JP2001514628A - 緑内障治療に用いるための１３−チアプロスタグランジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 13-チアプロスタグランジンは、緑内障および高眼圧症の処置に有用である。該プロスタグランジンを含有する眼の薬学的組成物もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障治療に用いるための13-チアプロスタグランジン発明の背景 本発明は、緑内障および高眼圧症(ocular hypertension)の処置のための特定 のプロスタグランジンアナログの使用に関する。本明細書で用いる場合、用語「 プロスタグランジン」および「PG」は、脈絡上、他のものを示す場合を除いて、 プロスタグランジンおよびその誘導体ならびにそのアナログを意味する。 天然に存在するプロスタグランジン(特にＦシリーズのプロスタグランジン(例 えばPGF_{2 α}))は、局所的な点眼後、眼内圧(IOP)を低くすることが公知であるが 、結膜の充血および／または水腫ならびに炎症を引き起こし得る。多くの合成プ ロスタグランジンは、眼内圧の低下が観察されるが、ほとんどのこれらの化合物 はまた、上述の副作用を引き起こし、これは、臨床有効性を顕著に制限する。 種々の試みが、これらの周知の副作用を克服するためになされている。そのい くつかは、IOPを低くする効果を維持したまま、選択的に副作用をなくすように 設計する試みにおいて、天然に存在するプロスタグランジン誘導体を合成または 探し出している。例えば、Bishopら、(米国特許第5,510,383号)、Stjernschantz ら、(米国特許第5,422,368号、第5,321,128号および第5,296,504号)、Woodward ら、(米国特許第5,093,329号)、Chanら、(WO92/08465および米国特許第5,446,04 1号)を参照。他のUenoら、(EP330 511 A2)およびWheeler(EP435 682 A2)は、プ ロスタグランジンと種々のシクロデキストリンとの複合体化を試みている。 特定の硫黄を含有するプロスタグランジン誘導体は、当該分野において公知で ある。グルタチオン−プロスタグランジン結合体および関連する化合物は、PGA およびPGDの細胞毒性に関して文献で報告されている。例えば、Cagen、Falesお よびPisano、J.Biological chemistry 251,6550-6554(1976)；CagenおよびPisan o、Biochimica et Biophysica Acta 573,547-551(1979)；HonnおよびMarnett、B iochemical and Biophysical Research Comn.129,34-40(1985)；Atsmonら、Canc er Res.50,1879-1885(1990)；ParkerおよびAnkel、Biochemical Pharmacology 4 3,1053-1060(1992)；Ohnoら、Eicosanoids 5,81-85(1992)を参照。しかし、これ らの化合物の生物学的効果は、細胞毒性またはそれらの欠如の他には、報告され ていない。Stjernschantzら(米国特許第5,516,796号)は、緑内障または高眼圧症 の処置のための環置換チオプロスタグランジンおよびチオプロスタグランジン様 化合物を開示している。7-チオプロスタグランジン誘導体は、ケモカイン誘動細 胞移入を阻害し得(Kataokaら、(WO97/01534))、そして皮膚疾患の処置のために 開示されている(Hanahimaら、CA Selects:Prostagladins,125:185911p(1996))。 また、13-チアプロスタン酸(thiaprostenoic acid)の誘導体である化合物も血圧 を下げると報告されている(例えば、Radunzら、(米国特許第4,309,441)参照)。発明の要旨 現在、特定のPGF_{2 α}の13-チアアナログが、結膜の充血および／または水腫の 副作用をなくすかまたは有意に減少させて、IOPを低くするかまたは制御するこ とが発見されている。同等の効能を示すが、他の薬剤と比べた場合、副作用が減 少した薬剤は、改良された治療的な性質を有するといわれている。理論的には結 びつかないが、本発明者らは、13-硫黄原子が通常のプロスタグランジンのω鎖 の13,14-二重結合が生物学的に等価であるように作用し得ると考える。本発明は 、種々のPGレセプター間の識別の増加を可能にし、次に、所望のおよび所望でな い活性のより高度な分離を可能にし、従って、改良された治療的な性質であると 考えられる。