DE2644972A1

DE2644972A1 - Thiaprostaglandine

Info

Publication number: DE2644972A1
Application number: DE19762644972
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr Baumgarth; Hans-Joachim Dr Enenkel; Dieter Dr Orth; Hans-Eckart Dr Radunz; Hans-Jochen Dr Schliep
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-10-06
Filing date: 1976-10-06
Publication date: 1978-04-13
Also published as: IL53050A; FR2367061B1; GB1549496A; DE2644972C2; AT365170B; JPS5346941A; CH639950A5; NL7710931A; BE859423A; CH630072A5; AU510216B2; FR2367061A1; IT1090237B; SE7711146L; ES462966A1; CH640832A5; HU178640B; CA1120927A; IL53050A0; PT67086A

Description

ί,

Merck Patent Gesellschaft

mit beschränkter Haftung 4. Oktober 1976

Darm Stadt

Thiaprostaglandine

Die Erfindung betrifft neue 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel I

-B- (CH₇) --COO-Q-NH-COR⁴

2 V S-CH₇-C(OH)ITIr

worm

A -CO- oder -CHOH-,

B -CH₂CH₂- oder -CII=CH-, Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, R¹ H oder OH, R^Z H oder CH,

Alkyl mit

Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen,

R ' Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes

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Ar Phenyl; durch Cd-, Y, Cl, IVr, Oil, OCII- oiler CP,

substituiertes Phony]; Phenoxy oder durch CH-, F, Cl, Br,.. OH, OCH₃ oder CF₃ substituiertes Phenoxy, und

4
R ^1Uj ^k» Phenyl» ρ-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-

aminophenyl oder Phenylamino bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde ge~ löst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel J.

Es wurde gefunden, daß die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten vor allem bei den Verbindungen mit A = -CO- blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z. B. an der barbiturates narkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymography sch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylenglykol-Lösung infundiert.

Außerdem treten bei den 13-Thiaprostansäurederivaten der Formel i vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfen.de, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende sowie nasenschleimhautabschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die 13-Thia-prostansäurederivate der' Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I mit B = cis-1,2-Vinylen eine oestrus-synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern.

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Di e Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Da die Verbindungen der Formel I gut kristallisieren, können sie auch vorteilhaft zur Reinigung von 13-Thiaprostaglandinen mit freier Carboxylgruppe verwendet werden, beispielsweise der 13-Thiaprostaglandine der Formel VI (vgl. unten Seite 5), welche im allgemeinen als schwer zu reinigende Öle erhalten werden. Nach Überführung dieser öle in die gut kristallisierenden Verbindungen der Formel I können diese, sofern dies noch erforderlich ist, einfach und in an sich bekannter Weise aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die reinen Verbindungen der Formel I können dann in an sich bekannter Weise z. B. enzymatisch in Analogie zu der in der DOS 22 42 beschriebenen Methode hydrolysiert werden.

Aufgrund ihrer kristallinen Beschaffenheit können die Verbindungen der Formel I auch besonders einfach bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, beispielsweise von Tabletten, gehandhabt werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Ester überraschend stabile Verbindungen mit ausgezeichneter Lagerfähigkeit. Sie unterliegen im Vergleich zu den freien Säuren weniger einer säurekatalysierten Zersetzung und haben deshalb eine bessere Stabilität, vor allem auch in Lösung.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B, Q, Ar, R¹, R², R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

In Formel I und den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine <*--ständige Bindung punktiert und eine ß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die cc.- oder ß- >0 ständig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 3 asymmetrische C-Atome am Fünfring. Wenn A -CHOH- bedeutet, so sind im Ring vier Asymmetriezentren vorhanden. In der Thioäther-

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- Ίί -

Seitenkette können weitere Asymmetrie;;ent reu auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.

Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II Y

CH₉-B-(CH,,),-COO-Q-NH-COR⁴ Il

worin.

R R ist (falls ι eine nucleofuge Gruppe und Y Wasserstoff oder Z und Y gemeinsam eine weitere Bindung bedeuten) oder

gemeinsam mit Z auch ein Sauerstoffatom sein kann (falls

Y Wasserstoff bedeutet)_?

Z eine nucleofuge Gruppe oder gemeinsam mit Y eine weitere Bindung bedeutet (falls R gleich R ist) oder

gemeinsam mit R auch ein Sauerstoffatom sein kann (falls

Y Wasserstoff ist), und

Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder (falls R = R ) gemeinsam nit Z auch eine weitere Bindung sein kann, und

A, B, Q, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

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mit einer Verbindung der μ] Igeniei nen Formel 1ΓΤ

MS-CH₂-C(On)R²R³ III

worin

M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und

2 R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

o-

IV

worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I

/"(R⁶)^- (CH₂) ^COO-Q-NH-COR^X^C~^} V

worin

R Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Phenyl, X Cl, Br oder J bedeutet und

Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

_A ^₁₁₁₁CH₂-B- (CH₂) ₃-COOH

VI

->S-CH₂-C(OH)R²R³ R¹

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Al

worin

12 3
A, B, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder eines ihrer reaktiven Säurederivate mit einer Verbindung der Formel VII

HO-Q-NHCOR⁴ VII

worm

Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung, die sonst Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/ oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I (A = -CO-) durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine andere ·> Verbindung der allgemeinen Formel I (A = -CHOII-) umwandelt.

Ebenso sind Mittel Gegenstand der Erfindung, v/elche in der Pharmazie übliche Träger- oder Hilfsstoffe enthalten, dadurch "gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung 'eines der vorstehend genannten Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Bei den genannten Mitteln handelt es sich vor allem um pharmazeutische Zubereitungen, die in einem therapeutischen Verfahren Verwendung finden können.

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K'tMi'i A oi jig -(!!!0H-Ci i._:>r (· I·-.!cut et, so kiijin die Oi!-Gruppe Oi- oder ß-ständjg sein.

Wenn R einen 1,2-Vinylenrcst bedeutet, so ist dieser vorzugsweise eis-substituiert.

R bedeutet in den vorstehenden Formeln neben Wasserstoff insbesondere auch OH.

2
R bedeutet neben Wasserstoff auch Methyl.

R ist Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl mit insbesondere A bis 7 C-Atomen wie Butyl, Pentyl, Hexyl oder Ileptyl; aber auch Methyl, Äthyl, Propyl oder Octyl.

Wenn R' einen verzweigten Alkylrest bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um verzweigte Alkylreste mit 5 bis 7 C-Atomen wie 1-Mcthylbutyl, 1-MethyIpenty1, 1-Methylhexyl, 1,1-üimethylbutyl, 1,1-Dimethylpentyl, 4-Methylpentyl oder 4,4-Dimethy.lpentyl; es kommen z. B. aber auch Isopropyl, Isobutyl, tcrt.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Methylheptyl oder 1,1-Dimethylhexyl in Frage.

R kann auch durch Ar substituiertes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 oder 2 C-Atomen sein. Ar bedeutet neben Phenyl oder Phenoxy auch einen durch CH₃, F, Cl, Br, OH, OCH₃ oder CF₃ substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest, wobei die einfach substituierten Reste Ar bevorzugt sind, vor allem, wenn sie in m- oder p-Stellung substituiert sind. Besonders bevorzugte substituierte Reste Ar sind im einzelnen: p-Tolyl, p-Tolyloxy, p-Fluorphcnyl, p-Fluorphenoxy, p-Chlorphenyl, p-Chlorphenoxy, m-Chlorpheny], m-Chlorphenoxy, m-Bromphenyl, m-Bromphenoxy, p-Hydroxyphenyl, p-IIydroxyphenoxy, m-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenoxy, p-Methoxyphcnyl, p-Methoxyphenoxy, m-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenoxy, m-Trifluormethylphenyl, m-Trifluormethylphenoxy. Von den anderen monosubstituierten Resten Ar seien

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BAD ORIGINAL

beispielhaft genannt: n-Toly'l, iri--Toly1 oxy , ο- Πυονρΐιοηνΐ, o-Fluorphcnoxy, ln-Fluorphonyl, m-i-'luorphenoxy, o~Ch1orphenyl, o-Chlorpheiioxy, p-Bromphenyl, p-Brontphenoxy, p-Trif luormethylphenyl und p-Trif luorinethy !phenoxy. Sofern Ar mohrfach substituiert ist, sind neben den zweifach substituierten Resten Ar die 2,4,6-Trimethylplienyl-, die 2,4,6-Trimethylphenoxy-, die 3,4,5-Trimethoxyphenyl- und die 3,4,5-Trimethoxyphenoxygruppen besonders bevorzugt. Die zv;eifach substituierten Reste Ar ent halten vorzugsweise zwei gleiche Substituenten; es handelt sich a vor allem um 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenoxy-, 2,4-Dibromphenyl-, 2,4-Dibromphenoxy-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethy phenoxy-, 2,4-Dihydroxyphenyl-, 2,4-Dihydroxyphenoxy-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenoxy-, 2,4-Dimethoxyphenyl- und 2,4-Dimethoxyphenoxyres.te. Die Reste Ar können aber auch ungleich substituiert sein, wobei es sich dann z. B. um 3-Chlor-4-methylphenyl-, S-Chlor^-methylphenoxy-, 3-Fluor-4-methylphenyl- , S-Fluor^-methylphenoxy-, 3-Chlor-4-methoxyphenyl- oder 3-Chlor-4-methoxyphenoxyreste handelt.

