DE2658850A1 - 1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents
1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittelInfo
- Publication number
- DE2658850A1 DE2658850A1 DE19762658850 DE2658850A DE2658850A1 DE 2658850 A1 DE2658850 A1 DE 2658850A1 DE 19762658850 DE19762658850 DE 19762658850 DE 2658850 A DE2658850 A DE 2658850A DE 2658850 A1 DE2658850 A1 DE 2658850A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxathiane
- oxo
- acetic acid
- methyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Merck Patentgesellschaft 23. Dezember 1976
mit beschränkter Haftung Darmstadt
1,4-Oxathiane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Mittel *
Die Erfindung betrifft 1,4-Oxathiane der allgemeinen
Formel I
R1OOCCH2
O worin
R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,
R H, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3 oder NO2
substituiertes Phenyl,
809826/0372
H oder CH^ uud
B eine C-C-Einfachbindung, -CH9-, -CH9CH9-
oder -CH2O-
bedeuten und eine Wellenlinie (Vvw) anzeigt, daß diese Bindungen öC- oder ß-ständig sein können,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung
neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft' zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden
können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen
der Formel I wertvolle pharniakologische Eigenschaften besitzen. So weisen sie vor allem
thromhozytenaggregationshemmende und -adhäsionshemmende
Eigenschaften auf, welche beispielsweise in Analogie zur Methode von Born, Nature (London),
194 (1962) nachgewiesen werden können.
Die Verbindungen der Formel I können daher als
Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch unbedenkliche
Salze, in denen R - R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
80 9 8 2 $ / 0 3 7 2
In der Formel I und in den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine«X."-ständige Bindung punktiert
und eine ß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die oC- oder ß-ständig sind,
sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.
Die Verbindungen der Formel I enthalten wenigstens asymmetrisches C-Atom im Sechsring; wenn R ungleich
-B-R ist, enthalten sie 2 asymmetrische C-Atome in Sechsring. Es können aber auch weitere
Asymmetriezentren auftreten, beispielsweise wenn
R einen verzweigten Alkylrest mit 1 - 8 C-Atomen bedeutet. Die Verbindungen der Formel I können daher
in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als raeemische Gemische vor.
Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die
optisch aktiven Isomeren der Formel I und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen,
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II
II
8U9826/037?
worm
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel III
c OH
worin
2 R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV
R10OCCH2C(R4)-S-CH2-C(R2)-B-R3 IV
€ÖX OH
worin
X OH, Cl, Br oder J bedeutet, und
R - R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem HX-abspaltenden Mittel umsetzt, und/oder daß
man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch j
Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere
Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1-4
C-Atomen) überführt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomere
aufspaltet j und/oder daß man eine Verbindung der
Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einer Base in eines
ΛΌ
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt, und/oder durch Umsetzen mit einer Säure aus einem
ihrer Salze in Freiheit setzt.
Ebenso sind Mittel Gegenstand der Erfindung, welche
in der Pharmazie übliche Träger- oder Hilfsstoffe . enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie
mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend genannten Mittel,
dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens
einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem
weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
R bedeutet neben Wasserstoff einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt wie. Methyl, Propyl,
Butyl oder insbesondere Äthyl, aber auch einen verzweigten Alkylrest wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl
oder tert.-Butyl.
2
R bedeutet neben Wasserstoff einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt wie Äthyl, Propyl, Butyl oder insbesondere Methyl, aber auch einen ver-. zweigten Alkylrest wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl.
R bedeutet neben Wasserstoff einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt wie Äthyl, Propyl, Butyl oder insbesondere Methyl, aber auch einen ver-. zweigten Alkylrest wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl.
R kann neben Wasserstoff auch einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise einen unverzweigten Alkylrest
mit 1 - 8 C-Atomen und insbesondere 3-5 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, vor allem aber
Propyl, Butyl oder Pentyl bedeuten.
809826/0372
Außerdem Tcann R auch ein verzweigter Alkylrest mit
1-8 C-Atomen sein, der in der Hauptkette- vorzugsweise 3-5 C-Atome enthält. Beispielhaft seien genannt:
Isopropyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl,
1-Methylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 4-Methylpentyl,
3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl,
1 ,.1 -Dimethylpentyl, 1-Äthylpentyl,
5-Methylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, 6,6-Dimethylheptyl,
7-Methyloctyl, 2-Methyloctyl, 1-Methyloctyl, 7,7-Di-•jQ
methyloctyl, 1 ,1-Dimethyloctyl und 1-Äthyloctyl.
Daneben kann R Phenyl oder einen durch F, Cl, Br, OH, OCH,, CF3 oder NO2 substituierten-Phenylrest bedeuten,
wobei die einfach substituierten Phenylreste bevorzugt
sind, vor allem, wenn sie in. m- oder p-Stellung
substituiert sind. Besonders bevorzugte substituierte
3
Phenylreste R sind im einzelnen: p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, m-Bromphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Nitrophenyl oder m-Nitrophenyl.
Phenylreste R sind im einzelnen: p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, m-Bromphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Nitrophenyl oder m-Nitrophenyl.
Von den anderen monosxibstituierten Phenylresten R
seien beispielhaft genannt: o-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl,
o-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Trifluormethylphenyl
und o-Nitrophenyl. Sofern R ein mehrfach substituierter Phenylrest ist, ist neben den zweifach substituierten
Phenylresten R. die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe besonders
bevorzugt. Die zweifach substituierten Phenylreste R enthalten vorzugsweise zwei gleiche Substituenten;
es handelt sich also vor allem um 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Dibromphenyl-,
2,4-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-
3q und 2,4-Dimethoxyphenylreste. Die Phenylreste R können
aber auch ungleich substituiert sein, wobei es sich dann z. B. um 2-Chlor-4-nitrophenyl- oder 3-Chlor-4-methoxyphenylreste
handelt.
809826/0372
B ist vor allem dann eine C-C-Einfachbindung,
wenn 31 einen AlJcylrest mit 1 - 8 C-Atomen darstellt,
aber auch in diesem Fall kann B eine -CHo-,
-CHoCiIo- oder -CHoQ-Gruppc bedeuten. In diesem Fall
bedeutet die Gruppierung entweder eine Älkylgruppe, •die ein bzw, zwei C-Atome mehr enthält als oben für
S angegeben, vorzugsweise also eine unverzweigte Alkylgruppe mit 2-9 oder 3 - 10 C-Atomen, insbesondere
mit 4-6 oder 5-7 C-Atomen, wie Butyl,
i]Q Pentyl, Hexyl oder Heptyl, aber auch eine verzweigte
Al iky !gruppe mit 2-9 oder 3-10 C-Atomen. Außerdem ikann die Gruppierung eine vorzugsweise unverzweigte
2-Oxaalikylgruppe mit 2-9 C-Atomen bedeuten, insbesondere
mit 4-6 C-Atomen wie 2-Oxapentyl, 2-Oxa-
II5 hexyl oder 2-Oxaneptyl.
Wenn R ein gegebenenfalls durch P, Cl, Br3 OH, OCH35
CF3 oder HO2 substituiertes Phenyl bedeutet, ist B
vorzugsweise -CHoCH^" U311^ insbesondere -CHoO-, kann
aber auch -CHo- oder eine C-C-Einfachbindung bedeuten.
3 In diesem Fall bedeutet die Gruppierung -B-R daher
vorzugsweise Pjhenoxymethyl, p-Fluorphenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl,
m-ChlorphenoxvBiethyl, m-Bromphenoxymethyl,
p-HydrDxyphenoxymeth}''! , m-Hydroxyphenoxymethyl,
p-Methoxyphenoxymethyl, m-Methoxyphenoxymethyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl,
p-Hitrophenoxymethyl oder m-liitrophenoxymethyl; aber beispielsweise auch m-Fluorphenoxymethyl,
o-Chlorphenoxymethyl, ö-Nitrophenoxymethyl,
33 4,5-Trimethoxyphenoxymethyl, 2,4-Dichlorphenoxymethylj
3,4-Dihydroxyphenoxymethyl oder 3-Chlor-
3Q 4-methDxyphenoxymethyl oder die entsprechend substituierten
Jlthylreste wie 2-Phenyläthyl9 2-p-Fluorphenyläthyl,
2-m-Ch3 orphenyläthyl, 2-m-Bromphenyläthyl,
S0982S/0372
2-p-Hydro:!Cyphenyrätbyl, 2-m-Methoxyphenyläth.yl oder
2-m-Nitrophenyläthyl. Selbstverständlich kann die
Gruppierung -B-R auch eine gegebenenfalls durch F,
Cl, Br, OH,. OCH3, CP3 oder NO2 substituierte Benzyl-5
oder Phenylgruppe sein.
R bedeutet totzugsweise Wasserstoff, aber auch eine
Methylgruppe.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R
R und B eine der vorstehend als bevorzugt angegebenen
Bedeutungen'haben. Einige dieser bevorzugten Gruppen
von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis If gekennzeichnet werden, die sonst
der Formel I entsprechen und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1: = H,
in Ib R1 = H und R4 = H,
in Ic R1 = H, R2 = CH3 und R4 = H,
in Id R1= H, R2 -CH-, R3 = Phenyl, m-Chlorphenyl
oder m-Trifluormethylphenyl und R = H,
in Ie R1 = H, R2 = CHx, R3 = Phenyl, m-Chlorphenyl
4 oder m-Trifluormethylphenyl, R=H und B =
-CH2-, -CH2CH2- oder -CH2O-,
in If R1 = H, R2 = CH,, R3 = Pentyl oder 4-Methyl-
4
pentyl, R = H und B = eine C-C-Einfachbindung
pentyl, R = H und B = eine C-C-Einfachbindung
bedeuten»
809 826/037
Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung
der Ausgangsverbindungen handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den
Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden (z. B. HOUBEN-WEYL, Methoden der
organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart oder ORGANIC SYNTHESIS, J. Wiley, New York - London Sydney).
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt; es handelt -jO sich um Maleinsäureanhydrid oder um Citraconsäureanhydrid
(= Methylmaleinsäureanhydrid).
Die Hydroxymercaptane der Formel III und allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung.sind bekannt, beispielsweise
aus der DOS 22 56 537 sowie aus den deutschen Offenlegungsschriften 24 22 924 und 25 13 371.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Petroläther oder
Benzol; einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Perchlorbutadien oder Chlorbenzol;
oder einem Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Vorzugsweise
arbeitet man in Gegenwart einer Base, insbesondere eines organischen Amins, \iie Diäthylamin, Triäthylamin,
Diisopropylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin, aber
auch in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids oder
eines basischen Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats,
wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel
zwischen etwa - 5 ° und etwa + 40 °, vorzugsweise
609826/0372
_ -yar _
arbeitet: man bei -Raunntemi^erater . Die Reaktionszeiten
liegen zwischen ca» IS Miauten und etwa 3 Stunden.
•Die Verbindungen der Formel IV sind teils bekannt 3
teils neu. Die neuen Yexbindungen dex Formel IV können nacb. literaturbekaiinten Standardmethoden aus bekanntem
Vorprodukten hergestellt werden. Es ist z. B, möglich,
Maleinsäure- odex Citxaconsäuremonoalikylestex mit
einem Thiol der Formel IiI umzusetzen und eine so
exhaltene Yexbindimg dex Formel IV (X = OH) gegebenen-
^jQ falls in an sieb, bekanntex 1?eise durch' Beliaiadeln
beispielsweise mit Pliosphortribxomid ©dex TJhio-3iylclil©xid
in eine andere Verbindung der Formel IV "fX = Br ©der Cl} ramzaiwandeln.
Die Verbindungen der Formel I können auaen diarcb. Um-
ϋ5- seizing von Verbindnangen der Formel IV mit einem
HX-ai)spaltende;a Mittel hexgestellt werden, Als HX-absjpaltende
Mittel vexwendet man zwedonäligexweise
Basen3 beispielsweise organisciie Jkmine3 insbesondere
die oben als basiscne Katalysatoren für die ümsetzmmg
2® einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung
der Foxmel III genannten Amine.
Man kann aber aucii anorganische Basen verwenden;, vorzugsweise
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallliydroxide,
wie MaOH9 JKOH, CaIOH)2- Es ist auch möglich,, basische
Salze,, insbesondere Alkalimetallcarbonate;, wie
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat als HX-abspaltende
Mittel einzusetzen. In der Segel arbeitet man unter Verwandlung inerter organischer Lösuangsmittel 3 vorzugsweise
der vorstehend^ für die ümsetziung einex Vex-
3'D binduang der Formel II mit einer Verbindung der Formel
HI3 genannten Lösungsmittel, Bie Eeaktionstemperatuaren
liegen zwischen etwa 5 ° und etwa 60 '' 3 vorzugsweise
arbeitet man bei Maumteimpexatur. Die Reaktionszeiten
liegen zwischen rund 3J0 Minuten und etwa 4 Stunden.
Verbindungen der Formel I (R = H) können nach an sich bekannten Methoden mit einem veresternden
Mittel verestert werden. Man verwendet als veresternde Mittel beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen,
vorzugsAveise in Gegenwart einer anorganischen oder
organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO^, H3PO^,
Trifluoressigsäure, einer SuI fonsäure wie Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure oder eines sauren
Ionenaustauschers, Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan, Alkylhalogenide mit bis
zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, Carbonsäureoder
SuIf oiisäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig
sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält.
Man verestert z. B. in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise
einem Äther wie Diäthyläther, einem Alkohol wie
Methanol oder Äthanol oder auch in einem Kohlen-2Q
wasserstoff wie Pet.roläther, Hexan - ··" Benzol oder Toluo] oder Gemischen dieser Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen etwa - 10 ° und 85 . Die Reaktionszeiten liegen in der Regel
zwischen 30 Minuten und 24 Stunden. Besonders vorteilhaft
ist es, eine Veresterung mit Hilfe von Diazoalkanen, insbesondere mit Diazomethan oder
Diazoäthan durchzuführen,
an <) η ? π / m 7 ?
Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere Asyinniet riezentren,
stets aber wenigstens eines. Sic werden -daher- meist als Gemische verschiedener stereoisomerer
Formen erhalten, d. h. als Racemate oder
in der Regel als Gemische von Racematen. Da verschiedene
Racemate zueinander diastereomer sind, können sie aufgrund ihrer unterschiedlichen
physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise
durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei anstelle der Verbindungen selbst auch
gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können),durch destillative Trennung, insbesondere
aber mit Hilfe chromatographischrfr Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische
Methoden in Frage kommen. - " ·
Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind,
in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen.
Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel
Diastereomere gebildet.
0826/007
- yr-
2658350
So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der
Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I
(R , = H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin,
Brucin, 1-Phenyläthylamin, 1 - (oC-Naphthyl) -äthylaiiiin
oder basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, bilden. Der Unterschied in der Löslichkeit der
anfallenden diastereomeren Salze erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die
Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.
Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze
überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze
in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und I)iäthylammonium-,
Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzy1äthy1endiammoniumsalze.
Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen
durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in
Freiheit gesetzt werden.
809826/037?
Die neuen Verbindungen der Formel I können mit
mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen in der Pharmazie üblichen Träger- oder
Hilfsstoff vermischt werden. Die Gemische der Ver~ bindungen der Formel I mit den in der Pharmazie
üblichen Träger- oder Hilfsstoffen können als Arzneimittel in der Human- oder \feterinärmedi zin
verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die
für die parenterale, enterale (z. B. orale) oder
topikale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen der Formel I nicht reagieren,
beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die orale Applikation
eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung
Suppositorien; zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und
die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen
Zubereitung en können sterilisiert
oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierung- oder Netzmitteln, r.mu] gat oren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Faib-, Geschmacks- und/oder
Aromastoffen versetzt werden. Sie können, falls erwünscht,
auch einen oder mein ere weitere Wirkstoffe enthalten z. B. ein oder mein ere Vitamine.
!- η <a R ? π / η ν* ?
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen
Thromboseprophylaktika verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere
zwischen 5 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen
etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch
von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen
Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom
VerabfolgungsZeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere
der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von
pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDCl3 gegen
Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten
m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.
809826/0372
Man tropft zu einem Gemisch, bestehend aus 10 g Maleinsäureanhydrid, 8,5 g 2-Hydroxy-2-methylheptan-1-thiol
und 105 ml Methylenchlorid, 1 ml S Diisopropylamin, gelöst in 5 ml Methylenchlorid,
wobei die Temperatur 30 nicht übersteigen soll, gibt noch 8,5 .g 2-Hydroxy-2-methyl-heptan-1-thiol,
gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zu und arbeitet nach 15 Minuten wie üblich auf (übliche Aufarbeitung
bedeutet hier und im folgenden: Waschen der organischen Phase mit 1 %iger wässeriger Schwefelsäure
und mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über MgSO4, Abdestillieren des Lösungsmittels
und chromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Chloroform oder Äther: Petroläther
= 2 : 8 als Laufmittel). Man erhält 6-Pe-ntyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure;
NMR: 3,88 Cq), 1,54 (s) , 0,9 (t).
Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von Malein-2Q
säueanhydrid mit dem entsprechenden 2~Hydroxy-2-methyl-thiol
der Formel III (R = Methyl) in Gegenwart
von Diisopropylamin die in den folgenden Beispielen 2 bis 34 genannten Verbindungen der
Formel I erhältlich:
809826/0372
Beispiel
2 3 4 5 6
10
Bedeutung von -B-R3 in der Verbindung der
Formel III
Methyl
Äthyl
Propyl
Butyl
Hexyl
HeptyI
Octyl
4-Methyl-pentyl
25 | 11 | 4,4-Dimethyl- |
pentyl | ||
12 | m-Chlorbenzyl | |
30 | 13 | p-Fluorbenzyl |
Verbindung der Formel I
6-Methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6,6-Dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Äthyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-Propyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Butyl-6-methyl-2-oxo-1 ,4-oxathi&n-3-essigsaure,
6-Hexyl-6-raethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Heptyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-Octyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-(4-Methyl-pentyl)-6-methyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure,
NMR: 4,0 (m), 1,63 (s), 1,0 (S), 0,92 (s),
6-(4,4-Dimethyl-pentyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-
3-essigsäure,
6-m-Chlorbenzyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-ρ-Fluorbenzyl-6-methy1-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure,
80-9826/03-72
Beispiel
14
15
16
17
19
.20
21
22 23
- ViT-
Bedeutung von -B-R in der Verbindung der Formel III
m-Trifluormethylbenzyl
Benzyl
2-Phenyläthyl
2-ra-Chiorphenyl ·
äthyl
2-p-Fluorphenyläthyl
2-m-Methoxyphenyläthyl
2-p-Nitrophenyl·
äthyl
2-m-Trifluormethylphenyläthyl
2~m-Bromphenyläthyl
2-p-Hydroxyphenyläthyl
Verbindung der Formel I
6-m-Trifluormethylbenzyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-
3-essigsäure,
6-Benzyl-6-methyl-2-oxo-1 ,4-oxathian-3-essigsaure,
NMR: 7,22 Cm), 3,8 (in), 1,55 (s) ,
6-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
NMR:. 7,2 (m) , 3,92 (s) , 1,63 (s) , 6-(2-m-ehlorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
NMR: 3,91 (m), 1,61 (s),
6- (2-p-Fluorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
6-(2-m-Methoxyphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
6-(2-p-Nitrophenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
6-(2-m-Trifluormethylphenyläthyl)· 6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
NMR: 3,88 (m), 1,61 (s), 6-(2-m-Bromphenyläthyl)-6-methyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-(2-p-Hydroxyphenyläthyl)-6-methyl-2~oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
809826/0372
-If-
Bei | Bedeutung von | 2658850 | |
spiel | -B-R3 in der | Verbindung der Formel I | |
Verbindung der | |||
Formel III | |||
24 | Phenoxymethyl | ||
5 | 6-Phenoxymethyl- 6-methyl- 2- | ||
25 | m-Fluorphenoxy- | oxa-1,4-oxathian-3-essigsäure, | |
methyl | 6-m-Fluorphenoxymethyl-6- | ||
methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |||
26 | o-Chlorphenoxy | essigsäure, | |
10 | methyl | o-o-Chlorphenoxymethyl-o- | |
methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |||
27 | m-Chlorphenoxy- | essigsäure, | |
methyl | ö-m-Chlorphenoxymethyl-o- | ||
methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |||
15 | 28 | p-Chlorphenoxy- | essigsäure, |
methyl | ö-p-Chlorphenoxymethyl-o- | ||
methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |||
29 | 3,4,5-Tri- | essigsäure, | |
methoxyphenoxy- | 6-(3,4,5-Trimethoxyphenoxymethyl] | ||
20 | methyl | 6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |
30 | m-Hydroxyphen- | essigsäure, | |
oxymethyl | ö-m-Hydroxyphenoxymethyl-o- | ||
methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |||
31 | o-Nitrophenoxy- | essigsäure, | |
25 | methyl | 6-o-Nitrophenoxymethyl-6- | |
methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | |||
32 | m-Nitrophenoxy- | essigsäure, | |
methyl | 6-m-Ni trophenoxymethyl-6tmethyl- | ||
33 | p~Trifluor- | 2-0X0-1^-oxathian-S-essigsäure, | |
30 | methylphenoxy- | 6-p-TrifluormethylphenoxymethyΙ | |
methyl | ό -methyl-2-oxo-1,4-oxathian- | ||
34 | m-Trifluor- | 3-essigsäure, | |
methylphenoxy | 6-m-Trifluormethylphenoxymethyl- | ||
methyl | 6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- | ||
35 | essigsäure, | ||
NMR: 3,95 (m), 1,66 (s). | |||
809826/0372
- ar-
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen von Maleinsäureanhydrid
mit 2-Hydroxyäthanthiol in Gegenwart von Piperidin (anstelle von Diisopropylamin) und
übliche Aufarbeitung 2-0xo-1,4-oxathiah-3~essigsäure,
F = 96 -
Analog Beispiel 35 sind durch Umsetzen von Malein- Säureanhydrid mit dem entsprechenden 2-Hydroxy~
2 thiol der Formel III (R = H) in Gegenwart von
Piperidin die in den folgenden Beispielen 36 bis 64 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
Bei | Bedeutung von | Verbindung der Formel I |
spiel | -B-R3 in der | |
Verbindung der | ||
Formel III | ||
36. | Äthyl | 6-Äthyl-2-oxo-1,4-oxathian- |
3-essigsäure, | ||
37 | Butyl | 6-Butyl-2-oxo-1 ,4-oxathian- |
3-essigsäure, | ||
38 | Pentyl | 6-Pentyl-2-oxo-l,4-oxathian- |
3-essigsäure, | ||
39 | 1-Methyl-pentyl | 6-(1-Methyl-pentyl)-2-OXO-1,4- |
oxathian-3-essigsäure, | ||
40 | 4-Methyl-pentyl | 6-(4-Methyl-pentyl)-2-0X0-1,4- |
oxathian-3-essigsaure, | ||
41 | 4,4-DimethyI- | 6-(4,4-Dimethyl-pentyl)-2-oxo- |
pentyl | 1 ^-oxathian-S-essigsäure, | |
42 | Hexyl | 6-Hexyl-2-oxb-i,4-oxathiah- |
3-essigsäure, |
Bei | Bedeutung von |
spiel | -B-R3 in der |
Verbindung der | |
Formel III | |
43 | Octyl |
44 | Benzyl |
45 | p-Chlorbenzyl |
46 | m-Chlorbenzyl |
47 | p-Fluorbenzyl |
48 | m-Brombenzyl |
49 | m-Hydroxyb enzyl |
50 | m-Methoxybenzyl |
51 | p-Trifluor- |
methylbenzyl | |
52 | 2-Phenyläthyl |
53 | 2-m-Chlor- |
phenyläthyl | |
54 | 2-p-Fluor- |
phenyläthyl | |
55 | 2-m-Trifluor |
methylphenyl | |
äthyl | |
56 | 2-m,p-Dimethoxy |
phenyl äthyl |
Verbindung der Formel I
6-Octyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Benzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-p-Chlorbenzyl~2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-m-Chlorbenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-p-Fluorbenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-m-Brombenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-m-FIydroxybenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-m-Methoxybenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-p-Trifluormethylbenzyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-C2-Phenyläthyl)-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-(2-p-Fluorphenyläthyl)-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-(2-m-Trifluormethylphenyläthyl) 2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-(2-m,p-Dimethoxyphenyläthyl)-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäure,
8Q98?6/0372
- MT- 2%
Bei | Bedeutung von | Verbindung der Formel I |
spiel | -B-R3 in der | |
Verbindung der | ||
Formel III | ||
57 | Phenoxymethyl | 6-Phenoxymethyl-2-oxo-1,4-oxa- |
thian-3-essigsäure, | ||
58 | o-Chlorphenoxy- | 6-0-Chlorphenoxymethyl-2-oxo- |
methyl | 1,4-oxathian-3-essigsäure, | |
59 | ρ-ChIorphenoxy | 6-p-Chlorphenoxymethyl-2-oxo- |
methyl | 1,4-oxathian-3-essigsäure, | |
60 | m-Methoxy- | ö-m-Methoxyphenoxymethyl-Z-oxo- |
phenoxymethyl | 1,4-oxathian-3-essigsäure, | |
61 | m-Nitrophenoxy- | 6-m-Nitrophenoxymethyl-2-oxo- |
methyl | 1,4-oxathian-3-essigsäure, | |
62 | m-Hydroxy- | o-m-Hydroxyphenoxymethyl^-oxo- |
phenoxymethyl | 1 ^-oxathian-S-essigsäure, | |
63 | m-Trifluor- | 6-m-Trifluormethylphenoxymethyl- |
methylphenoxy- | 2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure, | |
methyl | ||
64 | p-Bromphenoxy- | 6-p-Bromphenoxymethyl-2-oxo-1,4- |
methyl | oxathian-3-essigsäure. |
Analog Beispiel 1 erhält man aus Maleinsäureanhydrid
und 2-Hydroxy-3-m-chlorphenoxy-propan-1-thiol in Gegenwart von Diisopropylamin und übliche Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches 6-m-Chlorphenoxymethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
welche bei der chromatographischen Reinigung in 2 Isomere aufgespalten werden kann;
809826/0372
Isomeres A: F = 153 - 154 °,
Isomeres B: OeI, IR: 1720, 1595, 1480, 1280, 1230,
1170 cm"1.
Analog Beispiel 1 erhält man aus Cxtraconsäureanhydrid und 2-Hydroxy-2-methyl-heptan-1-thiol in Gegenwart von
Diisopropylamin und übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches 3,6-Dimethyl-2-oxo-6-pentyl~1,4-oxathian-3-essigsäure,
welche bei der chromatographischen Reinigung in 2 Isomere aufgespalten werden kann:
Isomeres A (polar): 1,64 (s) , 1,54 (s), 0,9 (t) , Isomeres B (unpolar) : ^68 ('s), 1,50 (s), 0,9 (t) .
Man tropft zu 4,7 g 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
gelöst in 50 ml Diäthyläther, unter Rühren und Eiskühlung ätherische Diazomethanlösurig
bis gerade eine schwache gelbe Färbung bestehen bleibt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 6-Pentyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester;
bis gerade eine schwache gelbe Färbung bestehen bleibt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 6-Pentyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester;
2Q NMR: 4,9 (m), 3,76 (s), 1,54 (s), 0,9 (t).
Analog sind aus den in den Beispielen 2 bis 66 genannten Verbindungen der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit
Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere die in den folgenden Beispielen 68 bis 83 genannten Methylester der Formel I:
Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere die in den folgenden Beispielen 68 bis 83 genannten Methylester der Formel I:
809826/0372
Beispiel
Methylester der Formel I
68 69
70 71 72 73
74 75 76 77 78
■ 79 80 81
82 83
2-Oxo-l,4-oxathian-3-essigsäuremethylester
o-Pentyl-2-oxo-i ,4-oxathian-3-essigsäurειπείν/Ι es ter,
6-Benzyl-2-Oxo-l,4-oxathian-3-essigsäuremethylester,
6-m-Chlorbenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester
, 6-(2-Phenyläthyl)-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester,
6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester,
6-Phenoxymethyl-2-oxo-J,4-oxathian-3-essigsäuremethylester
, 6-m-Chlorphenoxymethyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester,
6-Methyl-2-oxo-1^-oxathian-S-essigsäuremethylester,
6-Heptyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester
, 6-Benzyl-6-methyl-2-oxo-ί,4-oxathiah-3-essigsäur
emethylester, 6-m-Chlorbenzyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3 ■
essigsäuremethylester, 6-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester,
6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester,
6-Phenoxymethyl-6~methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester
, 6-nι-Chlorphenoxymethyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester.
809826/0372
Beisuiel 84
Analog Beispiel 67 ist durch Umsetzen von 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo~1,4--oxathian~3-essigsäure
mit Diazoäthan und übliche Aufarbeitung der 6-Pentyl-6-methyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäureäthylester
erhältlich.
Man tropft zu 2,60 g 6-Pentyl~6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure,
gelöst in 16 ml trockenem Äthanol, eine Lösung von Natriumäthylat, hergestellt
aus 0,23 g Natrium und 8 ml trockenem Äthanol, destilliert das Lösungsmittel ab'und erhält das
Natriumsalz der 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure als Rückstand.
Man kocht 1,41 g Natriumsalz der 6-Pentyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathianessigsäure
und 0,63 g 1-Brompropan 1 Stunde in einem Gemisch aus 15 ml trockenem Äthanol
und 5 ml trockenem Diäthyläther, rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, läßt etwa 12 Stunden bei 0 stehen,
filtriert und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure-n-propylester.
Analog ist durch Umsetzen von 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure
mit 1-Brombutan der 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure-n~butylester
erhältlich.
809826/0372
-XT-
Analog Beispiel 66 sind aus Citraconsäurcanhydrid und den entsprechenden 2-Hydroxy-2-methyl-thiolen
2
der Formel III (R = Methyl) die in den folgenden Beispielen 87 bis 105 genannten Verbindungen der
Formel I erhältlich:
der Formel III (R = Methyl) die in den folgenden Beispielen 87 bis 105 genannten Verbindungen der
Formel I erhältlich:
Beispiel
87 88 89
90 91 92 93 94 95
96
Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III
Methyl
4-Methylpentyl
Hexyl
Heptyl
Octyl
Benzyl
m-Chlorbenzyl
m-Trifluormethylbenzyl
p-Fluorbenzyl Verbindung der Formel I
3,6-Dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
3,6,6-Trimethyl-2-oxo~1,4-oxathian-3-essigsaure,
6- (4*"-Methylpentyl) -3 ,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Hexyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Heptyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1 ^-oxathian-S-essigsäure,
6-Octy1-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4~oxathian-3-essigsäure,
6-Benzyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-m-Chlorbenzyl-3,6-dimethyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-m-Trifluormethylbenzyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxa-
thian-3-essigsaure, 6-p-Fluorbenzyl-3,6-dimethy1-2-OXO-1
^-
säure,
säure,
09826/0372
Beispiel
97
98
99
100
101 102
103
104
105
Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III
2-Phenyläthyl
2-m-Chlorphenyläthyl
2-m-Trifluormethylphenyläthyl
2-p-Fluorphenyläthyl
Phenoxymethyl
m-Chlorphenoxymethyl
m-Trifluormethyl· phenoxymethyl
p-Fluorphenoxymethyl
o-Chlorphenoxymethyl
Verbindung der Formel I
6-(2-Phenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure, 6- (2-m-Chlorphenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure, 6- (2-m-Trifluormethylphenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxc-
1 ^-oxathian-S-essigsäure, 6- (^-p-Fluorphenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure, 6-Phenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-m-Chlorphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure, 6-m-Trifluormethylphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-
oxathian-3-essigsaure, 6-p-Fluorphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-o-Chlorphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure.
809826/037?
Analog Beispiel 66 sind aus Citraconsäureanhydrid und den entsprechenden 2-Hydroxy-thiolen der Formel
2
III (R = H) die in den folgenden Beispielen 106 bis 119 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
III (R = H) die in den folgenden Beispielen 106 bis 119 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
Beispiel
Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III
Verbindung der Formel I
106 107 108 109
110
Butyl
Peiityl
4-Methylpentyl
Octyl
111 | Benzyl |
112 | m-ChIo rb en zy1 |
25-113 | m-Tr ifluormethyl |
benzyl | |
114 | 2-Phenyläthyl |
30 115 | 2-m-Chlorphenyl- |
äthyl |
3-Me thy1-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-Butyl-3-methyl-2-oxo-1, 4-oxathian-3-essigsäure,
6-Pentyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-(4-Methylpentyl)-3-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-Octyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-Benzyl-3-methyl-2-oxo-1,4-.oxathian-3-essigsäure, 6-In-Chlorbenzyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
o-m-Trifluormethylbenzyl-S-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,
6-(2-Phenyläthyl)-3-methyl-2-oxö-1
^-oxathian-S-essigsäure,
6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-3-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,
809826/0372
-JT-
Beispiel
117
118
118
119
15
15
Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III
2-m-Trifluormethy!phenyläthyl
Phenoxymethyl
Phenoxymethyl
m-Chlorphenoxymethyl
m-Trifluormethylphenoxymethyl
Verbindung der Formel I
6-(2-m-Trifluormethylphenyläthyl)~2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
6-Phenoxymethyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,
6-]n-Chlorphenoxymethyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
essigsäure,
orm-Trifluormethylphenoxymetnyl-3-methyl-2-oxo-1,4-
oxathian-3-essigsäure.
(a) Man rührt ein Gemisch aus 2,6 g Maleinsäuremonomethylester,
3,2 g 2-Hydroxy-2-methyl-heptan-1-thiol,
0,5 ml Pyridin und 120 ml Methylenchlorid
20 3 Stunden bei 30 ° und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6-Hydroxy-3-hydroxycarbonyl-6-methyl-4-thia-undecansäuremethylester.
(b) Man kocht 2,7 g ö-Hydroxy-S-hydroxycarbonyl-ömethyl-4-thia-undecansäuremethylester
mit 3,3 g
25 o^oC-Dipyridyldisulfid und 5,4 g Triphenylphosphin
5 Stunden, in 105 ml Xylol und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure;
NMR: 3,88 Cq), 1,54 (s), 0,9 (t).
809826/03
(c) Man rührt 2,7 g ö-Hydroxy-S-hydroxycarbonyl-ömethyl-4-thia-undecansäuremethylester
und 1,25 g SOCl2 2 Stunden in 40 ml Chloroform bei Raumtemperatur,
kocht kurz auf, gibt nach dem Erkalten 0,5 ml Piperidin, gelöst in 20 ml Chloroform, zu,
rührt noch 1 Stunde bei 30 ° und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathiah-3-essigsäure;
NMR: 3,88 (q), 1,54 Cs), 0,9 (t).
-|0 Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von
Verbindungen der Formel I mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche vor allem
als Arzneimittel verwendet werden können:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch, bestehend aus 30 g des Natriumsalzes der 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 50 g
Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulosepulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten
gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg des Wirkstoffs enthält.
009826/037?
Ob
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug,
bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.
Beispiel C: Ampullen
Man löst 10 g ö-Pentyl-ö-methyl-Z-oxo-i,4-oxathian-3-essigsäure
in einem Gemisch aus 9,5 1 zweifach destilliertem Wasser und 0,5 1 Äthylenglykol, filtriert steril und füllt unter
sterilen Bedingungen je 13 ml der erhaltenen Lösung in Ampullen, welche anschließend abgeschmolzen
werden.
Analog sind Tabletten, Dragees und Ampullen erhältlieh,
die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.
809826/0372
Claims (10)
- Patentansprücheiv 1.) 1 ,4-Oxathiane der allgemeinen Formel IwormR1 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,R3 H, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3 oder NO2 substituiertes Phenyl,R4 H oder CH3 undB eine C-C-Einfachbindung, -CH2-, -CH2CH2- oder -CH2O-bedeuten und eine Wellenlinie (-*--*/-·) anzeigt, daß diese Bindungen oC- oder ß-ständig sein können,und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.ORIGINAL809826/0372
- 2. 6-Pentyl-6~methyl-2-oxo-1,4-oxathian~3-essigsäure.
- 3. 6~Pentyl-6-methyl--2-oxo-1 ,4-oxathian~3-essigsäure methylester.
- 4. 6-Benzyl-6-methyl-2~oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure
- 5. 6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure.
- 6. 6~m-Tri£luorphenoxymethyl-6-niethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure.■
- 7. 6-Pentyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1^-
säure.8098215/0372 - 8..Verfahren zur.Herstellung eines 1 ,4-Oxathians der allgemeinen Formel IR1OOGCH2worin .R1 H oder Alkyl mit 1 - 4"C-Atomen, R2 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,R3 H, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH,. OCH3, CF3 oder NO2 substituiertes Phenyl,R4: H oder CH3 undB eine C-C-Einfachbindung, -CH2-, -CH2CH2- oder -CH2O-bed'euten und eine Wellenlinie (<vw) anzeigt, daß diese Bindungen^- oder B-ständig sein können,und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIII- iß - -wormR die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IIIHS-CHi7-CC III2 I ^^ 3·. OH
worin2 3
R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IVR10OCCH9C(R4)-S-CH9-C(R2)-B-R3 IVΊ l I
COX OHworinX OH, Cl, Br oder J bedeutet, undR - R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem HX-abspaltenden Mittel umsetzt,und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1 -- 4 C-Atomen) überführt, und/oder daß man eine Verbindung der609826/0372~ s-er -Formel I in ihre Ilacematc und/oder Enantiomere aufspaltet, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt, und/oder durch Umsetzen mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt. - 9. Mittel, enthaltend in der Pharmazie übliche Trägeroder Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
- 10. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/nder mindestens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.803826/0312
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762658850 DE2658850A1 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US05/860,355 US4125622A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-14 | 1,4-Oxathianes |
GB52720/77A GB1541820A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-19 | 1,4-oxathianes |
IL53652A IL53652A0 (en) | 1976-12-24 | 1977-12-20 | New 1,4-oxathianes and the preparation thereof |
SE7714658A SE7714658L (sv) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | 1,4-oxatiner och forfarande for framstellning derav |
FR7738854A FR2375226A1 (fr) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Nouveaux derives de 1,4-oxathiane, leur preparation, et leur application en tant que medicaments |
AU31917/77A AU3191777A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | 1,4-oxathianes |
ZA00777610A ZA777610B (en) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | 1,4-oxathianes and the preparation thereof |
BE2056537A BE862227A (nl) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | 1,4-oxathianen en werkwijze voor de bereiding daarvan |
ES465385A ES465385A1 (es) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Procedimiento para la obtencion de 1,4-oxatianos |
NL7714324A NL7714324A (nl) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | 1,4-oxathianen en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
JP15632577A JPS5379877A (en) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | 1*44oxathianes and method for its production |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762658850 DE2658850A1 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2658850A1 true DE2658850A1 (de) | 1978-06-29 |
Family
ID=5996635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762658850 Withdrawn DE2658850A1 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | 1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4125622A (de) |
JP (1) | JPS5379877A (de) |
AU (1) | AU3191777A (de) |
BE (1) | BE862227A (de) |
DE (1) | DE2658850A1 (de) |
ES (1) | ES465385A1 (de) |
FR (1) | FR2375226A1 (de) |
GB (1) | GB1541820A (de) |
IL (1) | IL53652A0 (de) |
NL (1) | NL7714324A (de) |
SE (1) | SE7714658L (de) |
ZA (1) | ZA777610B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0303569A2 (de) * | 1987-08-12 | 1989-02-15 | Ciba-Geigy Ag | 1,4-Oxathianone und 1,4-Oxathiepanone und deren Verwendung als Additive für funktionelle Flüssigkeiten |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4791335A (en) * | 1988-01-27 | 1988-12-13 | Lin Mei Mei | Decorative bulb with annular groove and water-proof socket |
-
1976
- 1976-12-24 DE DE19762658850 patent/DE2658850A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,355 patent/US4125622A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-19 GB GB52720/77A patent/GB1541820A/en not_active Expired
- 1977-12-20 IL IL53652A patent/IL53652A0/xx unknown
- 1977-12-22 AU AU31917/77A patent/AU3191777A/en active Pending
- 1977-12-22 FR FR7738854A patent/FR2375226A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-12-22 ZA ZA00777610A patent/ZA777610B/xx unknown
- 1977-12-22 SE SE7714658A patent/SE7714658L/xx unknown
- 1977-12-23 BE BE2056537A patent/BE862227A/xx unknown
- 1977-12-23 ES ES465385A patent/ES465385A1/es not_active Expired
- 1977-12-23 NL NL7714324A patent/NL7714324A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-23 JP JP15632577A patent/JPS5379877A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0303569A2 (de) * | 1987-08-12 | 1989-02-15 | Ciba-Geigy Ag | 1,4-Oxathianone und 1,4-Oxathiepanone und deren Verwendung als Additive für funktionelle Flüssigkeiten |
EP0303569A3 (de) * | 1987-08-12 | 1990-06-13 | Ciba-Geigy Ag | 1,4-Oxathianone und 1,4-Oxathiepanone und deren Verwendung als Additive für funktionelle Flüssigkeiten |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3191777A (en) | 1979-06-28 |
JPS5379877A (en) | 1978-07-14 |
FR2375226A1 (fr) | 1978-07-21 |
ES465385A1 (es) | 1979-01-01 |
US4125622A (en) | 1978-11-14 |
NL7714324A (nl) | 1978-06-27 |
SE7714658L (sv) | 1978-06-25 |
BE862227A (nl) | 1978-06-23 |
IL53652A0 (en) | 1978-03-10 |
GB1541820A (en) | 1979-03-07 |
ZA777610B (en) | 1978-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2658401A1 (de) | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
DE2355540C2 (de) | 16-Phenoxy-&omega;-tetranorprostaglandinderivate | |
EP0025192B1 (de) | Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2317019A1 (de) | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine | |
EP0104423B1 (de) | 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0093084B1 (de) | 1-Carboxyalkanoylindolin-2-carbonsäure-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
EP0046961B1 (de) | Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
AT395421B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern | |
DE2626888A1 (de) | 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine | |
DE2234709A1 (de) | Prostanoesaeurederivate | |
DE2422924A1 (de) | Thiaprostaglandine | |
DE2346706A1 (de) | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2658850A1 (de) | 1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
CH625211A5 (en) | Process for the preparation of thiaprostaglandins | |
DE2914793A1 (de) | Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe | |
DE2644972C2 (de) | Thiaprostansäurederivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel | |
DE2829331A1 (de) | Neue prostaglandinderivate | |
JPS60120853A (ja) | 1−(4′−アルキルチオフエニル)−2−アミノ−1,3−プロパンジオ−ルn−置換誘導体 | |
DE2737807A1 (de) | C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen | |
DE2513371C2 (de) | 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1950054C3 (de) | alpha- eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2234706A1 (de) | Derivate von 9-oxo-13-trans-prostensaeureestern | |
DE3025325A1 (de) | Neue 13-thiaprostaglandin-zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 13-thiaprostaglandin-derivaten | |
DE2100422A1 (de) | Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |