DE2059824A1

DE2059824A1 - Heterocyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE2059824A1
Application number: DE19702059824
Authority: DE
Inventors: Romano Dr Derungs
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-12-12
Filing date: 1970-12-04
Publication date: 1971-07-01
Also published as: FR2081348B1; CH538488A; AT303733B; FR2081348A1; IL35717A0; BE760192A; US3759912A; NL7015999A; ZA707762B; GB1292551A; ES386336A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, Halogen., niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellt, R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroeyclylcarbonyloxy, niederes Alkanoylthio, Aroylthio oder Heterocyclylcarbonylthio bedeutet, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, η eine Zahl von 2-5 bezeichnet und X eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio_r^oder, eine niedere Dialkylamlno-

cou/4.9.1970 109 827/19

BAD ORIGINAL

gruppe bedeutet, deren Alkylreste, gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu einem monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest zusammengeschlossen sein können,

ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen.

Von den vorstehend genannten Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.

Die niederen Alkylreste sind vornehmlich niedere Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-rest. Auch die vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein. Beispiele für diese Gruppen sind der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-rest.

Die niederen Alkanoyloxy- und Alkanoylthio-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ab, z.B. von der Ameisen-, Essig- oder Propionsäure. Auch die entsprechenden Aroyloxy- und Aroylthio-gruppen leiten sich von aromatischen Carbonsäuren mit vornehmlich bis zu 11 Kohlenstoffatomen ab. Beispiele hierfür sind die Benzoesäure, Trimethoxybenzoesäure, Salicylsäure sowie die Toluyl-, Aethylbenzoe-, Xylyl- oder Naphtoe-säuren. Desgleichen leiten sich auch die Heterocyclylcarbonyloxy- und Heterocyclylcarbonylthio-g'ruppen von heterocyclischen, Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltenden Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ab. Als Beispiele hierfür können .genannt werden, die Oxazol[bzw. Tsoxazolj-carbonsäuren, Pyridincurbonsäuren, Pyrimidiricnrbonsäuren oder die Chinolin[ bzw. Isochinolin] -carbonsäuren.

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Als Beispiele für einen heterocyclischen Rest X können genannt werden der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-rest.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können aufgeführt werden:

l,^-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester L,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-butoxyäthylester l^-Pioxido^-methyl-chinoxalin^-carbonsäure-^-morpholinoäthyl-•ester

l,4-Dioxido-3-n!ethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-(2-äthoxyäthoxy^v _/-äthylester

l^-Dioxido^-methyl-ehinoxalin^-carbonsäure^-äthylthioäthylester

l_J4-Dioxido-3-iiiethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-3-äthoxypropylester 6[oder 7]-Methoxy-l_J4-dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

6[ oder TJ-Chlor-l^-dioxido^-methyl-chincxalin^-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

1,4-010x130-3,6 [oder ?]-dimethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

l_J4-Dioxido-3-brommethyl-chinoxalin-2-carüonsäure-2-äthoxyäthyl-

l,4-Dioxido-3-acetoxymethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

l_J4-Dioxido-3-acetylthiomethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

1 ,^-Dioxido^-benzoyloxymethyl.-chinoxalin^-carbonsäure^- äthoxyäthylester

l,4-Dioxido-3-benzoylthiomethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

1,4-Dioxido-3- (. 2-furoyloxy)-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure~ 2-äthoxyäthylester

l_i4-Dioxido-3-(2-thenoyloxy'-methyl-chinoxalin-2-carbonsäureäthoxyäthylester 10 9827/1954

BAD ORIGINAL

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

C-O-[CH -X Il f ⁿ 0 R,

in der R-, Rp, R_, X und η die oben gegebene Bedeutung haben,

oder ein N-Monoxyd dieser Verbindung oxydiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II III

in der R, und Rp die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-[CH]_n-X

in der R,, X und η die oben gegebene Bedeutung

haben,
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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IV

in der R-, die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

T VI

HC-C-O-[CH]_n-X

in der R-., X und η die oben gegebene Bedeutung

haben und R,. und R_c Wasserstoff oder niederes 4 5

Alkyl bedeuten oder R₁, und Rp- mit dem Stickstoffatom zu einem Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morphdlino-rest zusammgeschlossen sind,

umsetzt, und dass man die erhaltene Verbindung erwünschtenfalls umestert, oder dass man eine erhaltene Verbindung, in der Rp Wasserstoff bezeichnet, erwünsentenfalls halogeniert, das Halogenatom der erhaltenen Halogenverbindung erwünschtenfalls gegen eine niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy- oder Heterocyclyl-