Sofern R einen durch Ar substituierten Alkylrest mit 1 - 8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 oder 2 C-Atomen, bedeutet, sind folgende Reste R besonders bevorzugt: p-Tolylmethyl, 2-p-Tolyläthyl, p-Fluorphcnylmethyl, 2-p-Fluorphenyläthyl, p-Chlorphenylmethyl, 2-p-Chlorphenyläthyl, m-Chlorphenylmethyl, 2-m-Chl'orphenyläthyl , la-Methoxyphenylmethyl, 2-ni-Methoxyphenyläthyl, m-Trifluormethylphenylmethyl, 2-m-Trifluormethylphenyläthyl, p-Tolyloxymethyl, p-Fluorplienoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, m-Chlorphenoxymethyl, m-Methoxyphenoxymethyl und m-Trifluormethylphenoxymethyl.

Q ist vorzugsweise 1,4-Phenylen, kann aber auch 1,4-Naphthylen bedeuten.

Bevorzugte Bedeutungen von R sind Methyl, NlI₂, 4-Acetylamino-.phenyl.und insbesondere Phenyl.

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Besonderes bevorzugt 5;ΐη·:1 diejenigen Verbindungen der Forme] I, in denen mindestens einus uer Symbole R , R", R"⁵, R , A, B und Q eine der vorstehend als bevorzugt angegebenen Bedeutungen hat. Binige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Ik gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei d-r Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in	Ia	R¹	= OH	>	und	B =	-CH₇-CH₇-, Lt i*
in	Ib	R¹	= OH	und	B =	eis-CH-CH-,
in	Ic	R¹	= OH	> Β =		I₇CH₇--und R³
in	Id	R¹	= OH

₂₂Pentyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl,

in Ie R¹ = OH, B =-CH₇-CH₇-, Q * 1,4-Phenylen, R³ = Pentyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl und

R⁴ = Phenyl,

in If R¹ = OH, B « CiS-CH=CH- und R³ = Pentyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl,

in Ig R¹ = OH, B = cis-CH^CH-, Q = 1,4-Phenylen, R³ = Pentyl, 1-Methylpentyl oder 1,1,-Dimethylpentyl und

R⁴ = Phenyl,

in Ih R¹ = OH, B = -CH₂-CH₂- und R³ = 2-Phenyläthyl, 2-m-Chlorp?ienyläthyl, 2-m-Trifluormethylphenyläthyl, Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxymethyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl oder m-Methoxyphenoxymethyl,

in Ii R¹ = OH, B = -CH₇-CH₇-, Q = 1,4-Phenylen, R³ = 2-Phenyläthyl, 2-m-Chlorphenyläthyl, 2-m-Trifluormethylphenyläthyl , Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxy-

methyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl oder m-

4 ;-'.O Methoxyphenoxymethyl und R =■ Phenyl,

in Ij R¹ = OH, B - cis-CH=CH- und R³ = 2-Phenyläthyl, 2-m-Chlorphenyläthyl, 2-m-Trifluormethylphenyläthyl, Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxymethyl, m-Tri-

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-Is

fluorine thylphenoxymcthyl odor m-Methoxyphenoxymethyl,

in Ik R¹ = pil, B = cis--CH=CH-, Q = 1 ,4-Phenylcn, R³ = 2-Phenyläthyl, 2-m-Chlorphenyläthyl, 2-m-Trifluormethylphenyläthyl, Phcnoxymethyl, m-Chlorphenoxy-

methyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl oder m-Methoxyi^henoxymethyl und R = Phenyl.

Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octylcyclopentyl)-1(3 heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen dei" Formel I können als Derivate der 13-Thiaprostansäure bezeichnet werden.

Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel l_} handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z. B. HOUBEN-V.'EYL, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder ORGANIC SYNTHESES, J. Wiley, New York - London - Sydney.

Die Verbindungen der Formel II sind neu. Die Reste A, B, Q und R haben die oben bei Formel I angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. R , Y und Z haben die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen. Z bildet vorzugsweise gemeinsam mit Y eine weitere C-C-Bindung, wobei dann R Wasserstoff oder OH bedeutet. Z kann aber auch für eine nuclcofuge Gruppe stehen, wobei dann R Wasserstoff oder OH und Y Wasserstoff bedeuten. Als nucleofuge Gruppen kommen vor allem Chlor, • Brom, Jod und reaktiv, z. B, mit Sulfonsäuren veresterte OH-Gruppen, z. B. Alkylsulfonyloxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen in Frage, insbesondere Methylsulfonyloxy- oder A'thylsulfonyloxygruppen; oder Arylsulfonyloxygruppen mit 6-10 C-Atornen, insbesondere Phenylsulfonyloxy-, p-Tolylsulfonyloxy-, p-Brorophcnylsulfonyloxy-, c<-Naphthylsulfonyloxy~ oder ß-Naphthylsulfonyloxygruppen.

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Ad

Außerd en kann Z gen>eins;p:i mit λ"' ein Sau er stoff atom bedeuten. In diesem Fall muß Y Wasserstoff sein.

Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel II sind daher die Verbindungen der Formel Ha

CH₂-B- (CH₂) j-COO-Q-NII-COR⁴

worin

A, B, Q, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

der Formel Hb

"" ,-B-(CH₂)j-COO-Q-NH-COR⁴

y ι

-Λ. ^IIb

^vz

R¹ worin

Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet und A, B, Q, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und der Formel Hc

_{r A} .., ^,1.CH₂-B- (CH₂) j-COO-Q-NH-COR 15

worin

A, B, Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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Jene Verbindungen der Formeln Ha bis TIr- mit Q -· 1,4-Phonylen und R = Phenyl sind bevorzugt.

Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formel Ha als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu verwenden.

Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VIII

A -X^- CH₂-B- (CH₂) ₃-COOH

VIII

A, B, Q, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder ihren reaktiven Säurederivaten mit Verbindungen der Formel VII. Als reaktive Säurederivate der Verbindungen der Formel VIII seien genannt: die Säurehalogenide, insbesondere die Chloride und die Bromide, reaktive Ester wie Phenacylester und vor allem gemischte Anhydride, insbesondere mit Kohlensäurehalbestern, z. B. Kohlensäuremonoalkylestern mit 2-6 C-Atomen, wie Kohlensäuremonoäthyl-, Kohlensäuremonopropyl-, Kohlensäuremonobutyl-, Kohlunsäure-

-?0 monoisobutyl-, Kohlensäuremono-sec.-butyl-, Kohlensäuremonopentyl- oder Kohlensäuremonoisopentylester. Die gemischten Anhydride der Verbindungen der Formel VIII mit Kohlensäuremonoalkylestern können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der freien Säuren der Formel VIII mit Chlorameisensäurealkylestern vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin unter den für solche Umsetzungen bekannten Reaktionsbedingungen (vgl. z. B- Fieser, Fieser,

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Reagents for Organic Synthesis, Seite 86, New York London - Sydney 1967) hergestellt werden.