発明の詳細な説明 本発明の組成物において有用である13-チアプロスタグランジンは、以下の一 般式(Ｉ)を有する：ここで：R¹＝CO₂R、CONR⁴R⁵、CH₂OR⁶、またはCH₂NR⁷R⁸；ここで： R＝Ｈまたはカチオン性塩部分、またはCO₂R＝薬学的に受容可能なエステル部 分； R⁴、R⁵＝同じまたは異なる＝Hまたはアルキル；R⁶＝H、アシル、またはアルキ ル； R⁷、R⁸＝同じまたは異なる＝H、アシル、またはアルキル；ただしR⁷、R⁸の１ つ＝アシルの場合、その他＝Hまたはアルキル； n＝0または２ R²、R³＝同じまたは異なる＝H、アルキルまたはアシル； B＝どちらかの立体配置のH、およびOH、どちらかの立体配置のHおよびF、二重結 合のO、またはOCH₂CH₂O； X＝(CH₂)_qまたは(CH₂)_qO；ここでq＝１〜６；そして Y＝C_1-6アルキル基または任意にアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ 、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはヒドロキシで置換さ れたフェニル環；または X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0〜6；およびここで： W＝CH₂、O、S(O)_m、NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜２、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシル； Z＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル 、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および 本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」は、いかな る慣例(convential)でも有意に健康に有害な結果ではないという意味において、 患者に対する治療的投与について適切な任意のエステルを意味する；および「眼 科学的に受容可能なエステル」は、眼に適用するために適切な(すなわち非毒性 および非刺激性)任意の薬学的に受容可能なエステルを意味する。好ましくはア ルキルエステルである。最も好ましくはC₂〜C₄アルキルエステル、そして特にイ ソプロピルエステルである。 本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物である。ここで： R¹=CO₂R；ここでR＝アルキル； R²、R³＝H； B＝どちらかの立体配置のOHおよびH； X＝CH₂CH₂またはCH₂O；および Y＝任意にハロまたはトリハロメチルで置換されているフェニル；または X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0そしてここで： W＝CH₂、O、S(O)_m、NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜2、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシルである； Z=H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、 アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および いくつかの上記プロスタグランジンは、米国特許第4,309,441号(Radunzら)お よび独国特許第2,513,371号(Kraemerら)で開示されている。このような特許で本 発明のプロスタグランジンアナログの合成が開示された範囲まで、これらは本明 細書において参考として援用される。当該分野で一般にまたは特に開示される化 合物の中で最も好ましい化合物は、以下である： II．(5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-クロロフェノキシ-13-チ ア-17,18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸イソプロピルエステル；および III．(5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-トリフルオロメチルフ ェノキシ-13-チア-17,18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸イソプロピルエステ ル。 式(Ｉ)の構造によって包含される他のプロスタグランジンは新規であると考え られる。特にα鎖の４位および５位の炭素間にシス二重結合を有するこれらの化 合物は、新規であると考えられる。これらの化合物は、式(ＩA)で表される： ここで、全ての基は、式(Ｉ)に定義されている。このようなシスΔ₄化合物の中 で最も好ましいのは以下である： IV．(4Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-トリフルオロメチルフェ ノキシ-13-チア-17,18,19,20-テトラノル-4-プロスタン酸イソプロピルエステル 。 また新規であると考えられるのは、ω鎖末端で二環式環を有する式(Ｉ)の13- チアプロスタグランジンである。このような二環式末端化化合物の中で好ましい のは、以下である。 V．(5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-15-(2-インダニル)-13-チア-17 ,18,19,20-テトラノル-4-プロスタン酸イソプロピルエステル。 式(Ｉ)の化合物は、一般的に前述の参考文献に開示された方法を単独かまたは 他の公知の方法を組み合わせて使用することによって調製され得る(例えば、米 国特許第4,152,527号(Hessら)の開示)。