SE439309B - Analogiforfarande for framstellning av 1-azaxanton-3-karboxylsyraderivat - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av 1-azaxanton-3-karboxylsyraderivatInfo
- Publication number
- SE439309B SE439309B SE7802609A SE7802609A SE439309B SE 439309 B SE439309 B SE 439309B SE 7802609 A SE7802609 A SE 7802609A SE 7802609 A SE7802609 A SE 7802609A SE 439309 B SE439309 B SE 439309B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- azaxanthone
- ethyl
- amino
- benzopyran
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 nitro, hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- YAUODDQCNOBEDJ-UHFFFAOYSA-N chromeno[3,2-b]pyridin-10-one Chemical group C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 YAUODDQCNOBEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GBVNVSIAAXOVNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethyl-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound O1C(N)=C(C=O)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 GBVNVSIAAXOVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- DWWCZKVBNWJJHC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC2=C1CCC2 DWWCZKVBNWJJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- GLMWWMZIEZJGMT-UHFFFAOYSA-N chloroform;formic acid;propan-2-one Chemical compound OC=O.CC(C)=O.ClC(Cl)Cl GLMWWMZIEZJGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetylene Chemical group C#CC#N LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSAMXAFOGJNFOC-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-8-propan-2-ylchromeno[3,2-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=C1 HSAMXAFOGJNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXSQYIRIKIQKF-UHFFFAOYSA-N 10-oxochromeno[3,2-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 LAXSQYIRIKIQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOUOWSMHNGPRPU-UHFFFAOYSA-N 2,10-dioxo-8-propan-2-yl-1h-chromeno[3,2-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(O)N=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=C1 AOUOWSMHNGPRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGIYZVZBKAJRR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C=O)=C(N)OC2=C1 TVGIYZVZBKAJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFVPLUXLQEQJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C=O)=C(N)OC2=C1 GCFVPLUXLQEQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSZPIIMZVZQSKS-UHFFFAOYSA-N 2-aminochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=CC(=O)C2=C1 VSZPIIMZVZQSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNXHHGFIZGEQK-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl bromide Chemical compound BrC(=O)CC#N SDNXHHGFIZGEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNWDOOXIZOGRS-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl fluoride Chemical compound FC(=O)CC#N QJNWDOOXIZOGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUUSSQSDWYZOV-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl iodide Chemical compound IC(=O)CC#N GUUUSSQSDWYZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHIVPLNBYQDUON-UHFFFAOYSA-N 2-methoxychromeno[3,2-b]pyridin-10-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=NC(OC)=CC=C3OC2=C1 GHIVPLNBYQDUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQQKCRMXXTHPK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylchromeno[3,2-b]pyridin-10-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NC=2C(C3=CC=CC=C3OC2C=C1)=O JJQQKCRMXXTHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOACBZFHKRVKY-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene chromeno[2,3-c]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1.N1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ZVOACBZFHKRVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZYZAXIOWVIFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-1-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound CC(C)NC(C)(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 APZYZAXIOWVIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBMEXFYMHBJGM-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.CC1=NC=2C(C3=CC=CC=C3OC2C=C1)=O Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.CC1=NC=2C(C3=CC=CC=C3OC2C=C1)=O GUBMEXFYMHBJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSOIKOAIMMVMZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CN=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 IKSOIKOAIMMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COJGBTDBAWPZDF-UHFFFAOYSA-N CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=NC(C)=CC=C3OC2=C1 Chemical compound CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=NC(C)=CC=C3OC2=C1 COJGBTDBAWPZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCJXCADGSJWIW-UHFFFAOYSA-N CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=NC=C(C)C=C3OC2=C1 Chemical compound CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=NC=C(C)C=C3OC2=C1 FXCJXCADGSJWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTNKMPBBLAAOG-UHFFFAOYSA-N CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=NC=C(CCCC)C=C3OC2=C1 Chemical compound CCO.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=NC=C(CCCC)C=C3OC2=C1 SFTNKMPBBLAAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTIKWYXFSNCQF-UHFFFAOYSA-N N,N-dipropylformamide Chemical compound CCCN(C=O)CCC XFTIKWYXFSNCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000831254 Oryza sativa subsp. japonica Cysteine proteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical class OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical class NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HYKUEHIUHYIUML-UHFFFAOYSA-N chloroform chromen-4-one 3-hydroxychromeno[3,2-b]pyridin-10-one Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.OC=1C=NC=2C(C3=CC=CC=C3OC2C1)=O.O=C1C=COC2=C1C=CC=C2 HYKUEHIUHYIUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQWMVZQUIWTIL-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl.CCCCCC PBQWMVZQUIWTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QKDVBBQDDNJDSH-UHFFFAOYSA-N ethanol;formamide Chemical compound CCO.NC=O QKDVBBQDDNJDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylformamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=O)C1=CC=CC=C1 DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylformamide Chemical compound CCN(C)C=O FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N n-propylformamide Chemical compound CCCNC=O SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
7802609-5 2 Substituenterna i var och en av ovannämmnda formler kan vara belägna vid vilket ställe som helst eller i ställningarna 6, 7, 8 eller 9 i azaxantonringen. - 7 I Typiska exempel på alkylgrupper R1 och R2 är metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert. butyl, pentyl, hexyl, etc. Bland alkylgrupper för praktiska ändamål föredrar man lägre alkylgrupper innehållande 1-3 kolatomer.
Den alkoxigrupp som betecknas med R1 eller R2 kan exempelvis vara metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.
Den monoalkylsubstituerade aminogrupp som betecknas med R1 kan vara metylamino, etylamino, propylamino eller isopropylamino.
Den halogenatom som betecknas med R2 kan vara klor, brom, jod eller- fluor.
Den alkylsubstituerade aminogrupp som betecknas med R2 kan vara en mono- eller dialkylsubstituerad aminogrupp, t.ex. metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino eller dipropylamino.
Typiska exempel på alkylgrupper R1 är metyl, etyl, propyl, I isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, etc. Bland dem föredrar man för praktiska ändamål lägre alkyl- grupper innehållande 1-3 kolatomer.
Den alkoxigrupp som betecknas med R; kan exempelvis vara metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.
Den monoalkylsubstituerade aminogrupp som betecknas med R; kan vara metylamino, etylamino, propylamino eller isopropylamino.
Alkoxikarbonylgrupperna R; och R3 kan representeras med formeln -COOR4, där R4 är en alkylgrupp med rak kedja innehållande 1-6 kol- atomer, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, etc.
Den alkylsubstituerade karboxamidgrupp som betecknas med R3 omfattar mono- och dialkylsubstituerade grupper, t.ex. N-metylkar- boxamid, N,N-dimetylkarboxamid, N-etylkarboxamid, N,N-dietylkar- boxamid och N-propylkarboxamid.
Föreningarna med formel I framställes enligt uppfinningen genom hydrolys av föreningar med formel II. Denna hydrolys kan ge- nomföras under sura eller alkaliska betingelser, varvid man före- drar hydrolys under sura betingelser. För detta ändamål kan använ- das en oorganisk syra, ßâsom klorvätesyra, svavelsyra, perklorsyra, fosforsyra eller dylikt, eller en organisk syra, såsom triflour- ättiksyra, myrsyra, ättiksyra eller dylikt. I allmänhet genomföres I ...fu ef;- s78Û2609~3 3 reaktionen lämpligen i närvaro av vatten och i en blandning av en organisk syra och en oorganisk syra. Ehuru temperaturen, tiden och andra reaktionsbetingelser icke är särskilt kritiska, genomföras reaktionen i allmänhet vid ca 50-150°C under en tid varierande från en timme till ca två dygn.
Föreningen med den allmänna formeln I, i vilken RT är kar- boxyl, kan omvandlas till en förening, i vilken R1 är vätejgenom upphettning av den förstnämnda föreningen till en temperatur något högre än den temperatur, som leder till dekarboxylering, eventuellt i närvaro av ett lösningsmedel.
Föreningen med den allmänna formeln I kan omvandlas till mot- svarande organiska aminsalter, alkalimetallsalter eller ammonium- salter genom omsättning av föreningen I på i och för sig känt sätt med en organisk amin (t.ex. etanolamin, dietanolamin, d,1-metylefed- rin, 1-(3,5-dihydroxifenyl)-L-isopropvlaminoetanol, isoproterenol, dextrometorfan, hetrazan (dietylkarbamazinš, dietylamin, trietylamin, etc.), en alkalimetallhydroxid (t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid etc.) eller ammoniak, exempelvis genom att de blandas och upphettas i ett lämpligt lösningemdel.
De så erhållna föreningarna med formeln I eller salterna därav har antiallergiska egenskaper, och de speciella organiska aminsalter som just nämnts har särskilt god antiallergisk aktivitet, och är så- 78026 09-3 4 lunda värdefulla såsom profylaktiska medel och läkemedel för behandling av allergisk astma,allergisk dermatit, höfeber och andra allergiska sjukdomar hos däggdjur, innefattande människor. Dessa alkalimetall- salter och organiska aminsalter är lösliga i vatten, och de erhållna vattenlösningarna är stabila, så att de lämpar sig för framställning av sådana doseringsformer som injektionslösningar och vattenlösningar.
Då en förening med den allmänna formeln I eller ett salt därav användes för förhindrande eller behandling av dessa allergiska sjuk- domar hos vuxna människor, kan föreningen tillföras oralt i doser av ca l-500 mg/dygn i sådana doseringsformer som tabletter, kapslar, pulver eller lösningar, eller tillföras på annan väg i sådana dose- ringsformer som injektionslösningar, inhalationspreparat, salvor etc.
Utgångsföreningarna med formel II kan framställas enligt föl- jande förfarande. En förening med formeln III (RJ /YO NH? 'i m f: (III) , \__ O (THC 1 vilken m och H2 har ovan angiven betydelse, kan framställas genom omsättning av en förening med den allmänna formeln IV: O, (F?)m (IV) ' \CN. 0 (i vilken m och R2 har ovan angiven betydelse), som kan erhållas en- ligt det förfarande, som beskrives i den amerikanska patentskriften 3.896.114, med vatten i närvaro av en bas; Såsom bas kan användas organiska aminer, såsom primära aminer (t.ex. etylamin, n-propylamin, n-butylamin, bensylamin, anilin etc.), sekundära aminer (t.ex. dimetyl- amin, dietylamin, dipropylamin, dibutylamin, piperidin, pyrrolidin etc.), tertiära aminer (t.ex. trietylamin etc.), heterooykliska baser (t.ex. imidazol, 2-metylimidazol, morfolin etc.) samt oorganiska ba- ser, såsom vattenlösningar av ammoniak, ammoniumacetat, ammoniumkar- bonat, natriumacetat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat etc. Mäng- den dylik bas är icke särskilt kritisk och varierafrån katalytiska mängder till ett stort överskott. 7802609-3 5 I allmänhet genomföras reaktionen i ett lösningsmedel, som är blandbart med vatten. Exempel på sådana lösningsmedel är dimetylform- amid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid, organiska syror (t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra etcà och etrar (t.ex. tetranyd- rofuran, dioxan etc.). Ehuru temperaturen, tiden och andra reaktions- betingelser icke är särskilt kritiska, genomföras reaktionen i all- mänhet vid rumstemperatur till ca lO0°C under en tid varierande från några minuter till ca tre timmar.
