44, H 5,50, N 4,50 ;Funnet : C 69,58, H 5,44, N 4,28 ;Følgende forbindelser ble fremstilt ved lignende prosedyrer. ;Referanseeksempel 3 ;En blanding av 2,17 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 4,0 ml ethylcyanoacetat, 50 ml ethanol og 5,0 ml piperidin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, og etter avkjøling ble det krystallinske bunnfall fjernet ved filtrering og vasket med kloroform. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 2,07 g farveløse nåler av ethyl-2-amino-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat som smeltet ved 279 - 280° C. ;Elementæranalyse for C, -,H, ,N~0 . ;J 17 16 2 4 ;Beregnet: C 65,37, H 5,16, N 8,97 ;Funnet : C 65,24, H 5,08, N 8,86 ;Følgende forbindelser ble fremstilt ved lignende prosedyre. ;Referanseeksempel 4 ;En blanding av 366 mg 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 500 mg methyl-3-oxo-n-caproat og 0,6 ml piperidin i 20 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble kromatografert på en kolonne av silicagel. Elueringen ble utført med kloroform og hovedeluatet ble oppsamlet og omkrystallisert fra methanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 52 mg gule krystaller av methyl-2-n-propyl-l-azaxanthon-3-carboxylat som smeltet ved 105 - 106° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^ : 1725, 1680 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6: ;9,35 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 7,3 - 8,0 (3H, m), ;3,95 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8Hz), 1,6 - 2,3 (2H, m), ;1,06 (3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for C,-,H,,-NO. ;J 17 15 4 ;Beregnet: C 68,67, H 5,08, N 4,71 ;Funnet : C 68,79, H 5,02, N 4,62 ;Referanseeksempel 5 ;En blanding av 1,085 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 2,0 ml ethylbenzoylacetat, 50 ml ethanol og 1,0 ml piperidin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, og mens den var varm, ble den lille mengde av uløselige bestanddeler filtrert fra. Filtratet ble avkjølt og det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 6 35 mg ethyl-7-ethyl-2-fenyl-l-azaxanthon-3-carboxylat som lyse gule nåler som smeltet ved 176 - 177° C. ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CLCl^) <5: ;9,12 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,30 - 7,87 (7H, m), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 2,82 (2H, q, J=7Hz), 1,03 - 1,53 (6H, t+t). ;Elementæranalyse for C_-,H,nNO. ;J 23 19 4 ;Beregnet: C 73,98, H 5,13, N 3,75 ;Funnet : C 74,10, H 5,08, N 3,71 ;ReferanseeksempeL 6 ;En blanding av 217 mg 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carboxaldehyd, 300 mg cyanoacetamid, 5 ml ethanol og 0,5 ml piperidin ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1 time, og etter avkjøling ble det lite løselige produkt oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimethylformamid-aceton. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 180 mg krystaller av 2-amino-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxamid. sm.p. ;>300° C. ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CF^COOD) 6: ;9,50 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 7,88 (1H, dd), ;7,63 (1H, d, J=9Hz), 2,91 (2H, q, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for ci5<H>i<3N>3°3 ;Beregnet: C 63,59, H 4,63, N 14,83 ;Funnet : C 63,40, H 4,72, N 14,79 ;Følgende forbindelser ble fremstilt ved lignende prosedyre . ;Referanseeksempel 7 ;En blanding av 217 mg 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd- 300 mg malononitril, 5 ml ethanol og 0,5 ml piperidin ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter, og etter avkjøling ble det lite løselige produkt oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimethylformamid. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 160 mg 2-amino-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carbonitril som farveløse nåler med smeltepunkt større enn 300° C. ;Infrarødt absorps jons spektrum (Nu jol) cm : ;3325, 3125, 2225, 1660 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CF^COOD) 6: ;9,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 7,88 (1H, dd), 7,63 (1H, d, J=9Hz), 2,92 (2H, q, J=7Hz), 1,39 (3H, t, J=8Hz) ;Elementæranalyse for C]_5Hq_]_N3°2 ;Beregnet: C 67,91, H 4,18, N 15,84 ;Funnet : C 67,75, H 4,01, N 16,00 ;Følgende forbindelser ble fremstilt ved prosedyrer lik den ovenfor beskrevne. ;Referanseeksempel 8 ;En blanding av 2,17 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carboxaldehyd, 1,778 g dimethylacetylendicarboxylat, 50 ml methanol og 0,5 ml triethylamin ble omrørt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer, og etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble tilsatt til kloroform, og under omrøring ble det lite løselige produkt filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og løst i ca. 50 ml n-hexan-kloroform-aceton (10:5:0,5). Løsningen ble helt over i en kolonne på silicagel (30 g) og elueringen ble utført med det samme løsnings-middelsystem. Eluatet ble konsentrert og residuet ble omkrystallisert