DK156661B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK156661B DK156661B DK092478AA DK92478A DK156661B DK 156661 B DK156661 B DK 156661B DK 092478A A DK092478A A DK 092478AA DK 92478 A DK92478 A DK 92478A DK 156661 B DK156661 B DK 156661B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- group
- oxo
- azaxanthone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 38
- -1 etoxy Chemical group 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- GBVNVSIAAXOVNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethyl-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C(N)=C(C=O)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 GBVNVSIAAXOVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVGIYZVZBKAJRR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C=O)=C(N)OC2=C1 TVGIYZVZBKAJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQOLOKKZYCSJRL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OCC(C#N)=CC2=C1 NQOLOKKZYCSJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSMYWBQIMDSGQP-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C=O)=COC2=C1 FSMYWBQIMDSGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical class N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATAUNOXQFPAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6,8-dimethyl-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C(N)=C(C=O)C(=O)C2=CC(C)=CC(C)=C21 NATAUNOXQFPAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- FTGRMJKOCZJUCL-UHFFFAOYSA-N CC#N.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 Chemical compound CC#N.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 FTGRMJKOCZJUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YAUODDQCNOBEDJ-UHFFFAOYSA-N chromeno[3,2-b]pyridin-10-one Chemical group C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 YAUODDQCNOBEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetylene Chemical group C#CC#N LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMWRKXGILREFO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-chromen-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OCC(CCO)=CC2=C1 VAMWRKXGILREFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHBJEBAJSOSGRH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxochromen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)=CC(=O)C2=C1 MHBJEBAJSOSGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJFLFQKBMSJJR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-10-oxo-8-propan-2-ylchromeno[3,2-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)N=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=C1 UNJFLFQKBMSJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFVPLUXLQEQJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C=O)=C(N)OC2=C1 GCFVPLUXLQEQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIOXFXTLLKJMH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethylchromen-4-one Chemical compound NC=1OC2=C(C(C=1)=O)C=C(C=C2)CC WRIOXFXTLLKJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNXHHGFIZGEQK-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl bromide Chemical compound BrC(=O)CC#N SDNXHHGFIZGEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNWDOOXIZOGRS-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl fluoride Chemical compound FC(=O)CC#N QJNWDOOXIZOGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUUSSQSDWYZOV-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl iodide Chemical compound IC(=O)CC#N GUUUSSQSDWYZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)OC2=C1 HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJVSWHPJLGNPA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(O)=O RRJVSWHPJLGNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWNPLLGXKJESA-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C#N)=COC2=C1 SFWNPLLGXKJESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONHFUMPLGLGJB-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene chromeno[2,3-c]pyridin-5-one ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=C2CC=COC2=C1.N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 OONHFUMPLGLGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTUPXVVWLQAEE-UHFFFAOYSA-N 5-oxochromeno[2,3-b]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=N1 WCTUPXVVWLQAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWCZKVBNWJJHC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC2=C1CCC2 DWWCZKVBNWJJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPZSDIYGPOIPC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpropanoyl)chromeno[2,3-b]pyridin-5-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)C(C)C)=CC=C3OC2=N1 XHPZSDIYGPOIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGDCOJTJFQANG-UHFFFAOYSA-N 7-acetylchromeno[2,3-b]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)C)=CC=C3OC2=N1 ZYGDCOJTJFQANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJROUEFTWOKMEF-UHFFFAOYSA-N CN(C=O)C.C(#N)C=1C=NC=2C(C3=CC=CC=C3OC2C1)=O.O=C1C=COC2=C1C=CC=C2 Chemical compound CN(C=O)C.C(#N)C=1C=NC=2C(C3=CC=CC=C3OC2C1)=O.O=C1C=COC2=C1C=CC=C2 ZJROUEFTWOKMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical class OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- KWFWIGXYOMVRSA-UHFFFAOYSA-N chromeno[2,3-b]pyridin-5-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=N1 KWFWIGXYOMVRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWWUNGIEIMZOW-UHFFFAOYSA-N chromeno[3,2-b]pyridin-10-one chromen-4-one ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VZWWUNGIEIMZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LGHFQBJNNDNREN-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxaldehyde Chemical compound CCO.O=CC=O LGHFQBJNNDNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FCKTVAGVDKTMBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(6-ethyl-3-formyl-4-oxochromen-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(CC)C=C2C(=O)C(C=O)=C(NC=CC(=O)OCC)OC2=C1 FCKTVAGVDKTMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000021189 garnishes Nutrition 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylformamide Chemical compound CCN(C)C=O FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N n-propylformamide Chemical compound CCCNC=O SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100000121 skin sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ICPFQMVQMBFONP-UHFFFAOYSA-M sodium;5-oxo-2-phenylchromeno[2,3-b]pyridine-7-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C2C(=O)C3=CC(C(=O)[O-])=CC=C3OC2=NC=1C1=CC=CC=C1 ICPFQMVQMBFONP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 15666 1 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem- gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte 1-azaxanton- 3-karboxylsyrederivater med den i krav l's indledning 1 2 viste almene formel I, hvor R , R. og m har de sammesteds 5 angivne betydninger, eller fysiologisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser har fremragende farmakologiske virkninger sâsom antiallergiske og bronchodilaterende virkninger.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig 10 ved hydrolyse af forbindelser med den i krav l's kende- 1 ' 2 3 tegnende del angivne almene formel II, hvor R , R og R har de der angivne betydninger, hvorpâ den dannede forbin-delse om cnsket omdannes til et fysiologisk acceptabelt sait deraf.
2 15 Gruppen eller grupperne R kan befinde sig i 6-, 7-, 8- eller 9-stillingerne i azaxantonringen.
i I formel I kan alkylgruppen repræsenteret af R og 2 R være en hvilken som helst ligekædet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer. Typiske eksem- 20 pler pâ alkylgruppen kan være metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl og cyklohexyl. Blandt disse foretrækkes af prakti- ske grunde alkylgrupper med 1-3 kulstofatomer.
1 2
Alkoxygruppen repræsenteret af R og R kan fx være 25 en sâdan med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, sâsom metoxy, ætoxy, propoxy, isopropoxy eller butoxy.
En mono-alkylsubstitueret aminogruppe R kan fx være metylamino, ætylamino, propylamino eller isopropyl- 2 amino. Et halogenatom R kan være et hvilket som helst af 30 de fire halogener.
1 1 I formel II kan en alkylgruppe R være en hvilken som helst ligekædet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer. Typiske eksempler pâ alkylgruppen er metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-bu-35 tyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl og cyklohexyl.
Blandt disse foretrækkes af praktiske grunde lavere alkylgrupper med 1-3 kulstofatomer.
DK 156661 B
2 1 '
En alkoxygruppe R kan fx være metoxy, ætoxy, pro-poxy, isopropoxy eller butoxy.
1 '
En monoalkyl-substitueret aminogruppe R kan fx være metylamino, ætylamino, propylamino eller isopropyl- 1 ' 3 5 amino. Alkoxykarbonylgrupper R og R har som angivet ι 4 4 krav 1 formlen -COOR r hvor R er en ligekædet alkylgrup-pe med 1-6 kulstofatomer, fx metyl, ætyl, n-propyl, n-bu-tyl eller n-hexyl.
3
En alkylsubstitueret karboxamidgruppe R kan fx 10 være N-metylkarboxamid, Ν,Ν-dimetylkarboxamid, N-ætylkarb-oxamid, Ν,Ν-diætylkarboxamid eller N-propylkarboxamid.
Hydrolysereaktionen if0lge opfindelsen kan gennem-f0res under sure eller alkaliske betingelser, idet hydrolyse under sure betingelser foretrækkes. Sâledes kan der 15 til dette formai anvendes en mineralsyre sâsom saltsyre, svovlsyre, perklorsyre eller fosforsyre eller en organisk syre sâsom trifluoreddikesyre, myresyre eller eddikesyre. Almindeligvis gennemfores denne reaktion fortrinsvis i nærværelse af vand og i en blanding af en organisk syre 20 og en mineralsyre. Selv om temperaturen, tiden og andre reaktionsbetingelser ikke er særlig kritiske gennemfores reaktionen sædvanligvis ved 50-150°C i lobet af 1 time til 2 dogn.
1 '
Hvis der ved hydrolysen, fx hvis R er en. alkoxy- 25 karbonylgruppe som defineret, fremkommer en forbindelse med en karboxylgruppe i stilling 2, kan den omdannes til en forbindelse med formel I hvor R er et hydrogenatom ved opvarmning til en temperatur der ligger en smule over den temperatur som forer til dekarboxylering i nærværelse eller 30 fraværelse af et oplosningsmiddel.
Forbindelsen med den almene formel I kan omdannes til de tilsvarende organiske aminsalte, alkalimetalsalte eller ammoniumsalte ved omsætning af forbindelsen I pâ i og for sig konventionel mâde med en organisk amin (fx æta-35 nolamin, diætanolamin, dl-metylefedrin, 1-(3,5-dihydroxy-fenyl)-L-isopropylaminoætanol, isoproterenol, dextrometor-fan, hetrazan (diætylkârbamazin), diætylamin eller tri-
DK 156661 B
3 ætylamin), et alkalimetalhydroxyd ( fx natriumhydroxyd el-ler kaliumhydroxyd) eller ammoniak, fx ved at sammenblande dem og opvarme i et passende oplosningsmiddel.
De resulterende forbindelser med formel I og deres 5 salte har antiallergiske egenskaber, og navnlig de netop nævnte særlige organiske aminsalte har specielt fremra-gende antiallergisk virkning og er sâledes værdifulde som profylaktiske og kurative lægemidler til behandling af al-lergisk astma, allergisk dermatitis, hofeber og andre al-10 lergiske sygdomme hos pattedyr sâsom mennesker. Desuden er alkalimetalsaltene og de organiske aminsalte oploseli-ge i vand og de resulterende vandige oplosninger er sta-bile, sâledes at de er velegnet til fremstilling af sâdanne dosisformer som injektionsoplosninger og vandige oplosnin-15 ger„ Nâr en forbindelse med den almene formel I eller et sait deraf anvendes til forebyggelse eller behandling af de nævnte allergiske sygdomme hos et voksent menneske kan de indgives oralt i et sædvanligt dosisniveau pâ ca.
20 1-500 mg/dag i sâdanne dosisformer som tabletter, kapsler, pulvere eller oplosninger, eller de kan indgives ad anden vej i sâdanne dosisformer som injektionsoplosninger, inha-leringspræparater, salver osv.
Fra britisk patentskrift nr. 1405577 kendes der 25 benzoheterocykliske forbindelser hvoraf nogle er nær be-slægtede med de ved den foreliggende fremgangsmâde frem-stillede forbindelser med den almene formel I. De sâledes kendte forbindelser har den almene formel 30 °
/'"'X
( P | | V
Rb Ra hvor P betegner en pyridinring; A betegner en karbonyl-, metylen- eller C2_^ alkylidengruppe; B betegner et oxy-
DK 15666 1 B
4
C O
gen- eller svovlatom eller en gruppe -N(R )- hvor R er ci b
et hydrogenatom eller en alkylgruppe; og R og R
hver for sig betegner et hydrogen- eller halogenatom, en fenylgruppe der eventuelt er substitueret med en eller fle-5 re substituenter udvalgt blandt halogenatomer, c-j_4 alkyl-grupper og alkoxygrupper ; og X betegner en alkyl- gruppe, en C^_g cykloalkylgruppe eller en gruppe -0M hvor M er et hydrogenatom, et metalatom, en C-|_^ alkylgruppe eller en gruppe -NH^.