以下の実施例１〜３で記載された合成は 、本発明の化合物を調製するために使用され得る合成の代表的なものである。当 業者は、さらにこのような化合物を得るために必要な以下の実施例１〜３の合成 に対する改変を理解する。当業者はさらに、本発明の化合物が、従来手段によっ て誘導され得る、ラセミ体、非ラセミ体、および鏡像異性体的に純粋な形態で存 在し得ることを理解する。全てのこのような形態は、本発明の範囲内である。 前述の例示ならびに本明細書の後に提供する例示において、陰影のついた(hat ched)線(例えば、炭素９において用いられるような)は、α-配置を示す。三角 の実線は、β-配置を示す。結合上の破線は、単結合または二重結合を示す。炭 素間の２つの実線は、明示した立体配置の二重結合を示す。 以下の実施例において、以下の標準略記が用いられる：g＝グラム(mg＝ミリグ ラム)；mol＝モル(mmol＝ミリモル)；mL＝ミリリットル；mmHg＝水銀のミリメー トル；mp＝融点；bp＝沸点；d＝日；h＝時間；そしてmin＝分。さらに「NMR」は 、核磁気共鳴分光法を意味し、そして「MS」は、質量分析法を意味する。実施例１ (5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-クロロフェノキシ-13-チア -17,18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸イソプロピルエステル(II)の合成。 3mLのアセトン中の(5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-クロロ フェノキシ-13-チア-17,18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸(0.0106g,0.024mm ol)(米国特許第4,309,441号に記載の合成)の溶液を、DBU(0.015g,0.1mmol)およ び２−ヨードプロパン(0.017g,0.1mmol)で処理した。この溶液を23℃で16時間攪 拌し、次いで稀薄NH₄Clに注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせ た有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を5 %MeOH-CH₂Cl₂を用いたシリカゲル60(230〜240メッシュASTM)上のフラッシュクロ マトグラフィーで精製し、透明な無色の油状物としてII(0.010g,収率89％)を得 た。 実施例２ (4Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-トリフルオロメチルフェノ キシ-13-チア-17,18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸イソプロピルエステルIV の合成。 新たに調製したイソプロパノール中の0.27Mのナトリウムイソプロポキシドの 溶液52mLに、2-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロパンチオ ール(2.62g,11.1mmol)（米国特許第4,309,441号）を室温で添加する。得られた 混合物を１時間攪拌し、そしてイソプロパノール(10mL)中の7-(2-ヒドロキシ-4, 5-シス-エポキシ-シクロペント-1-イル)-ヘプト-4-不飽和酸イソプロピルエステ ル(1.5g,5.6mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を室温で5.5時間攪拌する。固 体塩化アンモニウムを混合物に添加し、そしてこの混合物を減圧下で濃縮する。 残留物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗 浄する。合わせた洗浄物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして得られ た溶液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上の標準クロマトグラフィーで 精製し、(4Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-16-m-トリフルオロメチル フェノキシ-13-チア-17,18,19,20-テトラノル-4-プロスタン酸イソプロピルエス テル(IV)のサンプル、および望まれない位置異性体を得る。 出発化合物である7-(2-ヒドロキシ-4,5-シス-エポキシ-シクロペント-1-イル) -ヘプト-4-不飽和酸イソプロピルエステルは、スキーム１に例示されるように多 段階の合成経路によって調製され得る。市販の(-)シス-2-オキサビシクロ[3.3.0 ]オクト-6-エン-3-オン(1)を水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、-78℃ でトルエン中で還元すると、シス-2-オキサビシクロ[3.3.0]オクト-6-エン-3-オ ール(2)が生成し、これをさらなる精製をせずに直ちに使用する。