fra methanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 590 mg dimethyl-7-ethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat som fargeløse nåler og som smeltet ved 169 - 170° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm<-1>: 1745, 1720, 1670 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6: ;9,20 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=2Hz), 7,68 (1H, dd, J=2 & 8Hz), ;7,52 (1H, d, J=8Hz), 4,05 (3H, s), 3,99 (3H, s), ;2,83 (2H, q, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for C,0H,rNO, ;lo 15 6 ;Beregnet: C 63,34, H 4,43, N 4,10 ;Funnet : C 63,15, H 4,30, N 4,01 ;Referanseeksempel 9 ;En blanding av 1,83 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 1,6 g dimethylacetylendicarboxylat, 50 ml ethanol og 1 dråpe triethylamin ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ether ble tilsatt til residuet.. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ether og omkrystallisert fra methanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 2,06 g dimethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat som farveløse nåler som smeltet ved 149 - 151° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 1750, 1730, 1675 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CIC13) 6: ;9,28 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,4 - 8,0 ;.(3H, m), 4,06 (3H, s), 4,02 (3H, s) ;Elementæranalyse for ci6H;qN05;Beregnet: C 55,34, H 2,90, N 4,03 ;Funnet : C 55,25, H 2,74, N 3,94 ;Referanseeksempel 10 ;En blanding av 2,17 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 2,55 g diethylacetylendicarboxylat, 50 ml ethanol og 0,5 ml triethylamin ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer, og mens den var varm, ble den lille mengde av lite løselig produkt filtrert fra. Filtratet ble avkjølt og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 3,2 g diethyl-7-ethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat som farveløse krystaller med smeltepunkt 112 - 113° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm ^: 1745, 1718, 1665, ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC^) 6: ;9,28 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,43 - 7,83 (2H, m), 4,27 - 4,77 ;(4H, q+q), 2,82 (2H, q, J=7Gz), 1,17 - 1,62 (9H) ;Elementæranalyse for C20H19<N>°6 ;Beregnet: C 65,03, H 5,19, N 3,79 ;Funnet : C 65,26, H 5,02, N 3,87 ;Referanseeksempel 11 ;En blanding av 217 mg 2-amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 255 mg diethylacetylen-dicarboxylat, 10 ml ethanol og 0,05 ml triethylamin ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer, etterfulgt av tilsetning av 150 mg diethylacetylendicarboxylat, 1 ml ethanol og 2 dråper triethylamin. Blandingen ble ytterligere kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert to ganger fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 260 mg diethyl-7,9-dimethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat som gule krystaller som smeltet ved 156 - 159° C. ;Infrarødt absorps jonsspektrum (Nujol) cm : 1740, 1725, 1675 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) <$: ;9,22 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, s), 4,57 (2H, q, J=7Hz), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 2,58 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, t, J=7Hz). ;Referanseeksempel 12 ;Ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i referanseeksempel 9 ble dimethyl-7-klor-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat fremstilt fra 2-amino-6-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd. Lysegule nåler (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat), sm.p. 220 - 223° C. ;Elementæranalyse for C^gH^NC-gCl ;Beregnet: C 55,34, H 2,90, N 4,03 ;Funnet : C 55,25, H 2,74, N 3,94 ;Referanseeksempel 13 ;En blanding av 5,5 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 5 g ethylpropiolat, 25 ml dimethylformamid og 0,1 ml triethylamin ble oppvarmet under omrøring ved 9 0° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra methanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 3,5 g ethyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat som farveløse nåler med smeltepunkt 201 - 203° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^: 1700, 1680 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) <$: ;10,47 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,68 (1H, d, J=9Hz), ;7,3 - 7,8 (3H, m), 5,45 (1H, d, J=9Hz), 4,38 (2H, q, J=6Hz), 3,66 (3H, t, J=6Hz) ;Elementæranalyse for C^H^NO^;Beregnet: C 62,71, H 4,56, N 4,88 ;Funnet : C 62,47, H 4,40, N 4,81 ;Deretter ble en blanding bestående av 3,5 g av det ovenfor angitte ethyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat, 5 ml triethylamin og 20 ml toluen kokt under til-bakeløpsk jøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert tykk og residuet ble omkrystallisert fra methanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,42 g ethyl-1-azaxanthon-3-carboxylat som lysegule krystaller som smeltet ved 139 - 140° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^: 1715, 1670, 1615 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6: ;9,2 - 9,4 (2H, m), 8,35 (1H, dd, J=2 & 7Hz), 7,2 - 8,0 (3H, m), 4,50 (2H, g, J=8Hz), 1,34 (3H, t, J=8Hz) ;Elementæranalyse for C-^^H-^-^NO^ ;Beregnet: C 66,91, H 4,12, N 5,20 ;Funnet : C 66,71, H 4,00, N 5,11 ;Referanseeksempel 14 ;En blanding av 2,23 g 2-amino-6-klor-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carboxaldehyd, 5 g ethylpropiolat, 30 ml dimethylformamid og 0,1 ml triethylamin ble omrørt ved 90° C i 1 time, og etter avkjøling ble blandingen filtrert for å gjenvinne bunnfallet. Bunnfallet ble vasket med methanol hvorved det ble erholdt 1,6 g ethyl-3-N-(3-formyl-6-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat som urene krystaller. Krystallene ble omrørt med 15 ml dimethylformamid og 5 ml triethylamin under oppvarming ved 130 - 140° C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 650 mg ethyl-7-klor-l-azaxanthon-3-carboxylat som lysegule nåler som smeltet ved 176 - 177° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^ : 1725, 1675 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl-j) 6: ;9,37 (1H, d, J=2Hz), 9,27 (1H, d, J=2Hz), 8,30 (1H, d, J=2Hz), 7y80 (lii, dd, J=2 & 8Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 4,84 (2H, q, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for C-^H-^qNO^CI ;Beregnet: C 59,32, H 3,32, N 4,61 ;Funnet : C 59,40, H 3,18, N 4,44 ;Referanseseksempel 15 ;Ved anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i referanseeksempel 9 ble ethyl-7-nitro-l-azaxanthon-3-carboxylat fremstilt fra 2-amino-6-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxalde-hyd. Lysegule plater (som omkrystallisert fra dimethylformamid) og med smeltepunkt 228 - 229° C ble erholdt. ;Infrarødt absorps jonsspektrum (KBr) cm : 1720 , 1675 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CF.jC02D) 6: ;9,1 - 9,3 (2H, br, s,), 8,92 (1H, d, J=2Hz), 8,42 (1H, dd, ;J=2 & 9Hz), 7,48 (1H, d, J=9Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 1,10 ;(3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for c^5H]_oN2°6 ;Beregnet: C 57,33, H 3,21, N 8,92 ;Funnet : C 56,96, H 3,09, N 8,76 ;Referanseeksempel 16 ;En blanding bestående av 3,17 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 8 g diethylmalonat, 15 ml pyridin, 1 ml 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen og 50 ml ethanol ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,23 g ethyl-7-ethyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylat som lysegule nåler som smeltet ved 200 - 204° C. ;Infrarødt absorps jonsspektrum (KBr) cm : 1675, 1610 ;Kjernemagnetisk resonansespektrum (CDCl-^) <5: ;1,35 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, t, J=7Hz), 2,87 (2H, q, J=7Hz), 4,58 (2H, q, J=7Hz), 7,4 - 7,8 (2H), 8,23 (1H, q, J=2Hz), ;9,30 (1H, s) ;Ved lignende prosedyrer som ovenfor beskrevet ble følgende forbindelser fremstilt. ;Referanseeksempel 17 ;En blanding bestående av 32 6 mg 2-amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 7,5 ml ethanol, 2,0 ml pyridin, 2,0 ml diethylmalonat og 0,1 ml 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra. Til residuet ble tilsatt 1N-saltsyre og det lite løselige produkt ble oppsamlet ved filtrering og løst i kloforom. Kloroformløsningen ble kromatografert på silicagel og elueringen ble utført med kloroform-aceton-maursyre (9:1:0,1). Det rensede produkt ble ytterligere omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 20 mg lyse gule krystaller av ethyl-2-hydroxy-7,9-dimethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat, sm.p. 251 - 253° C. ;Infrarødt absorps jonsspektrum (Nujol) cm : 1700, 1675, 1650 ;Kjernemagnetisk resonansespektrum (CDCl^) <5: ;12,30 (1H, br.), 9,22 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,45 (1H, s), ;4,55 (2H, q, J=7Hz), 2,57 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,50 (3H, t) ;Referanseeksempel 18 ;I 40 ml dimethylformamid ble løst 1,82 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, etterfulgt av tilsetning av 3,5 g cyanoacetylklorid. Blandingen ble omsatt ved 60° C i 3 timer, med konstant omrøring. Løsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og residuet ble kromatografert på silicagel. Det ønskede produkt ble gjenvunnet fra kloroformeluatet og omkrystallisert fra acetonitril. Ved den ovnnfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,03 g 7-ethyl-3-cyano-1-azaxanthon, sm.p. 183 - 185° C. ;Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som ovenfor beskrevet. ;Referanseeksempel 19 ;I 20 ml kloroform ble løst 1,0 g ethyl-7-ethyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylat, og til løsningen ble det dråpe-vis tilsatt en overskuddsmengde av diazomethan oppløst i ether i løpet av 15 minutters periode under omrøring ved romtemperatur. ;Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 45 minutter ved romtemperatur, hvoretter det til blandingen ble tilsatt en liten mengde av eddiksyre for å spalte overskuddsmengden av diazomethan. Løsningsmidlet ble destillert fra, hvoretter residuet ble kromatografert på en kolonne pakket med 100 g silicagel og