10 Skriftet oplyser at forbindelserne med formel V har antiallergisk virkning. Den er undersogt ved den passive kutane anafylakse-test (PCA) som beskrevet af Ogilvie. Han-rotter af stammen Donryu og med en vægt pâ 160-200 g blev sensitiveret ved intradermal injektion af 0,1 ml rottese-15 rum indeholdende reagin-antistof fortyndet ti gange med isotonisk natriumkloridoplosning; der brugtes otte rotter i hver testgruppe. Efter 48 timer blev dyrene belastet, nemlig ved at en fast dosis antigen (25 mg ægalbumin/kg) og Evans-blât (12,5 mg/kg) blev injiceret intravenost. Der 20 blev indgivet en oplosning indeholdende en testforbindel-se enten oralt (p.o.) 1 time f0r eller intraperitonealt (i.p.) 30 minutter for belastningen. Dyrene blev dræbt 30 minutter efter belastningen og reaktionen mâltes og regi-streredes ved et pointsystem hvor 0 angiver en vablediame-25 ter <5 mm, 1 en vablediameter pâ 5-15 mm, 3 en vablediame-ter pâ 15-20 mm og 4 en vablediameter >20 mm. Graden af inhibering beregnedes som 100 - gennemsnitsP°int for behandlet gruppe χ ^qq gennemsnitspoint for kontrolgruppe 30 IDC„, den dosis der behovedes til 50% inhibering, blev be-du regnet ud fra dosis-respons kurven. Resultaterne fremgâr ~ af nedenstâende tabel 1 hvor forbindelse A er 7-acetyl- 5-oxo-5H-[1]-benzopyrano[2,3-b]-pyridin, B er 7-isobuty- ryl-5-oxo-5H-[1]-benzopyrano[2,3-b]-pyridin, C er 5-oxo- 5H-[1]-benzopyrano[2,3-b]-pyridin-7-karboxylsyre (frem-stillet ifolge skriftets eksempel 8 og den af de i skrif- 35
DK 15666 1 B
5 tet angivne forbindelser der kan anses for nærmest beslæg-tet med de ifolge den foreliggende fremgangsmâde frem-stillede) og D er natrium-2-fenyl-5-oxo-5H-[1]-benzopyrano-[2,3-b]-pyridin-7-karboxylat.
5
Tabel 1
Forbindelse ID50f m9/kg p.o. i.p.
_ „ __ 1 0 B 25-50 1,0 C 25 2,0 D 40 1,0
En sammenligning af disse tal med de sidst i nærvæ-1 5 rende besknvelse viste tal for resultaterne af PCA-testen for en række af de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser belyser sidstnævntes væsentlig bedre antiallergiske virkning end de kendte forbindelsers.
Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles 20
ved folgende procedurer: En forbindelse med den almene formel III
2 r^VV®2 (R Jl I 111
25 ^Y^CHO
2 hvor m og R har de ovenfor angivne betydninger, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV 30
(R2,m-Mf I IV
35 0 2 6
DK 156661 B
hvor m og R har de ovenfor angivne betydninger, og den forbindelse kan vindes ved den fremgangsmâde der er beskre-vet i USA-patentskrift nr. 3.896.114, med vand i nærværel-se af en base. Soin base kan nævnes organiske aminer sâsom 5 primære aminer (fx ætylamin, n-propylamin, n-butylamin, benzylamin eller anilin), sekundære aminer (fx dimetylamin, diætylamin, dipropylamin, dibutylamin, piperidin eller pyr-rolidin), tertiære aminer (fx triætylamin), heterocykliske baser (fx imidazol, 2-metylimidazol eller morfolin), og 10 uorganiske baser sâsom vandig ammoniak, ammoniumacetat, ammoniumkarbonat, natriumacetat, natriumkarbonat eller na-triumhydrogenkarbonat. Mængden af en sâdan base er ikke særlig kritisk og kan ligge mellem en katalytisk mængde til et stort overskud.
15 Sædvanligvis gennemfores reaktionen i et oplos- ningsmiddel der er blandbart med vand. Som eksempler pâ oplosningsmidlet kan nævnes dimetylformamid, dimetylsulfo-xyd, hexametylfosforsyretriamid, organiske syrer (fx myre-syre, eddikesyre eller propionsyre) og ætere (fx tetra-20 hydrofuran eller dioxan). Mens temperaturen, tiden og ovri-ge betingelser under reaktionen ikke er særlig kritiske gennemfores reaktionen sædvanligvis ved stuetemperatur til ca. 100°C i en tid der ligger mellem fra fâ minutter til ca. 3 timer.
---25 En forbindelse af formel II kan fremstilles ved om- sætning af en forbindelse af formel III med en aktiv mety-lenforbindelse, etacetylenkarboxylsyrederivat i et orga-nisk oplosningsmiddel eller et cyanacetylhalogenid i nær-værelse af en substitueret formamid.
30 Som eksempler pâ aktive metylenforbindelser der kan anvendes i reaktionen kan nævnes metylenacetoacetat, ætyl-acetoacetat, metylcyanoacetat, ætylcyanoacetat, cyanoacet-amid, malonitril, ætyloxaloacetat, diætylmalonat, dimetyl-malonat, ætylbenzoylacetat og metyl-3-oxo-n-kaproat. Nor-35 malt anvendes der til praktiske formâl ca. 1-10 ækvivalen-ter af den aktive metylenforbindelse for hver molækviva-lent af forbindelsen med formlen III.
t 7
DK 156661 B
Den ovennævnte reaktion gennemf0res fortrinsvis i nærvæ-relse af en base som kan være en organisk amin. Den organiske amin kan være en primær amin sâsom n-butylamin, benzylamin eller anilin/ en sekundær amin sâsom diætylamin, dipropylamin, dibutyl-5 amin,piperidin ellerpyrrolidin, en tertiær amin sâsom 1,8-diaza- bicyklo[5,4/0]“7-undeken(, eller triætylamin, eller en heterocyklisk base sâsom imidazol, 2-metylimidazol, eller morfolin. Mængden af den organiske base er normalt fra en katalytisk mængde til ca.
5 molækvivalent pr. mol af forbindelsen med formlen III.
Ί· 0 Sædvanligvis gennemf0res reaktionen fortrinsvis i et orga nisk opl0sningsmîddel. Som éksempler pâ opl0sningsmidlet kan r*æv“ nés alkoholer sâsom metanol, ætanol, propanol eller bntanol, aromatiske kulbrinter sâsom benzen eller toluen, og dimetyl£ormr«J · Selv om reaktionstemperaturen, reaktionstiden og 0vrige betinçfe'H ï 5 ser faktisk er valgfrie er det sædvanligvis 0nskeligt at gemiem-·-· f0re reaktionen ved en temperatur der ligger et sted mellem stue-temperatur og i nærheden af kogepunktet for det opl0sningsmiddsl der anvendes i ca. 1 til ca. 24 timer.
En forbindelse med formel II kan ogsâ fremstilles ved 20 omsætning af en forbindelse med den almene formel III
med et acetylenkarboxylsyrederivat. Som eksempler pâ acetylen-karboxylsyrederivatet kan nævnes dimetylacetylendikarboxylat e diætylacetylendikarboxylat, metylpropiolat, ætylpropiolat eller cyanoacetylen. Hvor der anvendes en propargylsyreester kan raellem-25 produkt-aminoakrylatderivatet isoleres eller det kan yderligere underkastes ringslutningsreaktion. Normalt og i praksis kan acety-lendikarboxylsyrederivatet anvendes i en mængde pâ ca. 1-10 moi-ækvivalenter pr. mol af forbindelsen med formlen III.
Almindeligvis gennemf0res den ovennævnte reakti-50 on i nærværelse af en base som kan være en organisk amin. Som ek-sempler pâ en sâdan organisk amin kan nævnes tertiære aminer sâsom 35 8
DK 156661 B
triætylamin, tripropylamin eller tributylamin, heterocykliske ami- ner sâsom pyridin, kinolin, imidazol, 2-metylimidazol eller morfo- lin, og sekundære aminer sâsom piperidin, pyrrolidin, diætylamin, dipropylamin eller dibutylamin. Den organiske base anvendes nor- malt i en mængde fra en katalytisk mængde til ca. 10 molækvivalen-5 ter pr. mol af udgangsforbindelsen med formlen II.
I almindelighed gennemf0res denne reaktion fortrinsvis i et organisk opl0sningsmiddel. Som eksempler pâ opl0sningsmïdlet kan nævnes alkoholer sâsom metanol, ætanol, propanol og butanol, aromatiske kulbrinter sâsom benzen, toluen eller xylen, dimetyl- formamid osv. Mens temperaturen, tiden og 0vrige betingelser for reaktionerne ikke er særligt kritiske gennemf0res reaktionen sæd- vanligvis ved en temperatur der ligger et sted mellem stuetemperatur og i nærheden af det anvendte opl0sningsmiddels kogepunkt i et tidsrum der ligger pâ mellem ca. 1 til ca. 24 timer.
En forbindelse med den almene formel II kan endvidere fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formel III med et cyanoacetylhalogenid i nærværelse af en substitueret formamid. Det anvendte cyano- 2g acetylhalogenid ved denne reaktion kan fx være cyanoacetylklorid, cyanoacetylbromid, cyanoacetyljodid eller cyanoacetylfluorid.
Det ved denne reaktion anvendte substituerede formamid kan være en alkylsubstitueret eller arylsubstitueret formamid sâsom N,N- dimetylformamid, N, N-diætyl formamid, N1N-dipropylformamid, N-metyl- N-ætylformamid, N-metyl-N-fenylformamid eller N,N-difenylformamid.
25
Denne reaktion kan gennemf0res i nærværelse af et sâdant substitueret formamid alene, dvs.ved at anvende det som reaktionsopl0s-ningsmiddel, selv om reaktionen kan gennemf0res om 0nsket i en opl0sningsmiddelblanding af den nævnte substituerede formamid med 2g et fremmed opl0sningsmiddel som ikke vil gribe ind i reaktionen.
Det netop nævnte opl0sningsmiddel er fortrinsvis et af de alminde-lige organiske opl0sningsmidler sâsom kulbrinter, fx benzen, toluen, xylen eller petroleumsæter, ætere, fx tetrahydrofuran, dioxan, ætylæter eller ætylenglykoldimetylæter, halogenerede kulbrinter, __ fx kloroform, diklormetan, diklorætan eller tetraklorætan, estere,
JO
fx ætylacetat, metylacetat eller butylacetat, acetonitril eller dimetylsulfoxyd. Den mængde cyanoacetylhalogenid der anvendes ved fremstilling af forbindelsen med formel II ligger som regel pâ
DK 156661 B
9 ca. 1 til ca. 10 ækvivalenter beregnet pâ udgangsforbindelsen med formel III. Mens temperatur, tid og 0vrige betingelser for reaktio-nen ikke er særligt kritiske vil reaktionen sædvanligvis blive gennemf0rt ved ca. 20 til ca. 120°C i ca. 30 minutter til ca.
5 2 dage. Andelen af den nævnte substituerede formamid er heller ik ke særlig kritisk. Den anvendes dog i en mængde pâ ca. 2 eller flere molækvivalenter i forhold til udgangsforbindelsen med form-len III.
En forbindelse .II hvori R er en ^ alkoxygruppe 1 n kan fx fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formel i u -j.· II hvori R er en hydroxygruppe med diazometan eller et alkylhalo-genid som fx metyljodid, ætyljodid, propyljodid, isopropyljodid, butyljodid eller isobutyljodid i nærværelse af en base, fx kaliumkarbonat.
Denne reaktion gennemf0res fortrinsvis i et organisk op= l0sningsmiddel sâsom kloroform, diklormetan, acetone, eller metyl- ætylketon. Den ovennævnte reaktion gennemf0res sædvanligvis ved en temperatur pâ mellem 0°C og i nærheden af kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel i fra flere minutter til nogle fâ tinter.
