DE2550004A1 - Thiaprostaglandine - Google Patents

Thiaprostaglandine

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DE2550004A1 DE19752550004 DE2550004A DE2550004A1 DE 2550004 A1 DE2550004 A1 DE 2550004A1 DE 19752550004 DE19752550004 DE 19752550004 DE 2550004 A DE2550004 A DE 2550004A DE 2550004 A1 DE2550004 A1 DE 2550004A1
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Description

  • Thiaprostaglandine
  • Die Erfindung betrifft neue 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel t.
  • worin a -CO- oder -OHOH-, B -CH2-CH2- oder -CH=CH-, R1 11 oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen in eine ganze Zahl zwischen O und 5, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl, 3r, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, C1, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch Wasserstoff, Thienyl oder Tolyl, und R3 , Methyl oder Äthyl bedeuten, und eine Wellenlinie (#) anzeigt, daß diese Bindungen a- oder ß-ständig sein können, sowie, deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Arzneimittel. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden, daß.die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten beispielsweise blu-tdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an dc barbituratrrkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylenglykol-Lösung infundiert.
  • Außerdem treten bei den 13-Thiaprostansäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretien, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sowie Nasenschleimhautabschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die Prostansäurederivate der Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Gleiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I mit B = cis-1,2-Vinylen eine Oestrus synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern.
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, in denen A, B, R1, R2, m und n die oben angegebene Be-Bedeutung haben.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 3 asymmetrische C-Atome am Fünfring. Wenn A -CHOH-bedeutet, so sind im Ring vier Asymmetrizentren vorhanden. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Asymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.
  • Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet, und A, B und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III worin M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V [(R4)3P(+)-(CH2)4-COOR¹](+)X(-) V worin R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder Naphthyl, und X Cl, Br oder J bedeutet, und R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
  • umsetzt, oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR¹-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel oder einem hydrolysierenden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (A = -CO-) durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (A = -CHOH-) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem solvolysierendcn Mittel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel 1 in ihre Racemate und/oder Enantiomeren aufspaltet, und/oder daß man eine Säure der Formel I (R1 = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.
  • Ebenso sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  • Wenn A eine -ClIOH-Gruppe bedeutet, so kann die OSI-Gruppe a- oder ß-ständig sein.
  • Wenn B einen 1,2-Yinylenrest bedeutet, so ist dieser vorzugsweise cis-substituiert.
  • In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 insbesondere Wasserstoff, aber auch einen Allqylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C htomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl, aber auch einen verzweigten, wie Isopropyl oder tert.-Butyl.
  • m ist vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise aber auch 5, wenn n ebenfalls 5, und R² H H ist.
  • CmH2m+1 ist daher neben Wasserstoff (m = 0) Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; aber auch verzweigt wie Isopropyl oder Isobutyl.
  • Wenn 3 -CH=CH- und R2 H ist, bedeutet n vorzugsweise 5, 6 oder 7. Wenn R2 ungleich H ist, bedeutet n vorzugsweise 0 oder 1, Bei solchen Verbindungen der Formel I, in denen CnH2n ein verzweigter Alkylenrest ist, ist der Rest CmH2m+1 wegen der möglichen s-terischen Hinderung in der Regel ein unverzweigter Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, insbesondere dann, wenn sich die Verzweigung in CnH2n in der 1-Stellung befindet. Falls CnH2n ein verzweigter Alkylenrest ist, so ist im allgemeinen eine gegebenenfalls in CmH2m+1 dennoch auftretende Verzweigung möglichst weit von der 1-Stellung entfernt.
  • CnH2n bedeutet neben einer C-C- bzw. C-O-Einfachbindung (n = O, R² ungleich K) Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylen, Äthyliden oder Isopropyliden.
  • Wenn B -CH=CH- ist, so kann CnH2n darüberhinaus auch noch Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen, aber auch verzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie -CH(OH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)6- oder -C(CH3)2-(CH2)6- bedeuten.
  • Bei der Gruppierung CnH2n-R² mit R2 K H handelt es sich daher neben Wasserstoff vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep-tyl, Octyl oder Nonyl, vor allem aber auch um einen insbesondere in der 1-Stellung verzweigten Alkylrest mit 9 bis 9 C-Atomen wie Isopropyl, sek. -Butyl, ter-t.-Butyl, 1 -Methylbutyl, 1 Methyl pentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1 Äthylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Äthyl-2-methylpropyl, 1-Äthyl-1-methylpropyl, 1-Methylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1-Äthylpetyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,3, 3-Trimethylbutyl oder 1,1,2,2-Tetramethylpropyl; aber z. B. aucm um 3,3-Dimethylbutyl oder 4,4-Dimethylpentyl.
  • R² bedeutet Methoxy, Äthoxy, Äthoxy, Phenoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder ein zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF substituiertes Phenoxy. Wenn B -CH=CH- ist, so kann R auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl bedeuten. Wenn R2 ein substituierter Phenyl oder ein substituierter Fhenoxyrest ist, so ist er vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in 0-Stellung, insbesondere aber in m- oder'p-Stellung zu finden ist.
  • R2 ist daher vorzugsweise m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, Phenoxy, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy, p-Chlorphenoxy, p-Bromphenoxy, p-Hydroxyphenoxy, p-Methoxyphenoxy, p-Methylphenoxy, m-Trifluormethylphenoxy oder p-Trifluormethylphenoxy, aber auch beispielsweise 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dibrom, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethoxy-, 2,3-Dimethoxy-, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder -phenoxy.
  • R3 bedeutet neben Methyl oder Äthyl vorzugsweise Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R1, R2, R3, A, m und n eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.
  • Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehender. Teilformeln Ia bis In gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R¹ = H in Ib R1 = Methyl oder Äthyl, in Ic A = -CO-, in Id A = CHOH-, in Ie 3 = cis-CH=CH-, in If n = 0 oder 1, in Ig m=1, in Ih R² = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Pluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, An Ii R1 = R3 = H, A = -CO-, B = -CH2-CH2- und 22 = m-Fluorphenyl, p-Bluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in Ij R1 = Methyl oder Äthyl, R² = H, A = -CO-, B = -CH2-CH2- und R²= m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in Ik R¹=R³=H, A = -CHOH-, B = -CH2-CH2- und R² = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in 11 R1 = Methyl oder Äthyl, R³ = H, A = -CHOH-, B = -CH2-CH2- und R2 = m-Pluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in Im R1 = H, Methyl oder Äthyl, R3 = H2, A = -CO-' oder -CHQH-, B = -CH=CH-, CnH2n-R² = Pentyl, Hexyl, Heptyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl und CmH2m+1 " H oder Methyl.