eluert med kloroform-aceton-maursyre (20:1:0,1). Den første fraksjon ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av 615 mg ethyl-7-ethyl-2-methoxy-l-azaxanthon-3-carboxylat som farveløse nåler med smeltepunkt 145 - 146° C. ;Elementæranalyse for ci8H17N05;Beregnet: C 66,05 H 5,42 N 4,28 ;Funnet : C 66,12 H 5,23 N 4,21 ;Infrarødt absorps jonsspektrum (Nujol) cm<->"'": ;1730, 1670, 1605, 1590, 1310, 1240, 1220, 815, 790 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6: ;9,17 (1H, s), 8,13 (1H, b.s.), 7,55 (2H, m), 4,43 (2H, q, J=7Hz), 4,20 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz), 1,32 ;(3H, t, J=7Hz). ;Referanseeksempel 20 ;Til en blanding av 25 ml fosforyltriklorid og 3 g fosforpentaklorid ble tilsatt 974 mg ethyl-7-ethyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylat under omrøring ved 120° C i 12 timer, hvoretter fosforyltriklorid ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble ethanol gradvis tilsatt under isavkjøling for å oppløse residuet. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet kromatografert på silicagel. Det ønskede produkt ble eluert med benzen og omkrystallisert fra isopropylether, hvorved det ble erholdt 658 mg ethyl-7-ethyl-2-klor-l-azaxanthon-3-carboxylat som farveløst krystaller med smeltepunkt 160 - 161° C. ;Elementæranalyse for C^H-^NO^Cl ;Beregnet: C 61,54 H 4,25 N 4,22 ;Funnet : C 61,46 H 3,98 N 4,27 ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm ^: 1720, 1658, 1585, 1265, 1210, 1130 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6: ;1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz), 2,73 (2H, q, J=7Hz), 4,46 (2H, q, J=7Hz), 7,43 (1H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 8,03 (1H, d, J=2Hz) , 9,06 (1H, s) . ;Referanseeksempel 21 ;I 20 ml kloroform ble løst 884 mg ethyl-7-ethyl-2-klor-l-azaxanthon-3-carboxylat og til den resulterende løsning ble tilsatt 3 ml 30 %-ig methylamin-ethanol-løsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra. Vann ble tilsatt til residuet og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimethylformamid. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 73 0 mg ethyl-7-ethyl-2-methylamino-l-azaxanthon-3-carboxy-lat som farveløse krystaller med smeltepunkt 205 - 207° C. ;Elementæranalyse for c^sH18<N>2°4-;Beregnet: C 66,24 H 5,56 N 8,58 ;Funnet : C 66,22 H 5,47 N 8,74 ;Infrarødt absorps jonsspektrum (Nujol) cm : ;3250, 1660, 1610, 1582, 1280, 1240 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CF^COOD) 6: ;1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, t, J=7Hz), 2,90 (2H, q, J=7Hz), 3,50 (3H, s), 4,60 (2H, q, J=7Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), ;7,90 (1H, dd, J=2 6 8Hz), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 9,43 (1H, s) ;Referanseeksempel 22 ;En blanding bestående av 2,17 g 2-amino-6-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxalxehyd, 25 ml dimethylformamid, 5 g ethylpropiolat og 0,1 ml triethylamin ble omrørt ved 90° C i 1 time hvoretter blandingen fikk stå ved romtemperatur. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton under dannelse av 1,64 g ethyl-3-(6-ethyl-3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat som farveløse ;nåler med smeltepunkt 201 - 203° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ;3070, 1700, 1665, 1635 ;Kjernemagnetisk resondnsspektrum (CDCI3) 6: ;13,50 (1H, d, J=12Hz), 10,36 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=2Hz), ;7,17 - 7,73 (3H, m), 5,42 (1H, d, J=9Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 2,75 (2H, q, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz) ;Elementæranalyse for C^<N>^NO,.; ;Beregnet: C 64,75 H 5,43 N 4,44 ;Funnet : C 64,72 H 5,40 N 4,33 ;Ved en fremgangsmåte lik den ovenfor beskrevne ble ethyl-3-(2-formyl-benzo[f]chromon-2-yl)aminoacrylat ble fremstilt fra 2-aminobenzo[f]chromon-3-carboxaldehyd, sm.p. 228 - 230° C (spaltning) (omkrystalliseringsløsningsmiddel: kloroform-petro-leumbensin). ;Referanseeksempel 23 ;En blanding bestående av 1,58 g ethyl-3-(6-ethyl-3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoacrylat erholdt i referanseeksempel 22, 15 ml dimethylformamid og 5 ml triethylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 130° C i 2,5 timer. Reaksjons-balndingen ble konsentrert og til residuet ble tilsatt ca. 50 ml ethanol. Ethanol-løsningen ble avkjølt og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 920 mg ethyl-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat som lysegule nåler med smeltepunkt 140 - 142° C. ;Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^ : ;1725, 1670 ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6: ;9,27 (2H, m), 8,11 (1H, nær s), 7,42 - 7,82 (2H, m), ;4,51 (2H, q, J=7Hz), 2,83 (2H, q, J=8Hz), 1,48 & 1,38 (3H*2,
t & t)
Elementæranalyse for C^H^NO^
Beregnet: C 68,67 H 5,08 N 4,71
Funnet : C 68,86 H 4,80 N 4,85
Ved en lignende prosedyre ble ethyl-benzo[h]-1-azaxanthon-3-carboxylat som smeltet ved 186 - 188° C (omkrystalli-seringsløsningsmiddel: aceton) erholdt fra ethyl-3-(3-formyl-benzo[f]chromon-2-yl)-aminoacrylat.