En förening med formeln II kan framställas genom omsättning av en förening med formeln III med en aktiv metylenförening, ett ace- tylenkarboxylsyraderivat i ett organiskt lösningsmedel eller en cyan- acetylhalogenid i närvaro av en substituerad formamid.
Såsom exempel på en aktiv metylenförening, som kan användas vid reaktionen, mä nämnas metylacetoacetat, etylacetoacetat, metylcyanace- tat, etylcyanacetat, cyanacetamid, malonnitril, etyloxalacetat. di- etylmalonat, dimetylmalonat, etylbensoylacetat, metyl-3-oxo-n-kaproat etc. Normalt användes l-10 molekvivalenter av den aktiva metylenföre- ningen för varje molekvivalent av föreningen III.
Ovanstående reaktion genomföres lämpligen i närvaro av en bas, som kan vara en organisk amin. Den organiska aminen kan vara en pri- mär amin, såsom n-butylamin, bensylamin, anilin etc., en sekundär amin såsom dietylamin, dipropylamin, dibutylamin, piperidin, pyrrolidin, _etc., en tertiär amin, såsom 1,8-diazabioyklo¿§,4,Q?-7-undecen, tri- etylamin etc., eller en heterooyklisk bas såsom imidazol, 2~metyl- imidazol, morfolin etc. Mängden organisk bas uppgår normalt från en katalytisk mängd till ca 5 molekvivalenter per mol av föreningen III.
Lämpligen genomföras reaktionen i ett organiskt lösningsmedel.
Såsom exempel på lösningsmedel kan nämnas alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen etc. samt dimetylformamid. Ehuru reaktionstemperaturen, tiden och andra betingelser kan väljas fritt, är det i allmänhet önskvärt att genomföra reaktionen vid en temperatur någonstans mellan rumstem- peratur och nära kokpunkten för det lösningsmedel som användes under l-24 timmar.
Uppfinningen kan även genomföras på följande sätt. En förening med den allmänna formeln III omsättes med ett acetylenkarboxylsyraderi- vat. Som exempel på acetylenkarboxylsyraderivat må nämnas dimetyl- acetylendikarboxylat, dietylaoetylendikarboxylat, metylpropiolat, etyl- propiolat, cyanacetylen etc. Då en propionsyraester användes kan det Poon oUsLn 78026 09-3 6 r aminoakrylatderivat, som bildas som mellanprodukt, isoleras eller yt- terligare underkastas ringslutning. Acetylendikarboxylsyraderivatet användes normalt i en mängd av ca l-lO molekvivalenter per mol av föreningen III. ' I allmänhet genomföres ovanstående reaktion i närvaro av en bas, som kan vara en organisk amin. Som exempel på dylika organiska aminer må nämnas tertiära aminer, såsom trietylamin, tripropylamin, tributyl- amin etc. heterocykliska aminer, såsom pyridin, kinolin, imidazol, 2-metylimidazol, morfolin etc., samt sekundära aminer såsom piperidin, pyrrolidin, dietylamin, dipropylamin, dibutylamin etc. Den organiska basen användes normalt i en mängd av från en katalytisk mängd till ca 10 molekvivalenter per mol utgàngsförening med formeln II.
Allmänt sett genomföres denna reaktion lämpligen i ett orga- niskt lösningsmedel. Som exempel pà lösningsmedel må nämnas alkoho- ler, såsom metanol, etanol, propanol, butanol etc., aromatiska kol- väten såsom bensen, toluen, xylen etc., dimetylformamid, och så vida- re. Ehuru temperaturen, tiden och andra reaktionsbetingelser icke är särskilt kritiska, genomföres reaktionen i allmänhet vid en tempe- ratur nâgonstans mellan rumstemperatur och nära kokpunkten för det använda lösningsmedlet under en tid varierande från ca l till 24 tim- mar.
Föreningar med den allmänna formeln II kan framställas på föl- En förening med den allmänna formeln III omsättes med Den jande sätt. en cyanacetylhalogenid i närvaro av en substituerad formamid. cyanacetylhalogenid, som användes vid denna reaktion, kan exempelvis 'vara cyanacetylklorid, cyanacetylbromid, cyanacetyljodid, cyanacetyl- fluorid och dylikt. Den substituerade formamid, som användes vid reaktionen, kan vara en alkyl- eller arylsubstituerad formamid, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid, N,N-dipropylformamid, N- metyl-N-etylformamid, N-metyl-N-fenylformamid, N,N-difenylformaid och dylikt. Reaktionen kan genomföras i närvaro av en sådan substi- tuerad formamid enbart, dvs. under användning av densamma såsom lös- ningsmedel, men reaktionen kan om sà erfordras genomföras i en lös- ningsmedelsblandning av den substituerade formamiden och ett annat lösningsmedel, som icke påverkar reaktionen. Det senare lösnings- medlet utgöres lämpligen av ett av de vanliga organiska lösníngsmedlen, såsom kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, petroleumeter etc.), etrar (t.ex. tetrahydrofuran, dioxan, etyleter, etylenglykoldimetyl- eter etc.), halogenerade kolväten (t.ex. kloroform, diklormetan, di- kloretan, tetrakloretan etc.), estrar (t.ex. etylacetat, metylacetat, 78026 09~3 7 butylacetat etc), acetonitril, dimetylsulfoxid och så vidare. Den mängd cyanacetylhalogenid, som användes vid framställningen av före- ningen II, uppgår normalt till ca l-10 molekvivalenter, beräknat på utgångsföreningen III. Ehuru temperaturen, tiden och andra reaktions- betingelser icke är särskilt kritiska, genomföres reaktionen normalt vid ca 20 till ca 12000 under ca 30 minuter till ca två dygn. Mäng- den substituerad formamid är heller icke särskilt kritisk. Formami- den användes emellertid i en mängd av ca 2 eller mera molekvivalenter, beräknat på utgångsföreningen III.
En förening IIn.vilken Rí är alkoxi, kan exempelvis framställas genom omsättning av en förening II, i vilken Rí är hydroxi, med di- azometan eller en alkylhalogenid, såsom metyljodid, etyljodid, propyl- jodid, isoprcpyljodid, butyljodid, isobutyljodid etc., i närvaro av en bas (t.ex. kaliumkarbonat).
Denna reaktion genomföras lämpligen i ett organiskt lösningsme- del, såsom kloroform, diklormetan, aceton, metyletylketon etc. Ovan- nämnda reaktion utföres vid en temperatur mellan OOC och nära kokpunk- ten för det använda lösningsmedlet under en tid av flera minuter till några få timmar.
En förening II, i vilken Rí är monoalkylamino, kan exempelvis framställas på följande sätt. Man omsätter en förening II, i vilken Rí är klor, vilken kan erhållas genom omsättning av en förening II, i vilken Rí är hydroxi, med en blandning av fosforyltriklorid och fosforpentaklorid vid ca lOO-12000 under en tid varierande från flera timmar till några få dygn, med en monoalkylamin såsom metylamin, etyl- amin, propylamin etc. I allmänhet genomföras reaktionen i ett orga- niskt lösningsmedel. Som exempel på lösningsmedel för upplösning av föreningen II, i vilken Rí är klor, må nämnas klorcform, diklormetan etc., och som lösningsmedel för upplösning av monoalkylaminen må näm- nas metanol, etanol, propanol, kloroform etc. g Ehuru temperaturen, tiden och andra reaktionsbetingelser vid omsättning av en förening med formel II, i vilken Rí är klor, med monoalkylamin icke är särskilt kritiska, genomföras reaktionen i all- mänhet vid ca OOC till rumstemperatur under nagra få minuter till ca tre timmar. _ En förening II, i vilken Rí är hydroxi kan cxempelvis framstäl- las genom omsättning av en förening II, i vilken Hi är amino, med ett alkalinitrit (t.ex. natriumnitrit, kaliumnitrit etc.) i en vattenhal- tig oorganisk eller organisk syra (t.ex. klorvätesyra, ättiksyra etc.).
Referensexempel l. En blandning av 2 ml morfolin, 3 ml dimetyl- formamid och 10 ml vatten upphettades till 6000 och under omrörning 'room cfifåfïf. .w 1 u. :F04 . 7802609-3 8 tillsattes 1,71 g finfördelad 4-oxo-4H-l-bensopyran-5-karbonitril under en tidsrymd av fem minuter.
Blandningen hölls vid denna tempe- ratur under en timme och den så erhållna fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med vatten, omkristalliserades ur ättiksyra och På detta sätt erhölls 1,52 g kristaller av 2-amino-4-oxo-4H-l-bensopyran-5-karboxaldehyd med en smältpunkt av 252-255°c (sönaeraelning).
NM-spektrum (nmso-dö) Of: 10,19 (ln, S), 9,67 (ca 1,5H, br. s), 8,11 (1H, ad, J=2 och ö Hz). 797-750 (BH, m).
Elementaranalys för ClOH7NO3 tvättades med Kloroform.
