CH638510A5

CH638510A5 - Prostacyclinanaloga.

Info

Publication number: CH638510A5
Application number: CH1248978A
Authority: CH
Inventors: William Paul Schneider
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1977-12-15
Filing date: 1978-12-07
Publication date: 1983-09-30
Also published as: FR2422654A1; FR2422653A1; FR2422653B1; FR2422654B1; US4128713A; IT1206660B; IT7830713A0; GB2010247B; DE2850304A1; JPS5492953A; GB2010247A

Description

40 Die Erfindung betrifft neue strukturelle und pharmakologische Analoge von Prostacyclin (PGI2) und 5,6-Dihydroprosta-cyclin (PGIi), insbesondere prostacyclinartige Verbindungen, bei denen vom C-6 zum C-7 eine endocyclische Doppelbindung vorhanden ist.

45 Bei Prostacyclin handelt es sich um eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung, die strukturell und biosynthetisch mit den Prostaglandinen (PG'en) verwandt ist. Das Prostacyclin besitzt die folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

50

1

C00H

worin R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR21, worin R23 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht und R2) die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) einen Hydrazinorest der Formel -NR23R24, worin R23 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R24 für einen Ami-norest der Formel -NR21R22 der oben angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht, bedeutet und

Das 5,6-Dihydroprostacyclin besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

5 638 510

Die Moleküle von Prostacyclin und der neuen, asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung besitzen jeweils mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form und in jeweils zwei enantiomeren (op-5 tisch aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehenden und linksdrehen-U den Formen, vorkommen. Wie dargestellt, entspricht die Pro-stacyclinformel dem endogen in Säugetiergewebe produzierten Prostaglandin. Insbesondere sei auf die Stereokonfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-ll (a), und C-12 (ß) von endogen gebil-lo detem Prostacyclin verwiesen. Das Spiegelbild der angegebenen Prostacyclinformel entspricht dem anderen Enantiomeren. Die racemischen Prostacyclinformen enthalten eine gleiche Anzahl Eine Betrachtung der Formeln I und II zeigt, dass Prostacy- beider enantiomerer Moleküle, so dass die angegebene Formel I clin und 5,6-Dihydroprostacyclin (PG^) in struktureller Bezie- und ihr Spiegelbild nötig sind, um das entsprechende racemische hung zu PGF2a, dem folgende Strukturformel und Atomnume- 15 Prostacyclin korrekt wiederzugeben.

Aus Bequemlichkeitsgründen bedeutet die Benutzung des Ausdrucks «Prostaglandin» («PG») oder «Prostacyclin» («PGI2») die optisch aktive Form des Prostaglandins bzw. Pro-stacyclins. Hierbei wird auf dieselbe absolute Konfiguration, wie 20 sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGF2o aufweist, Bezug genommen.

[ Der Ausdruck «prostaglandinartiges» oder «prostacyclinar-tiges» (PG-artiges oder PGI-artiges) Produkt bezieht sich hier und im folgenden auf sämtliche beschriebenen monocyclischen 25 und bicyclischen Cyclopentanderivate, die auf mindestens einem pharmakologischen Anwendungsgebiet, auf dem sich auch die Prostaglandine oder das Prostacyclin als wirksam er-Im Hinblick auf die Formel III können Prostacyclin und 5,6- wiesen haben, zum Einsatz gelangen können. Dihydroprostacyclin trivial als Derivate PGF-artiger Verbin- Die abgebildeten Formeln, die ein Prostaglandin- oder pro-

dungen bezeichnet werden. Folglich lässt sich Prostacyclin tri- 30 stacyclinartiges Produkt oder ein bei ihrer Herstellung verwert-vial als 9-Desoxy-6,9cx-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF1 und bares Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das spezielle 5,6-Dihydroprostacyclin als 9-Desoxy-6,9a-epoxy-PGF1 be- Stereoisomere des Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Prozeichnen. Bezüglich der verwendeten Beschreibung des geome- dukts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie trischen Stereoisomerismus sei auf Blackwood und Mitarbeiter das entsprechende, aus Säugetiergewebe erhaltene Prostaglan-in «Journal of the American Chemical Society», Band 90, Seite 35 din oder Prostacyclin aufweist, oder das spezielle Stereoisomere 509 (1968) verwiesen. Hinsichtlich einer Beschreibung des Pro- des Zwischenprodukts, das bei der Herstellung der genannten stacyclins und seiner strukturellen Identifizierung sei auf John- Stereoisomeren der Prostaglandin- oder prostacyclinartigen son und Mitarbeiter in «Prostaglandins», Band 12, Seite 915 Produkte zum Einsatz gelangen kann, wieder.

(1976) verwiesen. Der Ausdruck «Prostacyclinanaloges» wird hier und im fol-

Aus Bequemlichkeitsgründen werden die hier und im fol- 40 genden für dasjenige Stereoisomere eines prostacyclinartigen genden beschriebenen neuen Prostacyclinanalogen nach dem Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration auf dem einschlägigen Fachgebiet anerkannten trivialen No- wie aus Säugetiergewebe erhaltenes Prostacyclin aufweist, oder menklatursystem für Prostaglandine von N.A. Nelson in «Jour- eine Mischung mit dem betreffenden Stereoisomeren und des-nal of Médicinal Chemistry», Band 17, Seite 911 (1974) be- sen Enantiomeren verwendet. Insbesondere dann, wenn im vorzeichnet. Folglich werden sämtliche der neuen Prostacyclinderi- 45 liegenden Falle eine Formel zur Wiedergabe eines prostacyclin-vate als 9-Desoxy-PGFrartige Verbindungen oder anders und artigen Produkts dient, bezieht sich der Ausdruck «Prostacy-vorzugsweise als PGIr oder PGI2-Derivate bezeichnet. clinanaloges» auf eine Verbindung der betreffenden Formel

In den angegebenen und noch folgenden Formeln zeigen oder eine Mischung der betreffenden Verbindung und deren gestrichelte Linien an irgendwelchen Ringen in a-Konfigura- Enantiomeren.

tion (d.h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings) hängen- 50 Neben der prostacyclinbeschreibenden Literaturstelle gibt de Substituenten an. Durchgezogene Linien an irgendwelchen es eine weitere Literaturstelle von C. Pase-Asiak und L.S. Wol-Ringen deuten auf in ß-Konfiguration (oberhalb der Ebene der fe («Biochem.», Band 10, Seite 3657 (1971) ), in welcher bebetreffenden Ringe) hängende Substituenten hin. Wellenlinien stimmte Positionsisomere des Prostacyclins, nämlich 7,8-Dide-(--) deuten darauf hin, dass die entsprechenden Substituenten hydro-PGIj und 8,9-Didehydro-PGIx, beschrieben sind. Ein entweder in a- oder ß-Konfiguration oder als Mischung von 55 weiteres Positionsisomeres des Prostacyclins, nämlich trans-4,5-cx- und ß-Konfiguration vorliegen. Didehydro-PGl!, ist aus Nicolaou und Mitarbeiter in «J.C.S.

Der Seitenketten-Hydroxyrest am C-15 in den angegebenen ehem. Comm.», 1977, Seiten 331 bis 332 und Corey und Mitar-Formeln befindet sich entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog- beiter in «J.A.C.S.», Band 99, Seiten 2006 bis 2008 (1977) Sequenzregeln in S- oder R-Konfiguration (vgl. «J. Chem. Ed.», bekannt geworden. Diese drei Positionsisomeren zeigen folgen-Band 41, Seite 16, (1964) ). Ferner sei auf «Nature», Band 212, 60 de Strukturformeln:

Seite 38 (1966) verwiesen. AaO findet sich eine Diskussion über die Stereochemie von Prostaglandinen. Diese Diskussion gilt auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung. Ausdrücke, wie C-2, C-15 und dergleichen, beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostacyclin- 65 analogen, welches in der Stellung entsprechend der Stellung derselben Zahl bei PGF2(I oder Prostacyclin (vgl. die angegebe- ,

ne Numerierung) steht. HO in rierung:

zukommt, stehen.

638 510

6

.COOH

/

HO und

COOH

/ i

HO OH

Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinanaloge der Formel:

Z1-X2

Y^Y.-C —C-Ry i « i

R1 8 H5

worin bedeuten:

Zx (1) -(CH2)g-(CH2)2-CH2- oder (2) -(CH 2)g-(CH2)2-CF2-, worin g = 1,2 oder 3;

Rlg ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen oder einen Alkanoyloxymethylrest mit 2 bis einschliesslich 8 Kohlenstoff atomen;

Yj (1) trans-CH=CH—,

(2) cis-CH=CH,

(3) -CH2CH2— oder

(4)-CsC;

M5 R5 ÖR12 oder R5 OR12,

worin R5 für ein Wasserstoffatom oder den Methylrest steht und R12 einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt;

Lj R3 R4i R3 R4 oder ein Gemisch aus ^

R3 R4 und R3 R4,

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt;

X2 (1) einen Rest der Formel -COOR2, in welcher R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1,2 oder 3

Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoff-atom(en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

O

II

(a) —NH-CR25

O

II

(b) -0-C-R26 O

(c) -0-C-^)-R27oder

O

II

(d) -CH=N-NHC-NH2

worin R25 einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benz-amidophenyl- oder -NH2-Rest darstellt, R26 für einen Methyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R27 Wasserstoff, einen Acetamidorest bedeutet, einen substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:

O

-ch2-c -TS , einen in p-Stellung durch ein Chlor- oder

Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest;

O

II

(2) einen Rest der Formel -CH2OC-CpH2p-CH3, worin p = 0,1,2,3,4,5 oder 6 ist,

(3) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder

(4) einen Rest der Formel -COL4, in welcher L4

(a) einen Aminorest der Formel -NR21R22, worin R21 und R22 für

(1) Wasserstoffatome,

(2) Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(3) Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen,

(4) Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(5) Phenylreste,

(6) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Carboxyresten, Alkoxycar-bonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituierte Phenylreste,

(7) Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(8) Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(9) Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(10) Acetylalkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen,

(11) Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(12) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Nitroresten substituierte Benzoylalkylreste,

(13) Pyridylreste,

(14) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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(15) Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(16) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste,

(17) Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(18) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

(19) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und wobei gilt, dass höchstens einer der Reste R21 und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,

(b) einen Cycloaminorest der Formeln:

worin R21 und R22 die angegebene Bedeutung besitzen,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR21, worin R23 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R21 die angegebene Bedeutung besitzt,

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R21, worin R2I und R23 die angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) einen Hydrazinrest der Formel -NR23R24, worin R23 die angegebene Bedeutung besitzt und R24 für einen Aminorest der Formel -NR21R22 der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht, bedeutet und

R7 (1) -(CH2)m-CH3,

worin bedeuten:

m eine ganze Zahl von 1 bis 5;

h 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ;

sO, 1,2 oder 3 und

T ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-. Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1

3 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, dass höchstens zwei Reste T für andere Reste als Alkylreste stehen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Prostacyclinanaloge der Formel:

15 worin Yx, Zh L: und R7 die angegebene Bedeutung besitzen, Xj (1) für einen Rest der Formel -COOR10, worin R10 dem Rest R2 entspricht oder ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch akzeptables Kation darstellt,

(2) einen Rest der Formel -CH2OH,

20 (3) einen Rest der Formel -CT^NL^Lj, worin und L3 die angegebene Bedeutung besitzen, oder (4) einen Rest der Formel -COL4, worin L4 die angegebene Bedeutung besitzt, steht,

Mx für einen Rest der Formeln:

25

/\ /'s

R5 OH oder R5 OH

worin R5 einem Wasserstoffatom oder einem Q-Q-Alkylrest, 30 vorzugsweise einem Methylrest entspricht, steht und

Rg ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydr-oxymethylrest bedeutet.