Referanseeksempel 24
Til 70 ml dimethylformamid ble tils-att 2,2 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, etterfulgt av tilsetning av 2,5 g cyanoacetylen. Blandingen ble oppvarmet under, omrøring ved 140° C i 15 timer og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med kloroform og omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 0,83 g 3-cyano-l-azaxanthon som krystaller med smeltepunkt 220 - 226° C.
Kjermenagnetisk resonansspektrum '(DMSO-dg) 6:
7,4 - 8,4 (4H, m), 9,10 (1H, d, J=2Hz),
9,30 (1H, d, J=2Hz).
Elementæranalyse for C^2<H>6<N>2°2
Beregnet: C 70,27 H 2,72 N 12,61
Funnet : C 70,17 H 2,55 N 12,50
Følgende forbindelser ble fremstilt ved lignende prosedyre.
Referanseeksempel 25
Til en løsning av 0,5 g 7-isopropyl-2-amino-3-cyanc—1-azaxanthon i 80 ml eddiksyre ble tilsatt gradvis 1,0 g natriumnitrit ved 70° C. Etter 1 time ble 3 ml vann tilsatt til blandingen som ble oppvarmet til 70° C i ytterligere 1 time. Løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk hvoretter det ble tilsatt vann til residuet. Det gule bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 7-isopropyl-2-hydroxy-3-cyano-l-azaxanthon som gule krystaller med sm.p. større enn 300° C.
Elementæranalyse for C, ^H, -,N~0_.
J 16 12 2 3
Beregnet: C 68,56 H 4,32 N 10,00
Funnet : C 68,28 H 4,34 N 9,70
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til 5 ml 55 %-ig svovelsyre ble tilsatt 933 mg ethyl-7-ethyl-2-methyl-l-azaxanthon-3-carboxylat og blandingen ble omrørt ved 130° C i 1 time. Etter avkjøling ble 100 ml is-vann tilsatt til reaksjonsblandingen og bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering og krystallisert fra ethylacetat og aceton i den angitte rekkefølge. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 510 mg krystaller av 7-ethyl-2-methyl-l-azaxanthon-3-carboxylsyre som smeltet ved 24 3 - 24 5° C.
Elementæranalyse for C, ,H, -.NO-,
X b l j j
Beregnet: C 67,84 H 4,63 N 4,95
Funnet : C 67,75 H 4,43 N 4,89
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som ovenfor beskrevet.
Eksempel 2
En blanding av 1,56 g ethyl-2-amino-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat, 10 ml eddiksyre og 10 ml 55 %-ig svovelsyre
ble omrørt ved 130° C i 4 timer, og etter tilsetning av vann, ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra eddiksyre-vann. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,28 g farveløse nåler av 2-amino-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylsyre, smøp. 313 - 314° C (spaltning).
Elementæranalyse for C,,-H,nN~0.
J 15 12 2 4
Beregnet: C 63,38 H 4,26 N 9,86
Funnet : C 63,24 H 4,56 N 9,70
Følgende forbindelser ble fremstilt ved prosedyrer lik den ovenfor beskrevne.
Eksempel 3
En blanding av 1,0 g ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat,
8 ml iseddik og 8 ml 55 %-ig svovelsyre ble omrørt under tilbake-løpsk jøling ved 130° C i 4 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 70 %-ig dimethylformamid.
Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 822 mg l-azaxanthon-3-carboxylsyre som farveløse nåler med sm.p.