Beräknat Funnet C 63,49; C 63,59; H 3,73; N 7,41% H 5,443 .N 7,45% På liknande sätt framställdes följande föreningar; Autgångsförening Produkt Smpxß °o « Lösningsmedä.. för omkristå 5 lisation 6-metyl~4-oxo-4H-l- 2-amino-6-mety1-4- 282-284 bensopyran-5- oxo-4H-l-bensopyran- (sönderdeln.) karbonitril 3-karboxaldehyd ättiksyra 6-etyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-etyl-4-oxo- 246-249 bensopyran-5-karbo- 4H-l-bensopyran-5- (sönderdelnfi) nitril karboxaldehyd aceton 6-klor-4-oxo-4H- 2-amino-6-klor-4- 508-510 l-bensopyran-5- oxo-4H-l-bensopyran- (sönderdeln.) karbonitril 3-karboxaldehyd ättíksyra 6-metoxi-4-oxo-4H-l- 2-amíno-6-metoxi-4- 251-254 bensopyran-5- oxo-4H-l-bensopyran- (sönderdeln.) karbonitril 5-karboxaldehyd kloroform 6,8-dimetyl-4-oxo- 2-amino-6,8-dimetyl- 259-263 4H-l-bensopyran-3- 4-oxo-4H-l-bensopyran- (sönderdeln.) ,karbonitril 5-karboxaldehyd ättiksyra 7-hydroxi-4-oxo-4H-l- 2-amino-7-hydroxi-4- 297-500 karbonitril 5-karboxaldehyd bensopyran-3- oxo-4H-l-bensopyran-5- (sönderdeln.) karbonitril karboxaldehyd ättiksyra 6-nitro-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-nitro-4-oxo- 290-295 bensopyran-5- 4H-l-bensopyran-5- (sönderdeln.) karbonitril _ karboxaldehyd myrsyra 6-isopropyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-isopropyl-4- 206-208 bensopyran-5- oxo-4H-l-bensopyran- ättiksyra 78026Û9*3 9 6-n~butyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-n-butyl-4- 220-222 bensopyran-5- oxo-4H-l-bensopyran- ättiksyra karbonitril 3-karboxaldehyd 8-metoxi-4-oxo-4H-l- 2-amino-8-metoxi-4- 255-238 bensopyran-5- oxo-4H-l-bensopyran- Kloroform karbonitril 3-karboxaldehyd 3-eyan-benso[fi7- 2-amino-benso[fi7- 258-260 kromon kromon-3- (sönderdelas under karboxaldehyd skumning) ättiksyra 6-dimetylamino-4-oxo- 2-amino-6-dimetyl- 276-280 4H-l-bensopyran-3- amino-4-oxo-ÄH-l~ (sönderdeln.) karbonitril bensopyran-3- kloroform- karboxaldehyd metanol 6-tert.butyl-ä-oxo- 2-amino-6-tert.butyl- 240-242 4H-l-bensopyran-3- 4~oxo-4H-l-bensopyran- ättiksyra karbonitril 3-karboxaldehyd Referensexempel 2.
En blandning av 2,17 g 2-amino-6-etyl-4- oxo-4H-l-bensopyran-3-karboxaldehyd, 4,0 ml etylacetoacetat, 50 ml etanol och 5 ml piperidin kokades under återflöde och omrörning i två timmar. ring och omkristalliserades ur etanol.
Efter avsvalning tillvaratogs bildad fällning genom filtre- På detta sätt erhölls 1,60 g gula nålar av etyl-7-etyl-2-metyl-l~azaxanton-3-karboxylat med en smainpunxt av 149-151°c.
Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: l7l5, 1665 NM-spektrum (CDCl ) d': 9,15 (1H, S), 8,09 (1H, s), 7,37-7,75 (QH, m), 4,44 (zu, Kv, J=7Hz), 2,97 (BH, s), 2,81 (as, Kv, J=7Hz), 1,45 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz).
Elementaranalys för Cl8Hl7NO4 Beräknat C 69,44; H 5,50; N 4,50% Funnet C 69,58; H 5,44; N 4,28% Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
Utgångsförening Produkt Smpkt (OC Lösningsme- del för om- krístallisa~ / tiOn 2-amino-4-oxo-4H-l- etyl-2-metyl-l- 155-156 bensopyran-3-karbox- azaxanton-3- etanol aldehyd karboxylat W- Poon oe:_._:_._;g_1f_ 7802609-3 lO 2-amino-6-metoxi-4- etyl-7-metoxi-2- 205-205 oxo-4H-l-bensopyran~3- metyl-l-azaxanton- etanol karboxaldehyd 3-karboxylat 2-amino-6,8-dimetyl- etyl-7,9-dimetyl-2- l65-166 4-oxo-4H-l-bensopyran- metyl-l-azaxanton- etanol 5-karboxaldehyd 3-karboxylat Q-amino-6-klor-4-oxo- etyl-T-klor-2- 175-176 flH-l-bensopyran-3- metyl-l-azaxanton- etyl- karboxaldehyd 3-karboxylat acetat -amino-6-nitro-4-oxo- etyl-T-nitro-2-metyl-" 212-213 4H-l-bensopyran-3- l-azaxanton-5- dimetyl- ßarboxaldehyd karboxylat formamid Referensexempel 2. En blandning av 2,17 g 2-amino-6-etyl-4- oxo-4H-l-bensopyran-3-karboxaldehyd, 4,0 ml etylcyanacetat, 50 ml etanol och 5,0 ml piperidin kokades under återflöde i 50 minuter och efter avsvalning tillvaratogs den kristalliserade fällningen genom filtrering och tvättades med Kloroform.
På detta_sätt erhölls 2,07 g färglösa nålar av etyl~2-amino-7-etyl-l-azaxanton-5-karboxylat, med en smältpunxc av 279-28o°c. 5 Elementaranalys för Cl7Hl6N2O4 Beräknat Funnet C 65,37; c 65,24; N 8,97% N 8,86% H 5,16; H 5,08; Följande föreningar framställdes på liknande sätt. -l-bensopyran-3- arboxaldehyd 3-karboxylat Utgångsförening Produkt smpxt (Oc) 2 Lösningsmedel för omkristal- lísatlon d2-amin0-4-0Xo-4H-1- eny1-2-am1no-1- 241-242 bensopyran-5- azaxanton-3- kloroform- karboxaldehyd karboxylat etanol 2-amino-6-metoxi-4- etyl-2-amino~7- . 265-286 oxo-4H-l~bensopyran-3- metoxi-l-azaxanton- 2 Kloroform- karboxaldehyd 3-karboxylat ; etanol 2-amino-6,8-dimetyl-4- etyl-2-amíno-7,9- 299-300 ïoxo-4H-l-bensopyran-3- dimetyl-l- | kloroform- xarboxaldehyd azaxancøn-3- * -etanol karboxylat 2-amino-6-klor-4-oxo- etyl-2-amino-7- 299-300 4H-1-bensopyran-3- klor-l-azaxanton- dimetyl- karboxaldehyd 5-karboxylat formamid 2-amino-6-metyl-4-oxo- etyl-2-amino-7- 27?-279 metyl-l-azaxanton- Kloroform 7802609-5 ll 2-amino-6-ísopropyl-4- etyl-2-amino-7- 243-244 oxo-4H-l-bensopyran-3- isopropyl~l~ etanol karboxaldehyd azaxanton~3- karboxylat 2-amino-8-metoxi-4- etyl-2-amino~9- .>3OO oxo-%H-bensopyran-3- metoxi-1- dimetyl- karboxaldehyd azaxantonej- formamid karboxylat 2-amino-6-n-butyl-4- etyl-2-amino-7-n- 234,5-235 oxo-4H-l-bensopyran-3- butyl-l-azaxanton~ etanol karboxaldehyd 3-karboxylat 2-amino-benso[f7- e§yl-2-amino-benso- 279-280 kromon-5- [h/-l-azaxanton-3- Kloroform- karboxaldehyd karboxylat etanol 2-amino-T-hydroxi-4- etyl-2-amino-8- I>BOO oxo-4H-l-bensopyran-j- hydroxi~l-azaxanton- dimetyl- karboxaldehyd 5-karboxylat formamid 2ramino-6-metoxi-4- etyl~2-amino-7- 286-288 oxo-4H-l-bensopyran-3- metoxi-l-azaxanton Kloroform- karboxaldehyd 5-karboxylat etanol Referensexemgel 4. En blandning av 366 mg 2-amino-4-oxo-4H- l-bensopyran-5-karboxaldehyd, 500 mg metyl-3-oxo~n-kaproat och 0,6 ml piperidin i 20 ml metanol kokades under återflöde i sex timmar.
Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och resten kromatograferades på en pelare av kiseldioxidgel. Elueríng genomför- des med kloroform och det första eluatet tillvaratogs och omkristal- liserades ur metanol. På detta sätt erhölls 52 mg gula kristaller av metyl-2-n-propyl-l-azaxanton-5-karboxylat med en smältpunkt av 105- lo6°c.
Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1725, 1680 NM spektrum (CDCl ) d : 9,23 (lH, s), 8,55 (lH, dd, J=8 och 2Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 3,95 (BH, S), 3,32 (2H, b. J=7H2), 1,6-2,3 (2H. m), 1.06 (BH, t, J=THZ> Elementaranalye för Cl7Hl5NO4 Beräknat C 68,67; H 5,08; N 4,7l% Funnet c 68,79; H 5,02; N 4,62% Referensexgmggl_§. En blandning av 1,085 g 2-amino-6-etyl~ 4~oxo-4H-l-bensopyran-5-karboxaldehyd, 2,0 ml etylbensoylacetat, 50 ml Gtan0l Oßh 1,0 ml píperidin kokades under återflöde och omrörning i sex timmar, och medan lösningen ännu var varm avfiltrerades en mind~ re mängd olösligt material. Fíltratet kyldes och den så erhållna m. fflfffv fw e, 1,' .,.;'_¿,.. ' kJ." .nina g.
Utgångsförening Produkt Smpkt (OC) - Lösningsmedel för omkristal- lisation 2-amino-4-oxo-4H-1- 2-amino-1-azaxanton~ >300 bensopyran-3- 3-karboxamid dimetyl- karboxaldehyd formamid 2-amino-6-klor-4H-l- 2-amino-7-k1or-l- >300 bensopyran-3- azaxanton-3- dimetyl- karboxaldehyd karboxamid formamíd 78026 09-*5 12 fällningen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur etanol. På detta sätt erhölls 635 mgetyl-7-etyl-2-fenyl-1-azaxanton- 3-karboxylat såsom blekt gula nålar med en smältpunkt av 176-17700.
Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1730, 1675 NM-spektrum (CDCl3)_d': 9,12 (lH, S), 8,18 (lH, S), 7,30-7,87 (7H, m), 4,28 (2H, kv, J=7 Hz), 2,82 (2H, kv, J=7Hz), 1,03-1,53 (6H, t+t). âlementaranalys för C23Hl9N04 Beräknat C 73,98; H 5,13; N 3,75% Funnet C 74,10; H 5,08; N 3,71% Referensexemgel 6. En blandning av 217 mg 2-amino~6-ety1-4- oxo-ÄH-1-bensopyran-3-karboxaldehyd, 300 mg oyanacetamid, 5 ml etanol och 0,5 ml piperidin kokades under återflöde och omrörning i en timme, och efter avsvalning tillvaratogs den svårlösliga produkten genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamid-aceton. På detta sätt erhölls 180 mg kristaller av 2-amino-7-etyl-l-azaxanton~3-karbox- amid med en smältpunkt > 30000.
NNE-spektrum (CF GOOD) d' : 9,50 (lH, s), 8,20 (lH, d, J=2Hz), 7,88 (lH, dd), 7,63 (lH, d, J=9Hz), 2,91 (2H, kv, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz).