Aufgrund ihrer endocyclischen Doppelbindung werden die neuen Prostacyclinanalogen der angegebenen Formeln sämtli-35 che als 6,7-Didehydro-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der angegebenen Formeln, worin Zx für-(CH2)g-(CH2)2-CF2-steht, werden als 2,2-Difluor-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die neuen erfindungsgemässen 40 Verbindungen zusätzlich noch als 2a-Homo-PGI1-artige oder 2a, 2b-Dihomo-PGI1-artige Verbindungen bezeichnet. In diesem Falle wird der zusätzliche Methylen- oder Äthylenrest zu Nomenklaturzwecken so angesehen, als ob er zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingefügt worden wäre. Weiterhin 45 werden solche zusätzlichen Kohlenstoffatome von C-2 nach C-3 zählend als C-2a und C-2b bezeichnet.

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung, bei denen Rs für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethyl-rest steht, werden als 11-Desoxy-PGIi- oder 11-Desoxy-ll-50 hydroxymethyl-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn darüber hinaus Yj cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C=C- ist, werden die neuen Verbindungen als 13-cis-PGIi-, 13,14-Dihy-dro-PGIp oder 13,14-Didehydro-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet.

55 Diejenigen neuen erfindungsgemässen Verbindungen der angegebenen Formel, bei denen Mt den Formeln:

/'S /• 'S

R5 OH oder R5 OH

60

entspricht und R5 vorzugsweise für einen Methylrest steht, werden als 15-Methyl-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet.

Mit Ausnahme der beschriebenen 13-cis-PGIj-artigen Verbindungen werden sämtliche der beschriebenen Verbindungen 65 mit einem Hydroxyrest in ß-Konfiguration am C-15 zusätzlich als 15-Epi-PGIx-artige Verbindungen bezeichnet. Von den erfindungsgemässen 13-cis-PGIj-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen mit einem Hydroxyrest in a-Konfiguration

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am C-15 als 15-Epi-PGIrartige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 ergibt sich aus der US-PS 4 016 184.

Wenn R7 für einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3 mit m in der angegebenen Definition steht, werden die erfindungsgemässen neuen Verbindungen als 19,20-Dinor-PGIj-, 20-Nor-PGIr, 20-Methyl-PGIr bzw. 20-Äthyl-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet, wenn m = 1,2,4 oder 5.

Wenn R7 für einen Rest der Formel:

-<y

(T).

/

(T).

mit T und s in den angegebenen Bedeutungen steht und keiner der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1,2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-PGIrartige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt oder beide Reste R3 und R4 für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit R7 in der kurz vorher definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substitu-iertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI1-, 16-Methyl-16-phenyl-oder 16-Methyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-tri-nor-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 für einen Rest der Formel:

"CH;

/

(T).

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI1-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 für einen Rest der Formel:

(CH2)

(ZT

(T).

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 18-PhenyI-19,20-dinor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Sofern s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-PGI1-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 für einen Rest der Formel:

(T)

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 19- (substituiertes Phenyl)-20-nor-PGIrartige Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 für einen Rest der Formel:

5 mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht und keiner der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden io Verbindungen als 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt oder beide Reste R3 und R4 für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit R7 in der i5 kurz vorher gegebenen Definition als 16-Phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGIj-, 16-Methyl-16-phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-tri-nor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 eine von Was-2o serstoff verschiedene Bedeutung aufweist, dann werden (mit Ausnahme der bereits diskutierten 16-Phenoxy- bzw. 16-Phe-nylverbindungen) die derart beschriebenen Verbindungen als 16-Methyl- PGI^artige (einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-PGIrartige 25 (die Reste R3 und R4 stehen beide für Methylreste), 16-Fluor-PGIi-artige (einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-Difluor-PGIrartige (beide Reste R3 und R4 stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Von denjenigen Verbindungen, bei denen die Reste R3 und R4 30 voneinander verschieden sind, enthalten die entsprechenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16, weswegen zwei epimere Konfigurationen möglich sind (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epi-merengemisch (16RS).

35 Wenn für einen Rest der Formel -CH2OH steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGIj-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn Xj für einen Rest der Formel -COL4 steht, werden 40 die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als PGIrartige Amide bezeichnet. Wenn ferner Xt für einen Rest der Formel -COOR10 steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als PGIj-artige Ester bzw. PGIi-artige Salze bezeichnet.

45 Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, No-nyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste oder deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoff-50 atomen sind einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-DimethyIcyclopro-pyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobu-tyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthyl-cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethyl-cyclopentyl-, 2-Pentyl-55 cyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Bu-tylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohe-xyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecyl-reste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen 60 sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-reste.

Beispiele für mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind 65 p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-ChIor-2-methyl-phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

9 638 510

Beispiele für Reste der Formel: thyl-, 2,4-Dichlorbenzoylmethyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoylme-

thyl-, m-Nitrobenzoylmethyl-, p-Nitrobenzoylmethyl-, p-Meth-( y ) oxybenzoylmethyl-, 2,4-Dimethoxybenzoylmethyl-, 3,4,5-Tri-

s methoxybenzoylmethyl-, p-Hydroxymethylbenzoylmethyl-,

5 p-Methylbenzoylmethyl-, m-Methylbenzoylmethyl-, p-Äthyl-benzoylmethyl-, tert.-Butylbenzoylmethyl-, p-Carboxybenzoyl-methyl-, m-Methoxycarbonylbenzoyl-, o-Carboxybenzoylme-worin T für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder thyl-, o-Hydroxybenzoylmethyl-, p-Chlorbenzoyläthyl-, ein Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen m-Chlorbenzoyläthyl-, 2,4-Dichlorbenzoyläthyl-, 2,4,6-Tri-Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und s = 0,1,2 io chlorbenzoyläthyl-, m-Nitrobenzoyläthyl-, p-Nitrobenzoyl-oder 3, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere äthyl-, p-Methoxybenzoyläthyl-, p-Äthoxybenzoyläthyl-, 2,4-Bedeutung als Alkylreste besitzen, sind Phenyl-, (o-, m- oder Dimethoxybenzoyläthyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthyl-, p-)-ToIyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-ÄthyI-p-tolyl-, p-Hydroxymethylbenzoyläthyl-, p-Methylbenzoyläthyl-, m-Me-

4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphe- thylbenzoyläthyl-, p-Äthylbenzoyläthyl-, tert.-Butylbenzoyl-nyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 15 äthyl-, p-Carboxybenzoyläthyl-, m-Methoxycarbonylbenzoyl-3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Tri- äthyl-, o-Carboxybenzoyläthyl-, o-Hydroxybenzoyläthyl-, methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- p-Chlorbenzoylpropyl-, m-Chlorbenzoylpropyl-, 2,4-Dichlor-oder p-(tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder benzoylpropyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropyl, m-Nitrobenzoyl-3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p- propyl-, p-Nitrobenzoylpropyl-, p-Methoxybenzoylpropyl-, tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphe- 20 2,4-Dimethoxybenzoylpropyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpro-nyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, pyl-, p-Hydroxymethylbenzoylpropyl-, p-Methylbenzoylpro-

2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluor- pyl-, m-Methylbenzoylpropyl-, p-Äthylbenzoylpropyl-, tert.-phenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Tri- Butylbenzoylpropyl-, p-Carboxybenzoylpropyl-, m-Methoxy-fluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- carbonylbenzoylpropyl-, o-Carboxybenzoylpropyl-, o-Hydr-oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- 25 oxybenzoylpropyl-, p-Chlorbenzoylbutyl-, m-Chlorbenzoylbu-und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste. tyl-, 2,4-Dichlorbenzoylbutyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutyl-,

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (Xj = m-Nitrobenzoylmethyl-, p-Nitrobenzoylbutyl-, p-Methoxyben--COOR10, R10 = p-substituiertes Phenyl) sind p-Acetamido- zoylbutyl-, 2,4-Dimethoxybenzoylbutyl-, 3,4,5-Trimethoxyben-phenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-(p-Acetamidobenzamido)- zoylbutyl-, p-Hydroxymethylbenzoylbutyl-, p-Methylbenzoyl-phenyl-, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenyl-, p-Amidocarbo- 30 butyl-, m-Methylbenzoylbutyl-, p-Äthylbenzoylbutyl-, tert.-Bu-nylamidophenyl-, p-Acetylphenyl-, p-Benzylphenyl-, p-Amido- tylbenzoylbutyl-, p-Carboxybenzoylbutyl-, m-Methoxycarbo-carbonylphenyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-Benzoyloxy- nylbenzoylbutyl-, o-Carboxybenzoylbutyl- und o-Hydroxyben-phenyl-, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenyl- und p-Hydroxy- . zoylmethylamid. Amide, die unter Pyridylaminoreste fallen, benzaldehydsemicarbazonester. sjn(j a-Pyridyl-, ß-Pyridyl- und y-Pyridylamid. Amide, die

Beispiele für die neuen erfindungsgemässen Prostacyclin- 35 unter substituierte Pyridylaminoreste fallen, sind 4-Methyl-a-amide (d.h. Xj = -COL4) sind: pyridyl-, 4-Methyl-ß-pyridyl-, 4-Chlor-a-pyridyl- und