nieaere carbonyloxy-gruppe, oder gegen eine/Alkanoylthio-, Aroylthio-

oder Heterocyclylcarbonylthio-gruppe austauscht.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II stellen neue Verbindungen dar, die beispielsweise dadurch hergestellt werden können, dass man die entsprechenden Aetherester der

a) 2,3~Dioxobuttersäure,

b) 2-Hydroxy-5-oxo-buttersäure oder e) 2-0xo-3-hydroxy-buttersäure

mit o-Phenylendiamin oder einem entsprechenden substituierten Derivat dieser Verbindung umsetzt. Die Hydroxygruppe eines a-Ketols b) oder c) kann z.B. durch eine Schutzgruppe maskiert oder durch Halogen substituiert sein. Die Ketone a) oder b). können auch in der Form des Natriumbisulfit-Additionssalzes eingesetzt werden.

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Ein Halogenderivat von b) oder c) wird mit dem gegebenenfalls substituierten o-Phenylendiamin, vorzugsweise in Gegenwart einer überschüssigen Base wie Pyridin oder Triäthylamin umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel z.B. in Wasser, oder in einem Alkanol wie Methanol, Aethanol sowie auch in einem Aetheralkanol wie Aethoxyäthanol, oder in einem Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch in einer organischen Säure wie Essigsäure durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Raum- und der Siede-temperatur des Reaktionsgemisches liegen.

Die erfindungsgemässe Oxydation der Ausgangsverbindungen der Formel II zu den gewünschten Verbindungen der Formel I kann in der Weise durchgeführt werden, dass man das Chinoxalinderivat der Formel II mit einem der üblichen Oxydationsmittel, z.B. mit einem Gemisch von Wasserstoffperoxyd und Eisessig, oder mit Perbenzoesäure, insbesondere mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Oxydation wird zweekmässig in einem Lösungsmittel, z.B. in einer organischen Säure wie Essigsäure oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Raumund der Siede-temperatur des Reaktionsgemisches liegen. Die Oxydationsprodukte können durch Extraktion, Adsorption oder fraktionierte Kristallisation isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV sind bekannte Verbindungen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.

Die Verbindungen der Formel III können mit den Verbindungen der Formel I^v mit Hilfe einer der üblichen Veresterungsmethoden zu Verbindungen der Formel I verknüpft werden. Von diesen sind solche, die unter milden Bedingungen verlaufen, z.B. die Veresterung in Gegenwart von Cyclohexylcarbodiimid, oder

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Veresterungen^ die über das entsprechende Imidazolid oder über einen aktivierten Ester wie den Suceinimidoester oder auch über ein Anhydrid z,B. über das mit Aethylkohlensäure gebildete •Anhydrid ablaufen/ bevorzugt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen. Die Kondensationskomponenten der Formel VI dagegen sind neu. ·

Die Enamine der Formel VI können z.B. dadurch herge-r stellt werden^ dass man ein Keton der Formel

O=C-CH I

I ³ VII

O-C-O-

H₂O-C-O-[CHj_n-X

in der IU, X und η die in Formel VI gegebene Bedeutung haben, '
mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt. Bevorzugt sind Methylamin, Dimethylamin oder Butylamin. Die Aminierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Methanol, Aethanol oder auch in einem Aetheralkanol wie Aethoxyäthanol, insbesondere aber in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Base oder das Keton kann aber auch selbst die Funktion des Lösungsmittels Übernehmen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.

Die Ketone der Formel VII, d.h. die verätherten Acet-' essigsäurester können z.B. duroh Umsetzen der entsprechenden Aetheralkohole mit Diketen erhalten werden. Die Reaktion wird durch basische oder gaure Katalysatoren z.B. durch Alkalimetalle wie Natrium, Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd, durch Alkoholate wie Natriummethylatj, oder durch organische Basen, wie Pyridin, sowie durch anorganische pder organische Säure, wie Schwefelsäure oder p^Toluolsulfosäure beschleunigt. 'Die Tempera-

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tür der exotherm verlaufenden Reaktion wird zweckmässig anfangs durch Kühlen niedrig gehalten, gegen Ende der Reaktion aber zur Vervollständigung des Prozesses durch Wärmezufuhr bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gesteigert.

Die aus den Ketonen der Formel VII herstellbaren Enamine der Formel VI können isoliert und anschliessend mit dem Furazanoxyd der Formel V zur Reaktion gebracht werden.

Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht jedoch darin, dass man das aus dem Keton der Formel VII durch Umsetzen mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin intermediär entstehende Enamin der Formel VI nicht isoliert, sondern in situ mit dem Furazanoxyd der Formel V umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel I kann z.B. in der Weise durchgeführt werden, dass man die beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart eines dem Alkoxy-alkyloxy-rest entsprechenden Aetheralkoholsz.B. in Gegenwart von Methoxy- oder Aethoxy-äthanol in einem zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umsetzt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise umge.estert werden, ζ,B. durch Behandeln mit Aethoxyäthanol in Gegenwart von katalytischen Mengen eines basischen oder sauren Katalysators, wie Natriummetall oder Schwefelsäure, vorzugsweise in einem zwischen O und 4θ C liegenden Temperaturbereich.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der Rp Wasserstoff darstellt, können durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, z.B. durch Einwirken von Chlor, Brom oder auch durch Behandeln mit Bromsuccinimid halogeniert werden. Die Chlorierung

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wird vorteilhaft in Eisessig oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. in Chloroform, durchgeführt. Das Chlor wird dabei in der Siedehitze eingeleitet. Die Bromierung wird vorteilhaft in Dimethylformamid durchgeführt. Das Brom wird zweckmässig bei einer Temperatur von 70-75 C. zugetropft. Die Bromierung kann auch mit Hilfe von N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge an Dibenzoylperoxyd durchgeführt werden. Chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, sind als Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Raum- und·Siede-temperatur des Reaktionsgemisches liegen.

Das erhaltene Halogenid kann z.B. durch Umsetzen mit einem Salz einer dem gewünschten Acyloxyrest entsprechenden Säure, insbesondere mit dem Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz dieser Säure acyliert werden. Als Lösungsmittel kommen neben Wasser Gemische von Wasser mit polaren Lösungsmitteln, wie niedere Alkanole, Aetheralkanole, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd in Präge. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.

Das erhaltene Halogenid kann indes auch unmittelbar mit einer freien Saure in Gegenwart einer Base acyliert werden. Als Base eignen sich vornehmlich tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Als Lösungsmittel kommen insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe,wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, in Frage. Die Acylierung kann in einem zwischen der Raum- und der Siede-temperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.

Die erfindungsg.emäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind gegen pathogene Bakterien und Protozoen wirksam. Ihre Toxizität ist überraschend gering. Die Verfahrensprodukte können deshalb als Chemotherapeutica in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden,

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Verbindungen der Formel I, In der R-, Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen, R₂ Wasserstoff, Halogen oder Alkanoyloxy und R Wasserstoff darstellen, X eine Alkoxy- oder eine Morpholinogruppe bezeichnet, nehmen eine Vorzugsstellung ein.

Als besonders stark aktiv haben sich der lj,4-Dioxido-3-methyl~chinoxalin-2-carbonsäure-2»äthoxyäthylester sowie der l_J4-Dioxido~3-methyl-chinoxalin~2-carbonsäure-2-morpholinoäthylester erwiesen. Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering. Bei Mäusen liegt die letale Dosis [DL₁-,-, ] bei oraler Verabreichung von beispielsweise l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester bei über 1000 mg/kg.

Die antibakterielle Wirkung der Verfahrensprodukte erstreckt sich auf Infektionen durch gram-positive Erreger [Staphylokokken, Streptokokken] und gram-negative Erreger [Colibazillen, Proteusbazillen, Salmonella typhi murium]. Die Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Chinoxalindioxyde der Formel I ist mit der Aktivität gebräuchlicher Breitspektrum -Antibiotica vergleichbar. Der l,4-Dioxido-3-methylchinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester, ein repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse ist sogar gegen Infektionen durch Salmonella typhi murium stärker wirksam als das bisher zur Bekämpfung dieser Infektion allgemein verwendete Chloramphenicol.

Die Verfahrensprodukte können deshalb als Heilmittel, z.B. in B'orm pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeu-

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tischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilxsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes. Sie können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Beispiel 1

1*5 g 5-Methyl-chinoxalln-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden bei Raumtemperatur In 50 ml Chloroform gelöst und mit 3,8 g m-rChlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und danach gekühlt. Die überschüssige m-Chlorperbenzoesäure und die gebildete m-Chlorbenzoesäure werden unter Zugabe von Eis mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester wird durch Adsorption an Kieselgel gereinigt [Elutionsmittel: Essigsäureäthylester/Petroläther]. Die Verbindung schmilzt bei 66-68°C.