  • in In R¹=R³=H, A = -CHOH, B = cis-CH=CH-, CnH2n-R² = Phenyl, Phenoxymethyl oder m-Chlorphenoxymethyl, und CmH2m+1= H oder Methyl.
  • Die Verbindungen der Formel T sind strukturell mit den Prostaglandinen verwendt, die sich von der 7-(2-Octylcyclopentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I leiten sich von der 13-Thiaprostansäure ab.
  • M steht vorzugsweise für H, Na, K, 1/2 Ca, oder NH4 Daneben kann M auch ein Äquivalent eines anderen Alkali-oder Erdalkalimetallatoms oder ein durch 1-4 Alkylreste mit vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen, durch Cycloalkylreste mit vorzugsweise 5 - 7 C-Atomen oder durch Aralkylreste mit vorzugsweise 7 - 11 C-Atomen substituiertes Ammoniumion bedeuten.
  • Die Reste R4 können gleich oder Ungleich sein und bedeuten insbesondere Phenyl. Bevorzugte Reste R4 sind auch die Methyl- und die Äthylgruppe. Außerdem kann R4 alle anderen oben angegebenen Bedeutungen annehmen, beispielsweise Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Naphthyl, o-, m- oder p- Tolyl.
  • X bedeutet insbesondere Br, aber auch Cl und gegebenenfalls J.
  • Z steht für eine nucleofuge Gruppe. Als solche kommen insbesondere in Frage Cl, Br, J, Trialkylammoniumgruppen wie Trimethylammonium, Dialkyl-benzylammoniumgruppen wie Benzyldimethylainmonium, Alkylsulfonyloxygruppen mit 1-4 C-Atomen wie Methylsulfonyloxy oder 2-Hydroxyäthylsulfonyloxy und gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppen mit 6 bis 11 CEAtomen wie Phenylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, 1-Naphthylsulfonyloxy oder 2-Naphthylsulfonyloxy.
  • Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren.
  • Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z.B.
  • HOUBEN-WEYI,, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder ORGANIC SYNTHESES, J. Wiley, New York - London - Sydney.
  • Die Verbindungen der Formel II bis V sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. So ist beispielsweise eine Verbindung der Formel II mit A = -CO-, R1 = CH3 und Z = Cl, Br oder J erhältlich aus der bekannten Verbindung 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäuremethylester (TETRAHEDRON LETTERS 1975, Heft 25, S. 2313 - 2316) durch Addition von HZ (Z = Cl, Br oder J). Der erhaltene 7- (3-Hydroxy-2-Z-5-oxo-1-cycxlopentyl)-5-heptensäuremethylester kann dann durch Umsetzen mit einem komplexen Borhydrid, beispielsweise mit NaBH4 zum 7-(3,5-Dihydroxy-2-Z-1-cyclopentyl)-5-heptensäuremethylester reduziert und/oder durch vorsichtige basische Verseifung beispielsweise mit KOH in Dioxan/Wasser-Gemischen bei etwa Raumtemperatur zu der entsprechenden freien Säure umgesetzt werden. Besonders vorteilhaft können die Verbindungen der Formel Ii mit A = -CHOH- und Z = J hergestellt werden aus den bekannten 1,4-Diben7yloxy-2-(l,3-dioxolan-2-yL-met p-toluolsulfonyloxy-cyclopentan durch Umsetzen mit NaJ in Dimethylformamid, Aceton oder anderen aprotisch dipolaren Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, Hydrolyse des erhaltenen 1>4-Dlbenzyloxy-2-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-jod-cyclopentans mit verdünnter Salzsäure, Umsetzen des erhaltenen 2-(3,5-dibenzyloxy-2-jod-1-cyclopentyl)-acetaldehyds mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer starken Base und hydrogenolytische Abspaltung der beiden Benzylgruppen.
  • Die Verbindungen der Formel II mit Z = Alkylsulfonyloxy 1-4 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6-11 C-Atomen sind aus den eben beschriebenen anderen Verbindungen der Formel II mit Z = Cl, Br oder J durch Umwandlung vor handener OH-Gruppen nach an sich bekannten Methoden in Totrahydropyranyloxygruppen, basische Verseifung beispielsweise mit KOH in Dimethylformamid/Wasser-Gemische bei Temperaturen zwischen etwa 350 und etwa 800, und anschließend Reaktion der (nach Ansäuern) erhaltenen 7-(2-Hydroxy-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxy1cyclopentyl) -bzw. 7-(3,5-Ditetrahydropyranyloxy-2-hydroxy-1-cyclopentyl)-5-heptensäure mit den entsprechenden Sulfonsäurechloriden wie Methylsulfonsäure-, Benzolsulfonsäure- oder p-Tolnolsulfonsäurechlorid erhältlich. Man kann beisnielsweise aber auch 1,4-Dihydroxy-2-(1,3-dioxolan-2-yl-methyl) 3-p-toluolsulfonyloxy-cyclopentan (J. AMER. CHEM SOC. 94, 4342 t19722) mit verdünnter Salzsäure behandeln und das erhaltene 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-p-toluolsulfonyloxy-bicyclo [3,3,0] octan mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer starken Base umsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel III sind nur zum Teil bekannt.
  • Sie können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden 2-(CnH2n-R2)-2-CmH2m+1-oxiranen durch Umsetzen mit H2S und gegebenenfalls anschließende Oberführung in ihre Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze hergestellt werden. Ebenso können die 2-(CnH2n~R2)~2~CmH2m+1-oxirane direkt mit Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumhydrogensulfiden umgesetzt werden, wobei dann direkt die Verbindungen der Formel III mit M ungleich H erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind erhältlich aus den Verbindungen der Formel VI worin T -CO- oder -CHOR5-, und R5 Methyl oder Äthyl bedeutet, und R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Reduktion (wenn T -CO- bedeutet) mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei etwa -900 bis etwa -700 C oder durch saure Hydrolyse (wenn T -CHOH- bedeutet) z.B.