(1 ) Amide, die unter Alkylaminoreste der Formel -NR2iR22 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide, die unter Pyridylalkylaminore-fallen, nämlich Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, ste fallen, sind a-Pyridylmethyl-, ß-Pyridylmethyl-, y-Pyri-n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl- dylmethyl-, a-Pyridyläthyl-, ß-Pyridyläthyl-, y-Pyridyläthyl-, und n-Dodecylamid sowie deren Isomere. Weitere Beispiele 40 a-Pyridylpropyl-, ß-Pyridylpropyl-, y-Pyridylpropyl-, a-Py-sind Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Di-n-butyl-, Methyl- ridylbutyl-, ß-Pyridylbutyl- und y-Pyridylbutylamid. Amide, äthyl-, Methylpropyl-, Methylbutyl-, Äthylpropyl-, Äthylbutyl- die unter substituierte Pyridylalkylaminoreste fallen, sind 4-Me-oder Propylbutylamid. Amide, die unter Cycloalkylaminoreste thyl-a-pyridylmethyl-, 4-Methyl-ß-pyridylmethyl-, 4-Chlor-fallen, sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,3-Dime- a-pyridylmethyl-, 4-Chlor-ß-pyridylmethyl-, 4-Methyl-a-py-thylcyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Methylcyclopen- 45 ridyläthyl-, 4-Methyl-ß-pyridyläthyl-, 4-Chlor-a-pyridyl-tyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcy- äthyl-, 4-Chlor-ß-pyridyläthyl-, 4-Methyl-a-pyridylpropyl-,

clohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, 4-Methyl-ß-pyridylpropyl-, 4-Chlor-a-pyridylpropyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, N-Methyl- 4-Chlor-ß-pyridylpropyl-, 4-Methyl-a-pyridylbutyl-, 4-Me-N-cyclobutyl-, N-Methyl-N-cyclopentyl-, N-Methyl-N-cyclo- thyl-ß-pyridylbutyl-, 4-Chlor-a-pyridylbutyl- und 4-Chlor-hexyl-, N-Äthyl-N-cyclopentyl-, N-Methyl-N-cyclohexyl-, Di- so ß-pyridylbutylamid. Amide, die unter Hydroxyalkylaminoreste cyclopentyl-, und Dicyclohexylamid. Amide, die unter Aralkyl- fallen, sind Hydroxymethyl-, a-Hydroxyäthyl-, ß-Hydroxy-aminoreste fallen, sind Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 1-Phenyläthyl-, äthyl-, a-Hydroxypropyl-, ß-Hydroxypropyl-, y-Hydroxy-N-Methyl-N-benzyl-, und Dibenzylamid. Amide, die unter sub- propyl-, l-(Hydroxymethyl)-äthyl-, l-(Hydroxymethyl)-pro-stituierte Phenylaminoreste fallen, sind p-Chlor-, m-Chlor-, py].; (2-HydroxyäthyI)-propyl- und a,a-Dimethyl-ß-hydr-

2,4-Dichlor-, 2,4,6-Trichlor-, m-Nitro-, p-Nitro-, p-Methoxy-, 55 oxyäthylamid. Amide, die unter Dihydroxyalkylaminoreste fal-3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, p-Hydroxymethyl-, p-Me- len, sind Dihydroxymethyl-, a,a-Dihydroxyäthyl-, a,ß-Di-thyl-, m-Methyl-, p-Äthyl-, tert.-Butyl-, p-Carboxy-, p-Meth- hydroxyäthyl-, ß,ß-Dihydroxyäthyl-, cx,a-Dihydroxypro-oxycarbonyl-, o-Carboxy- und o-Hydroxyanilid. Amide, die un- pyl-, a,ß-Dihydroxypropyl-, a,y-Dihydroxypropyl-, ß,ß-ter Carboxyalkylaminoreste fallen, sind Carboxymethyl-, Carb- Dihydroxypropyl-, ß,y-Dihydroxypropyl-, y,y-Dihydroxy-oxyäthyl-, Carboxypropyl- und Carboxybutylamid. Amide, die 60 propyl-, l-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyäthyl-,

unter Carbamoylalkylaminoreste fallen, sind Carbamoylme- l-(Hydroxymethyl)-l -hydroxyäthyl-, a,a-Dihydroxybutyl-, thyl-, Carbamoyläthyl-, Carbamoylpropyl- und Carbamoylbu- a,ß-Dihydroxybutyl-, a,y-Dihydroxybutyl-, a,ô-Dihydr-tylamid. Amide, die unter Cyanoalkylaminoreste fallen, sind oxybutyl-, ß,ß-Dihydroxybutyl-, ß,y-Dihydroxybutyl-, Cyanomethyl-, Cyanoäthyl-, Cyanopropyl- und Cyanobutyl- ß,ö-Dihydroxybutyl-, y,y-Dihydroxybutyl-, y,ô-Dihydroxy-amid. Amide, die unter Benzoylalkylaminoreste fallen, sind es butyl-, ô,ô-Dihydroxybutyl- und l,l-Bis-(hydroxymethyI)-Benzoylmethyl-, Benzoyläthyl-, Benzoylpropyl- und Benzoyl- äthylamid. Amide, die unter Trihydroxyalkylaminoreste fallen, butylamid. Amide, die unter substituierte Benzoylalkylaminore- sind Tris-(hydroxymethyl)-methyI- und l,3-Dihydroxy-2-hydr-ste fallen, sind p-Chlorbenzoylmethyl-, m-Chlorbenzoylme- oxymethylpropylamid.

638 510 10

(2) Amide, die unter Cycloaminoreste fallen, sind Pyrroli- cardinfarkten und Schocks verabreicht werden. Zu diesem dyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Hexamethyleniminyl-, Piperazi- Zweck können die erfindungsgemässen Verbindungen syste-nyl-, Pyrrolinyl- und 3,4-Didehydropiperidinylamid. misch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und

(3) Amide, die unter Carbonylaminoreste der Formel in Form steriler Implantate für eine Langzeitwirkung verab--NR23COR2i fallen, sind Methylcarbonyl-, Äthylcarbonyl-, s reicht werden. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen, d.h. Phenylcarbonyl-, und Benzylcarbonylamid. Amide, die unter insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Verabreich-Sulfonylaminoreste der Formel -NR23S02R2i fallen, sind Me- ungsweg bevorzugt. Gegeben werden gewöhnlich Dosen im Be-thylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, p-Tolylsulfonyl- reich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die und Benzylsulfonylamid. genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Pa-

(4) Hydrazide, die unter Hydrazinoreste fallen, sind Hydr- io tienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und azin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, dem Verabreichungsweg ab.

N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemässen Verbin-2,2,2-Hydroxyäthylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin. düngen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen Verab-

Der Ausdruck «pharmakologisch akzeptables Kation» ver- reichungswegen werden auch andere nicht-parenterale Verabweist auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der be- 15 reichungswege, z.B. eine bukale, rektale oder sublinguale Verschriebenen Prostacyclin-artigen Carbonsäuren, die üblicher- abreichung, bevorzugt. Orale Verabreichungsformen können in weise auch bei Prostaglandinen zum Einsatz gelangen. Bei sol- üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es chen pharmakologisch akzeptablen Salzen handelt es sich insbe- sich beispielsweise um Tabletten, Kapseln und dergleichen, sondere um die Salze pharmakologisch akzeptabler Metallkatio- Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4-mal täglich gege-nen, Aminkationen und quaternärer Ammoniumkationen. 20 ben. Als wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 Darüber hinaus kann es sich auch um die Salze basischer Ami- bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag erwiesen.

nosäuren, z.B. von Arginin und Lysin, handeln. Besonders gut Als in-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsgemässen geeignet sind bestimmte Aminkationen, z.B. THAM [Tris- Verbindungen sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu

(hydroxymethyl)-aminomethyl] und Adamantanamin. Ferner Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz/Lungenwerden auch in der US-PS 4 016 184, insbesondere Spalte 29, 25 Maschinen zum Einsatz gelangen soll, genannt. Ferner kann Salze genannt, die sich erfindungsgemäss besonders gut eignen. erfindungsgemässe Verbindungen enthaltendes Vollblut durch

Die neuen erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen rufen Organe, z.B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor der die verschiedensten biologischen Reaktionen hervor, weswegen Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen wer-sie auf den verschiedensten pharmakologischen Anwendungs- den. Schliesslich eignen sich die erfindungsgemässen Verbingebieten zum Einsatz gelangen können. Biologische Reaktionen 30 düngen auch noch zur Herstellung plättchenreicher Konzentrate sind insbesondere eine Inhibierung einer Blutplättchenaggrega- zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, tion, eine Stimulierung der glatten Muskulatur, eine Senkung bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Do-des Blutdrucks, eine Verminderung der Magensaftsekretion, sierung bei in-vitro-Applikation reicht gewöhnlich von 0,001 bis eine Inhibierung von durch NOSAC (nicht-steroidische, ent- 1,0 (ig/ml Vollblut.

zündungshemmende oder -widrige Verbindungen) induzierten ss krankhaften Veränderungen, eine bronchodilatorische Wir- (b) Stimulierung der glatten Muskulatur:

kung, eine nasale Dekongestion, eine bessere Durchblutung der Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung verperipheren Gefässe, eine Fortpflanzungs- und Fertilitätssteue- mögen die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und ferner in rung, eine Änderung des renalen Blutstroms, eine Dermatose- hohem Masse andere bekannte Stimulatoren für die glatte Musrückbildung, eine Verminderung entzündlicher Zustände und 40 kulatur, z.B. oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und die verschie-eine Verminderung des intraokulären Drucks. densten Ergot-Alkaloide einschliesslich deren Derivate und

Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäss Analoge zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle von oder der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhinderung, in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser be-

Steuerung und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen kannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, beispielsweise unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, ins- 45 zur Linderung der Symptome von paralytische Ileus, oder zur besondere Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haus- Steuerung oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung tieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriums- nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der tieren (z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen). Ausstossung der Placenta und während des Wochenbetts. Zu letzterem Zweck kann die Verbindung durch intravenöse Infu-(a) Inhibierung der Blutplättchenaggregation: 50 sion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Do-

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung kön- sis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 |ig/kg Körpergewicht/ nen auch dann zum Einsatz gebracht werden, wenn eine Inhi- min so lange verabreicht werden, bis die gewünschte Wirkung bierung der Blutplättchenaggregation oder eine Verminderung sich einstellt. Folgedosen werden vorzugsweise durch intravenö-der Klebeeigenschaften der Blutplättchen oder eine Beseitigung se, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion wäh-oder Verhinderung der Bildung von Blutpfropfen bei Säugetie- 55 rend des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg ren und Menschen erwünscht ist. So können diese Verbindun- Körpergewicht/Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom gen beispielsweise bei der Behandlung und zur Verhinderung Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. von Myocardinfarkten oder zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtransplantaten nach chirurgischen Eingrif- 60 (c) Senkung des Blutdrucks:

fen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eig-

Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämie und nen sich ferner als hypotensive Mittel zur Senkung des Blutsonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende drucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck kön-Ätiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipi- nen die erfindungsgemässen Verbindungen durch intravenöse dämie vergesellschaftet ist, gegeben werden. Ein anderes in- 65 Infusion mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis etwa vivo-Applikationsgebiet ist die Geriatrie. So können sie bei- 50 [ig/kg Körpergewicht/min oder in einer Einzel- oder Mehrspielsweise älteren Patienten zur Verhinderung cerebraler fachdosis von etwa 25 bis 500 (xg/kg Körpergewicht/Tag verischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Myo- abreicht werden.