272° C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^ :
1700, 1670, 1615, 1605
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
9,28 (1H, d, J=2Hz), 8,97 (1H, d, J=2Hz), 8,17 (1H, dd,
J=2 & 8Hz), 7,3 - 8,0 (3H, m)
Elementæranalyse for C13H7N04
Beregnet: C 64,73 H 2,93 N 5,81
Funnet : C 64,51 H 2,77 N 5,63
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av lignende prosedyrer som ovenfor beskrevet.
Eksempel 4
En blanding bestående av 341 mg dimethyl-7-ethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 2 ml eddiksyre og 2 ml 55 %-ig svovelsyre ble omrørt ved 130° C i 4 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og oppvarmet forsiktig i en rundkolbe over en direkte flamme, hvorpå det ble smeltet under skumdannelse. Etter at skumdannelsen var avtatt, ble den smeltede masse avkjølt og omkrystallisert fra aceton. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 124 mg 7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylsyre som farveløse nåler med smeltepunkt 238 - 2 39° C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm ^ :
1690, 1675
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
9,08 (1H, d, J=2Hz), 8,81 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, s),
7,69 (1H, dd, J=2 & 8Hz), 7,49 (1H, d, J=8Hz),
2,75 (2H, q, J=7Hz), 1,24 (3H, t, J=7Hz)
Elementæranalyse for ci5HnNC)4
Beregnet: C 66,91 H 4,12 N 5,20
Funnet : C 66,71 H 3,94 N 5,10
Eksempel 5
En blanding bestående av 1,5 g dimethyl-7-klor-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 10 ml 55 %-ig svovelsyre og 10 ml iseddik ble omrørt ved 130° C i 6 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og krystallisert fra 70 % dimethylformamid. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 72 3 mg 7-klor-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylsyre som farveløse nåler med smeltepunkt 266 - 269° C (spaltning).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
7,9 - 8,1 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 9,03 (1H, s).
Eksempel 6
En blanding bestående av 170 mg diethyl-7-ethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 1 ml eddiksyre og 1 ml 55 %-ig svovelsyre ble oppvarmet ved 13 0° C i 3 timer og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra eddiksyre. Ved denne prosedyre ble det erholdt 30 mg 7-ethyl-l-azaxanthon-2,3-dicar-boxylsyre som krystaller som smeltet ved 210 - 211° C (spaltning).
Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm ^ :
1729, 1695, 1674
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
8,93 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, dd, J=2 & 9Hz),
7,62 (1H, d, J=9Hz), 2,78 (2H, q, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz).
Eksempel 7
En blanding bestående av 185 mg diethyl-7,9-dimethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylat, 1 ml eddiksyre og 1 ml 55 % svovelsyre ble oppvarmet ved 130° C i 2 timer og det lite løselige produkt ble gjenvunnet ved filtrering. Dette ble oppløst i en met-tet vandig løsning av natriumhydrogencarbonat og den lille mengde av lite løselig produkt ble filtrert fra. Filtratet ble surgjort og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra eddiksyre-vann. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 20 mg 7,9-dimethyl-l-azaxanthon-2,3-dicarboxylsyre som lyse gule nåler, sm.p. 175 - 177° C (depolariseringspunkt)
Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm ^:
1725 - 1710, 1670
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
9,17 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=2Hz), 7,65 (1H, d, J=2Hz),
2,53 (3H, s), 2,45 (3H, s)
Eksempel 8
En blanding bestående av 700 mg ethyl-7-ethyl-2-hydroxyl-azaxanthon-3-carboxylat, 20 ml iseddik og 10 ml 55 %-ig svovelsyre ble omrørt ved tilbakeløpskjøling ved 130° C i 5 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimethylformamid. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 492 mg 7-ethyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylsyre som farveløse små plater med smeltepunkt 292 - 296° C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm-1:
1740, 1675, 1610
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,75 (2H, q, J=7Hz), 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,70 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz), 8,74 (1H, s)
Eksempel 9
En blanding bestående av 600 mg ethyl-2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylat, 10 ml iseddik og 5 ml 55 %-ig svovelsyre ble omrørt under tilbakeløpskjøling ved 130° C i 4 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimethylformamid. Ved den ovenfor anqitte prosedyre ble det erholdt 418 mg 2-hydroxy-l-azaxanthon-3-carboxylsyre som hvite krystaller med sm.p. høyere enn 300° C.
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) cm -1 : 1745, 1660, 1620
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
7,6 - 8,1 (3H, m), 8,17 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 8,82 (1H, s).
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som ovenfor beskrevet.