  • mit 0,03 normaler Salzsäure in Acetoniril/Wasser-Ge mischen bei Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel VI sind ihrerseits erhältl-ich durch Umsetzen der bekannten Verbindungen VIIa bzw. VIIb mit einer Verbindung der Formel III.
  • Die Phosphoniumsalze der Formel V sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 2431930 und aus TETRAHEDRON LETTERS 1970, Heft 4, Seiten 311 - 313.
  • Besonders wichtige Zwischenprodukte der Formel III sind die der Formel IIIa, welche sonst der Formel III entspricht und in der M, m und n die dort angel gebenen Bedeutungen haben, in der aber R2 Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl> Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oer durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Fhenoxy und R3 Wasserstoff bedeutet. Insbesondere sind die Zwischenprodukte der Formel IIIb von Bedeutung, welche sonst der Formel IIIa entspricht, in der aber n = 1 ist. Vor allem sind aber die Zwischenprodukte der Formel IIIc wertvoll, die sonst der Formel IIIb entspricht, in der aber m = Null oder 1 bedeutet. Die Verbindungen der Formel III und insbebesondere die der hevorzugten formeln IIIa - IIIc sind erhältlich durch Umsetzen der Carbonylverbindungen der Formel VIII CmH2m+1-CO-CnH2n-R2 VIII worin m, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Methylenradikale bildenden Mittel, beispielsweise Diazomethan oder Trimethylsulfoxoniumiodid, , zu den Epoxiden der Formel IX worin m, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Reaktion dieser Epoxide mit H2S, vorzugsweise in Gegenwart eines geei gneten inerten Lösungsmittels, beislrielsweise eines niederen alkanols wie Methanol oder Äthanol und insbesondere in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids wie NaOH oder KOH, oder eines Amins wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin.
  • Von den Ausgangsprodukten der Formel VIIa bzw. VIIb sind vor allem jene von Bedeutung, bei denen alle eine zeichneten mit dem Fünfring verbundenen Bindungen α-ständig sind: Die Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder eine Carbonylgruppe und/oder eine COOR-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel I erhältlich sind, wobei man allerdings von Vorprodukten aus geht, in denen die entsprechenden Hydroxygruppen und/oder eine Carbonylgruppe und/oder eine COOR¹-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen.
  • Die Reste, durch welche die genannten Gruppen funktionell abgewandelt sind, sollen leicht abspaltbar, in der Regel aber gegenüber Verbindungen der Formel V beständig sein.
  • Bei funktionell abgewandelten OH-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z.B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure, oder auch einer anorganischen Säure verester OH-Gruppen, Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von Fettsäuren ab, die 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersäure, aber z.B. auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe , p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure.
  • Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z.B.
  • Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure, auch von substituierten Sulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brombenzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate.
  • flrnktionell abgewandelte OR-Gruppen können auch in verätherter Form vorliegen, z.B. als Aralkor; mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy; Alkoxy mit vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Äthoxy oder tert. -Butoxy; Tetrahydropyranyloxy; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.
  • Ketogruppen können vorzugsweise funktionell abgewandelt sein als Hemiketale wie -C(OH)(OR6)-, Ketale wie -C(OR)6 oder cyclische, z.B. Äthylenketale, wobei die Reste R6 gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten. Da die Reste R6 aber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den erfindungsgemäßen Endprodukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch.
  • Bevorzugte funktionell abgewandelte COOR1-Gruppen sind solche, die unter milden Reaktionsbedingungen, vor allem im basischen, neutralen oder nur schwach sauren Milieu in die COOR1-Gruppe übergeführt werden können. Bei den funktionell abgewandelten COOR1-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um -CON3, -CN, -C(=NH)OR, -C(=NR7)OR8, -COSR7, -CSOR , -CSSR , -C(0R7)3 oder -COOR9. R und R8 sind gleich oder ungleich und bedeuten neben H einen niedermolekularen organischen Rest, dessen Natur an sich unkritisch ist, da er nicht in den erfindungsgemäßen Endprodukten erscheint, beispielsweise Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen. R kann an'sich die für R7 und R8 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme der für R1 angegebenen.
  • R9 bedeutet insbesondere einen siliciumorganischen Rest, vorzugsweise eine Trialkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert. -butylsilyl.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Thiol der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +500, vorzugsweise zwischen 0 und 30°.
  • Als lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; auch Wasser oder flüssiges Ammoniak. Geeignete basische Katalysatoren sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH oder Ca(Oll)2; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH3, NaOC2H5 oder K-tert.-O-C4H9; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie'K2C03 oder NaOCOCH3; Ammoniak; Amine wie Triäthylamin, ter£. Butylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylanilin, Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo- 2, 25-octan oder Diazabicyclo-[3,4,0]-nonen; oder quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion (wobei man in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids wie NaH oder einer Lithiumalkylverbindung wie Butyllithium, arbeitet), vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 150 und etwa 800 C. Besonders zweckmäßig ist es unter einer Inertgasatomspäre, beispielsweise unter Stickstoff zu arbeiten. In-den so erhaltenen Verbindungen der Formel I bedeutet B eine cis-C=C-Dol)nelbindung.
  • Die Umsetzung von Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR1-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen, mit solvolysierenden Mitteln wird z.B. bei Temperaturen zwischen 200 und 400 ausgeführt. In der Regel arbeitet man in Gegenwart eines sauren, vorzugsweise eines basischen Katalysators unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels.
  • Solvolysierende Mittel sind vorzugsweise hydrolysierende Mittel wie reines Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist in Gegellwårt eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel kommen z.B. in Frage Alkohole wie Methanol, Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert. -Butylalkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol; Äther wie Diäthyläther, THF, dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie DMSO; Sulfone wie Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
  • Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Ehosphor- oder Bromwasserstoffsäure; organische Säuren, wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzol oder p-Toluolsulfonsäure Als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Solvolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische Salze, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
  • Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-, Diäthyl-, Triäthal-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Tri-n-butylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, α-Picolin cder Oninolin; oder quartäre Ammoniumhydroxyde, wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid können als basische Katalysatoren verwendet werden Ein Überschuß des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden.