Die wichtigsten Verbindungen der Formel VIII sind die der Formel Villa

A-^ ^-CH₇-B- (CH₉) ,,-COOH

Ji Villa

R¹ worin

A, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Daneben sind auch noch die Verbindungen der Formel VIIIb

\l VIIIb

worxn

Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet, und A, B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und die Verbindungen der Foi'mel VlIIc

VIIIc Ό

worin

A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,

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als Ausgangsstoffe zu bonchLon.

Die Verbindungen "der Formel VIII sind teils bekannt, teils neu. Die neuen Verbindungen der Formel VIII können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel VIII nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorprodukten hergestellt werden. Es ist z. B. auch möglich, Verbindungen der Formel Villa mit A = -CHOH aus den durchwegs bekannten Verbindungen der Formel Villa mit A = -CO- in Analogie zu den beispielsweise in J. Organic Chem. ^₁O, 1864 (1975) beschriebe-· nen Verfahren durch Reduktion mit z. B. Aluminiumhydriden wie AlH₃ oder (C₄Hg)₂AlH herzustellen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII oder eines ihrer reaktiven Säurederivate mit einer Verbindung der Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Verwendet man die freien Säuren der Formel VIII, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther wie Diäthyläther, 1,2-Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran (= THF) oder Dioxan; oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan. Reaktionsbedingungen, welche für diese Umsetzung geeignet sind, sind bekannt und z. B. in Tetrahedron T\_, 3531 (1965) beschrieben; die Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise etwa zwischen 20 ° und 100 °.

Verwendet man ein reaktives Säurederivat einer Verbindung der Formel VIII zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, so sind die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, insbesondere mit Kohlensäuremonoisobutylestcr, besonders geeignet. Die gemischten Anhydride werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern in situ mit den Verbindungen der Formel VII zur Reaktion gebracht. In der Rege] arbeitet man zwischen etwa 10 ° und ct\/a 40 °, vorzugsweise bei Raupitemperatur unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind (auch für die Herstellung

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des gewischten Anhydrids einer Verbindung der Pouiiel VIII) z. B. Ketone, vorzugsweise aliphiit ische Ketone wie Aceton, Butanon, Di i sopro'pylkoton; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2~Dimethoxyäthan, THF oder Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Cyclohexan,

Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan oder Chlorbenzol; Heterocyclen wie Pyrrolidin, ■\q Piperidin oder Pyridin und Gemische dieser Lösungsmittel. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet.

2 In den Verbindungen der Formel III haben die Reste R und R die vorstehend angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. Es handelt sich bei den Verbindungen der Formel III um 2-Hydroxymercaptane oder deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze. Die meisten Mercaptane der Formel III sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 22 56 537 und aus der DOS 23 59 955. Neue Verbindungen der Formel III können in Analogie zu der bekannten Verbindung 2-Hydroxy-2~methyl~heptanthiol nach literaturbekannten, z. B. in Beispiel A der DOS 23 59 955 beschriebenen Standardmethoden hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Thiol der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa - 20 und + 50 °, vorzugsweise zwischen 0 und 30 °. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder auch Wasser. Geeignete basische Katalysatoren

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sind ζ. ß. Alkalimetall- oder F.r<.1aU;<'i 1 imetnl 1 hydrox i de v.'ie NaOlI, KOiI oder CaCOII)₇; Λ I :· :s 1 Im. t ;ι Π al kohol ate , wit: NaOGU NaOC₂Il₁- oder KO-tert.-C.Hg; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K₂CO, oder NaOCOCiI-; Ammoniak; Amine, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Amine wie Triäthylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylainin, Dimethylanilin, Piperidin, 2,6-Dimcthylpiperidin, 2 , 2 , 6,6-Tetra~ methylpiperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo»/^,2,27-octan oder Diazabicyclo-/3,4 ,q7-nonen; aber auch primäre Amine wie tert.-Butylamin oder Cyclohexylamin; oder quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Es ist besonders vorteilhaft, eines der genannten Amine, insbesondere ein sekundäres oder tertiäres Amin, gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden und so in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu arbeiten.

Die Verbindungen der Formel IV sind erhältlich aus den Verbindungen der Formel IX

IX

S-CH₂-CCOH)R²R³

worin

T -CO- oder -CHOR⁷-, und

R Methyl oder Äthyl bedeutet, und

2 3
R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

durch Reduktion Cwenn T -CO- bedeutet) mit Diisobutylaluminium-5 hydrid in Toluol bei etwa - 90 ° bis etwa - 70 ⁰C oder durch saure Hydrolyse C^'enn T -CHOH- bedeutet) z. B. mit 0,03 η Salzsäure in Acetonitril/Wasser-Gemischen bei Raumtemperatur.

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v
2-L

Die Verbindungen der Formel JX sind ihrerseits erhältlich durch Umsetzen der bekannten Verbindungen Xa bzw. Xb

Xa /Xb

mit einer Verbindung der Formel III.

Von den Ausgangsprodukten der Formel Xa bzw. Xb sind vor allem jene von Bedeutung, bei denen alle eingezeichneten, mit dem Fünfring verbundenen Bindungen c£-ständig sind:

0"

o V

Die Verbindungen der Formel IV werden mit den Verbindungen der Formel V umgesetzt. In den Verbindungen der Formel V.

haben die Reste Q und R die oben angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. R ist ein Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise ein unverzweigter Alkylrest wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, aber auch ein verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen wie Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; vor allem ist R aber eine Phenylgruppe. In der Regel sind alle drei Reste R gleich, sie können aber auch ungleich sein. Sofern R einen verzweigten Alkylrest bedeutet, sollen nicht mehr als 2 verzweigte Alkylreste, vorteilhafterweise nur 1 verzweigter Alkylrest mit dem P-Atom verknüpft sein. X bedeutet Cl, Br oder J, wobei Br bevorzugt ist.

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26U972

- vs -23

Die Verbindungen der Formel V sind neu. Sie werden hergestellt in Analogie zu bekannten Phosphoniuinsalzen wie der 5-Triphenylphosphoniopentansäuvo. oder der 5-Triphcnylphosphonio-2,3-trans-mcthano-i> entansäui*e nach literaturbekannten, beispielsweise in der DOS 24 31 930 beschriebenen Standardmethoden. Dabei setzt man ein Phosphin (R ),P, vorzugsweise Triphenylphosphin, mit einer Verbindung der Formel XI

X- (CH₂) ₄COO-Q-NlI-COR⁴ XI

worin

X, Q und R die oben angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen haben,

um.

Die Verbindungen der Formel XI sind ihrerseits neu. Sie können in einfacher Weise nach literaturbekannten Standardmethoden z. B. durch Umsetzen der 5-Chlor-, 5-Brom- oder 5-Jodpentansäure mit einem Phenol der Formel VII beispielsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden. Geeignet sind z. B. die oben für die Umsetzung einer Vexbindung der Formel VII mit eine.r Verbindung der Formel VIII genannten Reaktionsbedingungen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einem Phosphin (R ),P wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Toluol, Xylol und insbesondere Benzol sind bevorzugt, ebenso Acetonitril; aber z. B. auch Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder THF sind geeignete Reaktionsmedien. Die Reationstemperaturen liegen etwa zwischen 40 und 150 ; Vorzugs-

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veise ai'boiict hum bei der. ."■>··■■·-.It t eftpcrjtur des Rcaktious gemi scbes.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IY mit einer Verbindung der Formel V erfolgt in Analogie zur Herstellung bekanntcr Verbindungen wie PGF- oder 2 ,3-tran.s-Methano-l 1 ,1 5-bis-tctrabydropyrany!prostaglandin F₂₀^ nach literaturbekannten, z. B. in der DOS 24 31 930 beschriebenen Standardmethoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion (wobei man in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids wie NaIi oder einer Lithiumalkylvcrbindung wie Butyl! i.thium, arbeitet), vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 15 ° und etwa 80 ⁰C. Besonders zweckmäßig ist es, unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, zu arbeiten. In den so erhaltenen Verbindungen der Fonuel I bedeutet B eine cis-OC-Doppelbindung.