カリウムtert- ブトキシドの存在下で、Ph₃P⁺CH₂OMeCl^-を用いる(2)ウィッティヒ縮合で、エノ ールエーテル(3)が生成する。テトラヒドロフラン／水中でのパラートルエンス ルホン酸を用いる酸性加水分解でラクトール(4)が生成し、これをテトラヒドロ フラン中のカリウムtert-ブトキシドの存在下で、Ph₃P⁺(CH₂)₃CO₂HBr⁺と反応さ せる。得られたカルボン酸(5)のアセトン溶液をDBU(1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0] ウンデック-7-エン)およびイソプロピルヨージドと共に処理すると、エステルが 生成する。０℃の塩化メチレン中で、VO(acac)₂およびtert-ブチルヒドロペルオ キシド(hydroperxide)を用いる環状二重結合の選択的エポキシ化で、必要とする 出発物質である7-(2-ヒドロキシ-4,5-シス-エポキシ-シクロペント-1-イル)-ヘ プト-5-不飽和酸イソプロピルエステル(6)が生成する。 実施例３ (5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-15-(2-インダニル)-13-チア-17, 18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸イソプロピルエステル(V)の合成。 イソプロパノール中の0.27Mのナトリウムイソプロポキシドの新たに調製した 溶液52mLに、室温で2-ヒドロキシ-2-(インダン-2-イル)エタンチオール(2.15g,l 1.1mmol,)を添加する。得られた混合物を１時間攪拌し、そしてイソプロパノー ル(10mL)中の7-(2-ヒドロキシ-4,5-シス-エポキシ-シクロペント-1-イル)-ヘプ ト-5-不飽和酸イソプロピルエステル(1.5g,5.6mmol)（米国特許第4,309,441号の 方法によって市販の(-)シス-2-オキサビシクロ[3.3.0]オクト-6-エン-3-オンか ら調製された）の溶液を滴下する。その反応混合物を室温で5.5時間攪拌する。 固体塩化アンモニウムを混合物に添加し、そしてその混合物を減圧で濃縮する。 残留物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗 浄する。合わせた洗浄物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして得られ た溶液を減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上の標準クロマトグラフィーで精 製し、(5Z)-(9S,11R,15S)-9,11,15-トリヒドロキシ-15-(2-インダニル)-13-チア -17,18,19,20-テトラノル-5-プロスタン酸(prostenoic acid)イソプロピルエス テルのサンプル、および望まれない位置異性体を得る。 出発化合物である2-ヒドロキシ-2-(インダン-2-イル)エタンチオール(14)は、 スキーム２に例示されるように多段階の合成経路によって調製され得る。カリウ ムtert-ブトキシドの存在下で、Ph₃P⁺CH₂OMeCl^-を用いる市販の2-インダノン(7) のウィッティヒ縮合によって、エノールエーテル(8)を生成する。テトラヒドロ フラン／水中でパラ-トルエンスルホン酸を用いた酸性加水分解によってアルデ ヒド(9)を生成する。Ph₃PCH₂を用いるアルデヒド(9)のウィッティヒ縮合によっ てオレフィン(10)が生成する。(DHQ)₂PHAL(1,4-フタラジンジイルジエーテルヒ ドロキノン)（Sharplessら,オスミウムにより触媒された非対称性ジヒドロキシ ル化：新しいリガンドクラスおよびプロセスの改良,J.Org.Chem.,57巻,2768〜27 71頁(1992)）を用いるSharplessの非対称性ジヒドロキシル化で、ジオール(11) が生成し、これはジエチルエーテル中でパラ-トルエンスルホニルクロリド(para -toluenesulfonyl chloride)およびピリジンを用いた処理によって、モノトシレ ート(monotosylate)(12)に変換される。トシレート(tosylate)(12)をメタノール 中でナトリウムメトキシドと反応させ、エポキシド(13)を生成する。エポキシド (13)とチオ酢酸の反応、続く水素化リチウムアルミニウムを用いるチオエステル の還元で出発化合物(14)が生成する。 本発明の13-チアプロスタグランジンは、緑内障または高眼圧の処置としてヒ トおよび他の哺乳動物へ投与するための種々の薬学的組成物に処方され得る。本 明細書で使用されるように、「薬学的に有効量」という用語は、患者（特に哺乳 動物）に投与したときにIOPを低下させる本発明の化合物の量のことである。好 ましい投与経路は局所的である。本発明の化合物は、眼科学的に受容可能なビヒ クル中での溶液、懸濁液、または乳濁液（分散液）として投与され得る。本明細 書で使用されるように、「眼科学的に受容可能なビヒクル」という用語は、事実 上化合物と非反応であり、かつ患者への投与に好適な任意の物質または物質の組 み合わせのことである。安定剤および／または可溶化剤は、反応性物質であると は見なされない。好ましくは、水性ビヒクルが患者の眼への局所的な適用に好適 である。 