  • Die Solvolysezeiten liegen zwischen etwa einer Stunde und ca. AS Stunden; man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa -5° und ca. 80°, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.
  • Hydrogenolysierendes Mittel ist insbesondere katalytisch angeregter Wasserstoff.
  • tlydrogenolytische Abspaltungen von Schutzgruppen, beispielsweise von Benzylgruppen erfolgen bei an sich bei kannten Reaktionsbedingungen vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Ranes-Nickel oder Raney-Cobalt vor allem in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Pt oder Pd, ggf. unter Verwendung eines Trägers wie Kohlenstoff oder CaSO4; man kann auch Oxidkatalysatoren, beispielsweise PtO verwenden. Geeignete Lösungsmittel zur Durchzührung der hydrogenolytischen Abspaltung sind z. B.
  • Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Carbonsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure, Ester wie ethylacetat oder Athylbutyrat, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel. Die Hydrogenolysen werden vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und ca. 400 durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel I (A = -CO-) kann z. B. mit Metallhydriden, insbesondere komplexen Metallhydriden zum entsprechenden Alkohol reduziert werden. Das Reduktionspotential der Hydride darf nicht so groß sein, daß die COOR1-Gruppe verändert wird. Geeignet sind z.B. Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid; ferner Lithiumborhydrid, insbesondere auch komplexe Trialkylborhydride, wie Lithiumhexyllimonylboran oder Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-boranphenalylhydrid; Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, J¢ithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z. B. LiAl (O-tert.-C4H9)3H, Natriumtrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid.
  • Die Reduktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösung mittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, einem Äther wie Diathyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch in Wasser, bzw. in Gemischen dieser Tösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 400, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und 6 Stunden.
  • Ein Ester der Formel I (R¹ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) kann aus einer Säure der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel hergestellt werden. Veresternde Mittel sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO4, H3rO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, voræugsweise Diazomethan; Olefine (z.B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z.B. ZnCl2, BF3,, H2SO4, Arylsulfonsäure, tyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure); Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -chloride oder -jodide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 0-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
  • Die Veresterung erfolgt zweckmäßig in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem der genannten Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -i00 und 400, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 20 Stunden.
  • Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) können durch Solvolyse in andere Verbindungen der Formel I (vorzugsweise mit R1 = H) umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu den Säuren der Formel I (bzw.
  • ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wässerigen Medien, beispielsweise in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit Äthern, wie Äthylenglykolmonomethyl äther, Äthylenglykoldimethyläther, TIIF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen Oo und 400, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr eine Stunde bis 12 Stunden.
  • Man kann die freien Carbonsäuren der PormelrI (R1 = H) durch Umsetzung mit einer Base in einer ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.
  • Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonlum und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, durch Destillation, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
  • Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen.
  • Zum Beispiel kann man diastereomere Salze mit optisch aktiven Amlnen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrndamin, Morphin, 1 -Phenyläthylamin, 1 -Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chin i din, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R1 = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester werden durch Kristallisation getrennt und die optisch aktiven, Verbindungen aus dem Gemisch in Freiheit gesetzt.
  • Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppe können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B.
  • OH-Gruppen mit optisch.aktiven Säuren wie (+)- und (-)-Weinsäure oder Camphersäure verestern oder Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen, wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
  • Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind, Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als- Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich Sur die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Starlçe, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspenionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und dic erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
  • Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.
  • Will man beispielsweise die Ustrus synchronisierende Wirkung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formeln Ie und In ausnützen, so ist es besonders vorteilhaft z.B. Rindern (Kühe bzw. Färsen) etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis etwa 15 mg, insbesondere von etwa 1,5 mg bis etwa 10 mg des Wirkstoffes intramuskulär zu injizieren. Es ist günstig die wirksame Dosis durch einmalige Injektion zwischen etwa dem 7. Tag und etwa dem 12. Tag des Zyklus zu verabreichen, man kann aber auch mehrmals und gegebenenfalls über mehrere Tage verteilt Teildosen injizieren. Auch bei anderen Nutztieren, beispielsweise bei Hunden, Pferden, Schafen und Schweinen kann der Östrus durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der Formel Ie und In synchronisiert werden. Die wirksame Dosis variiert dabei in Abhängigkeit vom mittleren Körpergewicht der behandelten Species und kann unschwer vom Fachmann mit Hilfe der oben für Rinder angegebenen Richtwerte ermittelt werden.
  • IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film).
  • Die NUR-Spektren (NMR) wurden in CDUl3 gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.
  • Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1 ist für die Herstellung von Arzneimitteln besonders geeignet.
  • Beispiel 1 Man rührt ein Gemisch aus 0,35g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-heptansäure (erhältlich aus Hydroxy-5-oxo-1-cylopentenyl)-heptansäure durch Anlagerung von HJ), 0,23g Natrium-2-hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiolat, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, vermischt dann das Reaktionsgemisch mit 40 ml CHCl3 und 30 ml gesättigter wässeriger NaCl-Lösung, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit CHCl3, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 9 : 1) 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure als Öl, IR: -1215, 1500, 1710, 1740 und 3350 cml NMR: 1,4 (s), 2,3 (t), 3,9 (s), 4,3 (m), 6,8 - 7,1 (m).
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-heptansäure durch Umsetzen mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phelloxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-bromphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-hydroxyphenoxy-9-oxo-1 3-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-methoxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11s15-Dihydroxy-15"-methyl-16-p-tolyloxy-9-oxo-13~tElia 17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11s15-Di.hydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-9-oXo-13-thla-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-m-triSluorsethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-trifluormethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(2,4-dichlorphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(2,4-simethoxyphenoxy)-9-oxo 13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihyaroxy-15-methyl-16-(2,4>6-trimethylphenoxy)-9-oZo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-methoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15--Dihydroxy-15-methyl~16-äthoi:y-9-oxo-13-thi.a-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-chlorphenhoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-trifluormethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-methoxyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-16-m-triSluormethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, IR: 1160, 1230, 1490, 1590, 1700, 1730, 2950 und 3410 cm NMR: 2,3 (t), 4,1 (m), 4,2 - 4,5 (m), 7,0 - 7,5 (m).
  • Beispiel 2 Man rührt ein Gemisch aus 0,4g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-ptoluolsulfonyloxy-cyclopentyl)-heptansäure, 6 ml trockenen Äthanol und 0,2g 2-p-Fluorphenyl-2-hydroxypropylthiol, 2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt zum Reaktionsgemisch 20 ml H20 und 30 ml CHCl3 und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18, 19,20-tetranor-protansäure als öl, IR: 1220, 1505, 1605, 1708, 1740 und 3400 cm-¹; NMR: 1,61 (s), 2,3 (t), 4,2 (m) 6,9 - 7,15 (m), 7,3 - 7,5 (m).
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-p-toluolsulfonyloxy-cyclopentyl)-heptansäure durch Umsetzen mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-18,19,20-trinor-prostansäure, 11s15-Dihydroxy«15-p-flllotphenyl-9-ozo-13-thia-1q,20-dinor-prostansaure, 11,15-Dihydroxy-15-p-Bluorphenyl-9-oxo-13--thia-20-norprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydrox.yphenyl-9-oxo-13-thia-pro6tansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-plostansäure, 11,15--Dihydroxy-15-p-tliSluormethylphenyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-(3,4,5-trimethoxyphenyl)"9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, IR: 1130, 1600, 1670, 1710, 1740, 2950, 3450 cm-¹.
  • NMR: 1,63(s), 2,3 (t), 3,8 (s), 4,23 (q), 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; IR: 1400, 1495, 1700, 1740, 2950, 3450 cm-¹ NMR: 1,25 (s), 2,35 (t), 4,3 (m), 5,6 (m), 7,0-7,4 (m), 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-15-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-16-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-16-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-16-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-15-(2-narhtyl)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; IR: 1600, 1705 - 1740 und 2900 - 3400 cm-¹; NMR: 1,76 (s), 2,28 (t), 4,2 (m), 7,42 (m), 7,8 (m); 11,15-Dihydroxy-15-m-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure; IR: 1710, 1740 und 3400 cm 1; NMR: 1,65 (S), 2,3 (t), 4,25 (q), 7,3 (m).
  • Beispiel 3 Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-heptansäure mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-trifluormethylphelloxOymetnyl-9--oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorbenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäure und 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxybenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäure.
  • Beispiel 4 Analog Beispiel 1 sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure (erhältlich aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure durch Anlagerung von HJ) durch Umsetzen mit dem Natriumsalz eines. entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oXo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-chlophenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-bromphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-5-prostensäure, 11,15PDihydroxy-15-methyl-16-p-hydroxyphenoxy-9-oY.o-13-4hiaS 17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, .11,15-DihydroKy-15-methyl-16-p*-methoxyphenoxy-9-oxo-13-lh'a-17,18,19, 20-tetranor-5-prostensäure, t1,15-Dihydroæy-15-methyl-16-p-tolyloxy 9-oxo-13-thiæ-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-trifluormettlylpheno.xy--9-oXo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-i6-(2,4-dichlorphenoxy)-9-oxo 13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(2,4-dimethoxyphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(2,4,6-trimethyphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 11s15-Dihydroxy-15-methyl-16» 4, 5-trimethoxyphenoxy)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensoure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-methoxy-9-oxo-15-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-äthoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • Beispiel 5 Man rührt ein Gemisch aus 3,05g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-bromcyclopentyl)-5-heptensäure (erhältlich aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)-5-heptensäure durch Anlagerung von HBr), 60 ml trockenem Äthanol und 2,1g Natrium-2-p-fluorphenyl-2-hydroxy-propylthiolat 3 Stunden bei 00, läßt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt zum Reaktion&-gemisch 30 ml einer gesättigten wässerigen NaCl-Lösung und 60 ml CHCl3 und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-brom-cyclopentyl)-5-heptensäure durch Umsetzen mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-£luorphenyl-9-ozo-13-t1lia-19,20-dinor-5-prostensSure, 11,15-Dihydroxy-15-p-£luorphnnjyl-9-oæo-13 thia-20-nor-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-5-prosten-Säure, 11,15-Dihydroxy-15-p-chlorphenyl-9-oxm.13-thia-5-proSteIl-Säure, 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenyl-9-ozo-13-thia-5-prosten-Säure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11 , 1 5-Dihydroxy-1 5-p-trifluormethylphenyl-9-oxo-1 3-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-chlorphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensaure, 11,15-Dihydroxy-16-p-bromphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-hydroxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-methoxyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-16-p-trifluormethyphenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 6 Analog Beispiel 1 sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure durch Umsetzen mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostens re, 11,15-])ihydroxy-15-p-chlorphenoxymethyl"9-oXo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-bromphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-hydroxyphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-methyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-17-Sthyl-9-oxo-13-thia-5-prostens'Xure, 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-trifluormethylphenoxymethyl-9-oxo 1 3-thia-5-prostensäure,' 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure 11,15ZVillydroxy-15-p-chlorbenzyl-9-ozo-13-thia-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15-p-methoxybenzyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 7 Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure mit den Natriumsalzen der entsprechenden Thiole der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure 11,15ZDihydroxy-15,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-5oprostensäure.
  • 11 "15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-9-oxo-13-th~a-5-prostensäure.
  • 11,15-DiBydroxy-15,16,16-trimethyl-9-oxo-15-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroz:y-15-äthyl-9-oxo-13-thia-5-prostenSäure, 11,15-Dihydroxy--15-propyl-9«ozo-13-thia-5-proStensäures 11,15-Dihydroxy-15-butyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, und 11,15-Dihydroxy-15-pentyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 8 Analog Beispiel 5 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-brom-cyclopentyl)-5-heptensäure mit den Natriumsalzen der entsprechenden Thiole der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16"dimethyl-9-oxo--13-+hia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-20-äthyl-5-prosten Säure, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-9-ozo-15-thia-20-äthyl-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxv-16ffi16-dimethyl-9-oxo-13-thia-20-äthyl-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-9»ozo-13-thia-20-ätnyl 5-prostensäure.