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Beispiel 2

11 g l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure werden zusammen mit 5,75 g Hydrosuecinimid unter Begasen mit Stickstoff bei Raumtemperatur in 150 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von 11,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Die Reaktionslösung wird auf 35°C erhitzt. Die leicht exotherme Reaktion wird ca. 1 Stunde bei dieser Reaktionstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird nach 12 Stunden auf etwa mengengleiche Eisstücke gegossen und mit 1000 ml Chloroform versetzt. Das Dimethylsulfoxyd wird durch dreimalige Extraktion mit je 2000 ml Wasser entfernt. Die Reaktionslösung wird danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das kristallin ausfallende N-( 3^?-Methyl-I¹,4'-dioxido-2^T-chinoxalinyl-carbonyl)-oxysuccinimid schmilzt nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Acet.on/tiefs. Petroläther bei

0,2 g N-(3'-Methyl-l',4'-dioxido-2^t-chinoxalinyl-carbonyl)-oxysuccinimid werden in 4 ml Carbitol, welches katalytische Mengen Natrium [ca. 2-5 mg] enthält, suspendiert. Die Suspension wird unter Feuchtigkeitsausschluss auf 100⁰C erhitzt, wobei alles in Lösung geht. Das auf Raumtemperatur gekühlte Reaktionsgemisch wird anschliessend im Hochvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Adsorption an Silicagel [EIutionsrnittel: Essigsäureäthylester] gereinigt. Der erhaltene l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-(2-äthoxyäthoxy)-äthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester /Aether bei 49-51⁰C.

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Beispiel 3

15,6 g Benzofurazanoxyd und. 16,2 g Acetessigsäure-2-(methoxyäthyl)-ester werden in 200 ml Methanol eingetragen und unter Rühren in Lösung gebracht. Die Lösung wird innerhalb 20 Minuten tropfenweise mit 10 ml Butylamin versetzt. Die Innen temperatur steigt dabei auf 30 C an. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Zutropfen noch 3 Stunden bei 4o°C und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Letzte Reste von Butylamin werden im Hochvakuum entfernt. Der als dunkles OeI zurückbleibende l,4-Dioxido-3-methyl~chinoxalin~2-carbonsäure-2-methoxyätbylester kristallisiert nach 12-stündigem Stehen in der Kälte. Die Kristalle werden mit Aether angeteigt, filtriert und mit Aether gewaschen. Der erhaltene Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus hochsied. Petroläther/Benzol bei

Beispiel 4

190 g Benzofurazanoxyd und243,1 g Acetessigsäure-2-(äthoxyäthyl)-ester werden unter Rühren in 420 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit l40 ml Butylamin versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 35 C an. Diese Temperatur wird 3 Stunden durch die exotherme Reaktion aufrechterhalten, sie wird, sobald sie zu sinken beginnt, mit Hilfe eines 4o°C warmen Wasserbades noch weitere 3 Stunden beibehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Letzte Reste von Butylamin werden im Hochvakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in 1,5 Liter Aether aufgenommen. Der sich nach etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur bildende rote Niederschlag wird abgetrennt und verworfen. Das Piltrat wird in ein Kältebad [Aceton/feste Kohlensäure] gestellt. Der in gelben, feinen Kristallen ausfallende l,4-Dioxid^o-3-methylchinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester wird abgesaugt und

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mit hochsied. Petroläther gewaschen. Der Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther hochsiedend bei 67-68⁰C.

Beispiel 5

15*6 g Benzofurazanoxyd und 18,8 g Acetessigsäure-2-(äthoxypr opyl) - ester werden in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 10 ml Butylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Zutropfen der Base 16 Stunden bei 6o°G und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird mit der überschüssigen Base unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende OeI wird durch Adsorption an Silicagel gereinigt [Elutionsmittel: Benzol/Methanol 98 : 2]. Der erhaltene kristalline l_J4-Dioxido-3-methyl-ehinoxalin~2-carbonsäure->-äthoxypropylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/hochsied. Petroläther bei 55°C .

Beispiel 6

13*6 g Benzofurazanoxyd und 18,8 g Acetessigsäure-2-(isopropoxyäthyl)-ester werden in 100 ml Chloroform gelöst. In die erhaltene Lösung werden 25 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen und unter ständigem Rühren 10 ml Butylamin innerhalb 20 Minuten eingetropft* Die Temperatur steigt auf 30⁰C an» Nach dem Zutropfen der Base wird die Reaktionsteraperatur 4 Stunden auf 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen, 8 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und anschliessend zunächst unter vermindertem Druck, zuletzt im Hochvakuum eingeengt. Der Ölige Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol verteilt. Die methanolische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende,

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teilweise kristalline l,4-Dioxido-35-inethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-isopropoxyäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Heptan bei 89-9I⁰C.