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Wie bei der beschriebenen antithrombischen Applikation eher bekannter Weise, beispielsweise nach einer zur systemi-werden die erfindungsgemässen Verbindungen auch hier vor- sehen Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und auf einem zugsweise oral oder in sonstiger geeigneter nicht-parenteraler geeigneten Verabreichungsweg, verabreicht werden.

Form verabreicht. Zur Bestimmung der geeigneten oralen Do- Das Prostacyclinanaloge wird in der Regel zusammen mit sierung und Verabreichungshäufigkeit ist eine Titration der Do- 5 dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsyn-sis in Verbindung mit sonstigen gleichzeitig verabreichten Anti- thetaseinhibitor entweder auf demselben Verabreichungsweg hypertensiva erforderlich. Bei alleiniger Verwendung als antihy- oder einem anderen Verabreichungsweg gegeben. Wenn bei-pertensives Mittel erfolgt die Bestimmung der erforderlichen spielsweise die entzündungshemmende oder -widrige Substanz Mindestdosis zu einer geeigneten Steuerung des Blutdrucks, in- oral verabreicht wird, kann das neue Prostacyclinanaloge eben-dem man die Therapie bei oder nahe der Schwellendosis der 10 falls oral oder andererseits rektal in Form eines Suppositoriums Patienten- oder Tieransprechbarkeit beginnt. Danach erfolgt oder bei Frauen vaginal in Form eines Suppositoriums oder eine Einstellung der Dosierung nach oben, bis eine vollständige einer vaginal verabreichbaren Form zur langsamen Wirkstoffab-Steuerung erreicht ist oder sich unerwünschte Nebenwirkungen gäbe (vgl. US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wenn anderereinstellen. Hierbei gelangen gewöhnlich Schwellenwertdosen seits die entzündungshemmende oder -widrige Substanz rektal von 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht zum Einsatz. 15 verabreicht wird, kann auch das neue Prostacyclinanaloge rektal verabreicht werden. Weiterhin kann das neue Prostacyclinana-

(d) Verminderung der Magensaftsekretion: loge in üblicher Weise oral oder bei Frauen vaginal gegeben

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung kön- werden. Wenn der Verabreichungsweg sowohl für die entzün-

nen bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvol- dungshemmende oder -widrige Substanz als auch für das neue len Tieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und 20 Prostacyclinanaloge der gleiche ist, ist es besonders bequem, Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei beide Wirkstoffe zu einer einzigen Verabreichungsform zu ververmindern oder vermeiden sie die Bildung von Gastrointesti- einigen.

nalgeschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits Die Dosiervorschrift für das neue Prostacyclinanaloge bei im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem dieser Behandlung hängt von den verschiedensten Faktoren,

Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen Vorzugs- 25 Z.B. der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und weise injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in dem medizinischen Zustand des Säugetiers oder Patienten, der einem Infusionsdosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 20 |ig/ Art und Dosiervorschrift des an das Tier oder den Menschen zu kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder In- verabreichenden entzündungshemmenden oder -widrigen Syn-

fusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht im allgemeinen thetaseinhibitors und der Empfindlichkeit des jeweils zu verab-

von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die ge- 30 reichenden Prostacyclinanalogen ab. So stellen sich beispiels-

naue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patien- weise nicht bei jedem entzündungshemmende oder -widrige ten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Ver- Substanzen einnehmenden Menschen dieselben nachteiligen ga-

abreichungsweg ab. strointestinalen Wirkungen ein, wenn die betreffende Substanz

Vorzugsweise werden jedoch die neuen Prostacyclinanalo- eingenommen wird. Darüber hinaus variieren die gastrointesti-gen gemäss der Erfindung oral oder auf sonstigem nicht-paren- 35 nalen Wirkungen häufig in ihrer Art und in ihrem Schweregrad, teralen Verabreichungsweg verabreicht. Bei oraler Verabrei- Es liegt jedoch im Können des behandelnden Arztes oder Tier-chung können 1 bis 6 Verabreichungen täglich von etwa 1,0 bis arztes, festzustellen, dass die Verabreichung der jeweiligen ent-100 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen werden. Nachdem zündungshemmenden oder -widrigen Substanz bei dem Patien-die Geschwüre ausgeheilt sind, wird die zur Verminderung eines ten oder Tier unerwünschte gastrointestinale Effekte hervor-Wiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis in der Regel so 40 mft, um eine wirksame Menge an dem neuen Prostacyclinanalo-lange gesenkt, bis der Patient bzw. das Tier asymptomatisch gen zu verschreiben, um die betreffenden Effekte zu verminbleibt. dem und danach vollständig zu eliminieren.

(e) Inhibierung einer durch NOSAC induzierten krankhaften (f) Bronchodilatorische (antiasthmatische) Wirkung: Veränderung: 45 Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eig-

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eig- nen sich auch zur Behandlung von Asthma. So können die erfin-nen sich weiterhin zur Verminderung der von einer systemi- dungsgemässen Verbindungen beispielsweise als Bronchodila-schen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger toren oder Inhibitoren von Mediatoren, z.B. SRS-A, und Hist-Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrührenden unerwünsch- amin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex akti-ten Gastrointestinaleffekte. Zu diesem Zweck erfolgt der Ein- 50 vierten Zellen freigesetzt werden, zum Einsatz gelangen. So Versatz z.B. durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandin- mögen also die erfindungsgemässen Verbindungen Spasmen zu derivats und des entzündungshemmenden oder-widrigen Pro- steuern und das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialbronchitis, staglandinsynthetaseinhibitors (vgl. US-PS 3 781 429, in der Bronchihektasis, Lungenentzündung und Emphysemen, zu erberichtet wird, dass durch bestimmte nicht-steroidische, entzün- leichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen dungshemmende oder -widrige Mittel bei Ratten induzierte, zu 55 Verbindungen gewöhnlich in den verschiedensten Verabrei-Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verab- chungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder reichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird). Folglich Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfin- subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intrave-dung beispielsweise zur Verminderung der von einer systemi- nösen Verabreichung in Notfällen), durch Inhalieren in Form sehen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und 60 von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestinalen Effek- durch Einblasen in Form eines Pulvers, verabreicht. Die Dosen te. Die genannten Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 reichen im allgemeinen etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1-speziell als nicht-steroidische, entzündungshemmende oder -wi- bis 4mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht drige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch be- und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufig-kannt, dass sie Prostaglandinsynthetaseinhibitoren darstellen. 65 keit und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen Anwendungs-

Die entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetasein- gebieten können die Prostacyclinanalogen vorteilhafterweise hibitoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbu- mit sonstigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. Sympathomimeti-

tazon, können in zur Linderung entzündlicher Zustände übli- ka (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen),

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Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Kortikosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Asthmatiker in wirksamer Weise durch orales Inhalieren oder durch Inhalieren eines Aerosols verabreicht werden. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgerä-ten oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es üblich, den aus einer erfindungsgemässen Verbindung bestehenden aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Gesamtlösung, zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Zusätze, z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur Verabreichung des aktiven Bestandteils in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform, kann die Masse den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel (z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Äthanol, einem Geschmacks- oder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert enthalten. Geeignete Massnahmen zur Durchführung der Aerosolinhalationstherapie sind in der,US-PS 2 868 691 beschrieben.

(g) Nasale Dekongestion:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen als nasale Dekongestantien zum Einsatz gelangen. Zu diesem Zweck werden Dosen gewöhnlich von etwa 10 ng bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch akzeptablen flüssigen Trägers oder als Aerosolspray, beide' zur topischen Applikation, gegeben.

(h) Verbesserung der (Blut-)Zirkulation in peripheren Ge-fässen:

Die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen eignen sich auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen bei Menschen. Unter dem Ausdruck «periphere Gefässerkrankungen» sind hier und im folgenden irgendwelche Erkrankungen oder krankhaften Störungen der Blutgefässe ausserhalb des Herzens und Erkrankungen oder krankhafte Störungen der Lymphgefäs-se, z.B. Frostbeulen, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen, artheriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenschwäche, Gangräne, heptatorenale Syndrome, Ductus arteriosus, nichtobstruktive, mesenterische Ischämie, Arteritis lymphangitis und dergleichen, zu verstehen. Bei den genannten Erkrankungen handelt es sich lediglicfrum Beispiele peripherer Gefässerkrankungen. Zur Behebung derartiger Zustände können die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen oral oder parenteral über eine direkte Injektion oder Infusion in eine Vene oder Arterie gegeben werden. Intravenöse oder intraarterielle Injektionen werden bevorzugt. Die bevorzugte Dosierung bei Infusionen durch stündliche Gabe oder durch Injektion 1 - bis 4-mal pro Tag reicht von 0,01 bis 1,0 jig/kg Körpergewicht. Die exakte Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Entsprechende bevorzugte orale Dosen liegen bei 0.05 bis 50 mg alle 2 h bei maximal 6 täglichen Gaben. Die Behandlung kann 1 bis 5 Tage lang fortgesetzt werden, obwohl in der Regel zur Sicherstellung einer langdauernden therapeutischen Wirkung 3 Tage ausreichen. Im Falle der Beobachtung systemischer Effekte oder von Nebenwirkungen kann die Dosis unterhalb des Schwellenwertes, bei dem solche systemische Effekte oder Nebenwirkungen beobachtet werden, gesenkt werden.

(i) Fortpflanzungs- und Fruchtbarkeitssteuerung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung können weiterhin anstelle von Oxytozin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen, oder 5 schwangeren Frauen zum oder nahe dem Termin oder bei trächtigen Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus von der etwa 20. Woche bis zum Termin zur Anwendung gelangen. Zu diesem Zweck kann die jeweilige Verbindung am oder nahe dem Ende der zweiten Wehenstufe, d.h. bei der Ausstossung des Fötus, in 10 einer Dosis von 0,01 bis 50 fxg/kg Körpergewicht/min intravenös infundiert werden. Die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen eignen sich besonders gut zur Verwendung bei Frauen, die bereits eine oder mehrere Woche(n) übertragen und bei denen natürliche Wehen noch nicht eingesetzt haben, ferner, 15 wenn 12 bis 60 h nach dem Platzen oder Reissen der Fruchtblase noch keine natürlichen Wehen eingesetzt haben. Andere bevorzugte Verabreichungswege sind orale Verabreichung oder sonstige parenterale Verabreichungswege, z.B. eine intramuskuläre Verabreichung.