  • Beispiel 9 Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure mit den Natriumsalzen der entsprechenden Thiole der Formel III erhältlich: 11, 15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-16, 17,18, 19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-toJyl-9-oxo-17,í8,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 10 Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-hepttensäure mit den Natriumsalzen der entsprechenden Thiolen der Formel III erhältlich: 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-15-thia-5-prostenEäure, 11,1 5-Dihydroxy-1 5-benzyl-9-oxo-1 3-thia-5-prostensäure und 11,15-Dihydroxy-15-p-tolylmethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäure.
  • Beispiel 11 Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 2,1g 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure, gelöst in 10 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,27g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 10 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 700. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 0,3 g 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-heptylmercapto)-bicylog3,3,0goctan, gelöst in 5 ml trockenem DMSO, zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 500. Nachdem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthylacetat, 40g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat enthaltend 20g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-t3-thia-5-prostensäure, IR: 1710, 2200 und 3700 cmt1; NMR: 0,85(t), 1,2(s), 1,-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,1-5,4(m).
  • Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden Ausgansverbindungen der Formel IV mit dem Ylid der 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure erhältlich: 9,11 ,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure, 9,11 ,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm 1; NMR: 1,1-2,6(m)j 2,7-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,30(m), 5,45(m), 6,85(s), 6,95(d) 9,11,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1710, 2400, 3650 cm 1 MIR: 1,1-2,6(m), 2,6-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6-7,4(m) 9,11-Dihydroxy-15-methoxy-16-p.fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm 1 NMR: 1,1-2,6(m), 2,95(m), 3,50(s), 3,75(m), 4,0(m), 4,10(m), 5,40(m), 5,60(m), 6,85(d), 6,95(d), 9,11,15-Trihydroxy-16-methyl-13-thia-5-prostensäure,-9.11.15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,l1,15-Trihydroxy-15,16,16-trimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-l5-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-17-Sthyl-13-thia-5-prostensSure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11 ,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11 ,15-Trihydroxy-15-m-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-n:-chlorpheTWyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11 ,15-Trihydroxy-15-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, Beispiel 12 Man tropft unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1 g 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oZoS thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, gelöst in 10 ml trockenem THF zu einer Suspension von 3,3 g LiAl(O-tert.-C4Hg)3H in 25 ml trockenem THF, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt in 70 ml eiskalte in HCl, ex-trahiert mit CHCl3 und arbeitet die organische Phase wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor -prostensäure als Öl, IR: 1220, 1710 und 3400 cm 1 NMR: 1,37 (s), 2,30 (t), 3,85 (s), 4,14 (m), 6,7 - 7,0 (m).
  • Analog sind aus den entsprechenden 9-Gxo-Verbindungen der Formel I dv.rch Umsetzen mit LiAl(O-tert.-C4Hg)3H erhätlich: 9,11,15-Trihydroxy-15-m-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,1 5-Trihydroxy-15-p-chlorphcnyl-1 3-thia-17,18,19,2O-totranor-prostanäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-15-thia-17,18, 19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-15-thia.-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-methoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-methoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansaure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure, 9,11f15-Trihydroxy-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11, 15-Trihydroxy-1 6-p-chlorphenoxy-1 3-thia-17, 18,19,20-tetranorrpros'nsäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-methoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-ló-methyl-13-thia-5-prostensSure, 9,11,15-Trihydroxy-17-äthyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-äthoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-chlorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäiire, 9,11,15-Trihydroxy-15~methyl 16--m~chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäure.
  • Beispiel 13 Analog Beispiel 12 sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzen mit LiAl(O-tert.-C4H9)3H erhältlich: 9,11,15-Txihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-prostansäures.
  • 9,11,15-Trihydroxy-15-p-chlorphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-bromphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-hydroxyphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-methoxyphenyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-trifluormethylphenyl-13-thiaprostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyloxymethyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trinydroæy 15"p-fluorphenoxymethyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyloxymethyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15~Trihydroxy-15-met'noxymethyl-13-thia-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-äthoxymethyl-13-thia-prostansäure, und 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorbenzyl-13-thia-prostansäure.
  • Beispiel 14 Analog Beispiel 12 sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit LiAl(O-tert.-C4H9)3H erhältlich: 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostansäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostansäure, IR: 1710, 2200 und 3700 cm 1; M'IR: 0,85(t), 1,2(s), 1,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s) 4,15(m), 5,1-5s4(m3, 9,11,15-Trihydroxy-15,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15,16,16-trimethyl-13-thia-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-20-homo-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-20-äthyl-5-prostensäure und 9,1i,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-20-Ethyl-5-prostensäure.
  • Beispiel 15 ~~ Man rührt ein Gemisch aus 1 g 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 0,6 g NaBH4 und 15 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet das Reaktionsgemisch dann wie in Beispiel 11 beschrieben auf. Man erhält 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,1D,20-tetranor-5-prostensäure als Öl.
  • Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden 9-Oxoverbindungen der Formel I mit Na}3HA erhältlich: 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluozphenyl-13-thia-17,18,19920-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure und 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-tolyl-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-5-prostensäure.
  • Beispiel 16 Man versetzt 100 mg 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-pfluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, gelöst in 10 ml Diäthyläther mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist. Das. Tösungsmittel wird abdestilliert und nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Benzol : Chloroform = 1:1) des Rückstandes erhält man 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester.
  • Analog sind aus den nach den Beispielen 1 bis 9 herstellbaren Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Diasomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-oxo-15-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-tolyloxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl~16-methoxy-9-ozo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansSuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-athoxy-9-oxo-13-thia-17,18, 19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenyl-9-ozo-13 thia-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thiaprostansäuremethylester, 11j15-Dihydroxy-15-p-fluorbenzyl-9-oxo-13-thia-prostansäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-tolylox>.9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy--15-methyl-16-methoxSy-9-oxo-15-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15--Dihydroxy-15-methyl-16-äthox.y-9-ozo-13-thia-17,18, 19, 20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-15-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenyl-9-oxo-13^-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensciuremethylester, 11,1 5-Dihydroxy-1 5-p-fluorbenzyl-9-oxo-1 3-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oXo-13-thia-5-proStensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-pentyl-9-oxo-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-homo-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-nzethyl-9-ozo-13-thia-20-homo-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-20-äthyl-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-ozo-13-thia-20-äthyl-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-pentyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-1-5-phenyt-9-ozo-17,18,19,20-tetranorK 13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-16-p-tolyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäuremethylester, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenyl-9-oxo-17,t8,19,20-teranor-13-thia-5-prostensäuremethylester.