Beispiel 7

I?>6 g Benzofurazanoxyd und 20,2 g Acetessigsäure-2-(butoxyäthyl)-ester werden unter Rühren in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird anschliessend tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit 10 ml Butylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Zutropfen der Base 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und anschliessend zunächst unter vermindertem Druck, danach im Hochvakuum zur Trockene eingeengt. Das dunkelrote OeI wird mit 250 ml Aether versetzt. Der sich nach 1_Stunde abscheidende rote Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit Aktivkohle aufgekocht, filtriert und anschliessend mit 2 η Salzsäure unter Zusatz von Eis ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende aus Heptan/Aether kristallisierende l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-butoxyäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Heptan/Aether bei 49-51°C.

Beispiel 8

Ij5>6 g Benzofurazanoxyd und 21,5 g Acetessigsäure-2-(morpholinoäthyl)-ester werden bei Zimmertemperatur in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird anschliessend tropfenweise mit 10 ml Butylamin versetzt. Da die Reaktion sehr langsam verläuft, wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 50⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird mit der überschüssigen Base unter vermindertem Druck abdestilliert. Der zurückbleibende ölige l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-morpholino-äthylester kristallisiert nach 12-stUndigem Stehen in der Kälte. Die Kristalle

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werden mit Essigsäureäthylester angeteigt, abfiltriert und mit Essigsäureäthylester und Aether gewaschen. Der erhaltene Ester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 118-12O°C.

Beispiel 9

16j6 g 5-Methoxy-benzofurazanoxyd und 17,4 g Acetessigsäureäthoxyäthylester werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 100 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. In das erhaltene Gemisch werden 10 ml n-Butylamin eingetropft. Die Reaktionstemperatur soll dabei nicht über 35°C ansteigen. Nach Abklingen der Temperatur wird unter ständigem Rühren das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 40 C erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Natriumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Methanol wird anschliessend unter vermindertem Druck restlos entfernt. .Der ölige Rückstand wird in Aether gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert. Der kristallin ausfallende 6[oder 7]-Methoxy-l_J4-dioxido-3-methyl-chinoxaHn-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei

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Beispiel 10

^*25 g 5-Chlorbenzofurazanoxyd und 4,4 g Acetessigsäureäthoxyäthylester werden in 30 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren tropfenweise mit 1,25 g Dimethyl amin versetzt. Durch die exotherme Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf ca. 50 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abklingen der Temperatur noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in ca. 250 ml Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wird nach Zugabe von Eis mit verdünnter Salzsäure, destilliertem Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und destilliertem Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in wenig Aether aufgenommen und mit einigen Tropfen Aethanol versetzt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Der aus dem Filtrat in der Kälte auskristallisierende ofoder 7]-Chlor-l,4-dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus n-Heptan, unter Zusatz von wenig Essigester, bei 119-120°C.

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Beispiel 11

^7*5 g Acetessigsäureäthylthioäthylester werden in 250 ml Chloroform gelöst und mit 200 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Unter starkem Rühren werden 25 ml n-Butylamin zugetropft. Das Gemisch wird danach unter Rühren 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach 12 Stunden wird die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung filtriert. Das Magnesiumsulfat wird verworfen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende J5-Butylaminocrotonsäure-[2-(äthylthio)-äthyl]-ester wird in einer Lösung von ~5>k g Benzofurazanoxyd in 250 ml Dimethylformamid gelöst und 40 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Hochvakuum restlos entfernt. Das braunrote OeI wird in Methanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Aether gelöst und in der Kälte [Kohlensäure/ Aceton-Bad] zur Kristallisation gebracht. Der erhaltene l,ⁱ^·-Dioxido-3·Ίnethyl-ohinoxalin-2-carbonsäure-2-äthylthioäthylester schmilzt, nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylsster/Aether bei 80-8l°C.

Beispiel 12

5^*5 g Acetessigsäurecarbitolester werden in 250 ml Chloroform gelöst und mit 200 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Unter ständigem Rühren werden 25 ml n-Butylamin zugetropft. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt» Nach 12 Stunden wird das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch filtriert. Das Natriumsulfat wird verworfen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 3-Butylaminocrotonsäure-[2-(2-äthoxyäthoxy)-äthyl3-ester wird in einer Lösung von J>k g Benzofurazanoxyd in 250 ml Dimethylformamid gelöst und 40 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im

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Hochvakuum restlos entfernt. Das dunkelbraune OeI wird mit Aether versetzt und durch Kratzen in der Kälte [Kohlensäure/ Aceton-Bad] zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Aether gewaschen, in Essigsaureäthylester gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Der reine 1,4-Dioxido-5-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-(äthoxyäthoxy)-äthylester schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aether bei 49-51°C.

Beispiel 13

17»4 g Acetessigsäureäthoxyäthylester werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 100 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Unter starkem Rühren werden 10 ml n-Butylamin zugetropft. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach 12 Stunden wird das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch filtriert. Das Natriumsulfat wird verworfen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 3-Butylaminocrotonsäure-[2-(äthoxy)-äthyl]-ester wird in einer Lösung von 15*0 g 5-Methylbenzofurazanoxyd in 100 ml Methanol gelöst, 12 Stunden bei 4o°C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende l,4~Dioxido-3i6[oder 7]-dimethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Aceton bei 132-134 C.

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Beispiel l4

2,9 g l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin-2-carbpnsäure-2-äthoxyäthylester werden in 20 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren auf 70⁰C erhitzt und bei 7O-75°C tropfenweise mit 1,6 g Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 1 Stunde bei 70-75°C weitergerührt und danach im Hochvakuum eingeengt. Das zurückbleibende braune OeI wird in Aether/Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Aktivkohle entfärbt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der sich beim Stehen in der Kälte kristallin abscheidende l,4-Dioxido-3-brommethyl-chinoxalin-2-earbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/n-Heptan bei 74-77⁰C.

Beispiel 15 ·

3*3 g l,4-Dioxldo-3-brommethyl.-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in 9 ml Aettianol warm gelöst. Die Lösung wird anschliessend mit einer warmen. Lösung von 1,44 g Natriumacetat und 2,5 ml Wasser versetzt. Die gelbe Reaktionslösung wird anschliessend 30 Minuten unter Rückflussbedingung,en zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird in I50 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat versetzt,kurz zum Sieden erhitzt, fnitriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende zähe, ölige l,4-Dloxido-^-acetoxymethyl-chinoxaliiEi-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester kristallisiert in der Kälte und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 12O-12?°C ,

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Beispiel l6

3,3 g lj^-Dioxido-B-brommethyl-chinoxalin-S-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in der Wärme in 9 ml Aethanol gelöst und mit einer erwärmten Lösung von 2,1 g Natriumchloracetat in 2,5 ml Wasser versetzt. Die klare Lösung wird 3 Stunden unter RUckflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende OeI wird in etwa 250 ml Methylenchlorid aufgenommen τ und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ca. 100 ml konzentriert. Das Konzentrat wird filtriert. Das FiI-trat wird zur Trockene eingedampft. Der zunächst ölige, nach kurzer Zeit kristallisierende !,^-Dioxido-jj-chloracetoxy-methylchinoxalJn-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Aethanol bei 98-99 C.

Beispiel 17

13,2 g l,4-Dioxido-3-brommethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in J>6 ml warmem Aethanol gelöst und anschliessend mit einer erwärmten Lösung von 10,4 g Natriumbenzoat in 15 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die tiefrote Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird in ca. 250 ml Aether und wenig Essigsäureäthylester gelöst. Das in der Kälte kristallin ausfallende Rohprodukt wird in der 10-fachen heissen Menge Aethanol gelöst,.mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt. Der ausfallende !,^-Dioxido^-benzoyloxymethyl-chinoxalin^- carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/hochsied.Petroläther bei 99-101⁰C.

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Beispiel l8

9,8 g l,4-Dioxido-3-brommethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in 27 ml warmen Aethanol gelöst und ansehliessend mit einer erwärmten Lösung von 12,5 g Natrium-3,4, 5-trimethöxybenzoat in 7,5 ml Wasser versetzt. Die rote Reaktionslösung wird 1 Stunde unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach zuerst unter vermindertem Druck eingeengt und ansehliessend im Hochvakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in ca. 750 ml Chloroform aufgeschlämmt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von ca. 150 ml konzentriert und ansehliessend unter Rühren mit ca. 750 ml Aether versetzt. Das ausfallende pulverförmige Rohprodukt wird in heissem Aethanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Der erhaltene l,4-Dioxido-5-(3,4,5-trimethoxy)-benzoyloxymethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol bei

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von

Natriumsalicylat und

l^-Dioxido'-jJ-bromrnethyl-chinoxalin^-carborisäure-2-äthoxyäthylester

1,4-Dioxido-J-salicyloxymethyl-chinoxalin^- carbonsäure-2-äthoxyäthylester;

Pp. 112-113° ·

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- 21 -

Beispiel 19

l8 g !,^-Dioxido-^-broirmiethyl-chinoxalin^-carbonsäure-2-äthoxyäthylester und 25 β 2-Furancarbonsäure werden in 360 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von I3 g Triäthylarnin 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt and nach dem Erkalten be: vermindertem Druck eingedampft-Das zurückbleibende "braunrote OeI wird in Chloroform-Essigsäureäthylester gelöst. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt [Elutionsmittel: Toluol/ Methanol 99 : 1]· Der erhaltene l,4-Dioxido-3-(2-furoyloxy)-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 101-103°C.

Beispiel 20

3*3 6 l^-Dioxido-^-brommethyl-chinoxalin^-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in 9 ^ml warmem Aethanol gelöst und mit einer erwärmten Lösung von 2,7 g 2-Natriumthiophenearbonsäure in 2,5 ml Wasser- versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und nach dem Erkalten unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird unter Zusatz von wenig Aether in der Kälte zur Kristallisation gebracht. Der rohe kristalline l,4-Dioxido-3-(2-thenoyloxy)-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Aethanol unter Zusatz von Aktivkohle bei ⁰

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In analoger Weise erhält man bei Einsatz von

S-Methyl-^-carboxyloxazol-natriumsalz und !,^-Dioxido-J-brominethyl-chinoxalin- 2- carbonsäure- 2-äthoxyäthylester

1,4-DiOxIdO-J-(4-methyl-5-oxazolyl)-methylchinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester; Pp. 126-128⁰C [aus EssigsäureäthylesterJ.

Beispiel 21

l8 g l^-Dioxido-J-brommethyl-chinoxalin-S-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in 120 ml Äethanol suspendiert und nach Zugabe von 5 g Natriumthioacetat in 10 ml Wasser JO Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune OeI wird in ca. 750 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je ca. 250 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe l^-Dioxido-^-acetylthiomethyl-chinoxalin-^-carbonsäure^- äthoxyäthylester wird in heissem Äethanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und aus Aethanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 121-124°C.

In analoger Weise erhält man bei · Einsatz von:

Natriumnicotinat-N-oxyd und !,ty-Dioxido-J-brommethyl-chinoxalin^-carbonsäure-2-äthoxyäthylester

l,4-Dioxido-3-(l-oxidonicotinoyloxy)-methylchinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester; Pp* 190-192⁰C [aus Äethanol]

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:6 -

Matriumbutyrat und

Ι,Λ-Dioxido-3-bromine thy l-chinoxalin-2~ carbonsäure-2-äthoxyäthylester

l,4-Dioxido-3-butyryloxy-methyl-chir.oxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester; Fp. 64-66°C [aus Aethanol·].

Beispiel 22

1,8 g l_J4-Dioxido-3-bi'ommethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in 12 ml Aethanol suspendiert und unter Zugabe von 1,25 g Natriumpivalinat in 8 ml Wasser 3 1/2 Stunden unter Rückflussbedingurigen erhitzt. Ansehliessend wird das Lösungsmittelgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird in Chloroform suspendiert und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die C'hloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende !,^!■-Dioxido-.J-pivaloyloxyrnethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach dem V/aschen mit Aether und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Heptan bei 83-85⁰C.

Beispiel 23

11,1 g l,^-Dioxido-3-brommethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester werden in 60 ml Aethanol suspendiert und mit einer Lösung von 10,5 g Natriumthlobenzoesäure in 30 ml Wasser versetzt. Die Reaktion ist am Anfang leicht exotherm (ca. 30 C). Während der zweistündigen Reaktionszeit geht unter ständigem Rühren die Suspension in eine Emulsion über und das Rohprodukt fällt am Ende der Reaktion kristallin aus. Der erhaltene l,4-Dioxido-3-benzoylthiomethyl-chinoxalin-2-c£rbonsäure-2-äthoxyäthylester schmilzt nach Waschen mit Aether und Umkristallisieren aus Aethanol bei IO8-IIO C.