20 Die erfindungsgemässen Prostacyclinderivate können ferner zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich Frauen, zum Einsatz gelangen. Unter dem Ausdruck «menstruierenden weiblichen Säugetieren» sind Tiere zu verstehen, die bereits einen zur Men-25 struation ausreichenden Reifegrad erreicht haben, die jedoch noch nicht so alt sind, dass die übliche Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen gewöhnlich systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht (des weiblichen Säugetiers) gegeben. Zweckmässigerwei-30 se erfolgt die Gabe während einer Zeitspanne beginnend etwa zum Zeitpunkt des Eisprungs und endend etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz vor den Menses. Andere bevorzugte Verabreichungsmethoden sind die intravaginale und intrauterine Verabreichung. Darüber hinaus kann bei ähnlicher Verabrei-35 chung der betreffenden Verbindung während des ersten oder zweiten Trimesters der normalen Säugetierträchtigkeit bzw. der normalen Schwangerschaft eine Ausstossung des Embryos oder Fötus erfolgen.

40 Ferner eignen sich die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen zur Herbeiführung einer cervikalen Dilatation bei trächtigen oder nicht-trächtigen weiblichen Säugetieren zu gynäkologischen und geburtshilflichen Zwecken. Auch bei durch diese Verbindungen eingeleiteten Wehen und klinischem Abort wird 45 eine cervikale Dilatation beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit unterstützt die durch diese Verbindungen hervorgerufene cervikale Dilatation die Spermenbewegung zum Uterus. Eine durch diese Verbindungen hervorgerufene cervikale Dilatation hat sich auch in der operativen Gynäkologie, z.B. D und C so (cervikale Dilatation und Uteruscurettage), bei welcher eine mechanische Dilatation Uterusperforationen, cervikale Risse oder Infektionen zur Folge haben kann, als wertvoll erwiesen. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen zu diagnostischen Zwecken, wenn eine Dilatation zur Ge-55 webeuntersuchung erforderlich ist. Zu diesen Zwecken können die erfindungsgemässen Verbindungen lokal oder systemisch verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen werden beispielsweise oral oder vaginal in einer Dosis von etwa 5 bis 50 mg 60 pro Behandlung einer erwachsenen Frau bei 1 bis 5 Gabe(n) pro 24 h verabreicht. Andererseits können die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung verabreicht werden. Die genaue Dosierung für diese Zwecke hängt vom Alter, Ge-65 wicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen bei domestizierten Tieren (1) als Abortiva, insbesondere für (feedlot) Färsen, (2) als Hilfsmittel zum Nachweis der

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Brunst, (3) als Steuermittel für die Brunst. Als domestizierte aktive Bestandteile) machen gewöhnlich etwa 0,1 bis etwa 15, Tiere sind Pferde, Rinder, Schafe und Schweine anzusehen. Die vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.- %, des Arzneimittels Steuerung oder Synchronisierung der Brunst ermöglicht eine aus. Neben der topischen Verabreichung können die erfin-wirksamere Überwachung sowohl der Konzeption als auch der dungsgemässen Verbindungen unter Verwendung geeigneter Wehen, indem der Züchter sämtliche weiblichen Tiere in kur- s steriler Kochsalzgrundlagen intradermal, intra- oder periläsio-zen, vorgegebenen Intervallen sich vermehren lassen kann. Die- nal oder subkutan injiziert werden.

se Synchronisierung führt zu einem höheren Prozentsatz an Lebendgeburten als sie durch natürliche Steuerung erreicht wer- (1) Verminderung von Entzündungen:

den kann. Darüber hinaus ist eine solche Synchronisierung be- Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eig-

sonders wichtig zur Erleichterung einer künstlichen Besamung, "> nen sich weiterhin als entzündungshemmende oder -widrige da die Besamungsvorgänge wirtschaftlicher gestaltet werden Mittel zur Inhibierung chronischer Entzündungszuständen bei können. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemässen Pro- Säugetieren einschliesslich von Schwellungen und anderen un-stacyclinanalogen in Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Tier injiziert angenehmen Nebenerscheinungen solcher Entzündungen. Hieroder mit den Nahrungsmitteln zugeführt werden. Sie können bei kann man sich der Behandlungsmethoden und Dosierungen auch mit anderen Mitteln, z.B. Steroiden, kombiniert werden. 15 bedienen, wie sie aus der US-PS 3 885 041 bekannt sind. Das Verabreichungsschema hängt von der zu behandelnden

Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die erfindungsge- (m) Verminderung des Augeninnendrucks:

mässen Prostacyclinanalogen 5 bis 8 Tage nach dem Eisprung Schliesslich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen ge-

und dem Wiederbrünstigwerden. Rinder können nach dem Ei- mäss der Erfindung bei Menschen zur Verminderung des Au-sprung in gleicher Weise behandelt werden, danach kann jedoch 20 geninnendrucks bei Krankheitszuständen, bei denen ein abnor-eine zusätzliche Gabe erforderlich werden, um zweckmässiger- mal erhöhter Druck im Auge eine Gefahr für die Sehfähigkeit weise sämtliche Rinder gleichzeitig zur Brunst zu bringen. des Patienten bildet, z.B. bei Glaukomen. Obwohl sich zu die sem Zweck zahlreiche Verabreichungswege eignen, stellt eine direkte Applikation einer sterilen ophthalmischen Lösung, bei-(j) Änderung des renalen Blutstroms: 25 spielsweise in Form von Tropfen, aus Bequemlichkeitsgründen

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung er- und im Hinblick auf eine weitestgehende Verringerung systemi-höhen den Blutstrom oder -fluss in den Nieren von Säugetieren scher Effekte den bevorzugten Verabreichungsweg dar. Obwohl und Menschen unter Erhöhung des Volumens und Elektroly- die letztlich zu verabreichende Dosis durch das Ansprechen des tengehalts des Urins. Aus diesem Grunde eignen sich die betref- Patienten (deutlich gesenkter Augeninnendruck und Abwesen-fenden Verbindungen zur Behebung von Fällen von Nieren- 30 heit lokalisierter Nebenwirkungen, z.B. Reizung des Augengefunktionsstörungen, insbesondere solcher, bei denen eine Blok- webes) bestimmt werden kann, empfiehlt sich eine Anfangsdo-kierung des Nierengefässbetts erfolgt. So eignen sich die betref- sis von etwa 0,05 bis 50 mg pro einige Tropfen der sterilen fenden Verbindungen beispielsweise zur Linderung und Behe- ophthalmischen Lösung 2- bis 4-mal pro Tag.

bung von Ödemen, die beispielsweise von massiven Oberflä- Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung ha-

chenverbrennungen herrühren, und zur Überwachung von 35 ben sich somit in höchst überraschender und unerwarteter Wei-Schocks. Zu diesen Zwecken können die betreffenden Verbin- se ZUr Verwendung auf den verschiedensten pharmakologischen düngen vorzugsweise zunächst durch intravenöse Injektion in Gebieten als geeignet erwiesen, weswegen sie sowohl als phar-einer Dosis von 10 bis 1000 u,g/kg Körpergewicht oder durch makologische als auch als strukturelle Analoge von Prostacyclin intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,1 bis 20 (xg/kg Kör- anzusehen sind. Darüber hinaus besitzen die neuen Prostacy-pergewicht/min verabreicht werden, bis sich der gewünschte Ef- 4<> clinanalogen gemäss der Erfindung eine verlängerte chemische fekt einstellt. Die Folgedosen werden vorzugsweise als intrave- Stabilität, was ihr Rezeptieren und ihre Verwendung als Arznei-nöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen oder Infusio- mittel erleichtert. Schliesslich sind die neuen Prostacyclinanalo-nen im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag verab- gen gemäss der Erfindung dem Prostacyclin darin überlegen, reicht. dass sie, wie beschrieben, als antithrombotische, antiasthmati-

45 sehe oder entzündungshemmende oder -widrige Mittel zum (k) Dermatose-Aufhebung: Einsatz gelangen können. Diese erhöhte Brauchbarkeit ergibt

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eig- sich insbesondere auch daraus, dass die neuen Prostacyclinana-nen sich weiterhin zur Behandlung von proliferierenden Haut- logen gemäss der Erfindung eine erhöhte Wirksamkeit oder Se-erkrankungen beim Menschen und domestizierten Tieren, z.B. lektivität der Wirkung entfalten, weswegen sie bei Verabrei-Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, 50 chung zu einem der bevorzugten pharmakologischen Verwen-primärer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermati- dungszwecke weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervor-tis, basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer rufen.

Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, Von den neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner werden bestimmte Verbindungen aufgrund ihrer gesteigerten Keratosis, Akne und seborrhoischer Dermatits bei Menschen 55 Wirksamkeit, Wirkungsselektivität oder aus sonstigen Gründen sowie atopischer Dermatits und Räude bei domestizierten Tie- besonders bevorzugt. Insbesondere haben sich bestimmte Ver-ren. Die erfindungsgemässen Verbindungen lindern die Symp- bindungen bei Verwendung zu den bevorzugt angegebenen tome dieser proliferierenden Hauterkrankungen. Psoriasis ist Verwendungszwecken als besonders gut und wertvoll erwiesen, beispielsweise dann als gelindert anzusehen, wenn eine schup- Bevorzugte Verbindungen sind solche der angegebenen penfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder Stärke merklich 00 Formel, worin Zt für -(CH2)g~(CH2)2-CH2 steht. Zweckmässi-abnimmt und merklich, jedoch noch unvollständig oder aber gerweise steht g für 1,2 oder 3, vorzugsweise für 1. Bezüglich vollständig rein geworden ist. des Restes Y1 werden diejenigen Verbindungen der angegebe-

Auf diesen Anwendungsgebieten können die erfindungsge- nen Formel bevorzugt, bei denen Yj trans-CH=CH-,

mässen Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten -CH2CH2- oder -C=C-, insbesondere trans-CH=CH-, bepharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Pa- 65 deutet.

ste, Gel, Spray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie Bezüglich des Restes Lj werden diejenigen Verbindungen

Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycolen und Alkoholen, topisch der angegebenen Formel bevorzugt, bei denen R3 und R4 diesel-appliziert werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen (als be Bedeutung besitzen. Ferner werden diejenigen Verbindun-

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14

io gen bevorzugt, bei denen mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 für ein Wasserstoffatom steht. Im Falle, dass Yx eis—

CH=CH- oder -C=C- bedeutet, werden diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel bevorzugt, bei denen R3, R4 und R5 sämtliche für Wasserstoff atome stehen.

Bezüglich m, h und s gilt, dass m vorzugsweise = 3, h = 0 oder 1 und s = 0 oder 1. T steht vorzugsweise für ein Chloroder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind die Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate, d.h. Ester, insbesondere die p-sub-stituierten Phenylester, und die Amide. Bezüglich der neuen Amide gilt, dass diejenigen Verbindungen der angegebenen Formel bevorzugt werden, bei denen R21 und R22, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei vorzugswei- 15 h se die Gesamtkohlenstoffatomzahl der Reste R2i und R22 weniger als oder gleich 8 ist. Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen R21 und R22, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 >

Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Gesamtkohlenstoffatom- 20 R i ß zahl der Reste R2i und R22 weniger als oder gleich 4 ist. R23 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.

Das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert das bevorzugte Verfahren, nach welchem die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung aus bekannten oder leicht 25 synthetisierbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden kön nen. In diesem Reaktionsschema besitzen die Parameter A, g,

Lls Mj, R7, R8, Xj, X2 und Z, die angegebene Bedeutung.

CH2-(CH2)n~^(R2)2~X2

XXIV

v

-C-R,

<x

CH2-C-CH2-(CH2)g-C(R2)2.X2

-C C-R7

II II Ms Lj

XXV

Zi-X2

Reaktionsschema

30

HO

Rb

H\

lc=c

CH2 ^-CH2-(CH2) -C(R2)2-X3

Y1 -C—C-R7

II I Mi Ii

35

XXI

v

*1 8

I

£f a

XXVI

-c-II

Ms

■R?

XXVII

Hai

S

45

Yi-C C-R7

II II Ml Li

* I

CH-CH2-(CH2)g-C(Rz)2-X3

\k y 2i"Xi

XXII

-C-R,

XXVIII

55

Yi-C

ii

M

C-R7

II

1 Li

X-! bedeutet:

Hai

:H-CH2-(CH2)g-C{R2)2-X2

R1 8

Y i-C C-R7

II II

M5 LJ

v

(1) einen Rest der Formel —COOR2, worin R2 die angegebene Bedeutung besitzt;

60 (2) einen Rest der Formel -CH2OH ;

(3) einen Rest der Formel -CTyStl^L^; oder VV17T (4) einen Rest der Formel -COL4, worin L4 die angegebene

Bedeutung besitzt.

X4 bedeutet:

65 (1) einen Rest der Formel -COORn, worin Rn für ein Alkalimetallkation steht;

(2) einen Rest der Formel -CH2OH;

(3) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3 die

15 638 510

angegebene Bedeutung besitzen; oder einem ähnlichen üblichen Isolierverfahren rein dargestellt.

(4) einen Rest der Formel -COL4, worin L4 die angegebene Wenn man sich einer chromatographischen Produkttrennung

Bedeutung besitzt. bedient, sollte dafür Sorge getragen werden, dass kein saures,

R2 steht für ein Wasserstoff- oder Fluoratom; Hai steht für insbesondere wässriges saures Eluiermittel verwendet wird. Ein ein Brom- oder Jodatom. 5 für diesen Zweck bevorzugtes Eluiermittel ist Äthylacetat in

Die im Reaktionsschema angegebenen Verbindungen der Skellysolve B mit einer geringen Menge, beispielsweise weniger

Formel XXI sind entweder bekannt oder lassen sich nach be- als 1 %, einer Aminbase, wie Triäthylamin. Das geschilderte kannten Verfahren herstellen. Bei den Verbindungen der For- Isolierverfahren ermöglicht die Abtrennung des gewünschten mei XXI handelt es sich um PGF2u-artige Verbindungen in 6,7-Didehydro-PGIj-Isomeren der Formel XXVI von anderen

Form von Estern, Amiden, primären Alkoholen oder Aminen, io Verunreinigungen, hauptsächlich den entsprechenden PGI2-ar-

Die betreffenden Verbindungen lassen sich sämtliche aus leicht tigen Alkanoaten.

verfügbaren Ausgangsmaterialien in bekannter Weise her- Aus den Verbindungen der Formel XXVI kann man durch stellen. Dealkanoylierung die Prostacyclinanalogen der Formel XXVII

Die Verbindungen der Formel XXII erhält man z.B. aus den erhalten. Zu diesem Zweck bedient man sich insbesondere eines

Verbindungen der Formel XXI durch Halocyclisierung. Wenn 15 Alkalimetallmethoxids in Methanol als üblichen Verseifungs-

Hal einem Jodatom entspricht, erfolgt diese Halocyclisierung in mittels. Wenn die Verseifung vollständig ist, kann das Reak-

der Regel durch Umsetzen der Verbindungen der Formel XXI tionsprodukt der Formel XXVII in üblicher bekannter Weise mit Kaliumjodid oder einem Alkalimetallcarbonat oder -bicar- aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Ein besonders bonat in einem ein Jodid enthaltenden organischen System. In geeignetes Verfahren zur Reindarstellung besteht beispielsweise letzteren Fällen können Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 20 in einem Einengen des Reaktionsgemischs unter vermindertem verwendet werden. Gearbeitet wird bei bevorzugten Reaktions- Druck, wobei man das Reaktionsprodukt der Formel XXVII

temperaturen bei oder unter Raumtemperatur, insbesondere erhält.

bei etwa 0 °C. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann durch Zu- Das Reaktionsprodukt der Formel XXVII kann man ent-

satz von Natriumsulfat und Natriumcarbonat abgeschreckt wer- sprechend der Wahl des Ausgangsmaterials der Formel XXI als den, wobei eine Jodverbindung der Formel XXII erhalten wird. 25 primären Alkohol, Amin oder Amid erhalten. Wenn jedoch als

Wenn Hai für ein Bromatom steht, stellt ein übliches bevor- Ausgangsmaterial ein Ester der Formel XXI verwendet wird, zugtes Cyclobromierungsmittel N-Bromsuccinimid dar. Hierbei erhält man gewöhnlich das entsprechende Alkalimetallsalz der können Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zum Einsatz ge- Formel XXVII. Derartige Salze können durch bekannte Verlangen. Die Umsetzung läuft im allgemeinen bei einer Tempera- esterungsmassnahmen in die Ester der Formel XXVIII über-tur von etwa 0 °C bis Raumtemperatur ab. Wenn das Reak- 30 führt werden. Ein leicht durchführbares Verfahren zur Herstel-tionsprodukt der Formel XXII in reiner Form dargestellt wer- lung der entsprechend Xx verschiedenen Ester der Formel den soll, kann man sich zur Isolierung der reinen Form chroma- XXVIII ergibt sich aus Mukaiyama «Chem. Letters», Seite tographischer Verfahren bedienen. Für eine derartige Isolierung 1045 (1975). Nach diesem Verfahren kann zunächst das Alkalieignet sich besonders gut die Hochdruckflüssigchromatogra- metallsalz der Formel XXVII in Dimethylformamid gelöst wer-phie. 35 den, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur z.B.

Aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XXII kann mehrere h lang mit N-Methyl-2-brompyridiniumjodid verrührt man Verbindungen der Formel XXIII durch Alkanoylierung wird. Danach kann der dem gewünschten Ester entsprechende der verschiedenen freien Hydroxylreste der Verbindungen der Alkohol in Trimethylamin gelöst zugegeben werden, worauf die

Formel XXII erhalten. Diese Alkanoylierung läuft bevorzugt Veresterung prompt abläuft. Nach beendeter Umsetzung kann bei etwa Raumtemperatur in Gegenwart einer Aminbase, z.B. 40 das gewünschte Produkt in üblicher bekannter Weise rein von Pyridin, und des dem herzustellenden Alkanoat entspre- dargestellt werden.

chenden Alkancarbonsäureanhydrids ab. Wenn man beispiels- Bei der bevorzugten Herstellung der verschiedensten phar-

weise die Acetate der Formel XXIII herstellen will, arbeitet makologisch akzeptablen Salze der Formel XXVIII (abgesehen man mit Essigsäureanhydrid in Pyridin. Unter den beschriebe- von den Alkalimetallsalzen der Formel XXVII), werden die nen milden Bedingungen ist die Alkanoatbildung in der Regel in 45 Verbindungen der Formel XXVlI zunächst durch Ansäuern in einigen h bis einigen Tagen beendet. die freie Säure überführt, worauf diese rasch in Diäthyläther

Aus den Verbindungen der Formel XXIII kann man Ver- extrahiert wird. Die jeweüs erhaltene ätherische Lösung kann bindungen der Formel XXIV durch Dehydrohalogenierung mit dann mit einer wässrigen Lösung mit der dem gewünschten Salz einer Base erhalten. Zu diesem Zweck eignen sich vor allem die der Formel XXVIII entsprechenden Base reagieren gelassen verschiedensten organischen Basen, z.B. Kalium-tert.-butoxid 50 werden. Wenn die gewünschte Neutralisation beendet ist, wird und l,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-5-en. z.B. das Salz der Formel XXVIII in üblicher bekannter Weise,

Die PGI2-artigen Zwischenprodukte der Formel XXIV beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, rein können dann durch Hydrolyse unter milden sauren Bedingun- dargestellt.

gen in die entsprechenden 6-Oxo-PGFla-artigen Verbindungen Die Verbindungen der Formel XXI, d.h. die beschriebenen der Formel XXV überführt werden. Zur Durchführung der Hy- 55 Prostaglandinanalogen, sind entweder als solche bekannt oder drolysereaktion eignen sich beispielsweise Mischungen aus Es- lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispiele für sigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser. Aus dem erhaltenen Ge- solche bekannte Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstel-

misch von Hydrolyseprodukten kann dann in üblicher bekann- lung finden sich in den US-PS 3 987 072 (11-Desoxy-PG-artige ter Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, ein Verbindungen), 3 950 363 (11-Desoxy-ll-hydroxymethylpro-

Produkt der Formel XXV isoliert werden. 60 staglandinanaloge), 4 026 909 (cis-13-PG-Verbindungen),

Die jeweilige Verbindung der Formel XXV kann dann 4 029 618 (13,14-Didehydro-PG-Verbindungen), 3 728 382

durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur in Benzol oder einem (15-Methyl-PG-artige Verbindungen), 3 903 131 (16-Methyl-

ähnlichen monocyclischen oder bicyclischen, im wesentlichen prostaglandinanaloge), 3 969 380 (16-Fluorprostaglandinana-

nicht-polaren aromatischen Lösungsmittel zu dem 6,7-Didehy- loge), 3 987 087 (17-Phenylprostaglandinanaloge), 3 864 387

dro-PGIrartigen Zwischenprodukt der Formel XXVI recycli- es (16-Phenoxy-PG-artige Verbindungen), 4 001 300 (2,2-Di-

siert werden. Das erhaltene 6,7-Didehydro-PGIrartige Zwi- fluor-PG-artige Verbindungen), 4 028 419 (2-Decarboxy-2-hy-

schenprodukt der Formel XXVI wird dann gewöhnlich aus dem droxymethyl-PG-artige Verbindungen), 3 894 062 (aromati-

Reaktionsgemisch auf chromatographischem Wege oder nach sehe Ester von PG-artigen Verbindungen), 3 981 868 (Amido-

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16

und Cycloamidoderivate von PG-artigen Verbindungen) und 3 954 741 (Carbonylamido- und Sulfonylamido-PG-artige Verbindungen) sowie in der USA-Patentanmeldung mit der Serial-Nummer719 055 (2- Decarboxy-2-aminomethyl-PG-artige Verbindungen).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Sämtliche Temperaturangaben bedeuten °C.

Die IR- (Infrarot-)Absorptionsspektren werden mit einem handelsüblichen Infrarot-Spektralphotometer aufgezeichnet. Sofern nichts anderes angegeben, wird mit unverdünnten Proben gearbeitet.

Die UV- (UltravioIett-)Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen UV-Spektralphotometers aufgezeichnet.

Die NMR- (Kernresonanz-)Spektren werden mit handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometern aufgezeichnet, wobei Deuterochloroformlösungen verwendet werden und Tetra-methylsilan als interner Standard (downfield) dient.

Die Massenspektren werden mit einem handelsüblichen Doppeleinstell-Massenspektrometer hohen Auflösungsvermögens oder einem handelsüblichen Gaschromatograph-Massen-spektrometer aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, werden Trimethylsilylderivate verwendet.

Unter einer «Salzlake» ist eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu verstehen.

Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete A-IX-Lösungsmittelsystem besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/ 2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 (vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson in «J. Biol. Chem.», Band 241, Seite 257 (1966) ).

SSB steht für ein handelsübliches Gemisch aus isomeren Hexanen.

Unter den Ausdruck «Silicagelchromatographie» fallen auch das Eluieren, Sammeln von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die aufgrund dünnschichtchromatogra-phischer Untersuchungen das reine Produkt enthalten, d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind.

Die Fliesspunkte werden mittels einer Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparatur bestimmt.

Die spezifische Drehung (a) wird anhand von Lösungen der betreffenden Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.

Beispiel 1

Prostacyclin, Diacetat, Methylester (Verbindung der Formel XXIV, worin bedeuten: X2 einen Rest der Formel -COOCH3 ; R2 ein Wasserstoffatom; g = 1 ; R18 einen Rest der Formel -OCOCH3; Y ! trans-CH=CH-; R5 den Rest M5; R3 und R4 der Einheit L! Wasserstoffatome; R12 des Rests M5 einen Ace-tylrest und R7 einen n-Butylrest):

A. Eine Lösung von 5,0 g 9-Desoxy-6,9a-epoxy-5-jod-PGFj, Methylester (vgl. R.A. Johnson und Mitarbeiter in «J.A.C.S.», Band 99, Seite 4182 (1977), Verbindung der Formel XXII) in 25 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid werden 4,5 h lang bei Raumtemperatur gehalten, worauf Eis zugesetzt wird. Danach wird das Diacetat der Formel XXIII mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Extrakte werden mit Wasser, kalter 3n-wässriger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand besteht aus rohem Zwischenprodukt der Formel XXIII.

B. Der Verdampfungsrückstand des Teils A wird in einer geringen Menge Benzol gelöst, worauf das Benzol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Danach werden 50 ml trockenes Benzol und 10 ml 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch 72 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach der Zugabe von Wasser wird die organische Phase nach und nach mit weiterem Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, nämlich rohem Zwischenprodukt der For-5 mei XXIV, eingeengt. Bei der Silicagel-Dünnschichtchromato-graphie ergibt sich ein RrWert in Aceton und Methylenchlorid (16:84) von 0,83. Den reinen Prostacyclin, Diacetat, Methylester erhält man durch Silicagel-Chromatographie. Das Silicagel ist nass in der Säule in SSB mit 5 % Triäthylamin gepackt und io mit SSB mit 0,1 % Triäthylamin vorgewaschen. Das Eluiermittel besteht aus 0 bis 50% Äthylacetat in SSB mit 1/10% Triäthylamin.

Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 450 (Molekülion), 390,363, 359,300,299,259,247,245, 243,143 und 111. 15 Charakteristische IR-Absorptionen werden bei 1735,1240 und 1695 cm-1 festgestellt. NMR-Absorptionen sind bei 5.7—5.5, 5.5 und 4.5,4.18,3.67,2.01 und 1.98 ô zu beobachten.

Beispiel 2

20 6-Oxo-PGFla, 11,15-Diacetat, Methylester (Verbindung der Formel XXV, worin X2, R2, g, R18, Yb M4, Lt und R7 die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 499 mg des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 ml Wasser ver-25 dünnt und 68 h lang bei einer Temperatur von 25 °C gerührt. Danach wird eine geringe Menge Essigsäure (etwa 15 Tropfen) zugegeben und mit dem Rühren weitere 9 h fortgefahren. Das hierbei gebildete Produkt der Formel XXV wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zunächst mit Äthylacetat versetzt und 30 dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt wird. Der erhaltene Rückstand wird auf 50 g Silicagel unter Verwendung von 50 bis 100% Äthylacetat in SSB als Eluiermittel chromatographiert. Die das reine Produkt (405 35 mg) enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt. Der R£-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie in •Äthylacetat und Methylenchlorid (16:84) beträgt 0,38. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 480,407,390,347,330,307, 299,259 und 247. Charakteristische IR-Absorptionen werden 40 bei 3550,1740 und 1725 cm-1 beobachtet. Charakteristische NMR-Absorptionen finden sich bei 4.5-4.2 und 2.8-2.2 ô.

Beispiel 3

6,7-Didehydro-PGIi, Diacetat, Methylester (Verbindung 45 der Formel XXVI, worin Zj -(CH2)4— bedeutet und X2, R,8, Yl5 M5, Lj und R7 die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 1,09 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 2 in 50 ml Benzol wird etwa 1,5 h lang in Gegenwart von was-50 serfreiem Magnesiumsulfat auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierbei werden drei verschiedene Produkte erhalten. Das Zwischenprodukt der Überschrift besteht aus dem am wenigsten polaren Produkt, es zeigt bei der Silicagel-Dünnschichtchroma-tographie in Äthylacetat und Hexan (1:3) einen RrWert von 55 0,44.

500 ml des erhaltenen rohen Produktgemischs werden auf Silicagel chromatographiert, wobei 10 bis 20% Äthylacetat in SSB mit 0,1 % Triäthylamin als Eluiermittel verwendet wird. Von den am wenigsten polaren Fraktionen erhält man 163 mg 60 reines Zwischenprodukt der Überschrift. Das NMR-Spektrum ist durch ein enges Doublett mit Zentrum bei 4,66 ö gekennzeichnet. Das IR-Spektrum ist durch eine Absorption bei 1660 cm -1 (im Gegensatz zu der charakteristischen Absorption für Prostacyclin bei 1695 cm- ') gekennzeichnet.

65

Beispiel 4

6,7-Didehydro-PGIi, Natriumsalz (Verbindung der Formel XXVII, worin X4 für -COO~ Na+ steht, Zb die im Beispiel 3

17

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angegebene Bedeutung besitzt, R8 für einen Hydroxyrest steht und Y1; Mj, Lt und R7 die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 383 mg des Reaktionsprodukts von Beispiel 3 in 8,5 ml Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 25 °C mit einem einzigen Äquivalent (8,8 ml) O,ln-Natriummethoxid in Methanol 5 h lang behandelt. Die hierbei erhaltene Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Methylacetatnebenprodukt entfernt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird erneut in 8,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser gelöst. Die herbei erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre 12 h lang gerührt, worauf 10 ml Wasser zugesetzt und das Methanol unter vermindertem Druck verdampft wird. Die hierbei erhaltene wässrige Lösung wird gefriergetrocknet, wobei 0,259 g 6,7-Didehydro-PGIb Natriumsalz in fester Form erhalten wird.

Beispiel 5

6,7-Didehydro-PGIi, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-

salz:

Das 6,7-Didehydro-PGl!, Natriumsalz des Beispiels 4 wird mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und rasch aus der wässrigen Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die hierbei erhaltene ätherische Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von Tris-(hydroxymethyI)-aminomethan mit genau 1 Äquivalent dieser Base vereinigt. Danach wird die erhaltene wässrige Lösung mit dem 6,7-Didehydro-PGIi, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz entsprechend dem Isolierverfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei man das reine Salz erhält.

Beispiel 6

6,7-Didehydro-PGIi, Methylester (Verbindung der Formel XXVIII, worin Xt einen Rest der Formel -COOCH3 bedeutet, .

Zj die im Beispiel 3 angegebene Bedeutung besitzt, Rg die im Beispiel 4 angegebene Bedeutung besitzt und Y1; Mt, Lt und R7 35 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor

Entsprechend Beispiel 2 wird das Prostacyclin, Diacetat, Amid in 6-Oxo-PGFla, 11,15-Diacetat, Amid überführt. Danach wird die erhaltene 6-Oxo-PGFla-artige Verbindung entsprechend Beispiel 3 in 6,7-Didehydro-PGI1; Diacetat, 5 Amid überführt.

Schliesslich wird das 6,7-Didehydro-PGIj, Diacetat, Amid entsprechend Beispiel 4 in das 6,7-Didehydro-PGIj, Amid überführt.

Entsprechend den vorhergehenden Beispielen, jedoch unter lc Verwendung geeigneter PGF2a-, 1 l-Desoxy-PGF2a- oder 11-Desoxy-1 l-hydroxymethyl-PGF2a-artiger Ausgangsmaterialien erhält man

6,7-Didehydro-PGIi-artige Verbindungen, ll-Desoxy-ó^-didehydro-PGIj-artige Verbindungen bzw. 15 ll-Desoxy-ll-hydroxymethyl-ö^-didehydro-PGIi-artige Verbindungen, in Form der Amide, Ester oder pharmakologisch akzeptabler Salze mit folgenden Seitenkettensubstituenten:

15-Methyl

16-Methyl

20 15,16-Dimethyl 16,16-Dimethyl

16-Fluor

15 -Methyl-16-f luor 16,16-Difluor 25 15-Methyl-16,16-difluor

17-Phenyl-18,19,20-trinor

17-(m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor 3 o 15 -Methyl-17 -pheny 1-18,19,20-trinor 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 16,16 -Dimethyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

Das 6,7-Didehydro-PGl!, Natriumsalz des Beispiels 4 wird in Dimethylformamid gelöst und mit 1 Äquivalent Methyljodid versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird dann mehrere h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine dünnschicht-chromatographische Analyse auf Silicagel zeigt, dass die Veresterungsreaktion beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch nach und nach mit Wasser und Salzlake gewaschen und zu einem den reinen 6,7-Didehydro-PGIb Methylester enthaltenden Rückstand eingeengt.

Beispiel 7

6,7-Didehydro-PGIi, Phenylester

Das 6,7-Didehydro-PGIi, Natriumsalz des Beispiels 4 wird ,, . „ . ,

in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 1 Äquivalent e ^ p enoxy , > rinor

15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor

16-(m-Trifluormethylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-(p-Fluorphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor 16-Phenyl-18,19,20-trinor 15 -Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 15,16-Dimethyl-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor

45 15 -Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 16-Phenoxy-18,19,20-trinor

N-Methyl-2-brompyridiumjodid versetzt. Nach mehreren h wird das erhaltene Gemisch mit 1 Äquivalent Phenol in Triäthylamin vereinigt, worauf das Reaktionsgemisch mehrere h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nachdem eine dünn-schichtchromatographische Analyse auf Silicagel gezeigt hat, dass die Veresterungsreaktion beendet ist, erhält man den reinen 6,7-Didehydro-PGIj, Phenylester nach dem Reinigungsverfahren gemäss Beispiel 6.

Beispiel 8 6,7-Didehydro-PGIi, Amid:

Entsprechend R.A. Johnson und Mitarbeiter in «J.A.C.S.», Band 99, Seite 4182 (1977), jedoch unter Verwendung von PGF2u, Amid anstelle von PGF2a oder PGF2a, Methylester erhält man 9-Desoxy-6,9a-epoxy-PGFla, Amid. Ferner erhält man aus dem 9-Desoxy-6,9a-epoxy-PGF1; Amid entsprechend Beispiel 1 Prostacyclin, Diacetat, Amid.

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 15,16-Dimethyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor 13,14-Didehydro 16-Methyl-13,14-didehydro 55 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro

16-Fluor-13,14-didehydro

16,16-Difluor-13, 14-didehydro

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

60 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 65 16,16 -Dif luor-17 -phenyl- 18,19,20-trinor-13,l 4-didehydro 16-Phenyl-17,18,l 9,2 0-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro

638 510

18

16-(m-ChlorphenyI)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,1 4-didehydro

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-

13,14-Dihydro

16-Methyl-13,14-dihydro

16,16-Dimethyl-l 3,14-dihydro

16-Fluor-l 3,14-dihydro 16,16-Difluor-13,l 4-dihydro

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

17-(p-Fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Fluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-Phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,10-trinor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 13-cis

16-Methyl-13-cis 16,16-Dimethyl-13-cis

16-Fluor-13-cis 16,16-Difluor-13-cis

17 -Phenyl- 18,19,20-trinor-13-cis

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 17-(p-Huorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis

16-Methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13 -eis

16-Fluor-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3-cis

16,16-Difluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-l 3 -eis

16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-l 3 -eis

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-l 3-cis

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-l 3-cis

16-(p-Fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13 -eis

16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3-cis

16-Methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13 -eis

2,2-Difluor

2,2-Difluor-15 -methyl

2,2-Difluor-l 6-methyl

2,2-Difluor-16,16-dimethyl

2,2-Difluor-l 6-fluor

2,2-Difluor-16,16-difluor

2,2-Difluor-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor

2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor 2,2-DifIuor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor 5 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor io 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor 15 2,2-Difluor-16-(m-trifIuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2,2-Difhior-16-phenoxy-18,19,20-trinor 20 2,2-Difluor-l 6-methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16,16-dif luor-13,14-didehydro 25 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro

30 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehy-dro

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-35 didehydro

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 40 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 45 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-50 nor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di-55 dehydro

2,2-Difluor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro 60 2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihy-65 dro

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro

19

638 510

2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2,16-Trifluor-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2,2-Difluor-l 6-phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-phenyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-D if luor-16-methy 1-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro

2,2-Difluor-13-cis 2,2-Difluor-l 6-methyl-l 3-cis 2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-l 3-cis 2,2,16-Trifluor-l 3-cis

2,2,16,16-Tetraf luor-13 -eis 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-l 7-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis

5 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-l3-eis 2,2-Difhior-17-(m-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis io2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-l 6-(m-trifIuormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-13-cis

2,2-Difluor-l 6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 15 2,2-Difluor-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-l 3-cis 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-2onor-13-cis

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-l 6-(p-fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cisund 2,2-Difluor-16-methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis. 25 Unter Verwendung anderer geeigneter 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- oder -2-aminomethylausgangsmaterialien erhält man die entsprechenden Produkte der verschiedenen beschriebenen Carboxylatprostacyclinanalogen.

C

Claims

638 510 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Prostacyclinanaloga der Formel: Zj-Xj einen Acetamidorest bedeutet, einen substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel: 0 o -ch2-c / \ , einen in p-Stellung durch Chlor Y , -C —C-R7 h i M5 L, (vii) io oder Brom oder den Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest; O worin bedeuten: Z! (1) -(CH2)g-(CH2)2-CH2- oder (2) -(CH2)g-(CH2)2-CF2-, worin g = 1,2 oder 3 ; Rlg Wasserstoff, einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxymethylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ; Yi (1) trans-CH=CH-, (2) cis-CH=CH, (3) -CH2CH2- oder (4) -C=C; m, R5 OR12 oder R5 OR12, worin R5 für Wasserstoff oder den Methylrest steht und R12 einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen darstellt; R3 R4 oder ein Gemisch aus li r, r4 \ R3 R4 und R3 R4, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Fluor oder Methylreste stehen können, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt; X2 (1) einen Rest der Formel -COOR2, in welcher R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln: O II (a) -NH-CR25 O (b)-O-C-R; (2) einen Rest der Formel -CH2OC-CpH2p-CH3, worin 15 p = 0,1,2, 3,4,5 oder 6 ist, (3) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder (4) einen Rest der Formel -COL4, in welcher L4 20 (a) einen Aminorest der Formel -NR21R22, worin R21 und R22 für

(1) Wasserstoff,

(2) Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(3) Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 65 (4) Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen,

(5) Phenyl,

(6) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Carboxyresten, Alkoxycar-

638 510

4

bonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Nitroresten substituierte Phenylreste,

(7) Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(8) Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(9) Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(10) Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen,

(11) Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen,

(12) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituierte Benzoylalkylreste,

(13) Pyridylreste,

(14) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste,

(15) Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(16) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste,

(17) Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen,

(18) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

(19) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der weiteren Massgabe, dass höchstens einer der Reste R2i und R22 einen anderen Rest als Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt,

(b) einen Cycloaminorest der Formeln:

R7 (1) -(CH2)m-CH3,

worin bedeuten:

15 m eine ganze Zahl von 1 bis 5;

h 0 oder 1 bis 3;

s 0,1,2 oder 3 und

T Chlor oder Fluor oder die Trifluormethylgruppe, Alkyl-mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 20 Kohlenstoffatomen, mit der Massgabe, dass höchstens zwei Reste T für andere Reste als Alkylreste stehen, und worin Rs für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht.

4. Prostaglandinanaloga nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R8 Wasserstoff ist.

25 5. Prostaglandinanaloga nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Yj trans-CH=CH-bedeutet.

6. Prostaglandinanalogon 6,7-Didehydro-PGI1-Methyle-ster nach Anspruch 5.

7. Prostaglandin analogon 6,7-Didehydro-PGI1-Tris(hydr-30 oxymethyl)aminomethan nach Anspruch 5.

8. Prostaglandinanalogon 6,7-Didehydro-PGIi-Adaman-tanaminsalz nach Anspruch 5.

9. Prostaglandinanalogon 6,7-Didehydro-PGIpNatriumsalz nach Anspruch 5.

-\^JL

l22

oder

-et

21

* 2 2

■G(

2 1

(1) Wasserstoff,

(2) Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen,

(3) Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, 25 (4) Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(5) Phenylreste,

(6) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Carboxyresten, Alkoxycar-bonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroresten

30 substituierte Phenylreste,

(7) Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(8) Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(9) Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(10) Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 35 (11) Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(12) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituierte Ben-

40 zoylalkylreste,

(13) Pyridylreste,

(14) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste,

45 (15) Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(16) mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste,

(17) Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

so (18) Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (19) Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 verschieden von Wasserstoff oder Alkyl ist, (b) einen Cycloaminorest der Formeln:

26

55

o

(c) -O-C

f \

R,7 oder

-3C

o

(d) -CH=N-NHC-NH2

worin R25 den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzami-dophenyl- oder-NH2-Rest darstellt, R26 für den Methyl-, Phenyl-, —NH2— oder Methoxyrest steht und R27 Wasserstoff oder

65

3

638 510

-N NR

*21

*22

oder worin R2i und R22 die oben angegebene Richtung besitzen,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel —NR23COR21, worin R23 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht und R21 die oben angegebene Bedeutung besitzt,

(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2i, worin R2i und R23 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) einen Hydrazinorest der Formel -NR23R24, worin R23 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R24 für einen Ami-norest der Formel -NR21R22 der oben angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der oben angegebenen Definition steht, bedeutet und

R7 (1) -(CH2)ra-CH3,

(2) -(CH2)h

(3) -O

//

(T)s oder

(T)s

X

Z,-Xi

Y 1 - Ç

C - R 7

il H

»! h worin bedeuten:

Zt (1) -(CH2)g-(CH2)2-CH2- oder (2) -(CH2)g-(CH2)2-CF2-, worin g = 1, 2 oder 3;

Yj (1) trans-CH=CH-

(2) cis-CH—CH,

(3) -CH2CH2- oder

(4)-oc;

/\ ✓ 's

R5 OH oder Rs OH,

5 worin R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;

/\ ^

Lj R3 R4, R3 R4 oder ein Gemisch aus

R3 R4 und R3 R4,

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Fluor oder Methylreste stehen können, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor be-15 deutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt; X1 (1) einen Rest der Formel -COOR10, in welcher R10 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, 20 einen mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stel-lung durch einen Rest der Formeln:

25

worin bedeuten:

m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ;

h 0 oder Ibis 3;

sO, 1,2 oder 3 und

T ein Chlor oder Fluor oder den Trifluormethylrest, einen Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, mit der Massgabe, dass höchstens zwei Reste T für andere Reste als Alkylreste stehen.

2.6,7-Didehydro-PGlrMethylester, Diacetat nach Anspruch 1.

3. Prostacyclinanaloga der Formel

35

40

O

II

(a) -NH-CR25

o

II

(b) -o-c-R26 o

(c) -O-C — R27 oder

O

II

(d) -CH=N-NHC-NH2

45

worin R25 den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzami-dophenyl- oder -NH2-Rest darstellt, R26 für den Methyl-, Phe-nyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R27 Wasserstoff oder den Acetamidorest bedeutet, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:

O

CH2-C , einen in p-Stellung durch Chlor

50

oder Brom oder den Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest, oder ein pharmakologisch annehmbares Kation; 55 (2) den Rest der Formel -CH2OH,

(3) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder

(4) einen Rest der Formel -COL4, in welcher L4 (a) einen 6o Aminorest der Formel -NR21R22, worin

R21 und R22 für
'2 2