20 En forbindelse II hvori R er en mono-C^^alkylaminogruppe kan fx fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formel II 1 » hvori R er klor (som kan vindes ved omsætning af en forbindelse 1 ' med formlen II hvori R er en hydroxygruppe med en blanding a£ fosforyltriklorid og fosforpentaklorid ved ca. 100-120°C i et 25 tidsrum pâ mellem nogle timer til fâ dage) med fx metylamin, ætylamin eller propylamin. Sædvanligvis gennem- f0res reaktionen i et organisk opl0sningsmiddel. Som eksempler pâ opl0sningsmidlet til opl0sning af forbindelsen med formel II 1 » hvori R er klor kan nævnes kloroform og diklormetan og op- 30 l0sningsmidlet til opl0sning af monoalkylamin kan fx være metanol, ætanol, propanol eller kloroform.
Mens temperatur, tid og 0vrige betingelser for reaktionen 1 ' mellem en forbindelse med formel II hvori R er klor og monoalkylamin ikke er særligt kritiske gennemf0res reaktionen sædvanligvis oc ved fra 0°C til stuetemperatur i fâ minutter til ca. 3 timer.
1 >
En forbindelse med formel II hvori R er en hydroxygruppe kan fx fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen II, 1» hvori R er en aminogruppe, med et alkalimetalnitrit,
DK 156661 B
10 fx natriumnitrit eller kaliumnitrit, i en vandig uorganisk eller organisk syre, fx saltsyre eller eddikesyre.
Opfindelsen belyses nærmere i det f01gende ved hjælp af nogle eksempler.
5 A. Fremstilling af mellemprodukter med formel III Referenceeksempel 1
En blanding af 2 ml morfolin, 3 ml dimetylformamid og 10 ml vand opvarmedes til 60°C og under omr0ring tilsattes i 10bet af ^ en période pâ 5 minutter 1,71 g findelt 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karbonitril. Blandingen opvarmedes ved denne temperatur i 1 time og det resulterende bundfald opsamledes ved filtering, skylledes med vand, omkrystalliseredes fra eddikesyre og vaskedes med kloro-form. Ved den ovennævnte procedure vandtes 1,32 g krystaller af ^ 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd med smp. 252-255°C (s0nderdeling).
Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 10,19 (1H, s), 9,67 (ca. 1,5H, br. s), 8,11 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 7,97-7,30 (3H, m). Beregnet for C1QH7N03: C 63,49 H 3,73 N 7,41 20 Fundet: C 63,59 H 3,44 N 7,45
Ved procedurer svarende til den ovenfor bes-krevne fremstil-ledes f0lgende forbindelser.
Udgangsmateriale Produkt Smp. / (°C.)/omkrystal- 25 / lisations- ___^ opl0sv.^ïttidî 6-metyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-metyl-4-oxo-4H- 282-284 benzopyran-3-karboni- ' l-benzopyran-3-karboxal- (s0nderdeling) tril_ dehyd_ eddikesyre 6-ætyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H- 246-249 ,n benzopyran-3-karboni- l-benzopyran-3-karboxal- (s0nderdeling) J u tril__dehyd_acetone 6-klor-4-oxo-4H-l-ben- 2-amino-6-klor-4-oxo-4H- 308-310 zopyran-3-karbonitril l-benzopyran-3-karboxal- (s0nderdeling) __dehyd_eddikesyre 6-metoxy-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-metoxy-4-oxo- 251-254 benzopyran-3-karboni- 4H-l-benzopyran-3-karb- (s0nderdeling) 35 tril__oxaldehyd_kloroform_ 6,8-dimetyl-4-oxo-4H- 2-amino-6,8-dimetyl-4- 259-263 l-benzopyran-3-karbo- oxo-4H-l-benzopyran-3- (s0nderdeling) nitril karboxaldehyd eddikesyre
DK 156661 B
11
Udgangsmateriale Produkt Smp.
(°C) ./omkrystal-lisations-_opl0s. -mid.
7- hydroxy-4-oxo-4H-l- 2-amino-7-hydroxy-4- 297-300 benzopyran-3-karbonitril oxo-4H-l-benzopyran-3- (s0nderdeling) 5 karboxaldehyd eddikesyre 6-nitro-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-nitro-4-oxo- 290-293 benzopyran-3-karbonitril 4H-l-benzopyran-3- (s0nderdeling) _ karboxaldehyd myresyre 6-isopropyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-isopropyl- 206-208 benzopyran-3-karbonitril 4-oxo-4H-l-benzopyran- eddikesyre ^ _3-karboxaldehyd_ 6-n-butyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-n-butyl-4- 220-222 benzopyran-3-karbonitril oxo-4H-l-benzopyran- eddikesyre ______3-karboxaldehyd 8- metoxy-4-oxo-4H-l- 2-amino-8-metoxy-4- 235-238 benzopyran-3-karbonitril oxo-4H-l-benzopyran- kloroform _ 3-karboxaldehyd 15 3-cyano-benzo[f]-kromon 2-amino-benzo[f]- 258-260 (s0nderde- kromon-3-karboxaldehyd ling med skumdannels __ eddikesyre 6-dimetylamino-4-oxo- 2-amino-6-dimetylami- 276-280 4H-l-benzopyran-3- no-4-oxo-4H-l-benzo- (s0nderdeling) karbonitril pyran-3-karboxaldehyd kloroform/metanol 20 6-t-butyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-t-buty1-4- 240-242 benzopyran-3-karbonitril oxo-4H-l-benzopyran- eddikesyre 3-karboxaldehyd _ B. Fremstilling af udgangsforbindelser med formel II Referenceeksempel 2
O C
J En blanding af 2,17 g 2-amino-6-ætyl-4~oxo-4H-l-benzopyran- 3-karboxaldehyd, 4,0 ml ætylacetoacetat, 50 ml ætanol og 5 ml pipe-ridin kogtes under tilbagesvaling og omr0ring i 2 timer. Efter af-k0ling opsamledes bundfaldet ved filtrering og omkrystalliseredes fra ætanol. Pâ denne mâde vandtes 1,60 g gule nâle af ætyl-7-ætyl-3^ 2-metyl-l-azaxanton-3-karboxylat med smp. 149-151°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 1715, 1665. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) 6: 9,15 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,37-7,75 (2H, m), 4,44 (2H, k, J = 7Hz), 2,97 (3H, s), 2,81 (2H, k, J = 7Hz), 1,45 (3H, t, J = 7Hz), 1,33 (3H, t, J = 7Hz). 35 Beregnet for ClgH17N04: C 69,44 H 5,50 N 4,50 Fundet: C 69,58 H 5,44 N 4,28 12
DK 156661 B
F01gende forbindelser fremstilledes ved metoder svarende til den ovenfor beskrevne.
Udgangsmateriale Produkt Smp. / ( °C K/omkry s tal- 5 / lisations- X opl0s.-mid.
2-amino-4-oxo-4H-l- ætyl-2-metyl-l-azaxanton- 155-156 benzopyran-3-karboalde- 3-karboxylat ætanol hyd___ 2-amino-6-metoxy-4- ætyl-7-metoxy-2-metyl-l- 203-205 oxo-4H-l-benzopyran-3- azaxanton-3-karboxylat ætanol ' ® karboxaldehyd _ 2- amino-6,8-dimetyl- ætyl-7,9-dimetyl-2-metyl- 165-166 4-oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton-3-karboxylat ætanol 3- karboxaldehyd___ 2-amino-6-klor-4-oxo- ætyl-7-klor-2-metyl-l- 175-176 4H-l-benzopyran-3- azaxanton-3-karboxylat ætylacetat 15 karboxaldehyd___ 2- amino-6-nitro-4-oxo- ætyl-7-nitro-2-metyl- 212-213 4H-l-benzopyran-3- l-azaxanton-3-karboxylat dimetylformamid karboxaldehyd___
Referenceeksempel 3 20 -------------------
En blanding af 2,17 g 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- 3- karboxaldehyd, 4,0 ml ætylcyanoacetat, 50 ml ætanol og 5,0 ml piperidin kogtes under tilbagesvaling i 30 minuttèr og efter afk0-ling opsamledes det krystallinske bundfald ved filtrering og vaske- 25 des med kloroform. Ved den ovennævnte procedure vandtes 2,07 g farvel0se nâle af ætyl-2-amino-7-ætyl-l-azaxanton-3-karboxylat med smp. 279-280°C.
Beregnet for cy7HigN2°4: c 65,37 H 5,16 N 8,97 Fundet: C 65,24 H 5,08 N 8,86 30 F0lgende forbindelser fremstilledes ved procedurer svarende til den ovenfor beskrevne.
35
DK 156661 B
13
Udgangsmateriale Produkt Smp.
(°C. L/omkrystal-lisations- ___. opl0s.-mid.
2-amino-4-oxo-4H-l- ætyl-2-amino-l-azaxanton- 241-242 benzopyran-3-karbox- 3-karboxylat kloroform/ætanol 5 aldehyd_ 2-amino-6-metoxy-4- ætyl-2-amino-7-metoxy- 285-286 oxo-4H-l-benzopyran-3- l-azaxanton-3-karboxylat kloroform/ætanol karboxaldehyd 2-amino-6,8-dimetyl- ætyl-2-amino-7,9-dimetyl- 299-300 4-oxo-4H-1-benzopyran- 1-azaxanton-3-karboxy1at kloroform/ætanol ^ 3-karboxaldehyd______ 2-amino-6-klor-4-oxo- ætyl-2-amino-7-klor-l- 299-300 4H-1-benzopyran-3- azaxanton-3-karboxylat dimetylformamid karboxaldehyd_ 2- amino-6-mety1-4- ætyl-2-amino-7-metyl- 277-279 oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton-3-karboxylat kloroform 3- karboxaldehyd_ ^ 2-amino-6-isopropyl- ætyl-2-amino-7-isopro- 243-244 4- oxo-4H-1-benzopyran- pyl-l-azaxanton-3-karb- ætanol 3-karboxaldehyd oxylat 2- amino-8-metoxy-4- ætyl-2-amino-9-metoxy- >300 oxo-4H-benzopyran- l-azaxanton-3-karboxylat dimetylformamid 3- karboxaldehyd_ 20 2-amino-6-n-butyl-4- ætyl-2-amino~7-n-butyl- 234,5-235 oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton-3-karboxylat ætanol 3-karboxaldehyd 2-amino-benzo[f]- ætyl-2-amino-benzo[h]-l- 279-280 kromon-3-karboxaldehyd azaxanton-3-karboxylat kloroform/ætanol 2-amino-7-hydroxy-4- ætyl-2-amino-8-hydroxy- >300 oxo-4H-1-benzopyran- l-azaxanton-3-karboxylat dimetylformamid ^ 3-karboxaldehyd_ 2- amino-6-metoxy-4- ætyl-2-amino-7-metoxy- 286-288 oxo-4H-l-benzopyran- 1-a zaxanton-3-karboxylat kloroform/ætanol 3- karboxaldehyd ^ Referenceeksempel 4
En blanding af 366 mg 2-amino-4-oxo-4H-l~benzopyran-3-karboxaldehyd, 500 mg metyl-3-oxo-n-kaproat og 0,6 ml piperidin i 20 ml metanol kogtes under tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblan-dingen koncentreredes under nedsat tryk og remanensen kromatografe-35 redes pâ en kolonne med silikagel. Der elueredes med kloroform og hovedeluatet opsamledes og omkrystalliseredes fra metanol. Ved den ovennævnte procedure vandtes 52 mg gule krystaller af metyl-2-n-
nrrtrttrl -1 —^ af τηοί^ crrvri 1 Π — Ί fl H
14
DK 156661 B
Infrar0dt absorptionsspektrum (KBr) cm 1725, 1680.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^î δ: 9,23 (1H, si, 8,35 (1H, dd, J = 8 & 2Hz), 7,3-8,0 (3H, m), 3,95 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7Hz), 1,6-2,3 (2H, m), 1,06 (3H, t, J = 7Hz) 5 Beregnet for : C 68,67 H 5,08 N 4,71
Fundet: C 68,79 H 5,02 N 4,62 10 Rêferenceeksempel 5
En blanding af 217 mg 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- 3-karboxaldehyd, 300 mg cyanoacetamid, 5 ml ætanol og 0,5 ml piperi- din kogtes under tilbagesvaling og omr0ring i 1 time og efter afk0-15 ling opsamledes det tungt opl0selige produkt ved filtrering og om-krystalliseredes fra dimetylformamid/acetone. Ved den ovennævnte procedure vandtes 180 mg krystaller af 2-amino-7-ætyl-l-azaxanton- 3-karboxamid med smp. >300°C.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CF3C00D) δ: 9,50 (1H, s)., 8,20 20 (1H, d, J = 2Hzl, 7,88 (1H, dd), 7,63 (1H, d, J = 9Hz)„, 2,91 (2H, k, J = 7Hz)_, 1,38 (3H, t, J = 7Hzl.