Elementaranalys för Cl5Hl5N503 V Beräknat c 65,59; H 4,63; N l4,83% Funnet C 63,40; H 4,72; N l4,79% Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
Referensexemgel I. En blandning av 217 mg 2-amino-6-ety1-4- oxo-4H-1-bensopyran-3-karboxaldehyd, 300 mg malonnitril, 5 ml etanol och 0,5 ml piperidin omrördes under upphettning till återflöde i 15 minuter, och efter avsvalning tillvaratogs den svarlösliga produkten genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamid. På detta sätt erhölls 160 mg 2-amino-7-etyl-1-azaxanton-3-karbonitril såsom färglösa nålar med en smäitpunkt > 5oo°c. 78026Û9~5 13 Infrarödspektrum (Nujol), reciproxa em: 3525, 5125, 2225, 1660 NMB-spektrum (CF7COOD) J : 9,07 (in, s), 8,16 (in, d, Jezfiz), 'Löö (15, ad), 7,63 (in, d, J=yHz), 2,92 (2H, kv, J=7Hz), 1,39 (3H, t, J=(sz), Elementaranalys för Cl5HllN502 Beräknat C 67,91; H 4,l8; N l5,84% Funnet C 67,75; H 4,01; N l6,00ß Följande föreningar framställdes på liknande sätt. tgångsförening Produkt Smpmt (O0' Lösníngsmedel för omkrlstalliw sation 2-amino-4-oxo-4H-l- 2-amino-l-azaxanton- > 500 bensopyran-5~ 0 5-karbonitril dimetyl- karboxaldehyd formamid 2-amino-6-klor-4-oxo- 2-amino-7-klor-l- > 300 4H-l-bensopyran-3- azaxanton-§- dimetyl- karboxaldehyd karbonitril formamid 2-amino~6-dimetyl- 2-amino-7-dlmetyl- > 300 amino-4-oxo-ÄH-l~ amino-l-azaxanton- etanol bensopyran-3- 3-karbonitril karboxaldehyd 2-amino-6-isopropyl-4- 7-isopropyl-2-amino- >50O axo~4H-l-bensopyran-5- 5-cyan-l- dimetyl- karboxaldehyd azaxanton formamid 2~amino-6-metyl-4- 7-metyl-2-amino-3- 7300 oxo-4H-l-bensopyran-5- cyan-l-azaxanton dimetyl- karboxaldehyd formamid Referensexemgeljå. En blandning av 2,17 g 2-amino-6-etyl-4- oxo-4H-l-bensopyran-3-karboxaldehyd, 1,778 g dimetylacetylendikarboxy- lat, 50 ml metanol och 0,5 ml trietylamin omrördes under återflöde i tre timmar, och efter avsvalning tillvaratogs fällningen genom filt- rering. Fällningen sattes till kloroform, och efter omrörning avfilt- rerades den svårlösliga produkten. Filtratet koncentrerades till torrhet och löstes i ca 50 ml n-hexan-Kloroform-aceton (lO:5:O,j).
Lösningen leddes genom en pelare av kiseldioxidgel (30 g) och elue- ring genomfördes med samma lösningsmedelssystem. Eluatet koncentrera- des och resten omkristalliserades ur metanol. På detta sätt erhölls 590 mg dimetyl-7-etyl~l¥azaxanton-2,5-dikarboxylat såsom färglösa nålar med en smälupunut av 169-i7o°c. ....,_...... fI-*dléaføïfsI-Ii 78026 09-5 14 Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1745, 1720, 1670 NM-spektrum (cnclj) ef: 9,20 (lH, s), 8,10 (lH, d, J=2Hz), 7,68 (lH, dd, J=2 och öflz), 7,52 (lH, a, J=8 Hz), 4,05 (5H, S), 3,99 (SH, S), 2,85 (2H, xv, J=7Hz), 1,35 (jn, 0. J=7Hz).
Elementaranalys för Cl8Hl5NO6 Beräknat c 63,54; H 4,43; N 4,10% Funnet C 63,15; 5H 4,30; N 4,01% Referensexemgel Q. En blandning av 1,83 5 2-amino-4-oxo-4H~ 1-bensopyran-3-karboxaldehyd, 1,6 g dimetylaoetylendikarboxylat, 50 ml etanol och en droppe trietylamin omrördes under återflöde i två timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och eter sattes till resten. *Den kristalliserade produkten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med eter och omkristallisera- des ur metanol. På detta sätt erhölls 2,06 g dimetyl-1-azaxanton-2,3- dikarboxylat såsom färglösa nålar med en smältpunkt av 149-15100.
Infrarödabsorptionsspektrum (KBr), reciproka cm: 1750, 1730, 1675.
NM-spektrum (cDc1 ) dä 9,28 (lH, s), 8,20 (lH, dd, J=2 och 8Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 4,06 (5H, S), 4,02 (3H, S).
Elementaranalys för Cl6HllN06 Beräknat 0 55,34: H 2,90; N 4,03% Funnet C 55,25; H 2,74; N 3,94% Referensexemgel 10. En blandning av 2,17 g 2-amin0~6-etyl-4- 0x0-4H-1-bensopyran-3-karboxylat, 2,55 g dietylacetylendikarboxylat, 50 ml etanol och 0,5 ml trietylamin kokades under återflöde i två timmar, och under det att blandningen fortfarande var varm avfiltre- rades en mindre mängd svårlöstprodukt. Filtratet kyldes och erhållna kristaller tillvaratogs genom filtrering samt omkristalliserades ur etanol. På detta sätt erhölls 3,2 g dietyl-7-etyl-l-azaxanton-2,3- dikarhoxylat i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av ll2~ 115°c.
Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1745, 1718, 1665 1NMB-spektrum (CDCl ) 6: 9,20 (ln, S), 8,15 (lH, s), 7,45-7,83 (en, m), 4,27-4,77 (4u, kv+kv), 2,82 (2H, kv, J=7Hz), 1,17-1,62 (9H).
Elementaranalys för C2oHl9NO6 Beräknat C 65,03; H 5,19; N 3,79% Funnet c 65,26; H 5,02; N 3,87% 78Û2609~3 15 ggferensexempel ll. En blandning av 217 mg 2-amino-6,8-dimetyl~ 4-oxo-4H-l-bensopyran-5-karboxaldehyd, 255 mg díetylacetylendíkarboxy- lat, l0 ml etanol och 0,05 ml trietylamin kokades under återflöde i tre timmar, följt av tillsättning av 150 mg dietylacetylendikarboxy- lat, l ml etanol och två droppar trietylamin. Blandningen Kokades ytterligare två timmar under àterflöde. Efter avsvalning tillvaratogs fällningen genom filtrering och omkristalliserades två gånger med etanol. På detta sätt erhölls 260 mg dietyl-7,9-dimetyl-l-azaxanton- 2,5-dikarboxylat i form av gula kristaller.med en smältpunkt av l56- l59°c. 5 Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1740, l725, 1675.
NMR-spektrum (CDCI ) 6 : 9,22 (lH, S), 7,90 (lH, S), 7,45 (lH, S), 4,57 (EH, kv, J=7Hz), 4,45 (2H, kv, J=7Hz), 2,58 (BH, s), 2,45 (5H, s), 1,47 (6H, t, J=7Hz).
Referensexemgel 12. På liknande sätt som i referensexempel 9 framställdes dimetyl-7-klor-1-azaxanton-2,5-dikarboxylat ur 2-amino- 6-klor-4-oxo-4H-l-bensopyran-5-karboxaldehyd. Ljusgula nålar (om- kristalliserade ur etylacetat) med en smältpunkt av 220-225°C.
Elementaranalys för Cl6Hl0NO6Cl Beräknat C 55,54; H 2,90: N 4,05% Funnet C 55,25; H 2,74; N 5,94%.
Referensexemgel lå. En blandning av 5,5 g 2-amino-4-oxo-4H-l- bensopyran-5-karboxaldehyd, 5 g etylpropiolat, 25 ml dimetylformamid och 0,1 ml trietylamin upphettades under omrörning till 9000 under en timme. Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och resten omkristalliserades ur metanol. På detta sätt erhölls 3,5 g etyl-5-N-(5~formyl-4-oxo-4H-l-bensopyran~2-yl)aminoakrylat i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 201-20500.
Infrarödspektrum (KBP), reciproka cm: 1700, l680.
NM-spektrum (CDCIB) $: 10,47 (ln, S), ß,25 (ln, ad, J=2 och önz), 7,6t (ln, Q, J=9Hz), 7,5-7,8 (5H, m), 5,45 (ln, d, J=9Hz), 4,58 (2H, kv, J=äHz), 3,66 (5H, t, J=6Hz).
Elementaranalys för Cl5Hl N05 Beräknat c 62,71; H 4,56; N 4,88% Funnet C 62,47; H 4,40; N 4,81% Därpå kokades en blandning av 5,5 g av ovannämnda etyl-5-N-(3- formyl-4-oxo-4H-l~bensopyran-2~y1)aminoakrylat, 5 ml trietylamin och 20 ml toluen under återflöde i 24 timmar. Reaktionsblandníngen koncent~ rerades under förmlnskat tryck och resten omkrlstallíserades ur meta- "posea Qtssrnwï 7802609-3 16 nol. På detta sätt erhölls l,42 g etyl-l-azaxanton-5-karboxylat i form av ljusgula kristaller med en smältpunkt av 159-14000.
Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: l7l5, 1670, 1615.
NM-spektrum (CDCIE) d^: 9,2-9,4 (2H, m), 8,35 (lH, da, J=2 och 7Hz), 7,2-8,0 (3H, m), 4,50 (2H, kv, J=8Hz), 1,34 (3H, t, J=8Hz).
Elementaranalys för Cl5HllN04 Beräknat c 66,91; H 4,12; N 5,20% Funnet C 66,71; H 4,00; N 5,11% Referensexemgel l4. En blandning av 2,25 g 2-amino-6-klor~4- oxo-4H-l-bensopyran-3-karboxaldehyd, 5 g etylpropiolat, 30 ml dimetyl- formamid och O,l ml trietylamin omrördes vid 9003 under en timme, och efter avkylning filtrerades blandningen för utvinning av fällning- en. Fällningen tvättades med metanol, varvid 1,6 g etyl-5-N-(5-formyl- 6-klor-4-oxo-4H-l-bensopyran-2-yl)aminoakrylat erhölls såsom orena kristaller. Kristallerna omrördes med l5 ml dimetylformamid och 5 ml trietylamin under upphettning till 150-14000 under två timmar. Reak- tionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och resten om- kristalliserades ur etanol. På detta sätt erhölls 650 mg etyl-7- Klor-l-azaxanton-5-karboxylat i form av ljusgula nålar med en smält- punxt av 176-177°c. 5 Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1725, 1675.
NMB-spektrum (cDc1 ) J; 9,37 (1H, a, J=2Hz), 9,27 (lH, a, J=2Hz), 8,30 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (lH, dd, J=2 och 8 Hz), 7,60 (lH, d, J=8Hz), 4,54 (EH, kv, J=7Hz), 1,43 (3H, t, J=7Hz).