Eksempel 10
En blanding av 5 00 mg ethyl-7-ethyl-2-methoxy-l-azaxanthon-3-carboxylat, 10 ml eddiksyre og 5 ml 55 %-ig svovelsyre ble omrørt ved 80° C i 2 timer, etterfulgt av tilsetning av 20 ml vann og ytterligere omrøring ved denne temperatur i 10 minutter. Etter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og oppløst i 3 ml dimethylformamid. Til den resulterende løsning ble tilsatt 3 g silicagel og blandingen ble grundig omrørt, hvoretter dimethylformamid ble destillert fra. Residuet ble kromatografert på en kolonne av 50 g silicagel og eluert med en løsning av kloroform-aceton-maursyre (9:1:0,1) under dannelse av ca. 3 90 mg krystaller som ble omkrystallisert fra dimethylformamid-ethanol under dannelse av 358 mg 7-ethyl-2-methoxy-l-azaxanthon-3-carboxylsyre som farveløse nåler med sm.p. 226 - 228° C.
Elementæranalyse for C^gH^^NO^:
Beregnet: C 64,21 H 4,38 N 4,68
Funnet : C 64,10 H 4,24 N 4,71
Infrarødt absorpsjonsspektrum (Nujol) cm ^:
1690, 1660, 1600, 1590, 1290, 825, 790
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
8,70 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,40 - 7,63 (2H, m), 4,05 (3H, s), 2,73 (2H, q, J=7,5Hz), 1,23 (3H, t, J=7,5Hz)
Eksempel 11
I 3,5 ml 50 %-ig svovelsyre-eddiksyre (1:1) ble oppløst 681 mg ethyl-7-ethyl-2-methylamino-l-azaxanthon-3-carboxylat. Løsningen ble oppvarmet til 100° C i 6 timer og ble deretter jus-tert til pH lik 5 med 10 % natriumhydroxyd. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimethylformamid-ethanol under dannelse av 488 mg 7-ethyl-2-methylamino-l-azaxanthon-3-carboxylsyre som krystaller med sm.p. større enn 300° C.
Elementæranalyse for C^gH^^N20^:
Beregnet: C 64,42 H 4,73 N 9,39
Funnet: C 64,24 H 4,50 N 9,19
Infrarødt absorps jonsspektrum (Nujol) cm :
3270, 1690, 1605, 1570, 1300, 1127
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 6:
1,25 (3H, t, J=7,5Hz), 2,73 (2K, q, J=7,5Hz), 3,03 (3H, d,
J=4Hz), 7,2 - 7,8 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 8,70 (1H, s)
Eksempel 12
I en blanding av 10 ml 50 %-ig vandig svovelsyre og 10 ml eddiksyre ble 0,875 g 7-isopropyl-3-cyano-l-azaxanthon omrørt ved 120° C i 2 timer. Etter endt reaksjon ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 0,623 g 7-isopropyl-l-azaxanthon-3-carboxylsyre, sm.p. 259 - 261° C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte.
Eksempel 13
En blanding av 2 7 mg 7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxyl-syre, 12 mg diethanolamin og 10 ml ethanol ble løst under oppvarming. Løsningen ble konsentrert og etter avkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 25 mg 7-ethyl-l-azaxanthon-3-car-boxylsyre-diethanolaminsalt som farveløse krystaller som smeltet ved 162 - 164° C.
Elementæranalyse for CX9<H>22<N>2<0>6
Beregnet: C 60,95 H 5,92 N 7,48
Funnet : C 60,70 H 5,87 N 7,49

Claims (3)

1 . Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel
hvori R.J er hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, fenyl, carboxyl, hydroxyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en aminogruppe som kan være substituert med alkyl med 1-3 carbonatbmer,
m er 0, 1 eller 2 og R^ er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, halogen, nitro, hydroxy, carboxyl, butadienylen (-CH=CH-CH=CH-) som danner en benzenring med et
hvilket som helst tilstøtende carbonatom, eller en aminogruppe som kan være substituert med minst en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, og fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel
hvori R' 1 er hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, fenyl, alkoxycarbonyl, hydroxyl, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer eller amino som kan være substituert med alkyl med 1 til 3 carbonatomer,
m og R2 er som ovenfor definert og R3 er cyano, alkoxycarbonyl, carboxamid som kan være substituert med minst en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, hydrolyseres, og, om ønsket, når R-j^ er carboxyl, avspaltes denne ved oppvarming, og, om ønsket, at en erholdt forbindelse omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-7-isopropyl-l-azaxanthon-3-carboxylsyre, karakterisert ved at ethyl-2-amino-7-iso-propyl-l-azaxanthon-3-carboxylat hydrolyseres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylsyre, karakterisert ved at ethyl-7-ethyl-l-azaxanthon-3-carboxylat hydrolyseres.