In den Verbindungen der Formel VI haben die Reste A, B, R ,

2 3
R und R* die oben angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. Die Verbindungen der Formel VI.

sind großteils bekannt, beispielsweise aus der DOS 23 59 955 und der DOS 24 22 924. Neue Verbindungen der Formel VI können in Analogie zur bekannten 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-prostan· säure nach literaturbekannten Standardmethoden, beispielsweise durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel III mit 7-(2-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure, 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopenten-1 -yl)-heptansäure, 7~.(2-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-hept-5-ensäure bzw. 7-(2-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-iyl)hept-5~ensäure hergestellt werden. Aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel VI (A = -CO-) können die Verbindungen der Formel VI (A = -CHOH-) in Analogie zur bekannten Verbindung 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia~prostansäure durch Reduktion der Carbonylgruppe nach literaturbekannten Standardmethoden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie

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NaBH. hergestellt werden. Al s reaktive i'-furrcder j vate der Verbindungen der Formel VI kommen vor allem jeno· in Frage, die bereits oben bei den Verbindungen der Formel VIII genannt wurden. ■<

in den Verbindungen der Formel VII haben Q und R die oben ■ angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen; es handelt sich daher vorzugsweise um Derivate des p-A'minophenols. Die Verbindungen der Formel VII sind ebenfalls großteils bekannt, beispielsweise aus der DOS 24 53 271. Neue Verbindungen der Formel VII können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel VII nach literaturbekannten Verfahren, z. B. durch Acylierung von p-Aminophenyl oder 4-Amino-1-naphthol mit einer Verbindung R COOH oder einem ihrer reaktiven Säurederivate, hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI oder eines ihrer aktivierten Säurederivate mit einer Verbindung der Formel VII kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei den oben für die entsprechenden Umsetzungen der Verbindungen der Formel VIII

^^u oder deren reaktiven Säurederivaten mit einer Verbindung der Formel VII angegebenen Reakt.onsbedxngungen.

Die Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder eine Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel I erhältlich sind, wobei man allerdings von Vorprodukten ausgeht, in denen die entsprechenden Hydroxygruppen und/oder eine Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Die Reste, durch welche die genannten Gruppen funktionell abgewandelt sind, sollen leicht abspaltbar sein.

Bei funktionell abgewandelten OII-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z. B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, sub-

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stituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder auch einer anorganischen Säure veresterte OH-Gruppen. Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von Fettsäuren ab, die T bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersäure, aber z. B. auch Pi\^alin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure. Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z. B. Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure, auch von substituierten Sulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brombenzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate.

Funktionell abgewandelte OH-Gruppen können auch in verätherter Form vorliegen, z. B. als Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy; Alkoxy mit vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy oder insbesondere tert.-Butoxy; Tetrahydropyranyloxy; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.

Ketogruppen können vorzugsweise funktionell abgewandelt sein als Hemiketale wie -CCOH)COR⁸)-, Ketale wie -C(OR⁸)., oder cyclische, z. B. Äthylenketale, wobei die Reste R gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkylreste mit

1 bis 6 C-Atomen bedeuten. Da die Reste R aber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den erfindungsgemäßen Endprodukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch.

Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können nach literaturbekannten Methoden mit solvolysierenden Mitteln in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

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Solvolysierende Mittel sind vorzujjMvoi se hydrolysicrcnde Mittel wie Wasser oder V/as.«; er :iir, Cen;i *·. cli mit («.· yitnischen Lösungsmitteln, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel können Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butylalkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol; Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyäthan; Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone wie Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel für die Solvolyse ver-

wendet werden.

Als saure Kalalysatoren eignen sich bei einer Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; organische Säuren, wie Chloressigsäure, Trichloressigsäurc oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Solvolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische Salze, '-wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-, Diäthyl-, Triäthyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Tri-n-butylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclo-* hexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, °C-Picolin oder Chinolin; oder quartäre Ammoniumhydroxide, wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, können als basische Katalysatoren verwendet werden. Ein Überschuß des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden.

Die Solvolysezeiten liegen zwischen etwa einer Stunde und ca. 48 Stunden; man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa - 5 und ca. 80 °, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

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Hi iH.· Verb i UC¹UIi t; ύντ Joniiol I (Λ -CD--) Vfnn :··.. B. mit Metallhydride]}, insbesondere komplexen Metallhydriden zum entsprechenden Alkohol reduziert v/erden. Das Reduktionspotential dc;r Hydride darf nicht so groß sein, daß die COO-Q-Gruppe verändert wird. Geeignet sind z. B. Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid; ferner Lithiumborliydrid, insbesondere auch komplexe Trialkylborhydride, wie Lithiumhcxyllimonylboran oder Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid; Calciumborhydrid, "iO Magnesiumborhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z. B. LiAL (0-tert .-C₄II₉) ₃H, Natriumtrialkoxyborhydride, z. B. Natriumtrimethoxyborhydrid.

Die Reduktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vor allem einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, einem Äther wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, oder auch in Wasser, bzw. in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen - 20 und 40 , vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und Stunden.

Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgcmischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.

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2844972

D:ic Raccmate Können nach bekannten Mc I boden, \vle sic in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. 'Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt.

so kann man z. B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (-)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe veraendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die neuen Verbindungen der Formel I können mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffe vermischt werden. Die Gemische der Verbindungen der Formel I mit den in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale (z. B. orale) oder topikale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen der Formel I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglyköle, Glycerintriacetat, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,

Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die orale

Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien; zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

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Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen wie Gleit-, Konscrv<orungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden* Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.

Will man beispielsweise die östrussynchronisierende Wirkung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formeln Ic, If, Ig, Ij und Ik ausnützen, so ist es besonders vorteilhaft, z.B. Rindern (Kühe bzw. Färsen) etwa 0,1 mg bis etwa 30 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis etwa 20 mg, insbesondere von etwa 1,5 mg bis etwa 15 mg des Wirkstoffes intramuskulär zu injizieren. Es ist günstig, die wirksame Dosis durch einmalige Injektion zwischen etwa dem 7. Tag und etwa dem 12. Tag des Zyklus zu verabreichen, man kann aber auch mehrmals und gegebenenfalls über mehrere Tage verteilt Teildosen oder jeweils die wirksame Dosis an zwei verschiedenen Tagen, z. B. am 1. und am 3. Tag, injizieren. Auch bei anderen Nutztieren, beispielsweise bei Hunden, Pferden, Schafen und Schweinen,kann der östrus durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der Formel Ie, If, Ig, Ij und Ik, synchronisiert werden. Die wirksame Dosis variiert dabei in Abhängigkeit vom mittleren Körpergewicht der behandelten Spezies und kann unschwer vom Fachmann mit Hilfe der oben für Rinder angegebenen Richtwerte ermittelt werden.

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]R-Spektren (TR) wurden durch Angabe der Hauptbandrn charakterisiert (als Film).

Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDCl, gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multip]ett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist für die Herstellung λ^οη Arzneimitteln besonders geeignet.

Beispiel 1

Man löst 0,326 g 7- (3-Hydroxy-5-oxo-1--cyclopenten~1-yl)-heptansäure in 20 ml trockenem Aceton, gibt bei - 20 0,23 ml Triäthylamin und dann 0,216 ml lsobutylchlorfoi-miat zu, läßt nach 5 Minuten die Temperatur auf 25 ° steigen, tropft 0,4 g p-Benzoylaminopheno], gelöst in 10 ml trockenem Pyridin zu, destilliert nach 2 Stunden das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel / Äthylacetat) den 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-pbenzoylaminophenylester, F = 168 - 169 °.