本発明の化合物は、好ましくは局所的に投与される。投与量の範囲は一般的に 、片眼あたり約0.01から約1000マイクログラムの間で、そして好ましくは約0.1 μg ／片眼と100μg／片眼との間である。局所的投与のための組成物の形成において 、本発明の化合物は一般的に、pHが約4.5から8.0の間、そして好ましくは約7.0 と7.5との間で、約0.001重量パーセント(wt％)から約1.0重量パーセント(wt％) の間にある水溶液として処方される。その化合物は、好ましくは約0.0001wt%か ら約0.1wt%の間として処方され、最も好ましくは約0.001wt%から約0.02wt%の間 である。詳細な治療プログラムは臨床医の決定権に置かれるが、得られた溶液は 、１日に１回または２回それぞれの眼に１滴点眼することで局所的に適用される ことが推奨される。 本発明の眼用調製物における使用に所望され得る他の成分としては、防腐剤、 共溶媒、および増粘剤が挙げられる。抗菌性防腐剤 ： 眼用製品は、代表的には多投与形態でパッケージされる。従って、使用中に細 菌の汚染を防止するために、防腐剤が要求される。好適な防腐剤には以下が挙げ られる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラ ベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ジナトリウム(e detatede disodium)、ソルビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の薬剤。 このような防腐剤は、代表的に約0.001重量％と約1.0重量％の間のレベルで使用 される。共溶媒 ： プロスタグランジンおよび特にエステル誘導体は、代表的には水への溶解性に 限度があり、それ故に界面活性剤またはその組成物中における他の適切な共溶媒 を必要とし得る。そのような共溶媒には、以下が挙げられる：Polysorbate 20、 60、および80；Pluronic F-68、F-84、およびP-103；シクロデキストリン；CREM うな共溶媒は、代表的には約0.01重量％と約２重量％の間のレベルで使用される 。増粘剤 ： 単なる水溶液の粘度より大きい粘度は、眼の活性な化合物の吸収を増加させ、 処方物の投与の変化しやすさ(variability)を減少させ、処方物の懸濁液または 乳濁液、および／あるいは眼用の処方物を改良する別のものの成分の物理的な分 離を減少させることが望ましくあり得る。そのような増粘剤は、例えばポリビニ ルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロ ン酸およびその塩、上記の組み合わせ、および当業者に公知の他の薬剤を包含す る。そのような薬剤は、代表的には約0.01重量％と約２重量％の間のレベルで使 用される。 下記の実施例は、眼内圧の低下に局所的使用するための、代表的な本発明の薬 学的組成物である。実施例４ 下記の処方物Ａ〜Ｅは、眼内圧の低下に局所的使用するための、代表的な本発 明の薬学的組成物である。ＡからＥのそれぞれの処方物は、当業者に公知の手順 に従って処方され得る。 実施例５ 化合物IIおよびPGF_{2 α}Ｂイソプロピルエステル(PGF_{2 α}iPr)を、ニュージーラ ンド(NZA)ウサギにおける眼の刺激について試験した。プロスタグランジンが30 μLのテスト用処方で投与をした。結膜の充血、腫脹、および分泌は、NZAウサギ におけるプロスタグランジンの刺激ポテンシャルを大雑把に比較するために考案 されたシステムを使用して評価した。Hackett/McDonaldスコアリング(scoring) システム(Hackett,R.B.and McDonald,T.O.「眼の刺激」in Dermatotoxicology, 第４版,Marzulli,F.N.and Maibach,H.I.編,Hemisphere Publishing Corp.,Washi ngton D.C.(1991))を使用して、結膜の充血、結膜の腫脹、および眼分泌は、化 合物の点眼前および試験化合物の局所的な点眼の１、２、３、および５時間後に 、スリットランプを用いて評価した。全ての時点で眼のスコアリングが＋２また はそれより大きい割合は、それぞれのパラメーター（結膜の充血、結膜の腫脹、 および眼分泌）から計算した。比較を容易にするために、PGF_{2 α}iPrを、試験薬 剤として同時に投与した。まとめた結果を表１に示す。 表１より、PGF_{2 α}イソプロピルエステルの13-チア類似物（化合物II）は、PGF_{2 α} イソプロピルエステルと比較したウサギに低発生率の目の刺激を生じ、これ は充血、結膜腫脹、および分泌の比較的高い発生率に起因している。これは、化 合物IIに存在する構造の変化がPGF_{2 α}イソプロピルエステルと関連した眼の副作 用を弱めることを示している。実施例６ 化合物IIおよびPGF_{2 α}イソプロピルエステル(PGF_{2 α}iPr)を、カニクイザルの 眼でIOP低下効果についてテストした。本研究において、カニクイザルの右眼に 、予めレーザー線維柱帯形成術を施して、レーザーを当てた眼に高眼圧を引き起 こさせた。動物を拘束用の椅子に座らせるように訓練し、そして化学的に拘束し ないで実験の手順を受容可能であるように条件付けした。希釈したプロパラカイ ンで角膜の光感覚を麻酔させた後、IOPを呼吸圧計を用いて決定した。プロスタ グランジンの代表的な遅い応答のために、テストのプロトコルには、５用量のb. i.d.処置療法が含まれる。試験処方物をレーザーを当てた右眼に投与し、正常な 左眼は化合物IIについて未処理のままにしておき、または両眼に対してPGF_{2 α}イ ソプロピルエステル(PGF_{2 α}iPr)で処方した。IOP値のベースラインを試験処方物 での処置の前に決定し、そして４回目の投与の16時間後に全ての化合物について 、５回目の投与の２、４および６時間後に化合物IIについて、そして５回目投与 の１、３および７時間後にPGF_{2 α}iPrについて、IOPを決定した。結果をベースラ イン+/-SEMからのIOPの平均減少率として表２に示す。プロスタグランジンを30 μLの試験処方物中で投与した。 表２は、試験した期間中に有意なIOP減少の程度を生じる化合物IIを示してい る。このように、低い発生率の副作用を有する13-チアプロスタグランジンであ る化合物II（実施例５）は、PGF_{2 α}イソプロピルエステルに対して有意に改良さ れた治療学的プロファイルを示している。 本発明は、特定の好ましい実施態様を参考して記載されているが、その精神ま たは基本的特性から逸脱することなく、他の特異的な形態またはその改変体で具 現化され得ることを理解されるべきである。それゆえ、上記の実施態様は、全て の点において例示的であって制限的なものではなく、本発明の範囲は、前述の説 明ではなく添付の請求の範囲によって示されることが思量される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．緑内障および高眼圧症を処置する方法であって、罹患した眼に治療的有効量 の以下の式(Ｉ)の化合物を投与する工程を含む、方法： ここで：R¹＝CO₂R、CONR⁴R⁵、CH₂OR⁶、またはCH₂NR⁷R⁸；ここで： R＝Ｈまたはカチオン性塩部分、またはCO₂R＝薬学的に受容可能なエステル部 分； R⁴、R⁵＝同じまたは異なる＝Hまたはアルキル；R⁶＝H、アシル、またはアルキ ル； R⁷、R⁸＝同じまたは異なる＝H、アシル、またはアルキル；ただしR⁷、R⁸の１ つ＝アシルの場合、その他＝Hまたはアルキル； n＝0または２； R²、R³＝同じまたは異なる＝H、アルキルまたはアシル； B＝どちらかの立体配置のH、およびOH、どちらかの立体配置のHおよびF、二重結 合したO、またはOCH₂CH₂O； X＝(CH₂)_qまたは(CH₂)_qO；ここでq＝１〜６；そして Y＝C_1-6のアルキル基または任意にアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキ シ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはヒドロキシで置換 されたフェニル環；または X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0〜6；およびここで： W＝CH₂、O、S(O)_m、NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜２、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシル； Z＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル 、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および ２．前記化合物が局所的に投与される、請求項１に記載の方法。 ３．約0.01μgと約1000μgとの間の前記化合物が投与される、請求項２に記載の 方法。 ４．約0．1μgと約100μgとの間の前記化合物が投与される、請求項３に記載の 方法。 ５．請求項１に記載の方法であって、式Ｉの前記化合物において： R¹＝CO₂R；ここでR＝アルキル； R²、R³＝H； B＝どちらかの立体配置のOHおよびＨ； X＝CH₂CH₂またはCH₂O；および Y＝任意にハロまたはトリハロメチルで置換された、フェニル；または X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0そして ここで： W＝CH₂、O、S(O)_m、NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜2、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシル； Z＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル 、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および ６．式Ｉの前記化合物が以下の式である、請求項５に記載の方法： ７．式Ｉの前記化合物が以下の式である、請求項５に記載の方法： ８．式Ｉの前記化合物において： R＝イソプロピル、B＝α配置のOHおよびβ配置のＨ、X＝CH₂O、およびY＝Clまた はトリフルオロメチルで置換されたフェニル、である、請求項５に記載の方法。 ９．前記化合物が局所的に投与される、請求項５に記載の方法。 １０．緑内障および高眼圧症の前記処置のための局所的な眼科学的組成物であっ て、眼科学的に受容可能なビヒクルおよび治療的有効量の以下の式(Ｉ)の化合物 を含む、組成物：ここで：R¹＝CO₂R、CONR⁴R⁵、CH₂OR⁶、またはCH₂NR⁷R⁸；ここで： R＝Ｈまたはカチオン性塩部分、またはCO₂R＝薬学的に受容可能なエステル部 分； R⁴、R⁵＝同じまたは異なる＝Hまたはアルキル；R⁶＝H、アシル、またはアルキ ル； R⁷、R⁸＝同じまたは異なる＝H、アシル、またはアルキル；ただしR⁷、R⁸の１ つ＝アシルの場合、その他＝Hまたはアルキル； n＝0または２； R²、R³＝同じまたは異なる＝H、アルキルまたはアシル； B＝どちらかの立体配置のH、およびOH、どちらかの立体配置のHおよびF、二重結 合したO、またはOCH₂CH₂O； X＝(CH₂)_qまたは(CH₂)_qO；ここでq＝１〜６；そして Y＝C_1-6のアルキル基または任意にアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキ シ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはヒドロキシで置換 されたフェニル環；または X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0〜6；およびここで： W＝CH₂、O、S(O)_m、NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜２、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシル； Z＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル 、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および １１．以下の構造式を有する、化合物： ここで：R¹＝CO₂R、CONR⁴R⁵、CH₂OR⁶、またはCH₂NR⁷R⁸；ここで： R＝Ｈまたはカチオン性塩部分、またはCO₂R＝薬学的に受容可能なエステル部 分； R⁴、R⁵＝同じまたは異なる＝Hまたはアルキル；R⁶＝H、アシル、またはアルキ ル； R⁷、R⁸＝同じまたは異なる＝H、アシル、またはアルキル；ただしR⁷、R⁸の１ つ＝アシルの場合、その他＝Hまたはアルキル； n＝0または２； R²、R³＝同じまたは異なる＝H、アルキルまたはアシル； B＝どちらかの立体配置のH、およびOH、どちらかの立体配置のHおよびF、二重結 合したO、またはOCH₂CH₂O； X＝(CH₂)_qまたは(CH₂)_qO；ここでq＝１〜６；そして Y＝C_1-6のアルキル基または任意にアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキ シ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはヒドロキシで置換 されたフェニル環；または X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0〜6；および ここで： W＝CH₂、O、S(O)_m、NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜２、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシル； Z＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル 、 アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および １２．以下の構造式を有する、請求項１１に記載の化合物： １３．以下の構造式を有する、化合物：ここで：R¹＝CO₂R、CONR⁴R⁵、CH₂OR⁶、またはCH₂NR⁷R⁸；ここで： R＝Ｈまたはカチオン性塩部分、またはCO₂R＝薬学的に受容可能なエステル部 分； R⁴、R⁵＝同じまたは異なる＝Hまたはアルキル；R⁶＝H、アシル、またはアルキ ル； R⁷、R⁸＝同じまたは異なる＝H、アシル、またはアルキル；ただしR⁷、R⁸の１ つ＝アシルの場合、その他＝Hまたはアルキル； n＝0または２； R²、R³＝同じまたは異なる＝H、アルキルまたはアシル； B＝どちらかの立体配置のH、およびOH、どちらかの立体配置のHおよびF、二重結 合したO、またはOCH₂CH₂O； X-Y＝(CH₂)_pY¹；ここでp＝0〜6；および ここで： W＝CH₂、O、S(O)_m，NR⁹、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂O、CH₂S(O)_m、CH=N、またはCHNR⁹ ；ここでm＝0〜２、およびR⁹＝H、アルキル、またはアシル； Z＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル 、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシ；および １４．以下の構造式を有する、請求項１３に記載の化合物：