Elementaranalys för Cl5HlONO4Cl Beräknat c 59,32; H 3,32; N 4,61% Funneu c 59,40; H 3,18; N 4,44% Referensexemgel 15. På liknande sätt som beskrives i referens- exempel 9 framställdes etyl-7-nitro-l-azaxanton-5-karboxylat ur 2- amino-6-nitro-4-oxo-4Hfl-bensopyran-5~karboxaldehyd. Ljusgula plattor (omkristalliserade ur dimetylformamid) med en smältpunkt av 228-229°C.
Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1720, 1675.
NM-spektrum (CF CO2D) áz 9,1-9,3 (2H, br. s), 8,92 (1H, d, J=2Hz), 8,42 (ln, ad, J=2 och 9Hz), 7,48 (1H, a, J=9Hz), 4,22 (2H, kv, J=7Hz), 1,10 (3H, t, J=7Hz). 7802609-3 17 Elementaranalys för Cl5HloN2O6 Beräknat C 57,35; H 3,21; N 8,92% Funnet C 56,96; H 5,09; N 8,76% Referensexempel 16. En blandning bestående av 3,17 g 2-amino- 6-etyl-4-oxo-UH-l-bensopyran~5-karboxaldehyd, 8 g dietylmalonat, 15 ml pyridin, l ml l,8-diazabicyklo[5,4,Q?-7-undecen och 50 ml etanol omrördes under återflödeskokning i 15 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och resten surgjordes genom tillsättning av utspädd klorvätesyra. Fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades ur etanol.
På detta sätt erhölls 1,25 g etyl-7-etyl-2-hydroxi-l-azaxanton-5-nar~ boxylat i form av ljusgula nålar med en smältpunkt av 200-20403.
Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1675, 1610.
NM-spektrum (CDCl3) 6: 1,35 (5H, t, J=7Hz), l,55 (BH, t, J=?Hz), 2,87 (QH, kv, J=7Hz), 4,58 (an, kv, J=7Hz), W7,l:--7,8 (an), 8,23 (in, kv, J=2Hz), 9,50 (lH, s).
På liknande sätt framställdes följande föreningar.
Utgangsforening Produkt smpkt (°c) Lösníngsmedel för omkrístal- lisation 2-amino-6-metyl-4-oxo etyl-7-metyl-2- 221-222 1 4H-l-bensopyran-5- hydroxi-l-azaxanton- etanol . karboxaldehyd 5-karboxylat í 2-amino~6-metoxi-4- etyl-7-metoxi-2- 269-270 É oxo-4H-l-bensopyran-3- hydroxi-l-azaxanton- Kloroform- , Karboxaldehyd 5-karboxylat etanol ; I 2-amino-6-n-butyl-4- etyl-7-n-butyl-2- 142-144 oxo-4H-l-bensopyran-5- hydroxi-l-azaxanton- etanol karboxaldehyd 5-karboxylat 2-amino-8-metoxi-4- etyl-9-metoxi-2- 252-254 oxo-4H-l-bensopyran-3- hydroxi-l-azaxanton- dimetyl- karboxaldehyd 5-karboxylat formamid Referensexemgel ll. En blandning bestående av 526 mg 2-amino- 6,8-dimetyl-4-oxo-4H-l-bensopyran-5-karboxaldehyd, 7,5 ml etanol, 2,0 ml pyridin, 2,0 ml dietylmalonat och O,l ml l,8-diazabicyklo¿5,¶Q7-7- undecen kokades under återflöde i fyra timmar, varefter lösningsmed- let avdrevs. Till resten sattes N klorvätesyra och den svårlösliga produkten tillvaratogs genom filtrering och löstes i Kloroform. Klo- roformlösningen kromatograferades på kíseldloxidgel och eluering ge- nomfördes med kloroform-aceton-myrsyra (9:l:O,l). Den rena produkten 'ännu *moln- vsozeøø-sl 18 omkristalliserades ytterligare ur etanol, varvid erhölls 20 mg svagt gula kristaller av etyl-2-hydroxi-7,9-dimetyl-l-azaxanton-5-karboxylat med en smäitpunxt av 251-255°c.
Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1700, l675, l650.
NM-spektrum (CDCl3) ¿: 12,30 {lH, br- S), 9,22 (lH, S), 7,93 (lH, S), 7,45 (lH, S), 4,55 (QH, kv, J=7Hz), 2,57 (BH, s), 2,43 (3H, S), 150 (BH, t)- Referensexemgel 18.
I 40 ml dimetylformamid löstes 1,82 g 2-amino-6-etyl-4-oxo-ÄH-l-bensopyran-3-karboxaldehyd, följt av till- sättning av-5,5 g cyanaoetylklorid. under tre timmar och konstant omrörning. . _ o Blandningen omsattes vid 60 C Lösningsmedlet avdrevs un- der förminskat tryck och resten kromatograferades på kiseldioxidgel.
Den önskade produkten utvanns ur kloroformeluatet och omkristallisera- des ur acetonitril. azaxanton med en smältpunkt av 183-l85°C.
Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
På detta sätt erhölls 1,05 g 7-etyi-3-cyan-1- 5-karboxaldehyd Utgångsförening Produkt smpxt (°c) Lösningsmedel för omkristal~ lisation 2-amino-6-metyl-4-oxo- .7~metyl-3-cyan-l- _ 240-242 4H-l-bensopyran-3- azaxanton § etanol karboxaldehyd 4 2-amino-4-oxo-4H-l- 3-cyan-1-azaxanton ) 220-226 bensopyran-3- § etanol karboxaldehyd I 2-amino-6-isopropyl-4- 7-isopropyl-3-cyan-l- 205-205 oxo-4H-l~bensopyran-3- azaxanton ' etanol karboxaldehyd 2~amino-6-klor-4-oxo- 7-klor-3-oyan-l- 286-288 4H-l-bensopyran-5- azaxanton , dimetyl- karboxaldehyd i formamid 2-amino-6,8-aimety1-4- 7,9-aimety1-5-cyan- § 254-257 oxo~4H-l-bensopyran-3- l-azaxanton aoetonitril karboxaldehyd 2-amino-6-tert.buty1- 7-tert.butyl-}-cyan- 247-249 4-oxo-4H-l-bensopyran- l~azaxanton acetonitríl Referensexemgel 12.
I 20 ml kloroform löstes l,0 g etyl-7- etyl-2-hydroxi-l-azaxanton-3-karboxylat, och till lösningen sattes droppvis en överskottsmängd diazometan löst i eter under en tidsrymd av 15 minuter och under omrörning vid rumstemperatur. 78Û26Û9~3 19 Blandningen omrördes i ytterligare 45-minuter vid rumstempera- tur, varpå tillsattes en liten mängd ättiksyra för sönderdelning av överskott av diazometan. Lösníngsmedlet avdrevs och resten kromatogra- ferades på en pelare packad med 100 g kiseldioxidgel, och eluerades med kloroform-aceton-myrsyra (20:l:0,l). Den första fraktionen om- kristalliserades ur aceton, varvid erhölls 615 mg etyl-7-etyl-2- metoxi~l-azaxanton-3-karboxylat i form av färglösa nålar med en smält- punxt av 145-146°c.g Elementaranalys för Cl8Hl NO Beräknat c 66,05; H 5,42; N 4,28% Funnet c 66,12; H 5,25; N 4,21% Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1730, 1670, 1605, 1590, 1310, 1240, 1220, 815, 790. ' NM-spektrum (cncij) J: 9,17 (in, s), 8,15 (in, mms), 7,55 (2H, m), 4,45 (en, kv, J=7Hz), 4,20 (5H, s),.2,82 (2H, xv, J=7Hz), 1,45 (5H, t, J=7HzL 1,32 (3H, t, J=7Hz).
Referensexemgel 20. Till en blandning av 25 ml fosforyltriklo- rid och 3 g fosforpentaklorid sattes 974 mg ety1-7-etyl-2-hydroxi- l-azaxanton-3-karboxylat under omrörning vid 12000 i tolv timmar, och därpå avdrevs fosforyltrikloriden under förminskat tryck. Till res- ten sattes etanol gradvis under iskylning för upplösning av resten.
Lösningsmedlet avdrevs sedan och resten kromatograferades på kiseldi- oxidgel. Den önskade produkten eluerades med bensen och omkristallise- rades ur isopropyleter, varvid erhölls 658 mg etyl-7-etyl-2-klor-1- azaxanton-3-karboxylat i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 160-161°c.
Elementaranalys för Cl7Hl4N04Cl Beräknat c 61,54; H 4,25; N 4,22% Funnet C 61,46; H 3,98; N 4,27% _ Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1720, 1658, 1585, 1265, 1210, 1130.
Nnn-spektrum (cnci ) 6": 1,50 (5n, t, J=7Hz), 1,45 (5H, t, J=7Hz), 2,75 (2H, xv, J=7nz), 4,46 (2H, kv, J=7Hz), 7,45 (ln, 6, J=8Hz), 7,65 (in, aa, J=2 och 8Hz), 8,05 (in, d, J=2Hz), 9,06 (in, s).
Referensexemgel 21. I 20 ml Kloroform löstes 884 mg ety1-7- etyl-2-klor-1-azaxanton-3-karboxylat, och till den så erhållna lös- ningen sattes 3 ml 30%-ig lösning av metylamin i etanol. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i två timmar, varpå lösningsmedlet av- drevs. Vatten sattes till resten och den erhållna fällningen till- voon Cïíïßïfïïi 78026Ü9“3 20 6 varatogs genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamíd.
På detta sätt erhölls 730 mg etyl-7-etyl-2~mety1amíno-l-azaXanton-3- karboiylat i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 205- 2o7°c. I Elementaranalys för Cl8Hl8NëO4: I N 8,58% 5 Beräknat c 66,24; H 5,56; 2 Funnet c 66,22; H 5,47; N 8,74% Infrarödspektrum (Nujol) reoiproka cm: 5250, 1660, 1610, 1582, 1280, 1240.
NMR-spektrum (CF coon) dl 1,56 (5H, t, J=7Hz), 1,55 (BH, t, J=7Hz), 2,90 (2H, kv, J=7Hz), 05,50 (3H, S), 4,60 (an, kv, J=7Hz), 7,60 (in, a, J=8Hz), 7,90 (ln, aa, Jae och 8Hz), 8,20 (1H, d, Je2Hz),c9,43 (ln, S).
Referensexemgel 22. En blandning bestående av 2,17 g 2~amino- 6-etyl-4-oxo-4H-1-bensopyran-5-karboxaldehyd, 25 ml dimetylformamid, 5 g etylpropiolat och 0,1 ml trietylamin omrördes vid 9000 under en _ De så erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur aceton, varvid erhölls 1,65 g etyl-3-(öfetyl-3-formyl-4-oxo-ÄH-1-ben- sopyran-2-yl)aminoakrylat i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 201-2o3°c. 6, 7 6- Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 5070, 1700, 1665, 1635.
Nmn-spektrum (cnoi ) 6"; Å 7 15,5OV(lH, d, J=12Hz), 10,56 (1H, s), 8,02 (1H,d, J=2Hz), 7,17-7,73 (3H, m), 5,42 (1H, a, J=9Hz), 4,34 (2H, xv, J=7Hz), timme, varpå blandningen fick stå vid rumstemperaturl 2,75 (2H, kv, J=THz), 1,55 (jfi, t, J=7Hz), 1,28 (ÉH, t, J=7Hz).
Elementaranalys för Cl7H17NO5 7 Beräknat c 64,75, H 5,43; N 4,44% Funnet C 64,72; H 5,40; N 4,j5%c På liknande sätt framställdes etyl-5-(24formyl-benso[f7-kromon- 2-yl)aminoakrylat ur 2-aminobenso¿f/kromon-5-karboxaldehyd. Smält- 'punkt 228-23000 (sönderdelning) (omkristalliserad ur k1oroform-petro- 1eumeter); Referensexemgel 22. En blandning bestående av 1,58 g etyl-5- (6-etyl-5-formyl-4-oxo-ÄH-1-bensopyran-2-yl)aminoakrylat, erhållen i referensexempel 22, 15 ml dimetylformamid och 5 ml trietylamin koka- des under âterflöde vid 13000 under 2,5 timmar.' Reaktionsblandningen konoentrerades och till resten sattes ca 50 ml etanol. Etanollösning- en kyldes och utfallande kristaller tillvaratogs genom filtrering och- omkristalliserades ur etanol, varvid erhölls 920 mg etyl-7-etyl-l- azaxanton-5-karboxylat i form av ljusgula nålar med en smältpunkt av 78Û26Û9*3 21 140-142°c.
Infrarödspektrum (Kßr), reciproka cm: 1725, 1670.
NMB-spektrum (CDC13) ¿: 9,27 (2H, m), 8,11 (1H, smal s), 7,42-7,82 (2H, m), 4,51 (2H, xv, J=7Hz), 2,83 (21-1, xv, J=8Hz), 1,48 och 1,58 (znxz, s och n).
Elementaranalys för Cl7Hl5N0¿ Beräknat C 68,67; H 5,08; N 4,71% Funnet C 68,86; H 4,80; N 4,85% På liknande sätt erhölls etyl-benso¿fi7-1-azaxanton-5-karboxylat med en smältpunkt av 186-18800 (omkristalliserad ur aceton) utgående från etyl-5-(5-formyl-benso¿§7kromon-2-yl)aminoakrylat.
Referensexemgel 24. Till 70 ml dimetylformamid sattes 2,2 g 2-amino-4~oxo-4H-1-bensopyran-5-karboxaldehyd följt av tillsättning av 2,5 g cyanacetylen. Blandningen upphettades under omrörning vid 14000 under 15 timmar, och lösningsmedlet avdrevs sedan under förmins- kat tryck. Resten kromatograferades på kiseldioxidgel och eluerades med kloroform samt omkristalliserades ur acetonitril, varvid erhölls 0,85 g 3~cyan~1~azaxanton i form av kristaller med en smältpunkt av 22o-226°c.
NMR~spektrum (DMS0-d6) dä 7,4-8,4 (4H, m), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,30 (1H, d, J=2Hz), Elementaranalys för Cl3H6N202 Beräknat C 70,27; H 2,72; N l2,6l% Funnet C 70,12; H 2,55; N 12,50% Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
Utgångsförening Produkt Smpkt (OC) Lösningsmedel för omkristal-2 lisation 2-amino-6~mety1-4-oxo- 7-mety1-5-cyan-1- 240-242 4H-1-bensopyran-5- azaxanton etylacetat karboxaldehyd 2~amino-6-etyl-4-oxo- 7-ety1-3-cyan-1- 185-1ö5 4H-l-bensopyran-3- azaxanton acetonitril karboxaldehyd 2~amino-6-isopropy1~ 7-isopropyl-5~cyan- 205-205 4-oxo~4H-1-bensopyran- l-azaxanton ' etanol 3-karboxaldehyd 2-amino-6,8-dímety1-4- 7,9-dimety1-5-cyan- 254~257 oxo-4H-1-bensopyran-3- 1-azaxanton acetonitril karboxaldehyd Pszsïåøaßß-Ifi 97802509-5 _ 22 Referensexemoel 2§. Till en lösning av 0,5 g 7-isopropyl-2- « amino-5-cyanfl-azaxanton i 80 ml ättiksyra sattes gradvis l,O g nat- riumnitrit vid 7000.» Efter en timme sattes 3 ml vatten till blandning- sen,_som upphettades till 7000 under ytterligare en timme. Lösnings- medlet avdrevs under förminskat tryck och vatten sattes till resten.
Den gula_fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vat- ten och omkristalliserades ur etanol, varvid erhölls 7-isopropyl-2- hydroxi-3-cyan-l-azaxanton i form av gula kristaller med en smältpunkt större än 3oo°c, 0 0 0 0 Elementaranalys för Cl6Hl2N205 Beräknat C 68,56; H 4,52; 'N l0,00% Funnet C 68,28; ;H,4,34; N 9,70% §§gmg§l_l. Till 5 ml 55%-ig svavelsyra sattes 935 mg etyl-7- etyl-2-metyl-l-azaxantonfj-karboxylat och blandningen omrördes vid l30°C under en timme. Efter avsvalning sattes 100 ml isvatten till reaktionsblandningen och fällningen utvanns genom filtrering och kris- talliserades ur etylacetat och aceton i nu nämnd ordning. Pâ detta 9 sätt erhölls 510 mg kristaller av 7-etyl-2~metyl-l~azaxanton-3-karboxyl~ syra med en smältpunkt av 243-245°C.
Elementaranalys för Cl6Hl NO _ Beräknat C 67,84; H 4,63; N 4,95% Funnet C 67,75; H 4,4j; N 4,89% _ Följande föreningar framställdes på liknande sätt som det ovan beskrivna.
Utgángsförening Produkt 9 smpkt (°c) 1 l ' Lösningsmedel för omkristal- 9 Z lisation etyl-2-metyl-l- 0 2-metyl-l-azaxanton- « >»500 azaxanton-3- s 3-karboxylsyra 80% dimetyl- karboxylat e - formamid etyl-7-metoxi-2- 7-metoxi-2-metyl-l- 294-295 metyl-l-azaxanton- azaxanton-3- dimetyl- 3-karboxylat karboxylsyra formamid ety1-2,7,9-tr:mety1- 2,7,9-tr1méty1-1- >.3oo l-azaxanton-5- 4 azaxanton-3- 0 ättiksyra karboxylat karboxylsyra n ety1-7-x1or-2- V7-k1or-2-mety1-1- 292-294 metyl-l~azaxanton- azaxanton-3- etanol då-karboxylat, 7 karboxylsyra ety1-7-ninro-2- _ 7-n1trø-2-mety1-1- 9 > zoo metyl-l-azaxanton- 1 azaxanton-5- dimetyl- 3-karboxylat karboxylsyra f0rmamid 7802609-3 23 metyl-2-n-propyl-l- 2-n-propyl-l- 217-21% azaxanton-3- azaxanton-3- etanol karboxylat karboxylsyra etyl-7-etyl-2- 7-etyl-2-fenyl-l- 268-269 fenyl-l-azaxanton- , azaxanton-5- etylaeetat 5-karboxylat I karboxylsyra *Å Exemgel 2. En blandning av 1.56 g etyl-2~amino-7-etyl-l-aza- xanton-3-karboxylat, 10 ml ättiksyra och lO ml öšß-ig svavelsyra om- rördes vid 13000 under-fyra timmar, varefter vatten tillsattes, bil- dad fällning tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur ättiksyra-vatten. På detta sätt erhölls l,28 g färglösa nålar av 2-amino-7~etyl-l-azaxanton-3-karboxylsyra med en smältpunkt av 513- 31400 (sönderdelning). J Elementaranalys för Cl5Hl2N2O4 Beräknat c 63,38; H 4,26; N 9,86% Funnet .0 63,24; H 4,56; N 9,70% Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
Utgångsförening Produkt Smpkt (OC) Lösningsmedel för omkristal- lisation etyl-2-amino-l- 2~amino-l-azaxanton- > }j0 azaxanton-3- 3-karboxylsyra dimetyl- karboxylat formamid- vatten etyl~2-aminø-7- 2-amino-7-metoxi-l- 357~539 metoxi-l-azaxanton- azaxanton-5~ (sönderdeln.) 3-karboxylat karboxylsyra dimetylformamid etyl-2-amino-7,9- 2-amino-7,9-dimetyl- > 330 dimetyl-l~azaxanton- l-azaxanton-5- dimetylformamid- 3~karboxylat karboxylsyra vatten ety1-2-am1no-7-k10r- a-arflino-"f-xior-i- 320-522 l-azaxanton-3- azaxanton-3- (sönderdeln.) karboxylat karboxylsyra dimetylformamid etyl-2-amino-7-metyl- 2-amino-7-metyl-l- 3 300 l-azaxanton-3- azaxanton~5- dimetyl~ karboxylat karboxylsyra formamid etyl-2-amino-7- 2-amino-7-isopropyl- > 300 isopropy1-l- l-azaxanton-5- dimetyl- azaxanton-3- karboxylsyra formamid karboxylat etyl-2-amino-9- 2-amino-9-metoxi-l- >-300 metoxi-l-azaxanton azaxanton-5- dimetyl- 3-karboxylat karboxylsyra formamid F ...__-aa- 7802609-3 24 ' 7 &ɧ1-2-am:n0-7;n- 2;am1no-7-n-buty1-1- 3ø5-504 0 utyl-l-azaxanton-3- azaxanton-3- ' dimetyl- 'karboxylat 0_ karboxylsyra formamid _ etyl-2-aminø-benso- 2-amino~benso[§7-1~ > 300 ¿g/-l-azaxanton~}- azaxanton-j- dimetyl- karboxylat _ karboxylsyra formamid b:y1-2-amino=8- -0 2-amin0-8-hyar0x1- >.3oo 0 hydroxi~l-azaxanton- l-azaxanton-3- dimetyl~ P-karboxylat karboxylsyra formamid Exemgel 2. En blandning av 1,0 g etyl-l-azaxanton-}-karboxy- lat, 8 ml isättika och 8 ml 55%-ig svavelsyra omröfdes under återflö~ deskokning vid 15003 I fyra timmàr. Efter avsvalning tillvaratogs' fällningen genom filtrering, tvättades med vatten och omkristallisera- des ur 70%Fig dimetylformamid. På detta sätt erhölls 822 mg l-aza- Xanton-5-karboxylsyra i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 2?2° _ 0 Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1700, 1670, 1615, 1605.
,NM-spektrum (DMS0~d6) ¿': 7 " 9,28 (1H, d, J=2Hz), 8,97 (1H, a, J=2Hz), 8,17 (1H, aa, J=2 och 8Hz), 7,5-8;0 (BH, m).
Elementaranalys för cl5H7No4 Beräknat c 64,73; H 2,95;¶ N 5,81% Funnec c 64,51; H 2,77; N 5,63% Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
Utgångsförening _ Produkt Smpkt (OC) 7 0 - f Lösningsmedel för omkristalli- sation etyl-7-klor-l- 7-klor-l- 300-301 azaxanton-3- 7 0 azaxanton-3- 70% karboxylat karboxylsyra dimetylformamid ety1~7-nitro-l- 74nitro-l~azaxantonf > 500, 70% azaxanton-5- 5-karboxylsyra dimetyl~ karboxylat 0 ' formemid etyl-7-etyl-l- 7-etyl-l-azaxantøn- - . 238-239 azaxanton-3- 3-karboxylsyra 7 _ aceton karboxylat ecy1-benso¿§7~1- benso¿§7-1- > 300 azaxanton-3- azaxanton-3- dimetyl~ karboxylat karboxylsyra . formamid 7802609~3 25- Exemoel 4. En blandning bestående av 341 mg dimety1-7~ety1~1- azaxanton-2,3-dikarboxylat, 2 ml ättlksyra och 2 ml 55%-ig svavelsyra omrördes vid 150°C under fyra timmar. Efter avsvalning tillsattes vatten och fällningen tillvaratogs genom filtrering samt upphettades försiktigt i en rundkolv över en direkt låga, varvid den smälte under skumning. Sedan skumningen hade upphört kyldes den smälta massan och omkristalliserades ur aceton. På detta sätt erhölls 124 mg 7-ety1-1- azaxanton~5~Karboxy1syra i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 238-259°c.
Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1690, 1675.
NMR-spektrum (DMSO-dö) d': 2 9,08 (in, d, J=2Hz), 8,81 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (in, S), 7,69 (lH, dd, J=2 och 8Hz), 7,49 (1H, d, J=8Hz), 2,75 (EH, kv, J=7Hz), 1,24 (5H, t, J=7Hz). 8 Elementaranalys för Cl5HllNOu Beräknat c 66,91; H 4,12; N 5,20% Funnet C 66,71; H 5,94; N 5,10% Exempel 5. En blandning bestående av 1,5 g dimety1-7~k1or- 1~azaxanton~2,5-dikarboxylat, 10 ml 55%-ig svavelsyra och 10 ml is- ättika omrördes vid 13000 under sex timmar. Efter avsvalning till- varatogs fällningen genom filtrering, tvättades med vatten och kristal- liserades ur 70%~ig dimetylformamid. På detta sätt erhölls 723 mg 7-klor~1-azaxanton-2,5-dikarboxylsyra i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 266-26900 (sönderdelning).
NMB-spektrum (DMSO-d6) 61 7,9-8,1 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 9,03 (in, s). §¿emgg1_§. En blandning bestående av 170 mg diety1-7~ety1-l- azaxanton-2,5-dikarboxylat, l ml ättiksyra och l ml 55%-ig svavel~ syra upphettades till 15000 under tre timmar och fällningen ti1lvara~ togs genom filtrering samt omkristalliserades ur ättiksyra. På detta sätt erhölls 50 mg 7-etyl-1-azaxanton-2,3~dikarboxy1syra i form av kristaller med en smältpunkt av 210-21100 (sönderdelning).
Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1728, 1695, 1675.
NMR-spektrum (DMSO-dö) 6: 8,93 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (ln, dd, J=2 och 9Hz), 7,62 (in, a, J=9Hz), 2,78 (2H, kv, J=7Hz), 1,27 (zu, e, Je7Hz).
Exemgel Z. En blandning av 185 mg diety1~7,9-dimetyl-1-aza- xanton-2,5-dikarboxylat, 1 ml ättiksyra och 1 ml 55%-ig svavelsyra upphettades till 130°C under två timmar, och den svårlösliga produk~ ten tillvaratogs genom filtrering. Den löstes i en mättad vattenlös- ning av natriumbikarbonat, och en mindre mängd svårlöslig produkt av- PC 5311 Qïlïiïfïïí .___i,...%..~..,_ 7802609-3 26 fíltrerades. 8Fi1tratet surgjordes och fällningen tillvaratogs genom filtrering samt omkristalliserades ur ättiksyra-vatten. På detta sätt erhölls 20 mg 7,9-dimetyl-1-azaxanton-2,5-dikarboxylsyra 1 form av svagt gulfärgade nålar med en smältpunkt av 175-17700 (sönderdel- ning), 7 -_ lnfrarödspekcrum (Nu¿o1), reciproka cm: 1725-1710, 1670.
NMB-spektrum (nmso-dö) CJ: _ . 9,17 (IH, s), 7,85 (in, a, J=2Hz), 7,65 (m, d, J=2Hz), 2,53 (BH, s), 2,45»(3H, s). _ i _ Exemgel 8. En blandning bestående av 700 mg etyl-7-ety1-2- hydroxi-1-azaxanton-5-karboxylat, 20 ml isättika och 10 ml 55%-ig ' svavelsyra omrördes under återflödeskokning vid l50°C 1 fem timmar.
Utgångsförening Produkt Smpkt (OC) - * Lösningsmedel för omkristal- lisation ety1-7-mety1-2- 7-mety1-2-hydroxi- "o 3 500 ¿nydroxi-1-azaxanton- 1-azaxanton-3- ” dimety1~ "ß-karboxylat _' karboxylsyra formamid aety1-7-metoxi-2- 7-metoxi~2~hydroxi- 8 > 500 hydroxi-l-azaxanton~ 1-azaxanton-}- dimetyl- 3-karboxylat karboxylsyra formamid Efter avsvalning tillvaratogs fällningen genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades ur dimetylformamíd. På detta sätt erhölls 492 mg 7-etyl-2-hydroxi-l-azaxanton-3-karboxylsyra i form av färglösa plattor med en smältpunkt av 292-29600. I Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1740, 1675, 1610.
NM-spektrum (DMso-dö) d'= 7 W _ 1,25 (5H, t, J=7Hz), 2,75 (2H, kv, J=7Hz), 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,70 (1H, da, J=9 och 2Hz), 7,83.(1H, a, J=2Hz), 8,7n (1H, S). _ Exempel Q. En blandning bestående av 600 mg ety1-2-hydroxí-1- azaxanton-3-karboxylat, 10 ml isättika och 5 ml 55%-ig svavelsyra omrördes under återflödeskokning vid 15000 i fyra timmar. Efter av- svalning tillvaratogs fällningen genom filtrering, tvättades med vat- ten och omkristalliserades ur dimety1formamid._ På detta sätt erhölls 418_mg'2-hydroxi-1-azaxanton-5-karboxylsyra i form av vita kristaller med en smältpunkt större än 500°C, ' Infrarödspektrum (KBr), reciproka cm: 1745, 1660, 1620.
NM-spektrum (DMSQ-dö) cí= 1 7,6-8,1 (3H, m), 8,17 (1H, ad, J=8 och 2Hz), 8,82 (1H, s).
Följande föreningar framställdes på liknande sätt. 7 78Û2609~3 27 etyl-9~metoxi~2- 9-metoxi-2-hydroxi- > 300 hydroxi-l-azaxanton~ l-azaxanton-3- dimetyl- 3-karboxylat karboxylsyra formamid etyl-2-hydroxi-7,9~ 2-hydroxi-7,9- 7300 dimetyl-l-azaxanton- dimetyl-l- dimetyl- 5-karboxylat azaxanton-3- formamid i karboxylsyra etyl-7-n-butyl-2- 7-n-butyl~2-hydroxi- 304-305 hydroxifl-azaxanton- l-azaxanton-5- dimetyl- 3-karboxylat 0 karboxylsyra * formamid- etanol Exemgel lO. En blandning av 500 mg etyl-7-etyl-2-metoxi-l- azaxanton-5-karboxylat, lO ml ättiksyra och 5 ml 55%-lg svavelsyra omrördes vid 8000 under två timmar, följt av tillsättning av 20 ml vatten och ytterligare omrörning vid samma temperatur under lO min.
Efter avsvalning tíllvaratogs den bildade fällningen genom filtrering, tvättades med vatten, torkades och löstes på nytt i 3 ml dimetylform- amid. Till den så erhållna lösningen sattes 3 g kiseldioxidgel och det hela omrördes väl, varpå dimetylformamiden avdrevs. Resten skik- tades på en pelare av 50 g kiseldioxidgel och eluerades med en lösning av Kloroform-aceton-myrsyra (9:l:0,l), varvid erhölls ca 390 mg kris- taller, som omkristalliserades ur dimetylformamid-etanol. Resultatet blev 358 mg 7-etyl-2~metoxi-l-azaxanton-3~karboxylsyra i form av färglösa nålar med en smäitpunxc av 226-228°c.
Elementaranalys för Cl6Hl N05: Beräknat C 64,21; H 4,38; N 4,68% Funnet C 64,10; H 4,24; N 4,71% Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 1690, 1660, 1600, l590 1290, 825, 790. ' NMB-spektrum (DMSO-dö) Qfz 8,70 (lH, s), 7,80 (lH, m), 7,40-7,63 (BH, m), 4,05 (5H, s), 2,73 (2H, kv, J=7,5Hz), 1,23 (3H, t, J=7,5Hz).
Exemgel ll. I 3,5 ml 50%-ig svavelsyra-ättiksyra (lzl) löstes 681 mg etyl-7-etyl-2-metylamino-l-azaxanton-5-karboxylat. Lösningen upphettades till 10000 under sex timmar och pH inreglerades sedan till 5 med l0%-ig natriumhydroxidlösning. Den så erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalli- serades ur dimetylformamid-etanol, varvid erhölls 488 mg 7-etyl-2- metylamino-l-azaxanton-3-karboxylsyra i form av Kristaller med en smäicpunxt större än 3oo°c. *' i _; ø Y ' *_ ('\ x t ; ¿ ; fin P1 _ -~'-°"~" ' txf. 1%; ¿., 1. :N 97802609-3 28 ' Elementaranaiys för cl6H1¿N2o4= ,Beräxnat c 64,42; H 4,73; N 9,59% Funnec c 64,24; H 4,50; N 9,19% Infrarödspektrum (Nujol), reciproka cm: 5270, 1690, 1605, 1570, 1500, 1127.
NM-spektrum (DMso-dö) af: _ 1,25 (3H, t, J=7,5Hz), 2,73 (2H, kv, J=7,5Hz), 3,05 (BH, d, J=4Hz), 7,2-7,8 (QH, m), 7,80 (1H, a, J=2Hz), 8,70 (1H, s).
Exemgel 12., En blandning av lO ml 50%~ig svavelsyra och lO ml 7 ättiksvra samt 0,875 g 7-isopropyl-3-cyan-l-azaxanton omrördes vid ' 12000 under två timmar. Efter fullbordad reaktion sattes vatten till 'reaktionsblandningen och bildad fällning tillvaratogs genom filtrering, Utgångsförening Produkt Smpkt (OC I I ~ 5 sLösningsmedel 7 6 7 för omkristal- 5 ; _ 9 /,// lisation -Él-azaxanton-5¥ . l-azakanton-3-5 267-269 }xarbon1tri1 karboxylsyra euyiaeetan - %-etyl-l-azaxanton- . 7-etyl-1-azaxanton4 2584259 j~karbonitril 5-karboxylsyra dimetylformamid 2-amino~7-dimetyl- 2-amino-7-dimetylr 258-260 _ amino-l-azaxanton- 7 amino-l-azaxanton-}- (sönderdeln.) 3~karbonitril ,karboxylsyra - 2H2SOm ättiksyra 74ert.bufiy1;1- . _ 7-terc;buty1-1- 2 225-228 azaxanton-}- azaxanton-3- 7 etanol karbonitril karboxylsyra tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur etanol. På 9 detta sätt erhölls 0,623 g 7-isopropyl-l-azaxanton-jëkarboxylsyra med en smäitpunxt av 259-261°c.
Följande föreningar framställdes på liknande sätt.
Exempel 12. En blandning av 27 mg 7+etyl~l-azaxanton-3-karboxyl- syra, 12 mg dietanolamin och 10 ml etanol löstes nnder upphettning.
Lösningen koncentrerades och efter avsvalning tillvaratogs bildade kristaller genom filtrering. På detta sätt erhölls 25 mg 7-etyl-l- azaxantonej-karboxylsyradietanolaminsalt i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 162-16400. I 6 7 Elementaranalys för Cl9H22N2O6 Beräknat c 60,95; H 5,92; N 7,48% Funnet C 60,70; H 5,87; N 7,49%
Claims (1)
1. -6 kolatomer, fenyl, karboxyl, hydroxyl, en alkoxigrupp innehållan- de 1-4 kolatomer eller en aminogrupp, som kan vara osubstituerad eller substituerad med en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer, m är O, 1 eller 2, och R2 är en rak eller förgrenad alkylgrupp inne- hållande 1-6 kolatomer, en alkoxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, halogen, nitro, hydroxi, karboxyl, butadienylen (-CH=CH~CH=CH-), som bildar en bensenring tillsammans med de båda i 6- och 7-ställningar- na hos azaxantonkärnan befintliga kolatomerna, eller en aminogrupp, som kan vara osubstituerad eller substituerad med minst en alkyl- grupp innehållande 1-3 kolatomer, samt fysioloqiskt accepterbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t a v, att man hydrolyserar en förening med formeln (II) R. //N 1 I le \/\ / kg f 0 (11) mmm i vilken R; är väte, en rak eller förgrenad alkylgrupp innehållande 1~6 kolatomer, fenyl, lägre alkoxikarbonyl, hydroxyl, en alkoxigrupp innehållande 1-4 kolatomer eller en aminogrupp, som kan vara osubsti- tuerad eller substituerad"med en alkylgrupp innehållande 1-3 kol- atomer, m och R2 har ovan angivna betydelser och R3 är cyan, lägre alkoxikarbonyl eller karboxamid, som kan vara osubstituerad eller substituerad med minst en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer. W* we ål.. *fl--sfl u.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2565577A JPS53111097A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | 1-azaxanthone derivative and its preparation |
| JP2565477A JPS53111096A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JP15389877A JPS6034555B2 (ja) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | １−アザキサントン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7802609L SE7802609L (sv) | 1978-09-09 |
| SE439309B true SE439309B (sv) | 1985-06-10 |
Family
ID=27285094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7802609A SE439309B (sv) | 1977-03-08 | 1978-03-07 | Analogiforfarande for framstellning av 1-azaxanton-3-karboxylsyraderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143042A (sv) |
| AT (1) | AT360535B (sv) |
| AU (1) | AU513456B2 (sv) |
| BE (1) | BE864647A (sv) |
| CA (1) | CA1087188A (sv) |
| CH (1) | CH634322A5 (sv) |
| DE (1) | DE2809720A1 (sv) |
| DK (1) | DK156661C (sv) |
| ES (1) | ES468042A1 (sv) |
| FR (1) | FR2383185B1 (sv) |
| GB (1) | GB1597024A (sv) |
| GR (1) | GR64459B (sv) |
| HK (1) | HK27984A (sv) |
| IT (1) | IT1109830B (sv) |
| NL (1) | NL188645C (sv) |
| NO (1) | NO149737C (sv) |
| SE (1) | SE439309B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440371A1 (fr) * | 1978-10-31 | 1980-05-30 | Fisons Ltd | Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer |
| JPS5651483A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-azaxanthone 3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4539326A (en) * | 1982-08-20 | 1985-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents |
| KR920010047B1 (ko) * | 1985-01-28 | 1992-11-13 | 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 | 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법 |
| US4728509A (en) * | 1985-08-19 | 1988-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aqueous liquid preparation |
| DE4039281A1 (de) * | 1990-12-08 | 1992-06-11 | Basf Ag | 2-amino-4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots |
| DE4039272A1 (de) * | 1990-12-08 | 1992-06-11 | Basf Ag | Pyrido-anellierte 4-oxo-4h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots |
| US5952338A (en) * | 1996-07-05 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function |
| US7772255B2 (en) * | 2005-12-13 | 2010-08-10 | Supratek Pharma, Inc. | Method of treating tumors with azaxanthones |
| EP2437741A1 (en) | 2009-06-01 | 2012-04-11 | Biocopea Limited | The use of amlexanox in the therapy of neutrophil-driven diseases |
| EP2675275B1 (en) | 2011-02-14 | 2017-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders |
| EP2991647B1 (en) | 2013-05-02 | 2019-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox with improved metabolic stability |
| US10214536B2 (en) | 2016-01-29 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Amlexanox analogs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1403487A (en) * | 1972-07-21 | 1975-08-28 | Yoshitomi Pharmaceutical | Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives |
| NL7403583A (sv) * | 1973-03-19 | 1974-09-23 | ||
| JPS576433B2 (sv) * | 1973-06-26 | 1982-02-04 | ||
| US4066655A (en) * | 1976-10-29 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 4,10-Dihydro-4,10-dioxo-1H-1-benzopyrano[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acids, salts and esters |
-
1978
- 1978-02-27 CA CA297,785A patent/CA1087188A/en not_active Expired
- 1978-02-27 US US05/881,237 patent/US4143042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-27 AU AU33646/78A patent/AU513456B2/en not_active Expired
- 1978-03-01 DK DK092478A patent/DK156661C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-02 AT AT149978A patent/AT360535B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 GB GB8518/78A patent/GB1597024A/en not_active Expired
- 1978-03-06 GR GR55623A patent/GR64459B/el unknown
- 1978-03-07 FR FR7806538A patent/FR2383185B1/fr not_active Expired
- 1978-03-07 CH CH248678A patent/CH634322A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 SE SE7802609A patent/SE439309B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 BE BE185734A patent/BE864647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 IT IT20957/78A patent/IT1109830B/it active
- 1978-03-07 NO NO780777A patent/NO149737C/no unknown
- 1978-03-07 DE DE19782809720 patent/DE2809720A1/de active Granted
- 1978-03-08 NL NLAANVRAGE7802526,A patent/NL188645C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 ES ES468042A patent/ES468042A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-03-22 HK HK279/84A patent/HK27984A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL188645B (nl) | 1992-03-16 |
| DE2809720A1 (de) | 1978-09-14 |
| DK92478A (da) | 1978-09-09 |
| FR2383185B1 (sv) | 1980-10-17 |
| DK156661B (da) | 1989-09-18 |
| DE2809720C2 (sv) | 1992-01-16 |
| HK27984A (en) | 1984-03-30 |
| AU513456B2 (en) | 1980-12-04 |
| GB1597024A (en) | 1981-09-03 |
| CH634322A5 (de) | 1983-01-31 |
| AT360535B (de) | 1981-01-12 |
| GR64459B (en) | 1980-03-24 |
| SE7802609L (sv) | 1978-09-09 |
| NO149737B (no) | 1984-03-05 |
| DK156661C (da) | 1990-02-05 |
| FR2383185A1 (sv) | 1978-10-06 |
| ATA149978A (de) | 1980-06-15 |
| NL7802526A (nl) | 1978-09-12 |
| AU3364678A (en) | 1979-09-06 |
| NO149737C (no) | 1984-06-13 |
| US4143042A (en) | 1979-03-06 |
| BE864647A (fr) | 1978-09-07 |
| NL188645C (nl) | 1992-08-17 |
| ES468042A1 (es) | 1978-11-16 |
| NO780777L (no) | 1978-09-11 |
| IT7820957A0 (it) | 1978-03-07 |
| CA1087188A (en) | 1980-10-07 |
| IT1109830B (it) | 1985-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| SE439309B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 1-azaxanton-3-karboxylsyraderivat | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| PL165653B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL | |
| EP0011142B1 (de) | Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4299963A (en) | 1-Azaxanthone derivatives | |
| SE442867B (sv) | Forfarande for framstellning av karbamidderivat | |
| DE69007846T2 (de) | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Oxophthalazinyl-Essigsäuren und deren Analogen. | |
| NO764039L (sv) | ||
| US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US4255576A (en) | 1-Azaxanthone derivatives | |
| NO151963B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,3`-azo-bis-(6-hydroksybenzosyre) | |
| HU185378B (en) | Process for producing 7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1-phtalazones | |
| JPS61225183A (ja) | β−カルボリンの製造法 | |
| CA2026974C (en) | 3-aroyl-2-oxindole-1-carboximides | |
| US5290943A (en) | Method of producing 2-acyl amino 5-halogenopyridine compounds | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| KR810001090B1 (ko) | 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6228147B2 (sv) | ||
| JPS6228148B2 (sv) | ||
| CN115710216A (zh) | 一种2-磺酰亚胺二氢吡啶衍生物的制备方法 | |
| KR900006326B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| Zawistoski | The synthesis and chemistry of 5‐carboxy‐8‐mercaptoquinoline hydrochloride monohydrate: An intermediate in the synthesis of novel H+, K+‐ATPase inhibitors | |
| JPS63280084A (ja) | １−アルキル−３−カルボキシ−４−シンノロン類の製造方法 | |
| JPS62195366A (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7802609-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7802609-3 Format of ref document f/p: F |