NO780777A 1977-03-08 1978-03-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer NO149737C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565577A JPS53111097A (en) 1977-03-08 1977-03-08 1-azaxanthone derivative and its preparation
JP2565477A JPS53111096A (en) 1977-03-08 1977-03-08 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JP15389877A JPS6034555B2 (ja) 1977-12-20 1977-12-20 １−アザキサントン誘導体の製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO780777L NO780777L (no) 1978-09-11
NO149737B true NO149737B (no) 1984-03-05
NO149737C NO149737C (no) 1984-06-13

Family

ID=27285094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780777A NO149737C (no) 1977-03-08 1978-03-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4143042A (no)
AT (1) AT360535B (no)
AU (1) AU513456B2 (no)
BE (1) BE864647A (no)
CA (1) CA1087188A (no)
CH (1) CH634322A5 (no)
DE (1) DE2809720A1 (no)
DK (1) DK156661C (no)
ES (1) ES468042A1 (no)
FR (1) FR2383185B1 (no)
GB (1) GB1597024A (no)
GR (1) GR64459B (no)
HK (1) HK27984A (no)
IT (1) IT1109830B (no)
NL (1) NL188645C (no)
NO (1) NO149737C (no)
SE (1) SE439309B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440371A1 (fr) * 1978-10-31 1980-05-30 Fisons Ltd Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer
JPS5651483A (en) * 1979-10-02 1981-05-09 Takeda Chem Ind Ltd 1-azaxanthone 3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4539326A (en) * 1982-08-20 1985-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
KR920010047B1 (ko) * 1985-01-28 1992-11-13 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법
US4728509A (en) * 1985-08-19 1988-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aqueous liquid preparation
DE4039281A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Basf Ag 2-amino-4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots
DE4039272A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Basf Ag Pyrido-anellierte 4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots
US5952338A (en) * 1996-07-05 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function
US7772255B2 (en) * 2005-12-13 2010-08-10 Supratek Pharma, Inc. Method of treating tumors with azaxanthones
EP2437741A1 (en) 2009-06-01 2012-04-11 Biocopea Limited The use of amlexanox in the therapy of neutrophil-driven diseases
EP2675275B1 (en) 2011-02-14 2017-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders
EP2991647B1 (en) 2013-05-02 2019-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox with improved metabolic stability
US10214536B2 (en) 2016-01-29 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403487A (en) * 1972-07-21 1975-08-28 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives
NL7403583A (no) * 1973-03-19 1974-09-23
JPS576433B2 (no) * 1973-06-26 1982-02-04
US4066655A (en) * 1976-10-29 1978-01-03 Warner-Lambert Company 4,10-Dihydro-4,10-dioxo-1H-1-benzopyrano[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acids, salts and esters

Also Published As

Publication number Publication date
NL188645B (nl) 1992-03-16
DE2809720A1 (de) 1978-09-14
DK92478A (da) 1978-09-09
FR2383185B1 (no) 1980-10-17
DK156661B (da) 1989-09-18
DE2809720C2 (no) 1992-01-16
HK27984A (en) 1984-03-30
AU513456B2 (en) 1980-12-04
GB1597024A (en) 1981-09-03
CH634322A5 (de) 1983-01-31
AT360535B (de) 1981-01-12
GR64459B (en) 1980-03-24
SE7802609L (sv) 1978-09-09
DK156661C (da) 1990-02-05
FR2383185A1 (no) 1978-10-06
ATA149978A (de) 1980-06-15
NL7802526A (nl) 1978-09-12
AU3364678A (en) 1979-09-06
NO149737C (no) 1984-06-13
US4143042A (en) 1979-03-06
BE864647A (fr) 1978-09-07
NL188645C (nl) 1992-08-17
ES468042A1 (es) 1978-11-16
NO780777L (no) 1978-09-11
IT7820957A0 (it) 1978-03-07
SE439309B (sv) 1985-06-10
CA1087188A (en) 1980-10-07
IT1109830B (it) 1985-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
NO149737B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer
NO134212B (no)
NO165841B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater.
US4299963A (en) 1-Azaxanthone derivatives
EP0191185A1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
SU557758A3 (ru) Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей
EP0160578B1 (en) 1,8-naphthyridine derivatives
CA1309407C (en) Cinnoline-carboxamides and process for their preparation
CS228520B2 (en) Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide
US4255576A (en) 1-Azaxanthone derivatives
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
DK156066B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser
HU198709B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US4134897A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide and process for the preparation thereof
JPH0524158B2 (no)
DK166023B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede beta-carboliner ved dehydrogenering
EP0257433B1 (en) Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
NO781053L (no) Kinazolinderivater.
CA1084924A (en) 4-substituted derivatives of pyrazolo 1,5- a quinoxaline-3-carboxylic acids and esters
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
KR810001090B1 (ko) 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법
CA1094063A (en) Thieno ¬2,3-d| pyrimidine antiallergic agents
JPS6228147B2 (no)