Analog sind aus 7-(3~Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure nach Reaktion mit Isobutylchlorforiniat und Umsetzen des erhaltenen gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol der Formel VII die folgenden Ester (Formel II; R¹ = OH, A = -CO-, B = -CH₂CH₂-) erhältlich:

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7- f 3 -Hydroxy- 5-oxo- 1 -cvd uncntcn-1 -yl ) -heptiin.siuirc-pacclyJ iUiiinophenyl ester,

7- C 3--Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopcnton-l-yl) -hep tansy ure-p-

(p-acoty1 ami no-benzoylami no)-phenylester, ·* 7- C^ -Hydroxy-5-oxo-i-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-(p-benzoylamino-benzoylamino)-phenylester, 7- C 3 -Hydroxy-S-oxo-1-cyclopenten-i-yl)-heptansäure-pureidophenylester,

7- C 3 -Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-(3-pheny3ureido)-phenylester,

7- C 3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure- (4-acetylamino-1-naphtliyl)-ester,

7- ( ³-IIydroxy-5-oxo-1-cyclopent.en-1-yl)-heptansäure-(4-benzoylamino-1-naphthyl)-ester und 7- ( 3-Hydroxy-5-OXO-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure- (4-ureido-1-naphthyl)-ester.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 sind aus 7-(S-Oxo-i-cyclopenten-i-yl)-heptansäure nach Reaktion mit Isobutylformiat und Umsetzen des erhaltenen gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol der Formel VII die folgenden Ester (Formel II; R = H, A'= -CO-, B = -CH₇CH₉-) erhältlich:

L* ti

7-(5-Oxo-i-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenylester,
7-(5-Oxo-i-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-acetylaminophenylester,

7-(5-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-(p-acetylaminobenzoylami.no)-phenylester,

7-(5-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-(p-benzoylaminobenzoylamino)-phenylester,

7-(5-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-ureidophenylester,

7- (5-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-(3-phenylureido)-phenylester,

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7- (5-Oxo-i -eye] openten-1 -yl) -heptansäiirc·- (4-acotylaj:nno-1-naphthyl)-ester,

7-(5-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-(4-benzoylamino-1-naphtliyl)-ester und

7- (S-Oxo-i-cyclcrpenten-i -yl)-heptansäure-(4-urcido-T-naphthyl)-ester.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 sind aus 7-(5-0xo-1-cyclopenten-i-yl)-hept-5~cis-ensäure nach Reaktion mit Tsobutylforiiiiat und Umsetzen des erhaltenen gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol der Formel VII die folgenden Ester (Formel II; R¹ = H, A = -CO-, B = cis-CH=CH-) erhältlich:

7- (5-Oxo-i-cyclopenten-1-yl)-hept-5-cis-ensäure-p-benzoylaminophenylester,
7-(5-Oxo-i-cyclopenten-1-yl)-hept-5-eis-cnsäure-p-acetylaminophenylester,

7-(5-0xo-1-cyclopenten-1-yl)-hept-5-cis-ensäure-p-(p-acetylamino-benzoylami no)-phenylester,

7-(5-Oxo-i-cyclopenten-1-yl)-hept-5-cis-ensäure-p-(p-benzoylamino-benzoylamino)-phenylester,

7-'(5-OxO-"! -cyclopenten-1 -yl) -hept-'S-cis-ensäure-p-ureidophenylester.'

7-(5-0x0-1-cyclopenten-1-yl)-hept-5-cis-ensäure-p-(3-phenylureido)-phenylester,
7-(5-Oxo-i-cyclopenten-1-yl)-hept-5-cis-ensäure-(4-acetylamino-1-naphthyl)-ester,

7- (5-Oxo-i-cyclopenten-1 -yl) -hept-5-t.is-ensäure- (4-benzoylamino-1-naphthyl)-ester und

7-(5-Oxo-1-cyclopenten-1-yl)-hept-5-cis-ensäure- (4~ureido-1-naphthyl)-ester.

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26U972

Beispiel A

Analog Beispiel 1 sind aus 7- (:v-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopcnten-1-1-y]) -hept-5-cis-ensä.ure nach Reaktion mit Isobutylf oriniat und Umsetzen des erhaltenen gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol der Formel VII die folgenden Ester (Formel II; R¹ = 0H, A = -CO-, B = CiS-CII=CH-) erhältlich:

7- (S-Hydroxy-S-oxo-i-cyclopenten-i-yl) -hept-5-cis-ensäure-pbenzoylaminophenylester,

7-C3-fiydroxy-5-oxo-1 -cyclop ent en-1 -yl) -hept-5-cis-ensäure-p- ^O acetylaminophenylester,

j-CS-Hydroxy-S-oxo-i-cyclopenten-i-yl)-hept-5-cis-ensäure-p-Cp-acetylamino-benzoylamino)-phenylester, 7- C3-Hydroxy~5-oxo-1 -cyclopenten-i-yl) -•hept-5-cis-ensäure-p-Cp-benzoylamino-benzoylamino)-phenylester, 7-C3-Hydroxy-5-oxo-1"C.yclopenten-1 -yl) -hept-S-cis-ensäure-p" ureidopheny!ester,

7_(3-Hydroxy~5-oxo-1~cyclopenten~1-yl)-hept-5-cis~ensäure-p-(3-phenylureido)-phenylester,

7_(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-i-yl)-hept-S-cis-ensäure-(4-acetylamino-1-naphthyl) -ester,

7-(3-Hydroxy-5-oxo~1"cyclopenten-1-yl)~hept-5-cis-ensäure-(4-benzoylamino-1-naphthyl)-es ter und

7-(3-Hydroxy-5-oxo--|-cyclopenten-1-yl)-hept-5~cis-ensäure-(4-ureido-1-naphthyl)-ester.

Beispiel 5

Man löst 1,4 g 7-C3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenylester in 40 ml Methanol, gibt 2,8 ml Z-Hydroxy-Z-methyl-heptanthiol zu, kühlt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre auf 7 °, tropft 2,24 ml Diisopropylamin, gelöst in 5 ml Methanol zu, rührt 30 Minuten bei 7°, gibt

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ml Chloroform zu, rührt weitere 1S Minuten, gießt in 100 ml Eiswasser, stellt den pH-Wert mit Zitronensäure auf 3-4 ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel / Äthylacetat ) 1 V-\, 1 5-Dihydroxy-1 5-methy1-9-oxo-13-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester, F = 74 -

(aus Diäthyläther).

Analog Beispiel 5 sind durch Umsetzen des 7-(3-Hydroxy-S-oxo-1-cyclopenten-i-yl)-heptansäure-ρ-bcnzoylaminophenylesters mit dem entsprechenden, in Beispiel 95b genannten Thiol der Formel II die in den folgenden Beispielen 6 bis 23 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Beispiel

6 7 8 9

10 11

12 13

Verbindung der Formel I

11 or, 1 5-Dihydroxy-9-oxo-13-thiaprostansäure-p-

benzoylaminophenyl.es ter,

110t, 1 5-Dihydroxy-16-methyl-9-oxo-1 3-thiaprostan-

säure-p-benzoylaminophenylester,

11tf, 15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-

prostansäure-p-benzoylaminopheny!ester,

11CC, IS-Dihydroxy-iöje-dimethyl-g-oxo-IS-thia-

prostansäure-p-benzoylaminophenylester,

1 λθί, 1 5-Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenyl-13-thia-1 8 ,19,20-

trinorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11a', IS-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo-n-phenyl-IS-thia-

18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylaminophenyl-

ester,

11tf, 1 S-Dihydroxy-g-oxo-^-m-trifluormethylphenyl-

13-thia-18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoyl-

aminophenylester,

1 λΟί,λ 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo~1 7-m-trif luormethyl·

phenyl-13-thia-18,19,20-trinorprostansäm e-p-benzoyl-

aminophenylester,

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- if -

Beispiel

H 15

16 17 18 19 20 21

.Λ

22 23

Verbindung der Formel I

1 Ui, 15-Dihydroxy-9-oxo-17-m-chlorphenyl-i3-thia-18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11Oi, 1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-1 7-m-chlorphenyl-13-thia-18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

1 1flC, 15-Dihydroxy-9-oxo-16-phenoxy-13-thia-17,18,19, 20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester, 11«:, 1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11OC, IS-Dihydroxy-g-oxo-iö-m-chlorphenoxy-^-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11cC, 1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11Q(, 1 S-Dihydroxy-g-oxo-16 -m-trifluormethylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11Qi., 1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-16-m-trif luor-.methylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester, 11^C, 1 5-Dihydroxy-9-oxo-1 6-m-methoxyphenoxy-i 3-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

11«, 1 5-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo-iö-m-inethoxyphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäurep-benzoylaminopheny!ester.

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Beispiel 24

Analog Beispiel 5 setzt man 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-hept-5-ensäure-p-benzoylaminophenylester mit 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol in Gegenwart von Diisopropylamin um und erhält 11Q£,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester.