Beregnet for C 63,59 H 4,63 N 14,83
Fundet: C 63,40 H 4,72 N 14,79 F01gende forbindelser fremstilledes ved procedurer svarende 25 til den ovenfor beskrevne.
30 35
DK 156661 B
15
Udgangsmateriale Produkt Smp.
(°C î/^omkrys tal--lisations- ___opl0s.-mid.
2-amino-4-oxo-4H-l- 2-amino-l-azaxanton- >300 benzopyran-3-karb- 3-karboxamid dimetylformamid 5 oxaldehyd___ 2- amino-6-klor-4H-l- 2-amino-7-klor-l-aza- >300 benzopyran-3-karbox- xanton-3-karboxamid dimetylformamid aldehyd
Referenceeksempel 6
En blanding af 217 mg 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l--benzopyran"· 3- karboxaldehyd, 300 mg malonitril, 5 ml ætanol og 0,5 ml piperi“ din kogtes under tilbagesvaling i 15 minutter og efter afk0ling opsamledes det tungt opl0selige produkt ved filtrering og omkry- 15 stalliseredes fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 160 mg 2-amino-7-ætyl-l--azaxanton-3-karbonitril som farve-10se nâle med smp. >300°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 3325, 3125, 2225/ 1660 = Kernemagnetisk resonansspektrum (CP^COOD). δ: 9,07 (1H, s), 8f16 20 (1H, d, J = 2Hz), 7/88 (1H, dd) , 7/63 (1H, J = 9Hz), 2,92 (2H, k, 7Hz) , 1,39 (3H, t, J = 7Hz)..
Beregnet for ci5HiiN302; c 67,91 H 4,18 N 15,84 Fundet: C 67,75 H 4,01 N 16,00 F0lgende forbindelser fremstilledes ved procedurer svarende 25 til den ovenfor beskrevne.
Udgangsmateriale Produkt Smp.
(°C)>> omkrystal-lisations-opl0s. -mid = 30 2-amino-4-oxo-4 H-1- 2-amino-l-azaxanton-3- >300 benzopyran-3-karbox- karbonitril dimetylformamid aldehyd 2-amino-6-klor-4-oxo- 2-amino-7-klor-l-aza- >300 4H-l-benzopyran-3- xanton-3-karbonitril dimetylformamid karboxaldehyd 2-amino-6-dimetyl- 2-amino-7-dimetyl- >300 35 amino-4-oxo-4 H-1- amino-l-azaxanton^3- ætanol benzopyran-3-karb- karbonitril oxaldehyd____._
DK 156661 B
16 Üdgangsmateriale Produkt Smp.
(°Clx^omkrys tal-lisations-opl0s. -mid.
2-amino-6-isopropyl-4- 7-isopropyl-2-amino- >300 oxo-4H-l-benzopyran-3- 3-cyano-l-azaxanton dimetylformamid 5 karboxaldehyd___ 2- amino-6-mety1-4- 7-metyl-2-amino-3- >300 oxo-4H-l-benzopyran-3- cyano-l-azaxanton dimetylformamid karboxaldehyd __
Referenceeksempel_7 10 -------------------
En blanding af 2,17 g 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- 3- karboxaldehyd, 1,778 g dimetylacetylendikarboxylat, 50 ml metanol og 0,5 ml triætylamin kogtes under tilbagesvaling og omr0ring i 3 timer og efter afk0ling opsamledes bundfaldet ved filtrering. Bund- 15 faldet sattes til kloroform og efter omr0ring filtreredes det tungt opl0selige produkt fra. Filtratet koncentreredes til t0rhed og opl0stes i ca. 50 ml n-hexan/kloroform/acetone i forholdet 10:5:0,5. Opl0sningen k0rtes gennem en kolonne med silikagel (30 g) og der gennemf0rtes eluering med samme opl0sningsmiddelsystem. Elua-20 tet koncentreredes og remanensen omkrystalliseredes fra metanol.
Ved den ovennævnte procedüre vandtes 590 mg dimetyl-7-ætyl-l-aza-xanton-2,3-dikarboxylat som farvel0se nâle med smp. 169-170°C. Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujôll cm *": 1745, 1720, 1670. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^l δ: 9,20 (1H, s}, 8,10 (1H, 25 d, J = 2Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 7,52 (1H, d, J = 8Hzl, 4,05 (3H, s)., 3,99 (3H, s), 2,83 (2H, k, J = 7Hz)., 1,33 (3H, t, J = 7Hz)..
Beregnet for C18H15N06: c 63,34 H 4,43 N 4,10 Fundet: C 63,15 H 4,30 N 4,01 30
Referenceeksempel 8
En blanding af 1,83 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd, 1,6 g dimetylacetylendikarboxylat, 50 ml ætanol og en drabe triætylamin kogtes under tilbagesvaling og omr0ring i 2 35 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk og der sattes æter til remanensen. Det krystallinske produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og omkrystalliseredes fra metanol.
Λ j. ~ o r\ r ~ ___1 . O —
DK 156661 B
17 dikarboxylat som farvel0se nâle med smp. 149-151°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (KBr) cm 1: 1750, 1730, 1675. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ: 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 4,06 (3H, s)., 4,02 (3H, s) . Beregnet for cigHnN06: C 55,34 H 2,90 N 4,03 Fundet: C 55,25 H 2,74 N 3,94
Referenceeksempel 9
En blanding af 2,17 g 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- ^ 3-karboxaldehyd, 2,55 g diætylacetylendikarboxylat, 50 ml ætanol og 0,5 ml triætylamin kogtes under tilbagesvaling i 2 timer og mens mængde det var varmt filtreredes den lille/tungt opl0seligt produkt fra» Filtratet afk0ledes og de résulterende krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ætanol. Ved den ovennævnte pro-^ cedure vandtes 3,2 g diætyl-7-ætyl-l-azaxanton-2,3-dikarboxylat sora farvel0se krystaller med smp. 112-113°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 1745, 1718, 1665. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^l δ: 9,28 (1H, si, 8,13 (1H, s), 7,43-7,83 (2H, ml, 4,27-4,77 (4H, k+kl, 2,82 (2H, k, J = 20 7Hzl, 1,17-1,62 (9H).
Beregnet for C20Hl9NO6: C 65,03 H 5,19 N 3,79 Fundet: C 65,26 H 5,02 N 3,87
Referenceeksempel 10 25 --------------------
En blanding af 217 mg 2-amino-6,8-dimetyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd, 255 mg diætylacetylendikarboxylat, 10 ml ætanol og 0,05 ml triætylamin kogtes under tilbagesvaling i 3 timer hvorefter der tilsattes 150 mg diætylacetylendikarboxylat, 30 1 ml ætanol og 2 drâber triætylamin. Blandingen kogtes yderligere under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afk0ling opsamledes bundfal-det ved filtrering og omkrystalliseredes 2 gange fra ætanol. Ved den ovennævnte procedure vandtes 260 mg diætyl-7,9-dimetyl-l-azaxanton-2,3-dikarboxylat som gule krystaller med smp. 156-159°C<.
35 Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujoll cm 1: 1740, 1725, 1675. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^l δ: 9,22 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, si, 4,57 (2H, k, J = 7Hz)_, 4,45 (2H, k, J .= 7Hz)., 2,58 (3H, si, 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, t, J = 7Hzl.
Referenceeksempel 11 18
DK 156661 B
Ved en procedure svarende til den der er beskrevet i refe-renceekserapel 9 fremstilledes dimetyl-7-klor-l-azaxanton-2r3-di-karboxylat ud fra 2-amino-6-klor~4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxal-dehyd. Lysegule nâle (omkrystallisationsopl0sningsmiddel: ætyl-acetat), smp. 220-223°C.
Beregnet for C^H^QNOgCl: C 55,34 H 2,90 N 4,03 Fundet: C 55,25 H 2,74 N 3,94 10 Referenceeksempel 12
En blanding af 5,5 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karb-oxaldehyd, 5 g ætylpropiolat, 25 ml dimetylformamid og 0,1 ml tri-ætylamin opvarmedes under omr0ring til 90°C i 1 time. Reaktions-15 blandingen koncentreredes under nedsat tryk og remanensen omkry-stalliseredes fra metanol. Ved den ovennævnte procedure vandtes 3,5g ætyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoakrylat som farvel0se nâle med smp. 201-203°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (KBr). cm 170Ό, 1680.
20 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^l δ: 10,47 (1H, s)., 8,23 (1H, dd, J = 2 & 8Hz)., 7,68 (1H, d, J = 9Hzl, 7,3-7,8 (3H, m) , 5,45 (1H, d, J = 9Hz), 4,38 (2H, k, J = 6Hz)., 3,66 (3H, t, J = 6Hz) .
Beregnet for ^i5H]_3N<^5: C 62,71 H 4,56 N 4,88
Fundet: C 62,47 H 4,40 N 4,81 25 Derpâ blev en blanding bestâende af 3,5 g af det ovennævnte ætyl-3-N-(3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoakrylat, 5 ml triætylamin og 20 ml toluen kogt under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra metanol. Ved den ovennævnte procedure vand-30 tes 1,42 g ætyl-l-azaxanton-3-karboxylat som lysegule krystaller med smp. 139-14Q°C.
Infrar0dt absorptionsspektrTim (KBrl cm 1715, 1670, 1615. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ: 9,2-9,4 (2H, mi, 8,35 (1H, dd, J = 2 & 7Hz), 7,2-8,0 (3H, ml, 4,50 (2H, k, J = 8Hzl, 1,34 35 (3H, t, J = 8Hzl.
Beregnet for C 66,91 H 4,12 N 5,20
Fundet: C 66,71 H 4,00 N 5,11
Referenceeksempel 13 19
DK 156661 B
En blanding af 2,23 g 2-amino-6-klor-4-oxo-4H-I-benzopyran- 3-karboxaldehyd, 5 g ætylpropiolat, 30 ml dimetylformamid og 0,1 ml triætylamin omr0rtes ved 9Q°C i en time og efter afk0ling filtrere- 5 des der til at opsamle bundfaldet. Bundfaldet vaskedes med metanol hvorved der vandtes 1,6 g ætyl-3’-N-(3-formyl-6-klor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yll-aminoakrylat som râ krystaller. Krystallerne om-r0rtes med 15 ml dimetylformamid og 5 ml triætylamin undér opvarm-ning til 130-140°C i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes 10 under nedsat trÿk og remanensen orakrystalliseredes fra ætanol.
Ved den ovennævnte procédure vandtes 650 mg ætyl-7-klor-l-azaxanton- 3-karboxylat som lysegule nâle med smp. 176-177°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (KBrl cm”1: 1725, 1675.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^l δ: 9,37 (1H, d, J = 2Hz)., 15 9,27 (1H, d, J = 2Hzl, 8,30 (1H, d, J = 2Hz), 7,80 (1H, dd, 2 & 8Hz)., 7,60 (1H, d, J = 8Hz)_, 4,84 (2H, k, J = 7Hz] , 1,43 (3H, t, J = 7Hz)..
Beregnet for ci5HioN04ClîC 59,32 H 3,32 N 4,61
Fundet: C 59,40 H 3,18 N 4,44 20
Referenceeksempel 14 ' <=>
Ved en procedure svarende til den der er beskrevet i refe- renceeksempel 9 fremstilledes æty1-7-nitro-1-azaxanton-3-karboxylat 25 ud fra 2-amino-6-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd. Ved omkrystallisation fra dimetylformamid vandtes lysegule smâplader med smp. 228-229°C.
Jnfrar0dt absorptionsspektrum (KBr) cm 1: 1720, l'€75.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CFgCC^Dl δ: 9,1-9,3 (2H, br. s.)_, 30 8,92 (1H, d, J = 2Hz), 8,42 (1H, dd, J = 2 & 9HzI., 7,48 (1H, d, J = 9HzI, 4,22 (2H, k, J = 7Hz), 1,10 (3H, t, J = 7Hz).
Beregnet for ci5HioN20g: C 57,33 H 3,21 N 8,92 Fundet: C 56,96 H 3,09 N 8,76 35 Referenceeksempel 15
En blanding bestâende af 3,17 g 2-amino-6-ætyl-4^oxo-4H-l- Ί O _ J · ,___-I___1____. nv 1 . m
DK 156661 B
20 tilbagesvaling i 15 timer. Reaktionsblandingen koncentrered.es un-der nedsat tryk og remanensen blev gjort sur ved tilsætning af for-tyndet saltsyre. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, skylledes ·. med vand og omkrystalliseredes fra ætanol. Ved den ovennævnte pro-cedure vandtes 1,23 g ætyl-7-ætyl-2-hydroxy-l-azaxanton-3-karboxylat som lysegule nâle med smp. 200-204°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (KBr) cm 1: 1675, 1610.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^). δ: 1,35 (3H, t, J = 7Hz)., 1,53 (3H, t, J = 7Hz), 2,87 (2H, k, J = 7Hz) , 4,58 (2H, k, J = 7Hz), 1Q 7,4-7,8 (2H)_, 8,23 (1H, k, J = 2Hz), 9,30 (1H, s).
Ved procedurer svarende til de ovenfor beskrevne fremstille-des f0lgende forbindelser.
Udgangsmateriale Produkt Smp, (°C) ./omkrystal- 15 yr lisations- ___opl0s.-mid.
2- amino-6-metyl-4- ætyl-7-metyl-2-hydroxy- 221-222 oxo“4H-l-benzopyran- l-azaxanton-3-karboxylat ætanol 3- karboxaldehyd __ 2-amino-6-metoxy- ætyl-7-metoxy-2-hydroxy- 269-270 „n 4-oxo-4H-l-benzo- l-azaxanton-3-karboxylat kloroform/ætanol pyr an-3-karboxaldehyd 2-amino-6-n-butyl- ætyl-7-n-butyl-2-hydroxy- 142-144 4- oxo-4H-l-benzo- l-azaxanton-3-karboxylat ætanol pyran-3-karboxal- dehyd .25 2-amino-8-metoxy- ætyl-9-metoxy-2-hydroxy- 252-254 4-oxo-4H-l-benzo- l-azaxanton-3-karboxylat dimetylformamid pyran-3-karboxal- dehyd__
Referenceeksempel 16 30 ———
En blanding bestâende af 326 mg 2-amino-6,8-dimetyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-karboxaldehyd, 7,5 ml ætanol, 2,0 ml pyridin, 2,0 ml diætylmalonat og 0,1 ml l,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undeken kogtes under tilbagesvaling i 4 timer hvorefter opl0sningsmidlet 2^ destilleredes fra. Til remanensen sattes IN saltsyre og det tungt opl0selige produkt opsamledes ved filtrering og opl0stes i kloro-form. Kloroformopl0sningen kromatograferedes pâ silikagel og der udf0rtes eluering med kloroform/acetone/myresyre i forholdet 9:1:0,1. Det rensede produkt omkrystalliseredes yderligere fra
DK 156661 B
21 ætanol hvorved der vandtes 20 mg lysegule krystaller af ætyl-2-hydroxy-7,9-dimetyl-l-azaxanton-3-karboxylat med smp. 251-253°C. Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 1700, 1675, 1650. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6: 12,30 (1H, br.) 9,22 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,45 (1H, s), 4,55 (2H, k, J =7Hz), 2,57' (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,50 (3H, t).
Referenceeksempel 17 I 40 ml dimetylformamid opl0stes 1,82 g 2-amino-6-æty1-4-10 oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd hvorpâ der tilsattes 3,5 g cyanoacetylklorid. Blandingen reagerede ved 60°C i 3 timer under konstant omr0ring. Opl0sningsmidlet blev derpâ afdestilleret under nedsat tryk og remanensen kromatograferedes pâ silikagel. Det 0n-skede produkt opsamledes fra kloroformeluatet og omkrystallisere-^ des fra acetonitril. Ved den ovennævnte procedure vandtes 1,03 g 7-ætyl-3-cyano-l-azaxanton med smp. 183-185°C.
F0lgende forbindelser fremstilledes pâ samme mâde som be-skrevet ovenfor.
20^ udgangsmateriale® .Produkt Smp.
(°C).✓''omkrystal-lisations-opl0s.-mid.
2-amino-6-metyl-4-oxo- 7-metyl-3-cyano-l-aza- 240-242 4H-l-benzopyran-3-karb- xanton ætanol oxaldehyd________ 2-amino-4-oxo-4H-1- 3-cyano-l-azaxanton 220-226 benzopyran-3- ætanol karboxaldehyd______ 2-amino-6-isopropyl-4- 7-isopropyl-3-cyano-l- 203-205 oxo-4H-l-benzopyran-3- azaxanton ætanol karboxaldehyd____ 2-amino-6-klor-4-oxo- 7-klor-3-cyano-l-aza- 286-288 4H-l-benzopyran-3- xanton dimetylformamid karboxa ldehy d____ 2- amino-6,8-dimety1- 7,9-dimetyl-3-cyano- 254-257 4-oxo-4H-l-benzopyran- 1-azaxanton acetonitril 3- karboxaldehyd___ 35 2-amino-6-t-buty1-4- 7-t-butyl-3-cyano-l- 247-249 oxo-4H-l-benzopyran-3- azaxanton acetonitril karb oxa ldehyd_____
Referenceeksempel 18 22
DK 156661 B
I 20 ml kloroform opl0stes 1,0 g ætyl-7-ætyl-2-hydroxy-l- azaxanton-3-karboxylat og til opl0sningen sattes drâbevis en over- skydende mængde diazometan opl0st i æter i I0bet af en période pâ 5 15 minutter under omr0ring ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen omr0rtes i yderligere 45 minutter ved stuetemperatur og derpâ sattes der til blandingen en lille mængde eddikesyre for at nedbryde den overskydende mængde diazometan. Op- l0sningsmidlet afdestilleredes og derpâ kromatograferedes remanen-1 Π sen pâ en kolonne pakket med 100 g silikagel og der elueredes med kloroform/acetone/myresyre i forholdet 20:1:0,1. Den f0rste frak-tion omkrystalliseredes fra acetone hvorved der vandtes 615 mg ætyl-7-ætyl-2-metoxy-l-azaxanton-3-karboxylat som farvel0se nâle med smp. 145-146°C.
^ Beregnet for C^gH^NO^: C 66,05 H 5,42 N 4,28
Fundet: C 66,12 H 5,23 N 4,21
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 1730, 1670, 1605, 1590, 1310, 1240, 1220, 815, 790.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) δ: 9,17 (1H, s), 8,13 20 (1H, b.s.l, 7,55 (2H, m), 4,43 (2H, k, J = 7Hz), 4,20 (3H, s), 2,82 (2H, k, J = 7Hz), 1,43 (3H, t, J = 7Hz), 1,32 (3H, t, J = 7Hz) .
Referenceeksempel 19 25 Til en blanding af 25 ml fosforyltriklorid og 3 g fosfor- pentaklorid sattes 974 mg ætyl-7-ætyl-2-hydroxy-l-azaxanton-3-karb-oxylat under omr0ring ved 120°C i 12 timer og derpâ afdestilleredes fosforyltriklorid under nedsat tryk. Til remanensen sattes gradvist ætanol under isafk01ing for at opl0se remanensen. Opl0sningsmidlet 30 blev derpâ afdestilleret og remanensen kromatograferedes pâ silikagel » Det 0nskede produkt elueredes med benzen og omkrystalliseredes fra isopropylæter hvorved der vandtes 658 mg ætyl-7-ætyl-2-klor-l-azaxanton-3-karboxylat som farvel0se krystaller med smp. 160-161°C» Beregnet for C17H14N04C1: C 61,54 H 4,25 N 4,22 35 Fundet: C 61,46 H 3,98 N 4,27
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol). cm 1720, 1658, 1585, 1265, 1210, 1130.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClg) δ: 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1.41 Î1ïï. -t-, .T = . 9.7-¾ ( 9TT. . .T = ΊΉτΛ . 4.Δ6 /9M. V. .T = 7TT-ZÏ.
. DK 156661 B
23 7/43 (1H, d, J = 8Hz), 7/63 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 8/03 (1H, d, j = 2Hz), 9/06 (1H, s).
I 20 ml kloroform opl0stes 884 mg ætyl-7-ætyl-2-klor-l-azaxanton-3-karboxylat og til den résulterende opl0sning sattes 5 3 ml 30%s metylamin/ætanol-opl0sning. Blandingen omr0rtes ved stue- temperatur i 2 timer hvorpâ opl0sningsmidlet afdestilleredes. Der sattes vand til remanensen og det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte.procedure vandtes 730 mg ætyl-7-ætyl-2-metylamino-l-1Q azaxanton-3-karboxylat som farvel0se krystaller med smp. 206-207°C. Beregnet for C 66,24 H 5,56 N 8,58
Fundet: C 66,22 H 5,47 N 8,74
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 3250, 1660, 1610, 1582, 1280, 1240.
Ig Kernemagnetisk resonansspektrum (CF^COOD) ô: 1,36 (3H, t, J = 7Hz), 1,53 (3H, t, J =7Hz), 2,90 (2H, k, J - 7Hz), 3,50 (3H, s), 4,60 (2H, k, J = 7Hz) , 7,60 (1H, d, J =? 8Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 8,20 (1H, d, J = 2Hz), 9,43 (1H, s).
2Q Referenceeksempel 20
En blanding bestâende af 2,17 g 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd, 25 ml dimetylformamid, 5 g ætylpro-piolat og 0,1 ml triætylamin omr0rtes ved 90°C i 1 time hvorpâ blandingen fik lov til ât sta’ved stuetemperatur. De resulterende kry-25 staller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra acétone hvorved der vandtes 1,65 g ætyl-3-(6-ætyl-3-formyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoakrylat som farvel0se nâle med smp. 201-203°C. Infrar0dt absorptionsspektrum (KBr) cm **": 3070, 1.7D0, 1665, 1635.
Kernanagnetisk resonansspektrum (CDC1_) δ: 13,50 ClH, d, J = 12Hz),
30 J
10,36 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2Hz), 7,17-7,73 (3H, m), 5,42 (1H, d, J =9Hz), 4,34 (2H, k, J = 7Hz), 2,75 (2H, k, J = 7Hz), 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz).
Beregnet for Cj^H^NOg: C 64,75 H 5,43 N 4,44
Fundet: C 64,72 H 5,40 N 4,33 35
Ved en procedure svarende til den ovenfor ,beskrevne vandtes
DK 156661 B
24 ætyl-3- (2-formylbenzo [f]kromon-2-yl)-aminoakrylat ud fra 2-amino-benzo[f]kromon-3-karboxaldehyd, smp. 228-230°C (s0nderdeling) (omkrystallisationsopl0sningsmiddel: kloroform/petroleumsbenzin).