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Beispiel 2)\

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

l,4~Dioxido-3-methyl~chinoxalin-2- _Ofcarbonsäure-2-äthoxyäthylester

Lactose 150 mg

Maisstärke ' 30 mg

Talcum 5 mg

210 mg

Beispiel 23

Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:

lj4-Dioxido-3-niethyl-chinoxalin-2-

- 10 ins carbonsäure-2-äthoxyäthylester

Kieselsäure 25 mg

Milchzucker 115 mg

Maisstärke , 50 mg

Calciumstearat IO mg

210 mg

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R, Wasserstoff, Halogen., niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellt, R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heterocyclylcarbonyloxy, niederes Alkanoylthio, Aroylthio oder Heterocyclylcarbonylthlo bedeutet, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, η eine Zahl von 2-5 bezeichnet und X eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder eine niedere Dialkylamino-gruppe bedeutet, deren Alkylreste, gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu einem monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest zusammengeschlossen sein können,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge meinen Formel

C-O-[CHJ_n-X

in der R , R , R , X und η die oben gegebene Bedeutung haben,

oder ein N-Monoxyd dieser Verbindung oxydiert,

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oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel .

III

in der R, und R_p die oben gegebene Bedeutung haben,

oder ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-[CHj -X ι π

IV

in der 'R.,, X und η die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-C-CIL

i\ r— "XXr^-X

^l5 HC-C-O-[CH]_n-X

0 R

VI.

in der R^, X und η die oben gegebene Bedeutung haben und Rh und Rp- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder Ri₁ und R,- mit dem Stickstoff-

109827Ai854⁵

atom zu einem Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-rest zusammengeschlossen sind,

umsetzt, und dass man die erhaltene Verbindung erwünschtenfalli umestert, oder dass man eine erhaltene Verbindung, in der R_p Wasserstoff bezeichnet, erwünschtenfalls halogeniert, das Halogenatom der erhaltenen Halogeriverbindung erwürischtenfalls gegen eine niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy- oder Heterocyclvl-

niedere carbonyloxy-gruppe, oder gegen eine/Alkunoylthio-, Aroylthio-

oder Heterocyclylcarbonylthlo-gruppe austauscht.

2. Verfahre." nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzofurazanoxyd der allgemeinen Formel V in situ mit einem intermediär aus einem Keton der allgemeinen Formel

O=C-CH,

2 "n"

0 R,

in der R-,, X und η die oben gegebene Be-deutung haben,

durch Behandeln mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin gewonnenen Enamin der Formel VI umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, · dass man eine Verbindung der Formel

^d ' ria

C-O-[CH₂J_n-X' 0

in der R' Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen, R' Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkanoyloxy und /' niederes Alkoxy darstellen und η eine Zahl von 2-5 bezeichnet, oder ein N-Monoxyd dieser Verbindung oxydiert.

BAD ORIGINAL 109827/1954

4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man ^-Methyl-chinoxalin-S-carbonsaure-^-athoxyathylester oder j5-Methyl-l[oder 4]-üxido-chinoxalin-2-carbonsäure-äthoxy äthylester oxydiert.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

-OE lila

in der R', Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,

oder ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der Formel

in der X' niederes Alkoxy darstellt und η eine Zahl von 2-5 bezeichnet, umsetzt.

6~. Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-l,4-dioxido-chinoxalin-l-carbonsäure mit Äethoxyäthanol umsetzt.

109827/1954 A

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder' 2, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel

Va

in der R' Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen darstellt,
mit einer Verbindung der Formel

^sN-C-CH, VIa

It

in der R>. Wasserstoff und FL- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder R^ und R^- mit dem Stickstoffatom zu einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-rest zusammengeschlossen sind, X* niedreres Alkoxy darstellt und η eine Zahl von 2-5 bezeichnet,
umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man Acetessigsäure-2-äthoxyäthylester in Gegenwart von Butylamin mit Benzofurazanoxyd umsetzt.

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9.« Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

V-'Lv Ik/ ^-C-O-[CH)_n-X

in der R., Wasserstoff, Halogen» niederes Alkyl ni#dei*es Alkoxy darstellt, R₂ Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroi niederes Alkanoylthio, Aroylthio öder Heterocyolylcarbonylthio bedeutet, R^ Wai©0r§toff oder niederes Alkyl darstellt, η iäfrl vöil i^5 bezeichnet und X eine niedere , niedere Alkylthio- oder eine niedere

Ufipe bedeutet, deren Aikyireste , unter Einschiuss eines weiteren aus der Reihe Sauerstoffj Schwefel oder Stiekitoffi^u einem monocyclischen 5- odet* 6-gli#drigen gesättigten heterocyclischen Rest zUiawiengesehiossen sein können.

;'. l_j4-Dioχido-3-methyl-chinoxalin'-2-carbonsäure-2-äthoxyäthylester.

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