Analog Beispiel 24 sind durch .Umsetzen des 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-hept-5-ensäure-p-benzoylaminophenylesters mit dem entsprechenden, in Beispiel 95b genannten Thiöl der Formel II die in den folgenden Beispielen 25 bis 42 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Beispiel

25 26 27 28 29 30

31 32

Verbindung der Formel I

11QiJ 5-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-5-prostensäure-p-

benzoylaminophenylester,

11Qf, IS-Dihydroxy-iö-methyl-g-oxo-n-thia-S-

prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

11cc, IS-Dihydroxy-ISJö-dimethyl-g-oxo-IS-thia-S-

prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

11<x, 1 5-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-

5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

11<x, 1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-13-thia-18,19 ,20-

trinor-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

11c\., 1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-17-phenyl-13-

thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoyl-

aminophenylester,

11QT, 15-Dihydroxy-9-oxo-17-m-tri£luormethylphenyl-

13-thia-18,19,ZO-trinor-S-prostensäure-p-benzoyl-

aminophenyIe s ter,

11or,15-Dihydroxy-1 S-methyl-g-oxo-n-m-trifluor-

methylphenyl--13-thia-1 8 ,1 9 , 20- trinor-5-prosten-

säure-p-benzoylaminophenylester,

809815/00 2.9

Beispiel

33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

3?

Verbindung der Formel I

C, 1 5-Dihydroxy-9-oxo-1 7-m-chlorphenyl-i 3-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaIninophenylester,

110C, 1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-1 7-m-chlorphenyl-13-thi a-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaminopheny!ester,

1I«, 1 S-Dihydroxy-g-oxo-16-phenoxy-13-thi a-1 7,18,19, ZO-tetranor-S-prostensäure-p-benzoylarainophenylester,

17,18,19,ZO-tetranor-S-prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

1 loCjiS-Dihydroxy-g-oxo-iö-ni-chlorphenoxy-IS-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure-p-benzoyl- aminophenylester,

110C, IS-Dihydroxy-IS-methyl-Q-oxo-iö-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure-p- benzoylaminophenylester,

11cC, 15-Dihydroxy-9-oxo-16-m-trifluormethylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-S-prostensäure-pbenzoylaminophenylester,

11«:, IS-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo-io-m-trifluormethylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5- prostensäure-p-benzoylaminophenylester, 11c»T, 15-Dihydroxy-9-oxo-16-m-me thoxyphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure-p- benzoylaminophenylester,

iteC» IS-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo-iö-m-methoxyphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prosten- säure-p-benzoylaminopheny!ester.

809815/0029

Beispiel 43

Man tropft unter Stickstoff 1,3 g 1 iQf,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-13-thiaprostansäure-p-benzoylaininophenylester, gelöst in 40 ml trockenem THF zu einer Suspension von 3,3 g LiAl(0-tert.-C₄Hg)₃H in 25 ml trockenem THF, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt in 90ml eiskalte In-HCl, extrahiert mit CHCl₃, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na₂SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel / Äthylacetat) 9,11<*,15~Trihydroxy-15-methyl-13-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester.

Analog Beispiel 43 sind durch Reduktion der in den Beispielen 6 bis 42 genannten Ketoverbindungen der Formel I (A = -CO-) mit LiAl(Q-tert.-C₄Hg)₃H, die in den nachfolgenden Beispielen 44 bis 80 genannten Verbindungen der Formel I (A = -CHOH-) erhältlich:

Beispiel

Verbindung der Formel I

44
45

46
47
48
49
30

9,1 1ä,15-Trihydroxy-13-thiaprostansäure-p-benzoyl-

aminophenylester,

9; 11<*, 15-Trihydroxy-16-methyl-13-thiaprostansäure-

p-benzoylaminophenylester,

9,11*,15-Trihydroxy-15,16-dimethyl-13-thiaprostan-

säure-p-benzoylaminophenylester,

9 ,11<*, 1 5-Trihydroxy-16 ,16-dimethyl-13-thiaprostan-

säure-p-benzoylaminophenylester,

9 ,'11<*, 1 5-Trihydroxy-1 7-phenyl-13-thia-18,19,20-

trinorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

9,1 iac, 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-1 7-phenyl-13-thia-

18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylaminophenyl-

ester,

809815/0029

licispiel

50 51 52 53

54 55

56 57 58 59 60 61

- 36

to

Verbindui):; .Icr Foruiol I

26U972

9,1lor, 1 5-Tr j hydroxy-1 7-in-tri fluorine thy !phenyl -1 3-fhi a-1 8, ISi, 20-trinorprostansäure-p-benzoylamino-

phenylester,

9 ,11CC, 1 5-Trihydroxy-i 5-methyl-17-m-trifluormethylphenyl-13-thia-18,19,20-trinorprostansäure-p- benzoylaminophenylester,

9,11 al, 15-Trihydroxy-17-m-chlorphenyl-13-thia-18, 19,20-trinorprostansäure-p-bcnzoylaminophenylester,

9 ,1 \:<, 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-1 7-m-chl oi-phenyl-13-thia-18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoyl- aminophenylester,

9 ,1 λοί, 1 5-Tri hydroxy-16-phenoxy-13-thi a-17 ,1 8 ,19, 20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester, 9 ,11e\', 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-16 -phenoxy-1 3- thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-bcnzoylainino- phenylester,

9 ,1 λοί, 15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i 3-thia-1 7 , 18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylaminophenylester,

9,11«,15-Trihydroxy-1S-methyl-iö-m-chlorphenoxyi3-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p- benzoylaminophenylester,

9 ,11°c, 1 5-Trihydroxy-16-m-trif luormethylphenoxy-13-thia-l7,18,19,20-tetranorprostansäure-p- benzoylaminophenylester,

9 ,11PC, 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-16-m-trif luorraethylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure- p-benzoylaminophenylester,

9,11oc, 15-Trihydroxy-16 -m-methoxyphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylamino- phenylester,

9,11 öi, 1 5-Trihydroxy-15-me thyl-16-m-methoxyphenoxy-13-thi a-17,18,19,20-tetranorprostansäure-pbenzoylaminophenylester,

Ö09815/0029

Beispiel 62 63 64 65 66 67 68

69 70 71 72

73 74

75

(F-I

Verb in du nt· der Formel ί

9-11«', 1 5-Trihydroxy-15-methyl - 1 3-th.i a-5-prostensäure-ni-benzoylaminopheny] ester, 9,11of, 1 5-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure-pbenzoylainiiiophenylester,

9,11OC,15-Trihydroxy-16-methyl-13-thia-S-prostensäure-p-benzoylaminophenylester, 9,11«:, 15-Trihydroxy-15,16-dimethyl-13-thia- 5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester, 9 ,11ΜΓ, 15-Trihydroxy-1 6 ,16~dimethyl-13-thia-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester, 9,11«:, 15-Trihydroxy-1 7-phenyl-13-thxa-18,19,20-trinor-5-prostensäuro-p-benzoylaminophenylester,

18,19 ,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

9 ,11«, 1 5-Trihydroxy-1 7-m-trif luormethylphenyl-13,thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoyl■ amiiiophenylester,

methylphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäui'e-p-benzoylaminophenylester, 9,11of, 1 5-Trihydroxy-1 7-m-chlorphenyl- 13-thia-18,19,20-trinor-5-pros tensäure-p-benzoylaminophenylester,

9,11<x, 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-1 7-m-chlorphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoyl- aminophenylester,

9,11«C, 1 5-Trihydroxy-16-phenoxy-13-thia-18 ,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester, 9 ,11ce, 1 5-Trihydroxy-1 5-inethy 1-16-phenoxy-13-thia· 18,^,äO-trinor-S-prostensäure-p-benzoylaminophenylester,

9,11ü", 15-Trihydroxy-16-m- chi orphenoxy-1 3- thia-18,19,ZO-trinor-S-prostensäure-p-benzoylamino- phenylester,

809815/0029

■γ:

10

15

spiel

76

77

78

79

80

ti

Verbindung tier Formel I

9,1 1λ', 1 5-Tr'i hydroxy-1 5-methyl-1 ■6-m-chlorphenoxy-13-thi a-1 8 ,19 , 20-trinor-5-pro-s tensäure-p-benzoylaminophenylester,

9,1 K*,15-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaininophcnylester,

9,1 Ut, 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-16-ra-trif luormethylphenoxy-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäurep-benzoylaminophenyles ter,

9,1 V-*', 1 5-Trihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-i 3-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaminopheny lester,

9,11oi, 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl-1 6-m-methoxyphenoxy-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester.

20 25

30

Beispiel 81

Man rührt ein Gemisch von 5,02 g 7-C3-Hydroxy-5-oxo-2-bromcyclopent-1-yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenylester (herstellbar aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene1-yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenylester durch Anlagerung von HBr), 60 ml trockenem Äthanol und 1,9 g Natrium-2-hydroxy-2-methyl-heptanthiolat 3 Stunden bei 0 °, läßt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt 30 ml einer gesättigten wässerigen NaCl-Lösung zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na-SO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel / Äthylacetat) 11,15-Dihydroxy-1S-

säure-p-benzoy3aminophenylester, F = 74 - 76 äther).

(aus Diäthyl-

809815/0029

Ben spiel 82

Man rührt ein Gemisch aus 5,01 g 7-(2-Hydroxy-4,S-cis-cpoxycyclopent-T-yl) -hept-S-ensäure-p-bcnzoylaininophcny] ester, 60 ml trockenen Äthanol und 2 g Natrium-2-hydroxy-2-mcthylheptanthiolat 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 30 ml einer

gesättigten wässerigen NaCl-Lösung zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na₂SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel / "10 Äthylacetat) 11,1 5--Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-1 3-thiaprostan-. säure-p-benzoylaminophenylester, F = 74 - 76 (aus Diäthyläther).

Die Ausgangsverbindung ist wie folgt erhältlich: Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 5,6 g 5-Triphenylphosphpniopentansäure-p-benzoylaminophenylesterbromid, gelöst in 15 ml trockenem DMSO, zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 1,25 g NaH (als 50 %ige Suspension in Mineralöl) zu 100 ml trockenem DMSO erhalten wurde, und hält das Gemisch 1 Stunde bei 80 °. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft

,20 man unter Stickstoff und Rühren 1,4 g 2-Oxa-3-hydroxy-6,7-cis-epoxy-cis-bicyclo^3,3,O/octan (erhältlich aus 2-Oxa~6,7-cis-epoxy-3-oxo-cis-bicyclo/3,3,07octan - beschrieben in · j; Amer. Chem. Soc. 94-, 4344 £"19727 - durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei - 78 °) gelöst in 8 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 50 °. Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthylacetat, 40 g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat, enthaltend 20 g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgSO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigtmg des Rückstandes (Kieselgel/ Chloroform) 7-(2-Hydroxy-4,5-cis-cpoxy-cyclopcnt-i-yl)-hept-5-ensäure-p-benzoylaminophenylcstcr.

809815/0029

Beispiel 83

Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 5,6 g 5-Triphen/lphosphoniopentansäure-p-benzoylaminophenylesterbromid, gelöst in 15 ml trockenem DHSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,75 g NaIi (als 50 %ige Suspension in Mineralöl) zu 10 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 80 °. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 3 g 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy~2-methyl-heptylmercapto) -bicyclo/S^Qjoctan, gelöst in 5 ml trockenem DMSO, zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 50 °. Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthylacetat, 40 g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat enthaltend 20 g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel / Chloroform) 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-15-thi a-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester.

Beispiel 84

Man kühlt ein Gemisch aus 1,24.g 9or., 1 loc, 1 S-Trihydroxy-16-mchlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-S-prostensäure, 0,46 ml Triethylamin und 40 ml Aceton auf - 20 °, tropft 0,432 ml Isobutylchlorformiat zu, erwärmt nach 5 Minuten auf 25 , tropft 0,8 g p-Benzoylaminophenol, gelöst in 20 ml trockenem Pyridin zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na_?S0,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischcr Reinigung des Rückstands

809815/0029

(Kicselßol / ^thyJnccL.it") ■;· \|i , 1 T₁-Ti ί liydroxy-- Id-m-ch J orphenoxy-13-thia-l7,18,19 ,?.0-telranor-5~prostensüure-p-bezoylarainophenylester;

Analog Beispiel 84 sind durch Umsetzen des aus 9αί, 11cc, 15-Trihydroxy-1 6-m-chlorphenoxy-i 3-thia-1 7 ,18,19,20-tct.ranor-5-prostensäure und Isobutylformiat hergestellten gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol der Formel VII die in den folgenden Beispielen 85 bis 92 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Bei-¹⁰ spiel

Verbindung der Formel I

15

20

25

30

85

86

87

88

89

90

91

92

9<x, 1 ?*', IS-Trihydroxy-iö-m-chlorphenoxy-IS-thia-

17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure-p-acetylamino-

phenylester,

9a', 1 Vx, 1 5-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i 3-thia-1 7 ,

18,19 ^O-tetranor-S-prostensäure-p-(p-acetyl-

amino-benzoylamino)-phenylester,

9o,r, Hc-ijiS-Trihydroxy-iö-m-chlorphenoxy-^-thia-

17,18,19 ^O-tetranor-S-prostensäure-p-(p-benzoyl-

amino-benzoylamino)-phenylester,

9oi, 11ac, 1 5-Trihydroxy-16-in-chlorphenoxy-i 3-thia-

17,18,19,20-tetraiior~5-prostensäure-p-ureido-

phenylester,

9nr, 1 Tee, 15-Trihydroxy-16-in-chlorphenoxy-i 3-thia-

17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure-p-(3-phenyl-

ureido)-phenylester,

9ϋ⁷,1 \>iy 15-Trihydroxy-1 6-m-chlorphenoxy-i 3-thia-

1 7,18,19,20-tetranor-5-piostensäure-(4-acotylaniino-

1-naphthyl)-ester,

9c«;, 1 T"'-, 1 5-Trihydroxy-1 6-m-chlorphenoxy- I 3-thia-

17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure-(4-benzoyl-

amino-1-naphthyl)-ester,

9ci, 1 Vk.₁ 1 5-Trihydroxy-1 6-m-chloi'phenoxy- I 3-thia-

17,18,19,20-tetraIlor-5-·prostensäure- (4-ureido-i -

naphthyl)-ester.

8 0 9 815/0029

Beispiel 93 ™

Das in Beispiel 83 verwendete bromid des S-Triphcnylphosphoniopentansäure-p-benzoyl.tminophcnylesters ist wie folgt herstellbar :

. a) Man kocht ein Gemisch aus 9 g 5-Brompcntansäure, 10,2 g Dicyclohexylcarbodiimid und 10,75 g p-Benzoylaminophenol 2 Stunden in Benzol, filtriert nach dem Erkalten, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand S-Brompentansäiire-p-benzoylaminophenylester.

Analog sind die folgenden Ester durch umsetzen von 5-Brompentansäure mit dem entsprechenden Phenol der Formel VI herstellbar:

5-Brompentansäure-p-acetylaminophenylester, 5-Brompentansäure-p-ureidophenylester, 5-Brompentansäure-p-(p-acetylamino-benzoylamino)-phenyl ester,

5-Brompentansäure-p-(p-benzoylamino-benzoylamino)-phenylester,

5-Brompentansäure-p-(3-phenylureido)-phenylester, 5-Brompentansäure-(4-acetylamino-1-naphthyl)-ester,

5-Brompentansäure-C^—benzoylamino-i-naphthyl)-ester, _m 5-Brompentansäure-C4-ureido-1-naphthyl)-ester.

b) Man kocht 3,78 g 5-Brompentansäure-p-benzoylaminophenylester und 2,7 g Triphenylphosphin 36 Stunden in 50 ml Benzol, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält das Bromid des 5-Triphenylphosphoniopentansäure-p-benzoylaminophenylesters als Rückstand.

Analog sind durch Umsetzen der anderen in Beispiel 93a genannten 5-Brompentansäurester mit Triphenylphosphin die Bromide folgender Verbindungen erhältlich:

8098 15/0029

5~Triphenylphosphoni op ent ansäure -p -acetyl aminophenylester,

S-Tr iphenylphosphoni open t ansäur o-p-ur eid ophenyl ester,
5-Triphenylphosphoniopentansäure-p-(p-acetylaminobenzoylamino)-phenylester,

B-Triphenylphosphoniopentansäurc-p-(p-benzoylamino-. benzoylamino)-phenylester,

5-Triphenylphosphoniopentansäure-p-(3-phenylureido)-phenylester, ·

5-Triphenylphosphoniopentansäure-(4-acetylaminb"1-naphthyl)-ester,

5-Triphenylphosphoniopentansäure-(4-benzoylamino-1-naphthyl)-ester und
5 5-Triphenylph.osphoniopentansäure- (4-ureido-i -naphthyl) ester.

Beispiel 94

Man rührt 0,25 g 9 ,1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-11-tetrahyd.ropyranyloxy-IS-thia-S-prostensäure-p-benzoylaminophenylester (erhältlich durch Umsetzen von 2-(2^-Hydroxy-2-methyl-heptylthioD-S-hydroxy-S-tetrahydropyranyloxy-acetaldehydlactol mit Triphenylphosphoniopentansäure-p-benzoylaminophenylester in Gegenwart von 2 Mol NaH) 5 Stunden bei 45 ° in 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure, THF und Wasser (3 : 1 : 1), destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands [Kieselgel / Äthylacetat) 9,11,IS-Trihydroxy-IS-methyl-IS-thia-S-prostensäure-p-benzoylaminophenylester.

Im folgenden Beispiel 95 wird die Herstellung der wichtigsten Verbindungen der Formel III beschrieben:

809 815/00 2 9

Beispiel 9 5

a) Man wäscht 20 g einer 20 !igen Natriumhydrid-dispersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Biskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal mit je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstands 2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55 ° (20 mm Hg).

Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden Carbonyl-

2 3
verbindungen R COR mit Trimethylsulfoxoniumjodid in Gegenwart von NaII die folgenden Oxirane erhältlich:

2-Pentyloxiran,

2- (1 --Methylpentyl) -oxiran,
2-CI,1-Dimcthylpentyl)-oxiran,

2-Methyl-2-(1-methylpentyl)-oxiran, 2-(2-Phenyläthyl)-oxiran,

2-Methyl-(2-phenyläthyl)-oxiran,

2- (2-m-Chlorphenyläthyl) -oxiran,
2-(2-m-Chlorphenyläthyl)-2-methyl-oxiran, 2-Methyl-2-(2-m-trifluormethylphenyläthyl)-oxiran, 2- (2-m-Trif luormethylphenyläthyl.) -oxiran, 2-phenoxymethyl-oxiran,

2-Methy1-2-phenoxymethyI-oxiran,
^O 2-m-Chlorphenoxymethyl-oxiran,

2-m-Chlorphenoxymethyl-2-methyl-oxiran,

8 09815/0029

H9

2-m-Mcthoxyphenoxyncth.yl-oxiran,
2-m-Methoxyphenoxyi.iet]iyl-2-iiietliyl~oxJ ran, 2-m-Trif luormethylphenoxyincthyl-oxi ran , und 2-Methyl-2-m~trifluormethylphcnoxymethyl-oxiran.

b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Iris kühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg IHM. thy lain in in 11 ml Methanol und anschließend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50 - 70 °), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-meihyl~hcptanthiol als farblose Flüssigkeit;

IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm"¹; NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.

Analog sind durch Umsetzen der anderen in Beispiel 95a genannten Oxirane mit H-S die folgenden Thiole der Formel III erhältlich:

2-Hydroxyheptanthiol,
2-Hydroxy-3-methylheptanthiol,
3,3-Dimethyl-2-hydroxyheptanthiol_> ^ä 2,3-Dimethyl-2-hydroxyheptanthiol, 2-IIydroxy-4-phenylbutanthiol,
2-Hydroxy-2-methyl-4-phenylbutanthiöl, 4-m-Chlorphenyl-2-hydroxybutanthiol, 4~m-Chlorphenyl-2--hydroxy-2-me thy lbutanthiol, 2-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylbutanthiol, 2-Hydroxy-2-methyl-4-m-trifluormethylphenylbutanthiol, 2-Hydroxy-3-phenoxypropanthiol,

809815/00 2 9

2-lIydroxy~2-meth) 1 -5-pbenoxypropanthiol, 3-m-Chl orpbcnoxy- 2-hydroxypropi.intb i ol, 3-m-Chlorphcnoxy-2-?iydroxy-2-mcthyIpropanthiol , 2-Hydroxy-3-m-]ncthoxyphciioxypropanthiol, 2-IIydroxy~3-m-mcthoxyphenoxy-2-methylpropanthiol, 2~Hydroxy-3-m-tri f luormetliylphcnoxypropantliiol, und 2-Hydroxy-2-mc thy 1-3-m--tri fluorine thy lphenoxypropanthiol,

Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen der Forme] I mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche vor allem als Arzneimittel verwendet werden können:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch, bestehend aus 30 g 11 ,15-Dihydroxy-l5-lnethy 1-9-oxo-13-thiaprost ansäur e-p-benzoyl aminophenylester, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulosepulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel' B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.

Analog sind Tabletten und Dragees erhätlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.

809815/0029

Claims

Patentansprüche

j Verbindungen der allgemeinen Formel I

,4

0CH₉-B-(CH₉),-COO-Q-NH-COR

S-CH₉-C(OH)R²R³

worin

A -CO- oder -CHOH-,

B .-CH₉CH₉- oder -CH=CH-,

Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,

R¹ H oder OH,

R² H oder CH₃,

R Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes

Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen,

Ar Phenyl·, durch CH₃, F, Cl, Br, OH, OCH₃ oder CF₃

substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH,, F,

Cl, Br, OH, OCH₃ oder CF₃ substituiertes Phenoxy, und

R⁴" KH₂, CH₃, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, P-Benzoyl-

aminophenyl oder Phenylamino bedeuten.
2. 11oi, 1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9~oxo-1 3-thiaprostansäure- (4-benzoylaminophenylester).

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3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

^CH₉-B-(CH₉) _x -COO-Q-NH-COR⁴

I S-CH₂-C(OH)R²R³

worin

A -CO- oder -CHOH-,

B -CH₂CH₂- oder -CH=CH-,

Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,

R¹ H oder OH,

R² H oder CH₃,

R Alkyl mit 1-8 C-Atomen ,oder durch Ar substituiertes

Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen,

Ar Phenyl·, durch CH₃, F, Cl, Br, OH, OCH₃ oder CF₃

substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH₃, F,

Cl, Br, OH, OCH₃ oder CF₃ substituiertes Phenoxy, und

.R⁴

NH₂, CH₃, Phenyl, p-Acefylaminophenyl, p-Benzoylaminophenyl oder Phenylämino ~.,

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₉-B-(CH₉),-COO-Q-NH-COR

11

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R R ist (falls Z eine nucleofuge Gruppe und Y Wasserstoff oder Z und Y gemeinsam eine weitere Bindung bedeuten) oder

gemeinsam mit Z auch ein Sauerstoffatom sein kann (falls Y Wasserstoff bedeutet),

Z eine nucleofuge Gruppe oder gemeinsam mit Y eine weitere Bindung bedeutet (falls R gleich R ist) oder

gemeinsam mit R auch ein Sauerstoffatom sein kann (falls Y Wasserstoff ist), und

5 1

Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder (falls R = R ) gemeinsam mit Z auch eine weitere Bindung sein kann, und

A, B, Q, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III MS-CH₂-C(OH)R²R³ III

worin ' -

M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und

R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

/ ^S-CH₂-C(OH)R²R³ R¹

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wo r in Ii

1 2 ''
R , 1' und }{' u'-r m; .-·! riniK'f«-bomni Bedeutungen haben,

mit einer Verbinden» der allgemeinen Formel V

^(⁶ P- (CH₂) ₄-COO-Q_:-NII-COR^X ⁽"^ V

^(R) ₃
worin

R⁶ Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Phenyl,

X Cl, Br oder J bedeutet und

Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

^CH₉-B-(CH₇)--COOH / Ί VI

% S-CH₉-C(OH)R²R³ R¹

worin

12 3

A, B, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder eines ihrer reaktiven Säurederivate mit einer Verbindung der Formel VII

HO-Q-NIICOR⁴ . VII

worin

Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

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BAD ORIGINAL

umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung, die sonst Foimel I ent spricht, in der aber wenigstens eine ij>droxygj uppc und/oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem 5.olvolysicrcnden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I (A - -CO-) durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I (A = -CHOH-) umwandelt.
4. Mittel, enthaltend in der Pharmazie übliche Träger- oder Hilfsstofi dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
5. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger™ oder FIiIfsstoff und gegebenenfalls mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

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