  • Beispiel 17 Analog Beispiel.16 sind aus den nach den Beispielen 12 bis 15 herstellbaren Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl 16-p-tolyloxy-13-thia-17,18, 19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11 ,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17, 18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-tolyloxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäuremethylester 9,11,15-Trthydroxy-15-p-£luorphenyl-13-thia prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyloxymethyl-13-thia-prostallsäuremethylester, 9,11,15-Trthydroxy-15-p-fluorphenoxymethyl-13-thia-pros-tan säuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyloxymethyl-13-thia-prostansäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorbenzyl-13-thia-prostansäure methylester, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15,16-dimethyl-13-thia-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-13-thi.a-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-20-homo-5-prostensäuremethylester, 9,11 , 1 5-Trihydroxy-1 3-thia-20-äthyl-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-15-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-fluorphenyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensauremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-p-tolyl-13-thia-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostens äuremethylester, 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester.
  • Beispiel 18 a) Analog Beispiel 1 werden 0,37 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jodcyclopentyl)-5-heptensäuremethylester mit 0,24 g Natrium-2-hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiolat umgesetzt. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester.
  • b) 0,1 g 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester werden 90 Stunden in einem Gemisch aus 2 ml einer wäßrigen gesättigten NaCN-Lösllng und 6 ml Methanol gerührt. Man sättigt mit NaCl, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CHOl3: CHOH = 9:1) 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-ozo-13-thiå-17,18,19,2C-tetranox-5-prostensäure.
  • c) Man tropft zu einer äthanolischen Natriumäthanolatlösung, hergestellt aus 0,12 g Natrium und 10 ml trockenem Äthanol 2,2 g 11', 1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-1 6-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, gelöst in 10 ml trockenem Diäthylather, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand das Natriumsalz der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
  • d) Man rührt ein Gemisch aus 1,54 g des Silbersalzez der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oXo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 0,52 g Äthyljodid und 10 ml trockenem Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 20 ml trockenen Diäthyläther zu, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-1 3-thia-17, 18,19, 20-tetranor-5-prostensäureäthylester.
  • Beispiel 19 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen der entsprechenden Natriumthiolate der Formel III an die entsprechenden Cyclopentanderivate der Formel II: 11,15-Dihydroxy-15-(4-pyridyl)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20 tetranor-prostansäuremethylester, IR: 1600, i740 und 3000 - 3500 cm-1, NMR: 1;63 (s), 2,28 (t), 3,70 (sY, 4,29 (m), 7,33 (m) und 8,45 (m); 11,15-Dihydroxy-15-(2-thienyl)-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thia-19-oxa-prostanSäure, IR: 1115, 1710, 1740 und 3400 cm-1, NMR: 1,27 (s), 2,32 (t), 3,31 (s), 4,22 (q); 1l15-:Dihydroxy-15-methyl-9-o7o-1z-thia-18-oya-prostansaure IR: 1715, 1740 und 3400 cm-1.
  • NMR: 1,21 (t), 1,52 (s), 2,31 (t), 3,50 (q), 4,28 (q) 11,15-Dihydroxy-15,19-dimethyl-9-oxo-13-thia-18-oxa-prostansäure, 11,15-Dihydroxy-15-methyl-20-äthyl-9-oxo-15-thia-18-oxaprostansäure, 11,15-Dihydroxy-15,20,20-trimethyl)-9-oxo-13-thia-19-oxaprostansäure sowie die Methylester der letztgenannten Verbindungen.
  • Beispiel 20 Analog Beispiel 15 sind aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel I (A - -CO-, B = -CII=CH-) durch Umsetzen mit NaBH4 erhältlich: 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-teranor-5-prostensäure, IR: 1210; 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm 1; NMR: 1,1-2,6(m), 2,7-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,30(m), 5,45(m), 6,85(s), 6,95(d) 9,11,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1710, 2400, 3650 cm NMR: 1,1-2,6(m), 2,6-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m).
  • 5,3(m), 5,4(m), 6,6-7,4(m) 9,11-Dihydroxy-15-methoxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19, 20-tetranor-5-prostensäure, IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm 1 RIR: 1,1-2,6(m), 2,95(m), 3,50(s), 3,75(m), 4,0(m), 4,10(m), 5,40(m), 5,60(m), 5,85(d), 6,95(d).
  • Beispiel 21 Man hydriert 2,84 9α, 11α-Dibenzyloxy-15-hydroxy-15-methyl-13-thia-5-cis-prostensäure, gelöst in 20 ml Eisessig in Gegenwart von 0,7 g 10%igem Pd/C-Katalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff, filtriert, gießt in 100 ml Wasser, extrahiert dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes AX,11E,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-cis-prostensäure, IR: 1710, 2200 und 3700 cm 1; NMR: 0,85(t), 1,2(s), 1,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s) 4,15(m), 5,1-5,4(m).
  • Das Ausgangsprodukt ist wie folgt erhältlich: 4«-Dibenzyloxy-21-(1,3-dioxolan-1-yl-methyl)-34-ptoluolsulfonyloxy-cyclopentan wird 8 Stunden mit überschüssigem NaJ in DMF bei 400 gerührt; man gießt dann in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, troCknet die organische Phase,, destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äthanol auf,, gibt Natrium-2-hydroxy-2-methyl-heptanthiolat zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch in gesättigte wässerige NaCl-Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab, rührt den Rückstand 2 Stunden mit 0,03 normaler wässeriger HCl, extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 2-g3t,5<-Dibenzyloxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-heptylmercapto)-1-cyclopentyl)-acetaldehyd. Dieser kann dann mit 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden, beispielsweise unter den in Beispiel 11 beschriebenen'Reaktionsbedingungen.
  • Analog kann man andere Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber die zwei mit dem Fünfring verknüpften OH-Gruppen als Benzyläther geschützt sind, herstellen.
  • Beispiel 22 Analog Beispiel 21 erhält man durch Hydrieren von 9o; 1 1-Dibenzyloxy-15-hydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure die 9«,11oL,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure, IR: 1710, 2400, 3650 cm NMR: 1,1-2,6(m), 2,6-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6-7,4(m).
  • Beispiel 23 Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 4,2 g 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure, gelöst in 20 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,54 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 20 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 65°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 0,6 g 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-C2-hydroxy-2-methylheptylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan, gelöst in 10 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 500. Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben auf und erhält 9α, 11α,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-cis-prostensäure.
  • IR: 1710, 2200, 3700 cm 1; h -NMR: 0,85(t), 1,2(s), 1,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,1-5,4(m).
  • Analog ist durch Umsetzen der 5-Triphenylphosphoniovaleriansäure mit 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-3-m-chlorphenoxy-propylmercapto)-cis-bicyclo g3,3,0goctan in Gegenwart von NatI die 9t,11d,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure erhältlich, IR: 1710, 2400, 3650 cm 1; NMR: 1,1-2,6(m), 2,6-3,1(m), 4,05(m), 4,2(m) , 5,3(m), 5,4(m). 6,6-7,4(m).
  • Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-2-methylheptylmercapto-cis-bicyclo[3,3,0]octan und 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-3-m-chlorphenoxypropylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung VIIa', 2-Oxa-6,7-cis-epoxy-3-oxo-cis-bicyclog3,3,0poctan) (= Verbindung I aus J. AMER. CHEM. SOC. 94, 4344 19722) mit 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol bzw. mit 2-Hydroxy-3-chlorphenoxypropanthiol und anschließende Reduktion der Reaktionsprodukte mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -780 C.
  • Im folgenden Beispiel 24 wird die Herstellung einer Verbindung der Formel III beschrieben: Beispiel 24 a) Man wäscht 20 g einer 20 zeigen Natriumhydrid-dispersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur; bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eisleählung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösung mittel ab und erhält nach Fraktionierung des Riickstandes 2-Mcthyl-2 pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (20 mm Hg).
  • b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schzefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschließend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die lösung ein, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp - 50 - 700), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit; IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm 1; NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.
  • Beispiel 25 Analog Beispiel 24a) sind aus den folgenden Oxiranen: 2-p-Fluorphenoxymethyloxiran, 2-m-Fluorphenoxymethyloxiran, 2-p-Chlorphenoxymethyloxiran, 2-m-Chlorphenoxymethyloxiran, 2-p-Bromphenoxymethyloxiran, 2-m-Bromphenoxymethyloxiran, 2-p-Hydroxyphenoxymethyloxiran, 2-m-Hydroxyphenoxymethyloxiran, 2-p-Methoxyphenoxymethyloxiran, 2-m-Methoxyphenoxymethyloxiran, 2-p-Trifluormethylphenoxymethyloxiran, 2-m-Trifluormethlphenoxymethyloxiran, 2-Phenoxymethyloxiran, 2-α-Pyridylmethyloxiran, 2-ß-Pyridylmethyloxiran, 2-(-Thienylmethyloxiran, 2-ß-Thienylmethyloxiran, 2-d-Naphthylmethyloxiran und 2-ß-Naphthylmethyloxiran durch Umsetzen mit H2S in Gegenwart von Diäthylamin erhältlich: 2-Hydroxy-3-p-fluorphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-m-fluorphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-p-chlorphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-m-chlorphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-p-bromphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-m-bromphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-p-hydroxyphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-m-hydroxyphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-p-methoxyphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-m-methoxyphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-p-trifluormethylphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-m-trifluormethylphenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-phenoxy-propanthiol, 2-Hydroxy-3-o(-pyridyl-propanthiol 2-Hydroxy-3-ß-pyridyl-propanthiol, 2-Hydroxy-3-X-thienyl-propanthiol, 2-Hydroxy-3-ß-thienyl-propanthiol, 2-Hydroxy-3-α-naphythyl-propanthiol und 2-Hydroxy-3-ß-naphthyl-propanthiol.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. deren pharmakologisch unbedenkliche Salze enthalten; Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus SO g des Natriumsalzes der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-£luorphenoxy-9-oxo-13-thia-17, 18, 19,20-tetranor-prostansäure, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulospulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablet-te 30 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.
  • Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw.
  • ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
  • Bespiel C: Injektionslosung 10 g 9t,11i,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostensäure werden in einem Gemisch aus 4 1 destilliertem Wasser 0,5 1 äthanol und 0,5 1 Äthylenglykol gelöst, die Lösung wird steril filtriert. Die erhaltene Injektionslösung wird je nach Bedarf in Ampullen enthaltend 2,5 ml, 5 ml oder 10-ml der Injektionslösung gefüllt.

Claims (9)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A -CO- oder -CHOH-, B -CH2-CH2- oder -CH=CH-R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 5, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist,-R² Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Clt Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl, und R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten, und eine Wellenlinie ttv-) anzeigt, daß diese Bindungen a- oder ß-ständig sein können, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. 11,15-Dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-15-methyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thiaprostansäure.
  3. 3. 11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thiaprostansäure.
  4. 4. 9,11.15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-15-methyl-17,18,19,20-tetranor-13-thiaprostansäure.
  5. 5. 9,11,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure.
  6. 6. 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostensäure.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin A -CO- oder -CHOH-, B -CH2-CH2- oder -CH=CH-, R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 5, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, oder, wenn B -CH=CH- ist, auch 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF substistuiertes Phenoxy, oder, wenn 3 -CH=CH- ist, auch Wasserstoff, Phenyl oder Tolyl, und R3 X, Methyl oder Äthyl bedeuten, und eine Wellenlinie (#) anzeigt, daß diese Bindungen a- oder ß-ständig sein können, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Z Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet; und A, B und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III worin M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetall atome oder Ammonium bedeutet, und R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin R2, R3, m und n die oben-angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel V [(R4)3(p)(CH2)4-COOR](+) X(-) worin Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder Naphthyl, und X Cl, Br oder J bedeutet, und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel oder einem hydrogenolysierenden Mittel umgesetzt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (A = -CO-) durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (A = -CHOH-) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-A-tomen) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, undioder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomeren aufspaltet, und/oder daß man eine Säure der Forme] I (R1 = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eifle geeignete Dosierungsform bringt.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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