En blanding bestâende af 1,58 g ætyl-3-(6-æty1-3-£ormyl-4-5 oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-aminoakrylat vundet som beskrevet oven-for, 15 ml dimetylformamid og 5 ml triætylamin kogtes under tilbage-svaling ved 130°C 121/2 time. Reaktionsblandingen koncentreredes og til remanensen sattes ca„ 50 ml ætanol. Ætanolopl0sningen afk0-ledes og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og om-"*0 krystalliseredes fra ætanol hvorved der vandtes 920 mg ætyl-7-ætyl-l-azaxanton-3-karboxylat som lysegule nâle med smp. 140-142°C. Infrar0dt absorptionsspektrum (KBr) cm : 1725, 1670.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ; 9,27 (2H, m), 8,11 (1H, nær s), 7,42-7,82 (2H, m), 4,51 (2H, k, J = 7Hz), 2,83 (2H, 15 k, J = 8Hz), 1,48 S 1,38 (3Hx2, t & t).
Beregnet for C^H^NO^: C 68,67 H 5,08 N 4,71 Fundet: C 68,86 H 4,80 N 4,85 ^ Referenceeksempel 21
Til 70 ml dimetylformamid sattes 2,2 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd hvorefter der tilsattes 2,5 g cyanoace-tylen. Blandingen opvarmedes under omr0ring til 140°C i 15 timer 25 hvorpâ opl0sningsmidlet afdestilleredes under nedsat tryk. Remanensen kromatograferedes pâ silikagel og elueredes med kloroform og omkrystalliseredes fra acetonitril hvorved der vandtes 0,83 g 3-cyano-l-azaxanton som krystaller med smp. 220-226°C. Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 7,4-8,4 (4H, m), 30 9,10 (1H, d, J = 2Hz), 9,30 (1H, d, J = 2Hz).
Beregnet for C 70,27 H 2,72 N 12,61
Fundets C 70,12 H 2,55 N 12,50 F01gende forbindelser fremstilledes ved procedurer svaren-de til den ovenfor beskrevne.
35
DK 156661 B
25
Udgangsmateriale Produkt Smp.
( °G K/omkr y s t a 1-s' lisations-_opl0s .-mid.
2-amino-6-metyl-4-oxo- 7-metyl-3-cyano-l- 240-242 4H-l-benzopyran-3- azaxanton ætylacetat 5 karboxaldehyd____ 2-amino-6-ætyl-4-oxo- 7-ætyl-3-cyano-l- 183-185 4H-l-benzopyran-3- azaxanton acetonitril karboxaldehyd___ 2-amino-6-isopropyl- 7-isopropyl-3-cyano- 203-205 4-oxo-4H-l-benzopyran- 1-azaxanton ætanol ^ 3-karboxaldehyd___ 2- amino-6,8-dimetyl- 7,9-dimetyl-3-cyano- 254-257 4-oxo-4H-l-benzopyran- 1-azaxanton acetonitril 3- karboxaldehyd
Referenceeksempel 22 15
Til en opl0sning af 0,5 g 7-isopropyl-2-amino-3-cyan-l-azaxanton i 80 ml eddikesyre sattes gradvist 1,0 g natriumnitrit ved 70°C. Efter en 1 times période sattes der 3 ml vand til blan-dingen som opvarmedes til 70°C i yderligere 1 time. Opl0sningsmid-let afdestilleredes under nedsat tryk og derpâ sattes der vand til remanensen. Det gule bundfald opsamledes ved filtrering, skyl-ledes med vand og omkrystalliseredes fra ætanol hvorved der vand-tes 7-isopropyl-2-hydroxy-3-cyano-1-azaxanton som gule krystaller med smp. >3 0 0°G.
2,. Beregnet for cp6Hp2N2^3: C 68,56 H 4,32 N 10,00 Fundetî C 68,28 H 4,34 N 9,70
Fremgangsmâde ifolge opfindelsen Eksempel 1
Til 5 ml 55%s svovlsyre sattes 933 mg ætyl-7-ætyl-2-metyl-l-azaxanton-3-karboxylat og blandingen omr0rtes ved 130°C i 1 time. Efter afk01ing sattes der 100 ml isvand til reaktionsblandingen og bundfaldet opsamledes ved filtrering og krystalliseredes fra ætylacetat og acetone i den nævnte rækkef01ge. Ved den ovennævnte procedure vandtes 510 mg krystaller af 7-ætyl-2-metyl-l-azaxanton- 35 o 3-karboxylsyre med smp. 243-245 C.
Beregnet for C16H13N03: C 67,84 H 4,63 N 4,95
Fundet: C 67,75 H 4,43 N 4,89
DK 156661 B
26
Udgangsforbindelse Produkt Smp.
(°C)^-^omkrystal-lisations- ___________^ opl0s.-mid.
ætyl-2-metyl-l-azaxan- 2-metyl-l-azaxanton-3- >300 ton-3-karboxylat karboxylsyre 80% dimetylformamid 5--——-—---- ætyl-7-metoxy-2-metyl- 7-metoxy-2-metyl-l- 294-295 l-azaxanton-3-karboxylat azaxanton-3-karboxyl- dimetylformamid __syre__ ætyl-2,7,9-trimetyl-l- 2,7,9-trimetyl-l-aza- >300 azaxanton-3-karboxylat xanton-3-karboxylsyre eddikesyre ætyl-7-klor-2-metyl-l- 7-klor-2-metyl-l-aza- 292-294 j ^ azaxanton-3-karboxylat xanton-3-karboxylsyre ætanol | ætyl-7-nitro-2-metyl-l- 7-nitro-2-metyl-l-aza- >300 | azaxanton-3-karboxylat xanton-3-karboxylsyre dimetylformamid | metyl-2-n-propyl-l-aza- 2-n-propyl-l-azaxanton-217-218 j xanton-3-karboxylat_ 3-karboxylsyre ætanol_ 15
Eksempel 2
En blanding af 1,56 g ætyl-2-amino-7-ætyl-l-azaxanton-3-20 karboxylat, 10 ml eddikesyre og 10 ml 50%s svovlsyre omr0rtes ved 130°C i 4 timer og efter at der var tilsat vand opsamledes bund-faldet ved filtrering og omkrystalliseredes fra eddikesyre/vand.
Ved den ovennævnte procedure vandtes 1,28 g farvel0se nâle af 2-amino-7-ætyl-azaxanton-3-karboxylsyre med smp. 313-314°C (s0nder-25 deling).
Beregnet for C15H12N2°4: C 63,38 H 4,26 N 9,86 Fundet: C 63,24 H 4,56 N 9,70 F01gende forbindelser fremstilledes ved procedurer svarende til de ovenfor beskrevne.
30 __ |
Udgangsforbindelse Produkt Smp. j (°C) omkrystal-lisations- ___opl0s.-mid.
ætyl-2-amino-l-aza- 2-amino-l-azaxanton- >300 2 j. xanton-3-karboxylat 3-karboxylsyre dimetylformamid/vand ætyl-2-amino-7-metoxy- 2-amino-7-metoxy-1- 337-339 (s0nderdeling) l-azaxanton-3-karboxy- azaxanton-3-karboxyl- dimetylformamid lat syre 27
DK 15666 1 B
Udgangsforbindelse Produkt Smp.
(°C) omkrystal- lisations-, ' opl0s.-mid.
ætyl-2-amino-7,9- 2-amino-7,9-dimetyl- >330 dimetyl-l-azaxanton- l-azaxanton-3-karb- dimetylformamid/vand 5 3-karboxylat__oxylsyre___ ætyl-2-amino-7-klor- 2-amino-7-klor-l- 320-322 (s0nderdeling) l-azaxanton-3- azaxanton-3-karb- dimetylformamid karboxylat oxylsyre _ ætyl-2-amino-7-metyl- 2-amino-7-metyl-l- >300 l-azaxanton-3-karboxy- azaxanton-3-karb- dimetylformamid 10 lat oxylsyre ætyl-2-amino-7-isopro- 2-amino-7-isopropyl- >300 pyl-l-azaxanton-3-karb- l-azaxanton-3-karb- dimetylformamid oxylat oxylsyre ætyl-2-amino-9-metoxy- 2-amino-9-metoxy-l- >300 l-azaxanton-3-karboxylat azaxanton-3-karboxyl-dimetylformamid 15 _syre_~__ ætyl-2-amino-7-n-butyl- 2-amino-7-n-butyl-l- 303-304 l-azaxanton-3-karboxylat azaxanton-3-karboxyl-dimetylformamid syre ætyl-2-amino-benzo[h]- 2-amino-benzo[h]-l- >300 l-azaxanton-3-karboxy- azaxanton-3-karboxyl-dimetylformamid lat syre — - ...........
ætyl-2-amino-8-hydroxy- 2-amino-8-hydroxy-l- >300 l-azaxanton-3-karhoxylat azaxanton-3-karboxyl-dimetylformamid _syre__
Eksempel 3 25
En blanding af 1,01 g ætyl-l-azaxanton-3-karboxylat, 8 ml iseddikesyre og 8 ml 55%s svovlsyre omr0rtes under tilbagesvaling ved 130°C i 4 timer. Efter afk0ling opsamledes bundfaldet ved filtrering, skylledes med vand og omkrystalliseredes fra 70%s dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 822 mg Ο Λ l-azaxanton-3-karboxylsyre som farvel0se nâle med smp. 272°C. Xnfr'ar0dt absorptionsspektrum (KBr 1 cm 1700, 1670, 1615, 1605. Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) 5: 9,28 (1H, d, J = 2Hz1, 8,97 (1H, d, J = 2Hz), 8,17 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 7,3- 8,0 (3H, m).
35 Beregnet for C13H7N04*. C 64,73 H 2,93 N 5,81 Pundet: C 64,51 H 2,77 N 5,63 F0lgende forbindelser fremstilledes ved procedurer svaren-de til den ovenfor beskrevne.
DK 156661 B
28
Udgangsforbindelse Produkt Smp.
(°C) omkrystal- 's' lisations- / _opl0s .-mid.
ætyl-7-klor-l-azaxanton- 7-klor-l-azaxanton- 300-301 3-karboxylat 3-karboxylsyre 70% dimetylformamid ætyl-7-nitro-l-azaxan- 7-nitro-l-azaxanton- >300 ton-3-karboxylat 3-karboxylsyre 70% dimetylformamid ætyl-7-ætyl-l-azaxan- 7-ætyl-l-azaxanton- 238-239 ton-3-karboxylat 3-karboxylsyre acetone_ 10
Eksempel 4
En blanding bestâende af 341 mg dimetyl-7-styl-l-azaxanton- 2.3- dikarboxylat, 2 ml eddikesyre og 2 ml 55%s svovlsyre omr0rtes 1-3 ved 130 C i 4 timer. Efter afk0ling tilsattes vand og bundfaldet opsamledes ved filtrering og opvarmedes forsigtigt i en rundbundet kolbe over direkte ild hvorved det smeltedes under skumdannelse. Efter at skummet var sunket sammen afk01edes den smeltede masse og omkrystalliseredes fra acetone. Ved den ovennævnte procedure 9 0 vandtes 124 mg 7-ætyl-l-azaxanton-3-karboxylsyre som farvel0se nale med smp. 238-239°C.
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 1690/ 1675. Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 9,08 (1H, d, J = 2Hz) , 8,81 (1H, d, J = 2Hz), 7,80 (lH, s), 7,69 (1H, dd, J = 2 & 8Hz), 25 7,49 (1H, d, J = 8Hz), 2,75 (2H, k, J = 7Hz), 1,24 (3H, t, J = 7Hz) .
Beregnet for C 66,91 H 4,12 N 5,20
Fundets C 66,71 H 3,94 N 5,10
Eksempel 5 30 --------------
En blanding bestâende af 1,5 g dimetyl-7-klor-l-azaxanton- 2.3- dikarboxylat, 10 ml 55%s svovlsyre og 10 ml iseddikesyre om- r0rtes ved 130°C i 6 timer. Efter afk0ling opsamledes bundfaldet vand og ved filtrering, skylledes med/omkrystalliseredes fra 70%s dimetyl-35 formamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 723 mg 7-klor-l- azaxanton- 2, 3-dikarboxylsyre som farvel0se nâle med smp. 266-269°C (s0nderdeling).
Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 7,9-8,1 (2H, m)., Q on /1 tr Λ t — Otir.\ η no Π π ^\
DK 156661 B
29
Eksempel 6
En blanding bestâende af 170 mg diætyl-7-ætyl-l-azaxanton- 2,3-dikarboxylat, 1 ml eddikesyre og 1 ml 55%s svovlsyre opvarme- des til 130°C i 3 timer og bundfaldet opsamledes ved filtrering 5 og omkrystalliseredes fra eddikesyre. Ved denne procedure vandtes 30 mg 7-ætyl-l-azaxanton-2,3-dikarboxylsyre som krystaller med smp. 210-211°C (s0nderdeling).
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 1728, 1695, 1675. Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 8,93 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 2Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2 & 9Hz), 7,62 (1H, d, J = 9Hz), 2,78 (2H, k, J = 7Hz), 1,27 (3H, t, J = 7Hz).
Eksempel 7 15 En blanding bestâende af 185 mg diætyl-7,9-dimetyl-l-aza- xanton-2,3-dikarboxylat, 1 ml eddikesyre og 1 ml 55%s svovlsyre opvarmedes til 130°C i 2 timer og det tungt opl0selige produkt opsamledes ved filtrering. Det opl0stes i en mættet vandig opl0s-ning af natriumhydrogenkarbonat og den lille mængde tungt opl0se-20 lige produkt filtreredes fra. Filtratet blev gjort sur og bundfaldet opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra eddike-syre/vand. Ved den ovennævnte procedure vandtes 20 mg 7,9-dime-tyl-l-azaxanton-2,3-dikarboxylsyre som lysegule nâle med smp. 175-177°C (depolariseringspunkt).
25 Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol), cm 1725-1710, 1670.
Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 9,17 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 2Hz), 7,65 (1H, d, J = 2Hz), 2,53 (3H„ s), 2,45 (3H, s).
50 Eksempel 8
En blanding bestâende af 700 mg ætyl-7-ætyl~2-hydroxy-l-azaxanton-3-karboxylat, 20 ml iseddikesyre og 10 ml 55%s svovlsyre omr0rtes under tilbagesvaling ved 130°C i 5 timer. Efter af-35 k01ing opsamledes bundfaldet ved filtrering, skylledes med vand og omkrystalliseredes fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 492 mg 7-ætyl-2-hydroxy-l-azaxanton-3-karboxylsyre som farvel0se smâplader med smp. 292-296°C.
. . . . -1 ____ ____ ____
DK 156661 B
30
Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 2,75 (2E, k, J = 7Hz), 7,45 (1H, d, J = 9Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9 & 2Hz), 7,83 (1H, d, J = 2Hz), 8,74 (1H, s).
5 Eksempel 9
En blanding bestâende af 600 mg ætyl-2-hydroxy-1-azaxanton-3-karboxylat, 10 ml iseddikesyre og 5 ml 55%s svovlsyre kogtes under omr0ring og tilbagesvaling ved 130°C i 4 fcimer. Efter afk0-« q ling opsamledes bundfaldet ved filtrering, skylledes med vand og omkrystalliseredes fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 418 mg 2-hydroxy-l-azaxanton-3-karboxylsyre som hvide krystaller med smp» >300°C.
«=» ?
Infrar0dr absorptionsspektxum (KBr) cm 1745, 1660, 1620.
12 Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ s 7,6-8,1 (3H, m), 8,17 (1H, dd, J = 8 S 2Hz), 8,82 (1H, s).
F0lgende forbindelser fremstilledes pâ samme made som be* skrevet ovenfor.
2o üdgangsforbindelse Produkt Smp. / (°C) s'Dmkrystai-lisations-_opl0s ,-mid.
ætyI-7-metyl-2-hydroxy- 7-metyl-2-hydroxy- >300 l-azaxanton-3-karboxy- l-azaxanton-3-karb- dimetylformamid lat oxylsyre 25 ætyi-7-metoxy-2-hydroxy- 7-metoxy-2-hydroxy- >300 l-azaxanton-3-karboxy- l-azaxanton-3-karb- dimetylformamid lat_____ oxylsyre ætyl-9-metoxy-2-hydroxy- 9-metoxy-2-hydroxy- >300 l-azaxanton-3-karboxy- l-azaxanton-3- dimetylformamid lat___ karboxylsyre 30 ætyl-2-hydroxy-7,9- 2-hydroxy-7,9-dime- >300 dimetyl-l-azaxanton- tyl-l-azaxanton-3- dimetylformamid 3-karboxylat__karboxylsyre_ ætyl-7-n-butyl-2-hydro- 7-n-butyl-2-hydroxy- 304-305 xy-l-azaxanton-3-karb- l-azaxanton-3-karb- dlmetylformamid/ætanol oxylat__oxylsyre__ 35
Eksempel 10
En blanding af 500 mg ætyl-7-ætyl-2-metoxy-l-azaxanton-3-karboxylat, 10 ml eddikesyre og 5 ml 55%s svovlsyre omr0rtes ved - O. _ _ _ .. _ _ _ _
DK 156661 B
31 r0ring ved denne temperatur i 10 minutter. Efter afk0ling opsamle-des det resulterende bundfald ved filtrering, skylledes med vand, t0rredes og opl0stes i 3 ml dimetylformamid. Til den resulterende opl0sning sattes 3 g silikagel og der omr0rtes omhyggeligt hvorpâ 5 dlmetylformamidet afdestilleredes. Remanensen blev lagt pâ en ko-lonne af 50 g silikagel og elueredes med en opl0sning af kloroform/ acetone/myresyre i forholdet 9:1:0,1 hvorved der vandtes 390 mg krystaller som omkrystalliseredes fra dimetylformamid/ætanol hvorved der vandtes 358 mg 7-ætyl-2-metoxy-l-azaxanton-3-karboxylsyre 10 som farvel0se nâle med smp. 226-228°C.
Beregnet for c_l5H23N®5: C 64,21 H 4,38 N 4,68
Fundet: C 64,10 H 4,24 N 4,71 -1
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm : 1690, 1660, 1600, 1590, 1290, 825, 790.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ:8,70 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,40-7,63 (2H, m), 4,05 (3H, s), 2,73 (2H, k, J = 7,5Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,5Hz).
Eksempel 11 20 I 3,5 ml 50%s svovlsyre/eddikesyre i forholdet 1:1 opl0stes 681 mg ætyl-7-ætyl-2-metylamino-l-azaxanton-3-karboxylat. Opl0s-ningen opvarmedes til 100°C i 6 timer hvorpâ den indstilledes til pH 5 med 10%s natriumhydroxyd. Det resulterende bundfald opsamle- des ved filtrering, skylledes med vand og omkrystalliseredes fra 25 dimetylformamid/ætanol hvorved der vandtes 488 mg 7-ætyl-2-metyl-amino-l-azaxanton-3-karboxylsyre som krystaller med smp. >300°C. Beregnet for C16H14N204: C 64,42 H 4,73 N 9,39 Fundet: C 64,24 H 4,50 N 9,lc9
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm 3270, 1690, 1605, 1570, 1300, 1127.
Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,73 (2H, k, J = 7,5Hz), 3,03 (3H, d, J — 4Hz), 7,2-7,8 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2Hz), 8,70 (1H, s).
35
Eksempel 12
I en blanding af 10 ml 50%s vandig svovlsyre og 10 ml eddi-Vûovrp OTn-rM-rtfiÇ! Π.875 et 7-i finnrnnvl -1-nvan-1 -a 7jnfanfnn v<=d 1 7f)°C
32
DK 156661 B
i 2 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt sattes der vand til reaktionsblandingen og det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, skylledes med vand, t0rredes og omkrystalliseredes fra ætanol. Ved den ovennævnte procedure vandtes 0,623 g 7-iso-5 propyl-l-azaxanton-3-karboxylsyre med smp. 259-261°C.
F0lgende forbindelser fremstilledes pâ samme mâde.
Udgangsforbindelse Produkt Smp.
(°C) v'omkrystal-yS lisations- 10 opl0s.-mid.
1- azaxanton-3-karbo- l-asaxanton-3-karbo- 267-269 nitril xylsyre ætylacetat 7-ætyl-X-azaxanton- 7-ætyl-l-azaxanton- 238-239 3-karbonitril 3-karboxylsyre dimetylformamid 2- amino-7-dimetyl- 2-amino-7-dimetyl- 258-260 (s0nderd~line 15 amino-X-azaxanton- amino-l-azaxanton-3- eddikesyre 3- karbonitril karboxylsyretf 2H2S04 7-t-butyl-l-azaxanton- 7-t-butyl-l-azaxanton- 225-228 3-karbonitril 3-karboxylsyre ætanol
Eksempel 13
En blanding af 27 mg 7-ætyl-l-azaxanton-3-karboxylsyre, 12 mg diætanolamin og 10 ml ætanol opl0stes under opvarmning. Op-10sningen koncentreredes og efter afk0ling opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering. Ved den ovennævnte procedure vandtes 25 25 mg 7-æty1-1-azaxanton-3-karboxy1syre-diætano1aminsa1t som far- vel0se krystaller med smp. 162-164°C.
Beregnet for ci9H22W2°6: c 60,95 H 5,92 N 7,48 Fundet; C 60,70 H 5,87 N 7,49 30 35
DK 156661 B
33
Biologiske fors0g
Der er foretaget biologiske forsog over anti-PCA aktiviteten af nogle af de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, dels ved intravenos (i.v.) indgift og dels 5 ved oral (p.o.) indgift af testforbindelserne. Resulta-terne fremgâr af nedenstâende tabel 2, der tyder stærkt pâ at forbindelserne har kraftigere virkning end de for-an omtalte, fra GB patentskrift nr. 1.405.577 kendte.
Da der imidlertid er brugt en anden rottestaminé til for-10 sogene, og da forsogene med ikke-oral indgift af de fo-religgende forbindelser er med intravenos og ikke intraperitoneal indgift, er resultaterne ikke direkte sammen-lignelige. Der er derfor udfort forsog med en kontrol-forbindelse, den foran omtalte forbindelse C fremstil-15 let i henhold til patentskriftêts eksempel 8..
Disse forsog udfortes med 8 uger garnie rotter af stammen Sprague-Dawley og med en vaegt pâ ca. 280 g. Dy- rene blev sensitiveret ved intramuskulær injektion af 1 mg ægalbumin i 1 ml fysiologisk saltoplosning samtidig 10 20 med intraperitoneal injektion af 2 x 10 dræbte celler af Bordetella pertussis. Sérum indsamlet fra hvert dyr 12 dage efter sensitiveringen blev forenet og frosset til brugen. De biologiske egenskaber af hudsensitive-rings-antistoffet indeholdt i disse sera tilfredsstiller 25 kriterierne for et homocytropt antistof. Disse antisera udviste passiv kutan anafylakse (PCA, 72 timers latens-periode) ved titere pâ 1:32 til 1:64.
Det homologe PCA-respons hos rotter blev frem-kaldt pâ folgende mâde: fire 0,05 ml store prover sérum 30 fortyndet fire gange med fysiologisk saltoplosning blev injiceret intradermalt i rottens barberede ryghud. Efter 72 timer blev rotten belastet ved i.v. injektion af 1 ml saltoplosning indeholdende 5 mg ægalbumin og 1Ό mg Evans-blât. Teststoffet eller bærevæske (saltoplosning eller 35 polyætylenglykol 400) blev indgivet i.v. umiddelbart for antigen-belastningen. Ved oral indgift blev teststoffet suspenderet i 5%s gummi arabicum og indgivet 5 minutter
DK 156661 B
34 for antigenbelastningen. Rotterne dræbtes (blodning) 30 minutter senere og arealet af farvelækning mâltes i mm . ID5o-vaerdien blev beregnet ud fra relationen mellem den logaritmiske dosis og arealet af farvelækning ved de 5 mindste kvadraters metode. Konfidensgrænserne, der er anfort ï parenteser ï tabel 2, blev beregnet i henhold til Fiellers teorem.
Tabel 2 10 Anti-PCA aktivitet af 5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]-py-ridiner, rotter
R O
15 --—- ID50, mg/kg konfidens R_R^_i. v,_p.o._ 7-Et Me 0,73 (0,52-1,2) H H 0,63 (0,52-0,76) 20 7-Et H 0,034 (0,029-0,040) 0,95 (0,65-1,4)a) 0,18 (0,13-0,26)b ^ 7-i-Pr H 0,059 (0,016-0,13) 1,2 (0,83-1,55)a) 9-OMe NH2 0,45 (0,25-0,80) 7-Et NH2 0,14 (0,056-0,24) 5,4 (3,2-10,0)a) 25 7-i-Pr NH2 0,032 (0,028-0,036) 6,1 (4,8-7,8)a) 0,73 (0,38-1,15)b) 7-n-Bu NH2 1,1 (0,68-10) 7,9-Me0 OH 0,12 (0,079-0,64) H OH 0,62 (0,42-0,89) 3Q 7-Me OH 0,10 (0,079-0,12) 7-Et OH 0,041 (0,0054-0,086) 7-i-Pr OH 0,020 (0,015-0,026) 9-OMe OH 0,10 (0,077-0,17) 7-OMe OH 0,042 (0,021-0,067) 35 7-Et OMe 0,50 (0,23-0,78) 7-i-Pr NHMe 0,39 (0,33-0,45)_
Kontrol (forb. C) 0,80 (0,68-0,92) 35
DK 15666 1 B
ikke-fastende rotter fastende rotter
Den direkte sammenligning mellem kontrolforbin-delsen og de if0lge den foreliggende fremgangsmàde frem-5 stillede forbindelser viser at sidstnævnte med en en-kelt undtagelse har bedre, for langt de flestes vedkom-mende langt bedre virkning end f0rstnævnte.
Det er formentlig forsvarligt at sammenligne tal-lene for oral indgift med de tilsvarende tal i tabel 1 ; 10 de viser at de i sâ henseende afprovede forbindelser fremstillet ved den foreliggende opfindelse aile er væ-sentligt bedre end de kendte.
15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 1-aza-xanton-3-karboxylsyrederivater med den almene formel 5 1 ( R2 ) ^ 1 IjP I hvor R^ er et hydrogenatom, en ^^alkylgruppe, en hy- ^ q droxygruppe, en C^_^alkoxygruppe eller en aminogruppe som er usubstitueret eller substitueret med en Ck^alkyl-
2 J gruppe, m er 0, 1 eller 2 og R er en _galkylgruppe, en C^_^alkoxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe eller en hydroxygruppe, eller fysiologisk acceptable salte 15 deraf, kendetegnet ved at man hydrolyserer en forbindelse med den almene formel ‘"'--CCCcf 20 , hvor R er et hydrogenatom, en C, fialkylgruppe, en al- 4. b koxykarbonylgruppe COOR , hvor R er en ligekædet C^_^al- kylgruppe, en hydroxygruppe, en _^alkoxygruppe eller en aminogruppe som eventuelt er substitueret med en 25 alkylgruppe, hvor m og R2 har de ovenfor angivne betyd- ninger og hvor R2 er en cyangruppe, en karbonitrilgrup- 4 4 pe, en alkoxykarbonylgruppe COOR hvor R har den ovenfor angivne betydning eller en karboxamidgruppe der eventuelt er substitueret med en eller to C^^alkylgrupper, 2q hvorpâ den dannede forbindelse om onsket omdannes til et fysiologisk acceptabelt sait deraf.
2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller forbindelsen 2-amino-7-isopropyl-1-azaxanton-3-karboxylsyre. 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2565577A JPS53111097A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | 1-azaxanthone derivative and its preparation |
| JP2565477 | 1977-03-08 | ||
| JP2565577 | 1977-03-08 | ||
| JP2565477A JPS53111096A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JP15389877A JPS6034555B2 (ja) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | １−アザキサントン誘導体の製造法 |
| JP15389877 | 1977-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK92478A DK92478A (da) | 1978-09-09 |
| DK156661B true DK156661B (da) | 1989-09-18 |
| DK156661C DK156661C (da) | 1990-02-05 |
Family
ID=27285094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK092478A DK156661C (da) | 1977-03-08 | 1978-03-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143042A (da) |
| AT (1) | AT360535B (da) |
| AU (1) | AU513456B2 (da) |
| BE (1) | BE864647A (da) |
| CA (1) | CA1087188A (da) |
| CH (1) | CH634322A5 (da) |
| DE (1) | DE2809720A1 (da) |
| DK (1) | DK156661C (da) |
| ES (1) | ES468042A1 (da) |
| FR (1) | FR2383185B1 (da) |
| GB (1) | GB1597024A (da) |
| GR (1) | GR64459B (da) |
| HK (1) | HK27984A (da) |
| IT (1) | IT1109830B (da) |
| NL (1) | NL188645C (da) |
| NO (1) | NO149737C (da) |
| SE (1) | SE439309B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440371A1 (fr) * | 1978-10-31 | 1980-05-30 | Fisons Ltd | Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer |
| JPS5651483A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-azaxanthone 3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4539326A (en) * | 1982-08-20 | 1985-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents |
| KR920010047B1 (ko) * | 1985-01-28 | 1992-11-13 | 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 | 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법 |
| US4728509A (en) * | 1985-08-19 | 1988-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aqueous liquid preparation |
| DE4039281A1 (de) * | 1990-12-08 | 1992-06-11 | Basf Ag | 2-amino-4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots |
| DE4039272A1 (de) * | 1990-12-08 | 1992-06-11 | Basf Ag | Pyrido-anellierte 4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots |
| US5952338A (en) * | 1996-07-05 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function |
| US7772255B2 (en) * | 2005-12-13 | 2010-08-10 | Supratek Pharma, Inc. | Method of treating tumors with azaxanthones |
| EP2437741A1 (en) | 2009-06-01 | 2012-04-11 | Biocopea Limited | The use of amlexanox in the therapy of neutrophil-driven diseases |
| EP2675275B1 (en) | 2011-02-14 | 2017-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders |
| EP2991647B1 (en) | 2013-05-02 | 2019-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox with improved metabolic stability |
| US10214536B2 (en) | 2016-01-29 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Amlexanox analogs |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1405577A (en) * | 1973-03-19 | 1975-09-10 | Yoshitomi Pharmaceutical | Benzoheterocyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1403487A (en) * | 1972-07-21 | 1975-08-28 | Yoshitomi Pharmaceutical | Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives |
| JPS576433B2 (da) * | 1973-06-26 | 1982-02-04 | ||
| US4066655A (en) * | 1976-10-29 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 4,10-Dihydro-4,10-dioxo-1H-1-benzopyrano[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acids, salts and esters |
-
1978
- 1978-02-27 CA CA297,785A patent/CA1087188A/en not_active Expired
- 1978-02-27 US US05/881,237 patent/US4143042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-27 AU AU33646/78A patent/AU513456B2/en not_active Expired
- 1978-03-01 DK DK092478A patent/DK156661C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-02 AT AT149978A patent/AT360535B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 GB GB8518/78A patent/GB1597024A/en not_active Expired
- 1978-03-06 GR GR55623A patent/GR64459B/el unknown
- 1978-03-07 FR FR7806538A patent/FR2383185B1/fr not_active Expired
- 1978-03-07 CH CH248678A patent/CH634322A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 SE SE7802609A patent/SE439309B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 BE BE185734A patent/BE864647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 IT IT20957/78A patent/IT1109830B/it active
- 1978-03-07 NO NO780777A patent/NO149737C/no unknown
- 1978-03-07 DE DE19782809720 patent/DE2809720A1/de active Granted
- 1978-03-08 NL NLAANVRAGE7802526,A patent/NL188645C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 ES ES468042A patent/ES468042A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-03-22 HK HK279/84A patent/HK27984A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1405577A (en) * | 1973-03-19 | 1975-09-10 | Yoshitomi Pharmaceutical | Benzoheterocyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL188645B (nl) | 1992-03-16 |
| DE2809720A1 (de) | 1978-09-14 |
| DK92478A (da) | 1978-09-09 |
| FR2383185B1 (da) | 1980-10-17 |
| DE2809720C2 (da) | 1992-01-16 |
| HK27984A (en) | 1984-03-30 |
| AU513456B2 (en) | 1980-12-04 |
| GB1597024A (en) | 1981-09-03 |
| CH634322A5 (de) | 1983-01-31 |
| AT360535B (de) | 1981-01-12 |
| GR64459B (en) | 1980-03-24 |
| SE7802609L (sv) | 1978-09-09 |
| NO149737B (no) | 1984-03-05 |
| DK156661C (da) | 1990-02-05 |
| FR2383185A1 (da) | 1978-10-06 |
| ATA149978A (de) | 1980-06-15 |
| NL7802526A (nl) | 1978-09-12 |
| AU3364678A (en) | 1979-09-06 |
| NO149737C (no) | 1984-06-13 |
| US4143042A (en) | 1979-03-06 |
| BE864647A (fr) | 1978-09-07 |
| NL188645C (nl) | 1992-08-17 |
| ES468042A1 (es) | 1978-11-16 |
| NO780777L (no) | 1978-09-11 |
| IT7820957A0 (it) | 1978-03-07 |
| SE439309B (sv) | 1985-06-10 |
| CA1087188A (en) | 1980-10-07 |
| IT1109830B (it) | 1985-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156661B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer | |
| WO1992006093A1 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| NO134212B (da) | ||
| US4299963A (en) | 1-Azaxanthone derivatives | |
| US3784600A (en) | 4-substituted coumarins | |
| Mosti et al. | Reaction of 2‐dimethylaminomethylene‐1, 3‐diones with dinucleophiles. V. Synthesis of 5‐acyl‐1, 2‐dihydro‐2‐oxo‐3‐pyridinecarbonitriles and 1, 2, 5, 6, 7, 8‐hexahydro‐2, 5‐dioxo‐3‐quinolinecarboxamides | |
| US4255576A (en) | 1-Azaxanthone derivatives | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| US4757146A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| CA1037480A (en) | Aromatic aldehydes and process for preparing them | |
| SU528035A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| Klásek et al. | Conversion of 3‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline‐2, 4‐diones to 2, 3a, 4, 5‐tetrahydrofuro [2, 3‐c] quinoline‐2, 4‐diones via an intramolecular wittig reaction | |
| CS101891A2 (en) | Method of pyridin and quinoline derivatives preparation | |
| US4716167A (en) | 2-amino-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| Ornik et al. | Transformations of isomeric naphthopyranones. The synthesis of substituted β‐naphthyl‐α, β‐dehydro‐α‐amino acid derivatives | |
| Kim et al. | Ring closure reaction of 4‐(2‐hydroxyanilino)‐2‐phenyl‐5‐pyrimidinecarboxylic acid with acetic anhydride. Synthesis of pyrimido [5, 4‐c][1, 5] benzoxazepin‐5 (11H) ones | |
| US1437802A (en) | Derivatives of dihydroisoquinoline | |
| KR810001090B1 (ko) | 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6228147B2 (da) | ||
| HU210678B (en) | New method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b : 2'3'-e] [1,4] diazepines | |
| JPS584717B2 (ja) | ピリド〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体 | |
| KR800001685B1 (ko) | 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| FI73204B (fi) | Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat. | |
| JPS6228148B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |