DE2601260A1 - 11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor- prostaglandin-verbindungen - Google Patents
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFREDHOErKH=R
DR. JUR. Dir"!.·■:.: L-M. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS C-inL BEIL
613 FCAMKFURT AM MA1N-HOCHSI
Unsere Nr, 20 293
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
11-Deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga bestimmter
bekannter Prostaglandine, die sich von den bekannten PGB- und PG-J-Verbindungen dahingehend unterscheiden, daß die 11-Hydroxylgruppe
durch wasserstoff ersetzt ist und die durch die Methylgruppe terminierte Seitenkette um 3 Kohlenstoffatorne
verkürzt und am C~17 durch einen aromatischen Ring substituiert
ist. Zu den bekannten Prostaglandinen gehören zum
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Beispiel Prostaglendir. E1 ;.?ΐϋ), Prcs^gglsndin up
Dihydroprostaglandin £Λ (Dinydro-PGZ..), Prostaglandin i\ ,
(PG?1a), Prostaglandin ?2α (PG-i'2a), Dihväroprostaglandin
?1a (Dihydro-PGl·^ α ), Prostaglandin P1,3 (PS?13), Prostaglandin
F213 (PG-F20) und Dihydroprostaglandin P13 (DihydTO-PG-F1 ß),
Jedes der obigen bekannten Prostaglandine ist ein DeriTat der Prostansäure 3 die folgende Formel und Bezifferung besitzt:
COOH i
(siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol· Rev. 20, 1
(1968) und dortiger Literaturnachweis)-Der systemische Name der Prostansäure lautet 7-/~(2ß-0ctyl)-cyclopent-1Ct.-yl7-heptansäure.
Die obigen Prostaglandine weisen folgende Formeln auf:
PGE.
COOH
OH
PGE,
COOH
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DihydTO-PGE1 r
0
PGF ία
PGF2O .
W
X)H
COOH
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COOH
PGF
1P
PGF2ß ;
OOH
COOH
Dihydro-PGFiß HO
OQH
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ir. den obigen Fonnein sowie in den opäter angegebenen Formeln
bezeichnen gestrichelte Linien am Oyclopen^anring Substituenten
in CC-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des
Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungen an den Cyclo=
pentanring bezeichnen Substituenten in ß-Kcnfiguration, das
heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (^) bezeichnen Substituenten in α-Stellung, ü-Stellung oder
im Gemisch aus ot- und ß-Stellung«
Die Seitenketten-Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln
liegt in S-Konfiguration vor (zur Stereochemie der Prostaglandine
siehe Nature, 212, 38 (1966)). Bezeichnungen wie C-15 und. dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom
im Prostaglandin oder Prostaglandin-Analogon, welches sich
in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere
Asymmetriezentren und können in razeiniseher (optisch inaktiver)
Form oder in einer der beiden enantiomeren (optischaktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend.
Die obigen Formeln geben jeweils die optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, das aus bestimmten Säugetiergeweben,
zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, 3ch.wein.elunge
oder menschlichem Samenplasma, oder durch Garbonyl- und/oder Doppelbindungs-Reduktion des Prostaglandins erhalten
wird (siehe zum Beispiel. Bergstrom et al., loc. cit.).Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomer
des Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins
enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Koleküle,
und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln
und deren Spiegelbild. Der Einfachheit halber beziehen sich nachfolgend die Bezeichnungen PGiä^, PGE2, PGF^, PGF^,
ß und dergleichen auf die optisch aktive Form des
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—ο—
Prostaglandins, die die gleiche absolute Konfiguration wie
KK3.J aus Säugetiergewebe besitzt. 15in3 r&ze-ische formen
dieser Prostaglandine gemeint, so wird aas ifort "razemisch"
oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglanäinnainen vorangestellt.
, PGE2, PGffia, PGF201, ϊ^-,β und PGF2ß und deren Ester,
Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam
in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen·. Aus diesem Grund sind die Verbindungen für pharmakologiache
Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, Pharma= col« Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche
biologischen Y/irkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des Blutdrucks im Falle der PGE- und PG3?ß-Verbindungen,
gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium—
anesthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die
Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Mehrschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum
oder Colon von Wühlmäusen, die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Luskulatur, die lipolytische Wirkung,
nachgewiesen beispielsweise am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder
der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten
Rattenfettpolstern, die Inhibierung der Magensekretion im Fall der PGE-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren
Sekretion durch Futter oder Histamininfusion stimuliert wurde,
die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Behebung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen
Zuständen, und die Verminderung der Haftung der Blutplättchen,
nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, sowie die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, zum
Beispiel Arterienverletzung, oder biochemische Einwirkungen, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen, in-
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duzierten Blutplättchen-Aggregation und Ihrombosebildung.
Aufgrund ihrer biologischen V/irkungen sind diese bekannten.
Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Be- ' kämpfung oder Erleichterung zahlreicher krankheiten und unerwünschter
physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren,
Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Beispielsweise können die Verbindungen bei Säugetieren einschließlich
Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von
etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen
Anwendung eingesetzt.
Die PGE- und PGFß-Verbindungen sine zur Behandlung von Asthma
brauchbar. Zum Beispiel sind diese Verbindungen geeignet als BronclÜendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie
SES-A und Histamin, die7Ou3T5Ch einen Antigen-Antikörper—Komplex
aktivierte1 Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen
verhindern daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie
und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel
oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär und vorzugsweise intravenös in Notsituationen,
durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einschnupfen in Form von Pulvern.
Man verwendet Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1 bis 4-mal täglich, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht
und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obigen Zweck können die Prostaglandine
mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert
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werden, beispielsweise mit dympatbobinetikä (Jsoproterenol,
Phenylephrin, Epinephrin etc.); Xanthinderivaten (theophyllin
und Aminophyllin) und üorticosteroiden (ACTH und Pre=
d-nisolon). Hinsichtlich der Verwendung dieser Verbindungen sei auf die US-PS 3 644 63β verwiesen.
Die PGE-Verbindungen sind bei Säugetieren, zum Beispiel dem
Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar, um übermäßige Magensekretion herabzusetzen, wodurch Geschwürbildung
im Magen/Darmtrakt vermindert oder vermieden wird, und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt
beschleunigt wird. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder
infundiert, bei einer Infusiondosis von etwa 0,1 ug bis etwa
500 ug./kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer Gesamttagesdosis durch Injektion oder Infusion im Bereich von etwa
0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten
oder Tieres und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE-, PG%- und· PGFg-Ve r bindung en sind brauchbar zur Inhibierung
der Blutplättchenaggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung
einer Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Satten. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise
zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur- Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen,
zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen
Eingriffen und zur Behandlung von ^rankheitszuständen
wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sov/ie gegen andere klinische Zustände, bei
denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Un.-gleichgewicht
oder Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die ge-
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nannten Zwecke werden die Verbindungen systenisch, zum Beispiel
intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler
Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Uotsituationen, bevorzugt man die
intravenöse Verabreichung. Man verwendet .Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro iag, v/obei die genaue
Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE-, PGF&- und PGFß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar
als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen auid erkörperl ic hen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel
Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder
zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulation
neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Bl okkierung
wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich
oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil,
dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender
Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumsteire wie
Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer llethoden und Techniken der Organ- und Gliedertransplantation.
PGE-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten
Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, bei-
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spielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Üxytocin und den verschiedenen iiutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten
und Analoga. Die PGE-Verbindung ist daher zum Beispiel
brauchbar an Stelle von oder zusammen mit weniger als
den üblichen Lengen dieser bekannten Stimulantien, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischen Heus
oder zur Bekämpfung oder Verhütung atoaischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der
Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse
Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht
pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer
Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro 'lag intravenös,
subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei
die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Die PGE- und PGFß-Verbindungen sind brauchbar als Hypotensive
Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung
durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 wg/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder
mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 Hg/kg Körpergewicht pro Tag.
Die PGE-, PGF0^- und PGFß-Verbindungen sind verwendbar anstelle
von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kähen, Schafen und Schweinen sowie beim
Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem
Tod des Fötus von etwa 20 Viochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös
in Dosen von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro ilinute
infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten.
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'iVehenstufe, das heißt der Ausstoßung des ^otus. Die Verbindungen
sind besonders dann brauchbar, v.er.r. ein oder mehrere
Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch
nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 16 3:-;r::eri nach dem Reißen
der Membran, ohne daß die natürlichen »"eben begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Die PGB-, PGF(g- und PGFß-Verbindungen sind ferner brauchbar
U.
zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstrierenden weiblichen
Säugetieren. Unter menstrierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die die Reife der Menstruation
bereits erreicht haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zum genannten
Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zwackmäßig
während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etva zum Zeitpunkt der Menses oder kurz
zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo
oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen !Dragzeit
oder Schwangerschaft verursacht.
Die PGE- und PGF-Verbindungen sind für gynäkologische und
geburtshelferische Zwecke brauchbar zur Verursachung einer
Cervicalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren. Bei der Einleitung der Wehen und beim
durch diese Verbindungen erzeugten klinischen Abort wird ebenfalls eine Gervicalerweiterung beobachtet. Im Falle einer
Unfruchtbarkeit benützt'man die durch PGE- und PGF-Verbin- ·
düngen hervorgerufene Cervicalerweiterung dazu, die Bewegung
des Spermas zum Uterus zu begünstigen. Die durch Prostaglandine erzeugte Cervicalerweiterung ist auch nützlich in der
bei . operativen Gynäkologie wie D und C (Cervicalerweiterung und
Uterus-Curettage), wo eine mechanische .erweiterung zur Perforation
des Uterus, zu Cervicalrissen oder Infektionen füh-
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ren kann« 3ie eignet sich aucii bei diagnostischen Terfahren,
die eine Erweiterung zur G-ewebeuntersuchung erfordern. Für
diese Ζν,-ecke v/erddn die PGIS- und PGF-Verbindungen lokal oder
systeaisch verabreicht.
2 beispielsweise wird oral oder vaginal in Dosen von etwa
5 bis 50 mg/Behandlung einer erwachsenen Frau angewandt, wobei
1 bis 5 Behandlungen im Verlauf von 24 Stunden erfolgen. Ferner wird PGE? intramuskulär oder subkutan in Dosen von
etwa 1 bis 25 mg/Behandlung eingesetzt. Die fur diese Zwecke erforderliche genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand
des Patienten oder Tieres ab.
Wie bereits erwähnt, stellen die PGE-Verbindungenivirksame
Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren dar. Aus diesem Grund sind die Verbindungen
in der experimentellen Medizin brauchbar für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen
und Eatten und am Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung,
Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren
verbunden sind, zum Beispiel Diabetesjmellitus, Gefäßkrankheiten
und Eyperthyroidismus.
Die PGE-, PG^r- und PGFß-Verbindungen sind brauchbar zur Verminderung
der unerwünschten Wirkungen auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender
Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und zu die- ·
sem Zweck verabreicht man gleichzeitig das Prostaglandin und den entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhititor.
Aus der US-P3 3 731 429 ist bekannt, daß die ulcerogene iVirkung,
die durch bestimmte, keine Steroide darstellende Sntzündungshenaer
bei Ratten induziert wird, durch gleichseitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E und A-
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liei'ae einschließlich PGE1, PJE2, PGU,, 13, 1-1
sowie der entsprechenden 11-De oxy-PGZ;-Vertiefung inhibiert
wird. Die Prostaglandine eignen sich zur Beispiel zur Verminderung
unerwünschter I,Iagen/Darmeinwirkunöen, die aus der
sy steinischen "Verabreichung von Indomethacin., Phenylbutazon
oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der genannten TJS-PS speziell als Entzündungshemmer außerhalb der
Steroidklasse genannt. Die Verbindungen sind auch als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren
bekannt.
Der entzüngungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel
Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in einer der bekannten Weisen verabreicht, um einen entzündlichen Zustand
zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema der bekannten systemischen Verabreichungswege.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder
verschiedenem Weg verabreicht. Wird die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls
oral oder auch rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen vaginal in Form von Vaginalsuppositorien mit langsamer
Abgabe (siehe zum Beispiel US-PS 3 545 439) geben. Wird die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann
das Prostaglandin ebenfalls rektal, oder oral oder gegebenenfalls vaginal verabreicht werden. Ist der Verabreichungsweg
der gleiche, so empfiehlt es sich, sowohl entzündungshemmende Substanz wie Prostaglandin in einer einzigen Dosierungsform
zu vereinigen.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin bei dieser Behandlung
hängt von verschiedenen Paktoren ab, einschließlich 2yp, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des
Säugetiers, der Art und dem Dosierung3scherna des entzündungs-
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hemr.enden Synthetass-Inaibitoro, dar 3r.yfinalicakeit des betreffenden
Säugetiers oder Patienten auf dec Synthetase-Inhibitor
hinsichtlich der "wirkung auf Lagen und Darm, und dem jeweiligen Prostaglandin. Beispielsweise treten nicht bei jedem
Menschen, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt,
die gleichen unangenehmen Wirkungen auf Magen, und Darm auf.
Vielmehr ändern sich diese V/irkungen häufig in Art und Ausmaß Ea liegt im Bereich des fachmännischen Könnens von Arzt oder
Tierarzt, festzustellen, ob die Verabreichung einer entzündungshemmenden
Substanz zu unangenehmen Wirkungen auf Magen und Darm beim Mensch oder Tier führt, und die v/irksame Menge
des Prostaglandins zu verschreiben, um diese Yfirkungen. zu
vermindern und dann im wesentlichen zu beseitigen.
Die PGP0C-Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von
Schock (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schoek, kardiogener
Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock zeigt sich an blasser und feuchtkalter Haut, vermindertem
Blutdruck, schwachem und schnellem Puls, herabgesetzter Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewußtlosigkeit» Der
Schock folgt gewöhnlich einer Verletzung und einem Trauma.» Fachmännische und rasche ÜTotmaßnahmen sind erforderlich, um
Schockzustände mit Erfolg zu beheben. Daher eigenen sieh. Prostaglandine
in Verbindung mit einem der intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verwendung angepassten pharmazeutischen
Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks, in denen der verminderte Blutdruck einen kritischen Paktor
darstellt, zur Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutum—
laufs, der Versorgung der lebenswichtigen Organe und der Ausübung
einer Druckreaktion, indem die Venen verengt und der
Blutdruck auf normale Werte erhöht wird. Die Prostaglandine eignen sich daher zur Verhütung eines irreversiblen Schocks,
der durch starken Abfall des Blutdrucks, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der
Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Jienge von
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0,1 - 25 mg/kg/Hin. infundiert. Das Prostaglandin kann zweckmäßig mit bekannten Vasokonstriktoren wie zus. Beispiel Phenoxy=
benzamin, Norepinephrin, Forephrin und dergleichen kombiniert
werden. Ferner kann man das Prostaglandin bei der Schockbehandlung mit Steroiden wie zum Beispiel Hydrocortiaon oder
Methylprednisolon, Tranquilizern und Antibiotika (wie zum Beispiel Lincomycin oder Clindamycin) kombinieren.
Die PGE-, PGF0J,-und PGFß-Verbindungen sind brauchbar bei Haustieren
als Mittel, um einen Abort hervorzurufen (insbesondere
bei Färsen), als Mittel zur Feststellung der Läufigkeit und
zur Regulierung oder Synchronisierung der Läufigkeit· Zu den Haustieren gehören Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine·
Die Regulierung oder Synchronisierung der Hitze oder Läufigkeit ermöglicht es, Empfängnis und Wehen besser einzurichten,
so daß alle weiblichen Tiere einer Herde innerhalb kurzer vorbestimmter Zeiträume gebären* Damit ist ein höherer Pro—
zentanteil an Lebendgeburten sichergestellt. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter gegeben in Mengen von 0,1
bis 100 mg/Tier/Tag, es kann mit anderen Mitteln wie Steroiden, kombiniert werden. Das Dosierungsschema hängt von der Tierart
ab. So erhalten zum Beispiel Stuten das Prostaglandin 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Hitze zurück* Kühe
werden in regelmäßigen Intervallen 3 Wochen lang behandelt, wobei sämtliche mit Erfolg gleichzeitig heiß werden·
H-Deoxy-17-phenyl-prostaglandin-artige Verbindungen sind bekannt,
siehe zum Beispiel die NL-PS 7 301 094 (Derwent Fanadoc
46023U), in welcher 11-Deoxy-17-pheny 1-18,19,20-1rinor-PGE.j
beansprucht und ferner 1i-Deoxy-17-phenyl-18,i9»2O-trinor-PGE2
offenbart wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue H-Deoxy-17-phenyl-.
prostaglandin-Analoga, ferner die Ester und pharmakologisch .
zulässigen Salze dieser Analoga. Außerdem betrifft die Erfin-
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dung ein neue3 Verfahren zur Herstellung dieser Analoga, ihrer Ester und Salze sowie neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung
der Analoga, deren Ester11 und Salze11 brauchbar sind·
Die Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung der .Formel
CH2-X-(CH2Jg-COOR1
Y-C -C-CH2-C
il I!
M L
M1 L
1 L1
1!
oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihren Enantiomere η,
eine Verbindung der Formel
N I
-C-(CH2J2
Il
M9
oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, eine Verbindung der Formel
.CH2-X-(CH2Jg-COOR1
(CH2J2-C-(CH2J2-/"^ .
IV:
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oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Snantiomeren, wobei in obigen Formeln s. eine Zahl von 3 bis 5» W »
H OH, oder
H OH; i
X -CH2CH2- oder cis-CH=CH~;
Y -CH2CH2- oder trans-CH=CH-;
i4>
•der ein Gemisch aus
R3 R
R3 R4,
R3 R
worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R5 ORe
Rs OR6,
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worin R1- und Rr Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der
Maßgabe, daß R1- nur dann Methyl ist, wenn Hg Wasserstoff bedeutet,
und Rg nur dann Methyl ist, wenn R^ Wasserstoff bedeutet,
H OH
oder
oder
H OH;
R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Äralkylrest
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylreat oder ein pharmakologisch zulässiges Kation,
R21, R22, R25, R24 und R25 Wasserstoff, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORg, worin Rg einen Alkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R31, R22, R,,,, R3. und R2c Wasserstoff
sind und nicht mehr 2 der Reste R21» Ep2J ^23' ^24
Chlor, fluor, Trifluormethyl oder -ORg bedeuten, unter der
weiteren Maßgabe, daß R21, R22* ^p3' K24- uad ß25 sämtlich nur
aus ?iasserstoff bestehen, wenn mindestens einer der Reste R^,
R-, R1- und Rg Methyl bedeutet, darstellen·
Die Formeln II bis IV umfassen die einzelnen C-15-Isomeren,
bei welchen M1 oder Mq entweder
oder R 0R
Or6
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bedeuten, das heißt worin -OR,- entweder in der natürlichen
(ouoder I) oder epi (ß oder D)-Konfiguration vorliegt, wobei
eich die Bezeichnungen D und L auf die absolute Konfiguration
des D- oder L-GIyceraldehyds gemäß der Pischer-Konvention
beziehen (vergleiche M. Hamberg, Advan. Bio. Sei. 9»
847 (1973)).
Die Formel II zeigt erfindungsgemäße substituierte 11-Deoxy-17-phenyl-PG-Analoge,
bei welchen mindestens ein Wasserstoff am C-15 oder C-16 durch Methyl oder mindesten» einer der Phe=
nyl-Wasserstoffe durch Chlor, Fluor, Irifluormethyl, einen
niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest ersetzt ist· Formel II ergibt somit 11-Deoxy-15-methyl~17~phenyl~PG--Verbindungen,
wenn Rc Methyl bedeutet, und 11~Deoxy-17-phenyl-PG-15~methyl=«
äther, wenn Eg Methyl bedeutet. Ferner umfaßt sie 11-Deoxyte-methyl-^-phenyl-PG-
und 11-Deoxy-i6,i6-dimethyl-17-phe=
nyl-PG-Verbindungen, wenn entweder einer und nur einer der
Reste R5 und R4 Methyl oder beide Reste R5 und R. Methyl bedeuten.
Auch substituierte Phenylverbindungen sind vorgesehen.
So erhält man zum Beispiel, wenn R32 oder E2- den Trifluor=
methylrest bedeutet und die üblichen Reste R21, R99» R23*
Rp. und R2C aus Wasserstoff bestehen,11~Deoxy-17-(m-trifluor=
methylphenyl)-PG-Verbindungen.
Die C-15-Hydroxyl- oder -Alkoxygruppe ist an die
in c^ -Konfiguration gebunden, das heißt
wenn die PG-Verbindung die gleiche absolute Konfiguration am C-15 besitzt wie PGE. aus Säugetiergewebe·
Von der Erfindung werden auch die in 15-Stellung epimeren Ver-
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bindungen umfaßt, worin
X'0R6,
Diese Verbindungen werden in der nachfolgenden Beschreibung als "i5-epi"-Verbindungen bezeichnet· So beschreibt zum Bei
spiel Formel II, falls M1
bedeutet, 11-Deoxy-i5-epi-17-phenyl-PG-Verbindungen·
In sämtlichen erfindungsgemäßen neuen PG-Verbindungen ist in
der hydroxyl- oder alkoxysubstituierten Seitenkette die endständige
n-Propylgruppe der 11-Deoxy-prostaglandinstammverbindung
durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest ersetzt. Dementsprechend erscheint im Namen der neuen Prost
aglandinanaloga die Bezeichnung "18,19»20-trinor", um die
Abwesenheit dieser 3 Kohlenstoffatome anzugeben.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch diejenigen 11-Deoxy-PG-Verbindungen,
deren durch Carboxylgruppe terminierte Seitenkette 7 Kohlenstoffatome aufweist wie das PGE1 aus Säugetiergewebe.
Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen, deren durch Carboxylgruppe terminierte Seitenketten 8 oder 9 Kohlenstoffatome
enthalten. In den Namen dieser Verbindungen erscheint die Bezeichnung "2a-homo" bezw. 2a,2b-dihomo".
Die Formeln II bis IV plus deren Spiegelbilder beschreiben
erfindungsgemäße razemische Gemische. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird eine derartige razemische Verbindung durch Voranstellung
des Wortes "razemisch" ("rac" oder "dl") gekennzeichnet. Fehlt diese Angabe, so ist die optisch aktive Ver-
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bindung gemäß den jJOrmeln II bis IV gemeint. Die Kombination
von Enantiomeren, die jeder der betreffenden Formeln entsprechen in anderen als gleichen Mengen führt zu nicht-razemischen
Gemischen»
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undeeyl- und Dodecylrest und deren
isomere formen.
isomere formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
zu denen alkylsubstituierte Cycloalkylreste gehören, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-,
2,3-Diäthyleyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-,
2-Methyleyclobutyl-, 3-Propylcyelobutyl-, 2,3,4-3!riäthyl=
cyclobutyl-, Cyelopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentyl= cyclopentyl-, J-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert·« Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyelohexyl-, 2,2-Dimethylcyclo= hexyl-, Cycloheptyl-, Cyelooctyl-, Cyclononyl- und Cyclo=
decylrest.
2-Methyleyclobutyl-, 3-Propylcyelobutyl-, 2,3,4-3!riäthyl=
cyclobutyl-, Cyelopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentyl= cyclopentyl-, J-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert·« Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyelohexyl-, 2,2-Dimethylcyclo= hexyl-, Cycloheptyl-, Cyelooctyl-, Cyclononyl- und Cyclo=
decylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-,
3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl) und 1-(2-Naphthylmethyl)-rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-,
2,4-Dichlorphenyl-, 2,4»6-2richlorphenyl-, p-Tolyl-,
o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-,
4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Beispiele für Eeste der Formel
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worin Rpi ^is -^25 ^e vors*e^ei:ld angegebene Bedeutung besitzen,
sind der Phenyl-, (o-,m- oder p-)Iolyl-, (o-, m-
oder p-(Äthylphenyl)-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Ätb.yl-o-tolyl-,
5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-,
m- oder p-)tolyl-, 4~Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-,
(2,3,4, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)2rimethyl=
phenyl-, (ο-, m- oder p-)Pluorphenyl-, 2-FIuOr(O-, m- oder
p-)tolyl-, 4-Pluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5~)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor=
p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Ghlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-,
2-Iaopropyl-4—chlorphenyl—, 4—Chlor-3»5-xylyl-»
(2,3-^2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5~)-Mehlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-,
(3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-,
m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o—, m— oder p— )Methoxy=
phenyl-, (ο-, m- oder p-)lthoxyphenyl«, (4- oder 5-)-Cb.lor-2-methoxyphenyl-
und 2,4-Diehlor(5- oder 6-)methoxy=
phenylrest·
Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analoga besitzen prostaglandinartige
Y/irkung. Insbesondere die erfindungsgemäßen 11-Deoxy-PGE-Verbindungen
entsprechen obigen PGE-Verbindungen, sind für die gleichen Zwecke verwendbar wie die bekannten
PGE-Verbindungen und werden in gleicher Weise eingesetzt. Ferner
entsprechen die erfindungsgemäßen 11-Deoxy—PGIbt—Verbindungen
obigen bekannten PGFct -Verbindungen, in dem sie für
sämtliche der vorstehend genannten Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese PGiJ^-Verbindungen eingesetzt werden.
Schließlich entsprechen auch die erfindungsgemäßen 11-
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Deoxy-PGFn-Verbindungen den vorstehend beschriebenen
Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke wie diese verwendet werden können, und zwar in gleicher Weise wie die
bekannten PGFfl-Verbindungen.
Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine erzeugen verschiedene biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen.
In zahlreichen Anwendungsfällen besitzen sie ferner eine unzweckmäßig kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz
dazu sind die erfindungsgemäßeneueη Prostaglandin-Analoga
wesentlich selektiver in der Verursachung prostaglandinartiger
Reaktionen und sie besitzen eine wesentlich längere Dauer der biologischen Wirkung.
Jedes der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der für das
bekannte entsprechende Prostaglandin angegebenen pharmakologischen
Zweeke brauchbarer als dieses, da das neue Prostaglandin-Analoge
ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das entsprechende Prostaglandin
und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere unerwünschte Nebeneffekte bei Verwendung für den gleichen
Zweck hervorruft. Ferner werden aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer häufig seltenere und kleinere Dosen des neuen
Prostaglandin-Analogen benötigt, um zum gewünschten Ergebnis zu gelangen.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, insbesondere der nachfolgend angegebenen bevorzugten Verbindungen
besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual,
intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zur üblichen intravenösen, intramuskulären oder
subkutanen Injektion oder Infusion, die bei den bekannten Prostaglandinen angezeigt ist. Diese Eigenschaft ist von Vor-
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teil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Wirkstoffspiegel
im Körper mit selteneren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.
Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen sind weniger
empfindlich gegen Dehydratisierung oder Umlagerung als die 11-Hydroxy-prostaglandine oder 11-Hydroxy-prostaglandinartigen
Verbindungen, und ihre chemische Beständigkeit und lagerf;ähigkeit ist daher in unerwarteter V/eise erhöht.
Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht,
zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal., rektal, buccal, sublingual, topisch und
in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische
Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck bevorzugt man wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit, daß R1 in den neuen Verbindungen
aus Wasserstoff oder einem pharmakologisch zulässigen Kation
besteht. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes
oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet
man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixi-re und einfaehe Lösungen, die übliche pharmazeutische
Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in an sich bekannter Weise hergestellt.
Für Gewebeimplantationen verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautuck-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der
die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist.
Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für obige
Zwecke in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form
pharmakologisch zulässiger Salze eingesetzt. Die verwendbaren
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Ester liegen innerhalb der Definition von R1. Vorzugsweise
sind die Eeter jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest. Von diesen Estern werden der Methyl- und Äthylester aufgrund der optimalen Absorption der Verbindung
durch den Kröper bevorzugt, und die geradkettigen Oc= tyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester bevorzugt man
wegen ihrer verlängerten Wirkungsdauer im Körper.
Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäßen neuen
PG-Analogen, die für obige Zwecke verwendet werden können,
sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetall
zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich
auch andere Metallkationen, zum Beispiel von Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele geeigneter
Amine sind Methylamin, Dirnethylamin, Trimethylamin,
A'thylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin,
Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Grotylamin, Cyclopentyl=
amin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin,oL-Phenyl=
äthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin
und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner
heterocyclische Amine wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren nieder-alkylsubstituierte
Derivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpho=
lin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethyl=
piperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlösliehmachende
oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie zum Beispiel Mono-, 2>i- und Iriäthanolamin, Äthyldi=
äthanolamin, K-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanolf 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol,
2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-
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(hydroxymethyli-aminoEiethan, 2i-Phenyläthaiiolaminyl!r— (p-tert.-Aiaylphenyl)-diät
hano lamia, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamia,
Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete .pharmakologisch zulässige quaternäre
das/
Ammoniumkationen sind Ietramethylammonium, Tetraäthylammonium,
Ammoniumkationen sind Ietramethylammonium, Tetraäthylammonium,
y, y Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium,und dergleichen.
Um eine optimale Kombination aus biologischer Reaktion, spezifischer
Wirkung, Wirkkraft und Wirkungsdauer zu erzielen, werden bestimmte Verbindungen innerhalb des Kahmena vorliegender
Erfindung bevorzugt.
Beispielsweise sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen g die Zahl 3 oder 5 bedeutet, wobei Verbindungen mit g = 3
besonders bevorzugt werden. Hinsichtlich der Reste R«1» ^22*
R2^, R2- und Rp5 sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen
R21 - Roc jeweils Wasserstoff bedeutet oder einer und
zwar nur einer der Reste Rp1 - R05 kein Wasserstoff ist und
in diesem Fall aus Chlor, Fluor oder dem Trifluormethylrest
besteht. Verbindungen, in denen R5 und Rg beide Wasserstoff
bedeuten, werden bevorzugt, falls mindestens einer der Reste R, und R. Methyl ist. Verbindungen, in denen R, und R. beide
aus Wasserstoff bestehen sind dann bevorzugt, wenn einer der Reste R5 oder Rg Methyl ist.
Die Schemata A, B, C und D erläutern die Verfahren, nach wel
chen die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. In Schema A besitzen g, L-, M- und R1 die vorstehend angegebene
Bedeutung. R^ stellt einen Rest der Formel
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dar, worin &26* R27* ^28' R29 unci R30 ^'assers'<;o;ff» Chlor,
Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder den Eest -OEg bedeuten, wobei Rq ein Alkylreat mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen ist, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Beste R2g, Ε2γ» ß28* "^29 und R30 Wasaersibof:f
bedeuten und nicht mehr als 2 der Reste Chlor, Fluor, Tri=
fluormethyl oder -ORg bedeuten; M,- bezeichnet
OH,
H OCH3,
oder ein Gemisch aus
CH3
CH3 OH; :
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-23-
IL- bedeutet
ο
ο
H 0R10,
Zs
CVl3 ORio
tf OCH3,
oder ein Gemisch aus
oder ein Gemisch aus
worin R..Q eine Schutzgruppe ist, und zwar eine solche, die
das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe ersetzt, und die bei
den betreffenden Umwandlungen von den Reagentien weder angegriffen wird noch mit diesen reagiert im Ausmaß wie die
Hydroxylgruppe, und die nachfolgend in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff
ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranyl- und substituierte
Tetrahydropyranylreste (vergleiche Corey, Proceedings of the Robert Δ. Welch Foundation Conferences on Chemical
Research, XII, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören (a)
der Tetrahydropyranylrest, (b) der Tetrahydrofuranylrest
oder (c) Reste der Formel
ι ¥
R11-O-C-- C-R14
Rl3
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worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen,
Cyoloalkylrest mit 3 bis 1ü Kohlenstoffatomen, Aralkylrest
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen
durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen
substituierten Phenylrest, R.. ρ u&d R1,, die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3- Al=
kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl= reste oder zusammen einen Rest -(CHg)^- oder -(CEL)0-Q-(CH2)^-,
worin b die Zahl 3, 4 oder 5, q die Zahl 1, 2 öder
3 und d die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß • + d die Zahl 2, 3 oder 4 ist, und R14 Wasserstoff oder
Phenyl darstellen·
Schema A
CL
CHO
C-C-R7 Vl
I! Il
O L1
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Schema A
C-C-R7 VII
Il Il
M5 L1
NY-C-jj-Rr VIII
ι Il Il
ψ M5 Li
-C-R7 ■ IX
' Ii . ■ ' '
la Li .
OH
CL
Y-C-C-R7
I! H
M6 L1
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Schema A (Portsetzung)
C= C
*(CH2)g-COOH
HO -C=C
cc
Y-C-C-Rr
I! I! -Mi Li
Xl
9 830/0888
Schema A (!Fortsetzung)
von XI
Y-C-C-R7
Il II
Mi Li ·
H /H
XlI
X(CH2Jg-COOR1
Y- Γ — P-D li^^U K7
Il Il
Mi Li
XIV
Y-C-C-R7
Il H
Mi Li
XV
HO
^CH2
Y-C-C-R7
Il Ιί Mi Li
XVI
HO
-(CH2)g-COORi
Y-C-C-R7
Mi Li
609830/0888 XVI!
Scbema B
,.-CHa-X-(CH2) -COORi
Ύ — C *~~ C —
l Il
C *~~ C
Il Il
Me L1
■Υ" C— C" Rv
Il Il
Mt Li
HO
HO
-.CH2-X-(CHa)-COORi
Y-C- C-I
Il Il
M7 Li
-CH2-X-(CHa)9-COORx
'Γ Pf? U L· r\v
Ii il
Mi Li
-CH2-X-(CHa)9-COORi
Υ— C— C-
Il Il
M1 Li
XVIII
XlX
XX
XXI
XXII
93830/0888
Schema C
CH2-X-(CH2)g-COORi
-Y-C-C-
C-C-
H Ii
M9 Li
I! Il
M10L1
Y-C C-R7
Ii H M10 L1
-X-(CHa)g-COOR3a
Y-C-C-R7
Il H
M9 L1 XXI I !
XXIV
XXV
XXVI
CH2-X-(CH2) -COOR32
y-C-C-R- ■
XXVl I
609830/0888
Schema C ^Fortsetzung)
HO
kxCH2-X-(CH2)g-C00R32 *
\ J^ XXVIH
ν-^ν,γ- C-C-R7
Il Il .
HO
-X-(CH2)g-COORi
Y-C-
M12
M12 L1
XXIX
XXX
609830/0888
Schesa D
XXX
XXXII XXXIII
■Λ
C C-R7
Il Il
XXXIV
CH2CH2-C C-R7
Ii Il Μχ a Li
609830/0888 XXXV
Der Aldehyd der Formel V ist bekannt, vergleiche Crabbe et al. Tetrahedron Letters, No. 2, 115 (1972). Das Verfahren von Schema
A wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, vergleiche B. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical
Society 91» 5675 (1969). Die Verbindung der .formel V kann in optisch aktiver Form dargestellt werden, wie durch die Formel
wiedergegeben , oder als Gemisch aus einer Verbindung der .Formel V und ihrem Enantiomeren. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen
optisch aktiven Verbindungen der Formeln II bis IV wird die optisch aktive Verbindung V verwendet.
Die Verbindung VI wird durch Wittig-Alkylierung der Verbindung
V hergestellt, wobei man das Natriumderivat des entsprechenden 2-Oxophosphonats der Formel
0 0 L1
(H150)2-P-CH2-C-C-CH2-R7
verwendet,
worin E„ und L1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und R15 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere
den Methylrest, bedeutet. Die Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt und verwendet. Das trans-Enon=
lacton der Formel VI wird stereospezifisch erhalten (vergleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry,
Bd. 30, S. 680 (1965)). Zweckmäßig wird der entsprechende phenylsubstituierte aliphatisch^ Ester mit Methylphosphonsäuredimethylester
in Gegenwart von n-Butyllithium kondensiert. Man verwendet für diesen Zweck Säuren der allgemeinen
Formel
L1
R7-CH2-C-COOH
als niedere Alkylester, vorzugsweise Methyl- oder Äthylester.
Die Methylester werden leicht aus den Säuren durch Umsetzung mit Diazomethan gebildet. Die aliphatischen Säuren mit einer
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Phenylsubstitution im Hahnen von R~ sind, bekannt oder können
nach bekannten Methoden dargestellt werden.
Die Verbindung der Formel VII, worin Ju-
H "OH
oder
oder
bedeutet, wird durch nicht-äthylenische Reduktion der Verbindung VI als Gemisch der 06- und ß—Hydroxyisomeren erhalten«
Zur Reduktion verwendet man ein beliebiges bekanntes Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, welches
Ester- oder ääuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
nicht reduziert. Beispiele solcher Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium-
und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid,
Metalltrialkoxyborhydrid^ zum Beispiel Natriumtrimethoxy=
borhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid. und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
kein Problem darstellt die Borane, zum Beispiel Bis-3-methyl-2-butylboran.
Zur Herstellung der Prostaglandine mit natürlicher Konfiguration am C-15 wird die (X-Form der Verbindung
VII vom ß-Isomeren durch Silikagel-Chromatographie getrennt. Hierbei wendet man an sich bekannte Methoden an.
Die Trennung der C-15-Epimeren kann jedoch auch erst an den
Endprodukten durchgeführt werden. Verbindungen der .Formel VII, worin M5
H .'bCH;
H OCH3
6 0 9 8 3 0/0888
6 0 9 8 3 0/0888
bedeutet, werden, durch nicnt-ätnyleniseiae Reduktion der Verbindung
VI, Zerlegung der resultierenden C-15-Hydroxyepimeren
wie vorstellend beschrieben und kettiylierung der seitenkettenständigen
Hydroxylgruppe der 15a - oder 15ß-Hydroxylverbindung
erhalten· Zu diesem Zweck kann Diazomethan verwendet werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure
wie zum Beispiel Bortrifluorid-atherat, Aluminiumchlorid
oder Jj1IuOJoovsäure, vergleiche £ieser et al·, "Reagents for
Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York (1967), S. 191· Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man
eine Diazomethanlösung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise
Diäthyläther, mit der freien Hydroxylverbindung vermischt. Im allgemeinen läuft die Reaktion bei etwa 250C
ab. Eine weitere Methode zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem
Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. So erhält
man beispielsweise mit Methanol und Trifluorid-ätherat den
Methyläther. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 250C und wird
zweckmäßig von einer Dünnschichtenchromatographie gefolgt.
Eine weitere Methode zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Me=
thylhalogenid, zum Beispiel Methyljodid, in Gegenwart eines Metalloxids oder -hydroxide, zum Beispiel Bariumoxid, Silberoxid
oder Bariumhydroxid. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen von 25
bis 750C gehalten.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man zunächst die Hy= droxylgruppe in einen Mesyloxy~(das heißt Methansulfonat-)
oder Tosyloxy-(das heißt Toluolsulfonat-) Rest überführt und
dann den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest in einen -OCH^-Rest
umwandelt durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid, zum Beispiel Kalium-tert.-butoxid. Das Mesylat oder Tosylat wird
hergestellt, indem man die freie Hydroxylverbindung mit Me=
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th.an.sulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin
umsetzt. Dann wird das Mesylat oder I'osylat mit dem jeweiligen
Kalium- oder Natriummethylat in Pyridin vermischt, wobei
die Reaktion bei etwa 25 G glatt verläuft. Dieses Verfahren wird jedoch nicht bevorzugt, da es häufig zur Epimerisierung
der Methoxygruppe führt.
Die Verbindungen der Formel VII, worin M1- ein Gemisch aus
CH3 OH
CH3 OH
bedeutet, werden erhalten, indem man eine Verbindung der .Formel VIemit einem konventionellen Grignard-Reagens der
Formel CEUMgHaI umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Die Alkylierung kann auch durch Umsetzung der Verbindung VI mit Trimethylaluminium in bekannter Weise erfolgen.
Die Trennung der 3-Methylepimeren erfolgt gemäß Schema
D. Bei Verbindungen, bei welchen Y trans-CH=CH- bedeutet, wird die Trennung jedoch vorzugsweise am PG-Methylesterprodukt
durchgeführt, wie nachstehend erläutert.
Man erhält auf diese Weise die Verbindungen der Formel VII.
Die Verbindungen der Formel VIII, worin Y -CH2CH2- bedeutet,
werden aus den Verbindungen VII durch katalytische Hydrierung der C..,-C. .-Doppelbindung erhalten· Diese Hydrierung
erfolgt nach bekannten Methoden, das heißt unter Verwendung von Metallkatalysatoren in Wasserstoffatmosphäre. Die Verbindung
IX wird aus der Verbindung VIII unter Ersatz der Wasserstoffatome freier Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen
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dargestellt. Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydropy=
ranyl- oder Tetrahydrofuran,/!rest, so wird das Reagens, daa
heißt 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten
Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-'Ioluolsulfonsäure oder
Pyridinhydrochlorid angewandt. Das Reagens wird in großem Überschuß» vorzugsweise im 1,2- bis 100-fachen Überschuß
über den theoretischen toert, angewandt. Die Umsetzung erfolgt
bei etwa 20 bis 500G.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel
R11-O-C(C12)-CHR13R14,
so besteht das Reagens aus einem Vinyläther, beispielsweise Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinylether, worin
R1-, R-io» ^13 und R14 <*ie vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, oder einer ungesättigten zyklischen oder hetero= zyklischen Verbindung, zum Beispiel dem 1-Cyclohexen-i-ylmethyläther
der Formel
oder 5»6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran der Formel
CH3O
(vgl. C. B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967)).
Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim obigen Dihydropyran,
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Die Verbindung der Formel X wird aus der Verbindung IX durch Reduktion des Lactone zum Lactol erzeugt. Diese Reduktion
erfolgt unter Verwendung eines nicht-äthylenischen Reduktionsmittels. Man verwendet zu diesem Zweck Diisobutylaluminium=
hydrid in an sich bekannter Weise. Die Reaktion wird vorzugsweise bei -60 bis -700C durchgeführt. Die Verbindung XI wird
aus der Verbindung der Formel X durch V/ittig-Alkylierung erhalten,
wobei man das entsprechende (ω -Cärboxyalkyl)triphe= nylphosphoniumbromid HOOC-(CH2) -CH2-P(C6H5),Br und Natriumdimethylsulfinylcarbanid
verwendet. Die Phosphoniumverbindungen sind bekannt oder leicht zugänglich, zum Beispiel durch
Umsetzung einer ω-bromaliphatischen Säure mit Triphenylphos=
ρ hin.
Die PGF20£-artige Verbindung XII wird aus einer Verbindung XI,
in welcher kg ein Gemisch aus
CH
und
und
Cila 0
Rio
bedeutet, hergestellt, indem man die Schutzgruppen unter mildsauren Bedingungen in bekannter Weise hydrolysiert, dann eine
Methylveresterung wie nachstehend beschrieben durchführt, die
C-15-Spimeren nach bekannten Methoden (Silikagelchromatogra=
phie) trennt und den Carbonsäureester auf nachfolgend beschriebene V/eise in einen Rest R- überführt.
Die Verbindungen der Formel XI, worin Mg
609830/0888
nachträglich geändert
OCH3
bedeutet, liefern auf obige Weise die entsprechenden Verbindungen XII, wobei jedoch die Methylveresterung und Trennung
der C-15-Epimeren entfällt.
Die Verbindung der Formel XIII wird aus der Verbindung XII durch Hydrierung mit ein oder zwei Moläquivalenten Wasserstoff
pro Moläquivalent Prostaglandinverbindung erzeugt· Ist Y in der Verbindung XII trans-CH=CH- und strebt man eine PGF-a-Verbindung
XIII an, so erfolgt Hydrierung mit 1 Moläquivalent Wasserstoff unter Verwendung eines Katalysators aus
Palladium/Kohle oder Rhodium/Aluminium33!1!! einer Wasserstoffatmosphäre
von NormalcKick oder niederem Druck, siehe zum Beispiel
E. J. Corey et al., Journal of the American Chemical Society, 91, 567 (1969) und B. Samuelsson, Journal of
Biological Chemistry 239» 4091 (1964)« Zur Herstellung der
13» 14-Dihydro-PGE..-Verbindungen aus Verbindungen der Pormel
XII, worin Y trans-CH=CH- bedeutet, verwendet man im obigen
Hydrierverfahren 2 Moläquivalente Wasserstoff. Zur Herstellung von PG1-Verbindungen aus Verbindungen der Formel XII,
worin Y trans-CH=CH- bedeutet, bevorzugt man einen Metallkatalysator (das heißt Palladium), der die cis-5,6-Doppelbin-
609830/0888
dung in Gegenwart einer trans-13,14-Doppelbindung Selektiv
reduziert. Bei der Hydrierung erhaltene Produktgeinische werden zweckmäßig in an sich bekannter V/eise durch Silikagel=
Chromatographie zerlegt. Die Verbindung der -Formel XIV wird aus der Verbindung XI erhalten, indem man die C-9-Hydroxylgruppe
mit einem an sich bekannten Oxidationsmittel zur Oxo= gruppe oxidiert. Die weitere Darstellung der Verbindung XIV aus
der Verbindung XI erfolgt wie vorstehend anhand der Herstellung der Verbindungen XII aus XI beschrieben, indem zum Beispiel
bei Darstellung der 15-Alkylverbindungen eine Hydrolyse
der Schutzgruppen von einer Methylveresterung und Trennung
der C-15-Epimeren gefolgt wird, ehe die Umwandlung der Carb=
oxylestergruppe in den allgemeineren Rest R.. stattfindet. Bei
denjenigen Verbindungen, bei welchen die C-15-Epimeren in der
lactonstufe getrennt wurden, folgt der Hydrolyse der Schutzgruppen
die Umwandlung des Carboxyl-Wasserstoffatoms in einen
Rest R .
Die Verbindung der Formel XV wird aus der Verbindung XIV durch Hydrierung erhalten, wobei man die zur Herstellung
der Verbindungen XIII aus den Verbindungen XII beschriebenen Methoden anwendet.
Die Verbindung der Formel XVI wird aus der Verbindung XIV durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe hergestellt,
wobei man zur Reduktion entsprechender bekannter Prostaglandinderivate bekannte Reduktionsmittel verwendet, vergleiche
zum Beispiel Bergstrom, et al., Arkiv. Kemi, 19>
563 (1963) Acta. Ghem. Scand, 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533. Man
verwendet beliebige Reduktionsmittel, die nicht mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
oder mit Estergruppen reagieren. Bevorzugt werden Lithium-(tri-tert.-butoxy)alumi=
niumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid und die Metalltrialkoxyborhydride,
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zum .Beispiel Natriumtrimethoxyborhyärid. Dann wird das ΰ-Hydroxy-epimere
in bekannter weise vor Ct-Hydroxy-epimeren
abgetrennt, siehe zum Beispiel Bergstrom, et al., loc. cit., Granstrom, et al·, Journal of Biological Chemistry 240, 457
(1965) und Green, et al., Journal of Lipid Research 5» 117
(1965)· weitere ϊrennverfahren sind die Verteilungschromato=
graphie mit normaler und Umkehrphase, die präparative Diinnschichtenchromatographie
und die Gegenstromverteilung. Die Verbindung der formel XVII wird aus der Verbindung XV durch
Reduktion der ringständigen GarbonyIgruppe hergestellt, wobei
man die am Beispiel der .Reaktion XIV -f-XVI behandelten
Methoden verwendet.
Nach dem Verfahren von Schema A werden soinit erfindungsgemäße
PGE-, PGi1Cx- und PGPß-artige Verbindungen erhalten.
Schema B zeigt eine andere Methode, nach welcher erfindungsgemäße PGE-, PGi1Oi - und PGF^-Verbindungen aus entsprechenden
bekannten PGA-Verbindungen nach bekannten Methoden erhalten werden. In Schema B besitzen g, X, X, L1, R1 und R7 die vvorstehend
angegebene Bedeutung, während M7 den Rest ..·
FUe ORi 7
darstellt, worin R-,g Wasserstoff oder Methyl und R17 Methyl
oder eine Schutzgruppe bedeuten, unter der Maßgabe, daß R1 g
nur dann Methyl ist, wenn R17 eine Schutzgruppe bedeutet
und R17 nur dann Methyl ist, wenn R1,- Wasserstoff bedeutet.
Die Schutzgruppe verhütet den Angriff späterer Reagentien auf die Hydroxylgruppe, insbesondere des Oxidationsmittels,
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das zur Umwandlung der 0-9-Hydroxylgruppe in eine Oxogruppe
verwendet wird. Die Schutzgruppe mnü ferner in einer späteren
Stufe des Verfahrens zur Herstellung der prostaglandinartigen Produkte wieder durch V/asserstoff ersetzbar sein.
Als Schutzgruppen geeignet erwiesen sich zum Beispiel Alka= noylreste, Schutzgruppen gemäß der Definition von R.q, SiIy]
reste der Formel -Si(G)^, worin G einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Pluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Mg bezeichnet
Ria
oder
oder
Rie
worin R18 Wasserstoff oder Methyl und R^ Methyl oder R51
bedeuten, unter der Maßgabe, daß R.g nur dann Methyl ist,
wenn R1q einen Rest R^1 bedeutet und R^q nur dann Methyl ist,
wenn R-g Wasserstoff bedeutet. R51 bezeichnet Wasserstoff,
einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe R10- Gemäß Schema B wird die Verbindung XIX
mit einem Alkalimetallborhydrid zur Verbindung XX reduziert. Dabei erfolgt Reduktion der ringständigen Doppelbindung und
der 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe. Die Umsetzung erfolgt
bei etwa -200G und ist gewöhnlich innerhalb weniger Minuten
beendet.
Die Verbindung XIX wird aus der Verbindung XVIII erhalten, indem man die Wasserstoffatome freier Hydroxylgruppen am
C-15 durch Schutzgruppen R17 ersetzt.
Bei der Einführung der Schutzgruppen R17 werden bekannte Me-
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thoden angewandt. So wird zum Beispiel bei einer Alkanoyl-Schutzgruppe
das entsprechende Säureanhydrid oder Säurechlorid, zum Beispiel Acetanhydrid oder Acetylchlorid, mit der
Prostaglandinverbindung in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die
Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen in an sich bekannter Yieise erfolgen. Im allgemeinen wendet man milde Bedingungen
an, zum Beispiel 20 bis 600C, und die Umsetzung läuft ab, wenn man die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen
Medium, zum Beispiel Pyridin, oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander
in Berührung bringt. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer
Menge oder in schwachem Überschuß angewandt» Ist das Äcylchlorid nicht verfügbar, so kann es aus der entsprechenden
Säure und Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in bekannter Weise dargestellt werden. Ist die Schutzgruppe ein
Silylrest der Formel -Si(G),, so wird das entsprechende Silylderivat ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt,
siehe zum Beispiel Pierce, "Silylation of Organic compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die zu diesem
Zweck benötigten Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel
"Silicones and Other Organic Silicone Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1959)· Diese Reagentien
werden in Gegenwart einer tertiären Base wie zum Beispiel Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 5O0C
eingesetzt. Beispiele geeigneter trisubstituierter Monochlor= silane sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutylsilan, Chlor=
triphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-mtolylsilan
und Tribenzylfluorsilan. Das Chlorsilan kann auch mit dem entsprechenden Disilazan eingesetzt werden· Beispiele
für Silylierungsmittel, die sieh zur Herstellung der SiIyI=
derivate eignen, sind Pentaäthylsilylamin, N_Trimethylsilyl= diäthylamin, 1,1,1-Triäthyl-trimethylsilylamin und N-Triisc=
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propyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1/1,1-Tributyl-N,N-dimethyl=
silylamin, N,H-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,Nt1»1-tetramethylsilylamin,
N-ßenzyl-N-äthyl-1,1,1-tri=
methylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-i-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin,
Ν,Ν-Diäthyl-i-methyl-1,1-diphenylsilylamin,
N ,N-Dibutyl-1,1,1-triphenylsilylamin
und· I-Hethyl-Ν,ΐϊ, 1,1-tetraphenylsilylamin.
Zur Einführung von Schutzgruppen gemäß R,.™ und R10 verwendet
man die vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen und Reagentien.'
Die Verbindung der iPormel XXI wird aus der Verbindung XX durch Hydrolyse der Schutzgruppen gemäß vorstehender Beschreibung
und anschließende Zerlegung der C-9-Epimeren, ebenfalls gemäß vorstehender Beschreibung, erhalten.
Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XX
oder aus der Verbindung XVIII dargestellt. Bei der Herstellung aus einer Verbindung XX wird zunächst die 9-Hydroxylgruppe
zur 9-Oxogruppe oxidiert, worauf die Schutzgruppe hydrolysiert wird. Ein für diesen Zweck geeignetes Oxidationsmittel
ist Jones-Reagens, das heißt angesäuerte Chromsäure (vergleiche Journal of the Chemical Society 39 (1947)). Man
verwendet einen geringen stöchiometrischen Überschuß über
die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppe benötigte Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, und die
Reaktionstemperaturen sollten mindestens O0C (oder weniger)
betragen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10 bis -500C. Ein besonders geeignetes Reagens für obigen
Zweck ist Collins-Reagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin (vergleiche J. C. Collins, et al·, Tetrahedron
Letters 3563 (1968). Als Verdünnungsmittel empfiehlt sich
Kethylenchlorid, und die Reaktionstemperatüren sollten unter-
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halb 370C betragen. Bevorzugte Reaktionstemperatüren liegen
im Bereich von -10 bis +1O0C. Die Oxidation verläuft rasch
und ist gewöhnlich nach etwa 2 bis 5 Minuten beendet. Das Produkt kann in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise
durch Chromatographieren.
Beispiele weiterer, für obige Oxidation geeigneter Reagentien
sind Silbercarbonat auf Celite (Chem. Communications 1102
(1969)), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75» 422 (1953) und Tetrahedron,
18, 1351 (1962)), t-Butylchromat in Pyridin (Biochemical
Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in
Pyridin und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American Chemi=
cal Society, 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Dieyclohexyl= carbodiimid und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American
Chemical Society, 87, 5661 (1965)).
Die Hydrolyse der Schutzgruppeη erfolgt wie vorstehend beschrieben.
Silylgruppen werden leicht nach bekannten Verfahren entfernt, die sich als brauchbar erwiesen zur Umwandlung
von Silyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren-(siehe
zum Beispiel Pierce, loc. cit., insbes. S. 447). Die
Verbindung XXIl wird auch aus der Verbindung XVIII äurch katalytische
Hydrierung erhalten, wobei die ringständige Doppelbindung ohne Beeinflussung der Doppelbindung der olefinischen
Seitenkette entfernt wird. Zu diesem Zweck verwendet man Katalysatoren aus 5$ Palladium oder Rhodium auf Kohle:· ·
. oder Tonerde oder anderen geeigneten Trägern. Die Reduktionen können in zahlreichen beliebigen Lösungsmittel
erfolgen, zum Beispiel in Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Diäthyläther, bei Temperaturen von -30 bis +5O0C und Drucken
von etwa einer Atmosphäre bis 3»5 kg/cm . Auch der Rest M^
wird nach den vorstehenden beschriebenen Hydrolyseverfahren in den Rest M1 umgewandelt.
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Das Schema G schildert ein weiteres Verfahren zur Herstel lung der erfindungsgemäßen neuen prostaglandinartigen Ver
bindungen. In Schema C besitzen g, X, Y, L1, M1, R1 und
die vorstehend angegebene Bedeutung, während M10
OCH;
H OCH3;
ein Gemisch aus
CH
CH3 OH;
OH;
und R-,ρ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo=
alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, exnen durch 1,
oder 3 Ghloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Schema C betrifft
ein weiteres Verfahren zur Herstellung der/IJ^He^h^lät,her^x
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15-Methy!verbindungen. Die Verbindung der
Formel XXIII wurde auf vorstehend beschriebene Weise erhalten.
Die Verbindung der formel XXIV wird aus der Verbindung XXIII durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid dargestellt. Zweckmäßig
verwendet man Methyljodid in Gegenwart von Silberoxid in am Rückfluß siedendem Benzol. Ist R in formel XXIII Wasserstoff,
so erfolgt bei der Umsetzung mitßethylhalogenieL
auch Methylveresterung. Die Herstellung einer Verbindung der Formel XXIY, worin R1 Wasserstoff bedeutet, erfordert daher
eine Verseifung des Methylesters unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Methoden. Die Verbindung der Foim el
XXV wird, aus der Verbindung XXIV durch Reduktion der ringständigen
Carbonylverbindung auf vorstehend beschriebene Weise erhalten.
Die Verbindung XXVI wird ebenfalls aus der Verbindung XXIII durch die genannte Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe
erzeugt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Oxidation der G-15-Hydroxylgruppe zur Oxo=
gruppe dargestellt« Zweckmäßig verwendet man Oxidationsmittel wie 2,3-Diehlor-5,6-dieyan-1,4-benzoehinon, aktiviertes Mag=
nesiumdioxid oder Nickelperoxid, siehe zum Beispiel Fieser, et al·, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons,
Inc., N. Y., N. Y., insbes. S. 215, 637 und 731.
Die Verbindung XXVIII wird aus der Verbindung XXVII durch Alkylierung der C-15-Oxogruppe erzeugt. Hierzu kann man ein
Grignard-Reagens der Formel CH^MgHaI. worin Hai Chlor, Brom .
oder Jod bedeutet, verwenden. Ferner kann man die Alkylierung mit Trimethylaluminium durchführen. Die Alkylierung nach
Grignard oder mit Trimethylaluminium wurde vorstehend bereits beschrieben. Die Verbindung der Formel XXlX wird dann aus der
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Verbindung XXVIII durch Trennung der C-15-Epimeren erzeugt.
Diese Trennung wird durchgeführt, indem man den Rest iwp in
einen kethylester überführt, die so erhaltenen PG-MethyI=
ester trennt, und die Methylestergruppe in den Rest K1 überführt.
Die Verbindung XXIX liegt in 9ot-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxy-Konfiguration
vor« Die Trennung der 9-Hydroxy-epimeren
erfolgt zweckmäßig nach den Methoden, die vorstehend bei der Herstellung der Verbindungen XV bis XVII abgehandelt wurden.
Die Verbindung XXX wird aus der Verbindung XXIX durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dargestellt. Die C-15-Hydroxylgruppe
in der Verbindung XXIX kann vor der Oxidation durch eine Schutzgruppe R-q geschützt werden· Die Schutzgruppe
wird anschließend unter sauren Bedingungen wie vorstehend beschrieben abgespalten. Auf diese Weise erhält man
die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandine der Formeln XXIX
und XXX.
Schema D zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen 15-AIkVj.-^, 14-dihydro-PG— Verbindungen. In
diesem Schema besitzen Ry und L- die vorstehend angegebene
Bedeutung, während M-- ein Gemisch aus
i CH3 OH
und
und
CH3 OH
CH,
H3 OH
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CH3 "OH
Μ... ein Gemisch, aus
CH3 OR22
und
und
Cii3 OR22
worin Rpo Benzoyl hedeutet, und
WI3
CH3 OR22,
worin Rp? Benzoyl bedeutet, darstellen.
worin Rp? Benzoyl bedeutet, darstellen.
Die Verbindung XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Benzo= ylierung dargestellt. Die Benzoylierung erfolgt zum Beispiel
unter Umsetzung der Verbindung XXXI mit Benzoylchlorid. Die Reaktion ist bei O0C nach etwa 15 Minuten beendet. Die Verbindung
XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch Silikagel= Chromatographie erhalten. Die Verbindung der Formel XXXIV wird
dann aus der Verbindung XXXIII durch Abspaltung der Benzoyl= gruppe hergestellt. Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßig mit einem
Alkalinetallmethylat in Methanol, wobei durch Zusatz von Natriumbisulf
at abgestoppt wird. Die Verbindung der Formel XXXV wird dann duret: l-ately tisch.© Hydrierung aus der Verbiu-
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dung XXXIY erhalten. Man arbeitet nach den vorstehend beschriebenen
Methoden, das heißt unter Verwendung von Metall« katalysatoren. Schließlich wird das Lacton XXXV nach dem
Verfahren von Schema A in die entsprechenden PG-Verbindungen
umgewandelt.
Bei sämtlichen vorstehenden Reaktionen werden die Produkte in konventioneller «eise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen
befreit, zum Beispiel durch eine Silikagelchromatographie,
die mittels einer Dünnschichtenchromatographie verfolgt wird.
Optisch aktive Verbindungen werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten
nach den Verfahren der Schemata A, B und C hergestellt. Bei der Verwendung razemischer Zwischenprodukte
in den Verfahren der Schemata A bis D erhält man razemische Produkte, die entweder direkt verwendet oder gegebenenfalls
in die optisch aktiven Isomeren in bekannter Weise zerlegt werden.
Sind Beispielsweise die Endprodukte der üOrmeln II bis IV
freie Säuren, so wird die dl-Form in die d- und l-Form zerlegt,
indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base, zum Beispiel Brucin oder Strvchnliijumsetzt,
wobei man ein Gemisch aus zwei Diasteroisomeren erhält, die in bekannter Weise getrennt werden, beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisierung. Dabei erhält man
die einzelnen .ciiastereoisomeren Salze. Die optisch aktiven
Säuren der iPormeln II bis IV werden dann durch Behandlung des
Salzes mit einer Säure in bekannter Weise gewonnea.
Vorzugsweise wird die Verbindung V in der optisch aktiven
ίΌπΕ verT.s&dGts die zu einem 11-Deoxyprostaglandin-Analogeii
natürlicher- ICcxfiguration fülirt«, Zn diesem Zweck wird ein
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Verfahren zur Zerlegung eines razemischen Gemisehs aus einer
Oxoverbindung der Formel
w ·
oder CHO
und ihres Spiegelbilds bereitgestellt, das dadurch, gekennzeichnet
ist, daß man
a) die Oxoverbindung durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch von Oxazolidin-diastereo=
meren überführt,
b) mindestens ein Oxazolidin-diastereomer aus dem Gemisch
abtrennt,
c) das Oxazolidin zur freien optisch aktiven Oxoverbindung hydrolysiert und
d) die optisch aktive Oxoverbindung isoliert.
Bei der Zerlegung des Ketons XLIV wird ein Oxazolidin hergestellt,
indem man das Keton mit einem optisch aktiven Ephedrin, zum Beispiel d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseu=
doephedrin umsetzt. Man arbeitet mit nahezu äquimolaren Mengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder Metoy=
len-ehlorid. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten
Temperaturbereichs von beispielsweise 10 bis 800G glatt, obgleich
für bestimmte Reaktionsteilnehmer der Bereich von bis 300C aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt wird. Die Umsetzung
ist innerhalb Minuten beendet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt
besteht aus den Diastereomeren des Keton-ephedrin-Produkts,
das heißt den Oxazolidines Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter weise, beispielsweise durch Kristallisieren
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und Chromatograpaieren., abgetrennt. In dieaftn Pall wird die
Kristallisierung bevorzugt. Durch wiederholtes Umkristallisieren
des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Isopropyläther, erhält man
eines der Diastereomeren in im wesentlichen reiner JPorm. Das Oxazolidin wird dann nach Bekannten Verfahren hydrolysiert,
wobei das Keton freigesetzt wird.
Die Mutterlaugen des umkristallisierten Diastereomeren enthalten das optische Isomere umgekehrter Konfiguration. Eine
bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, daß man das Oxazolidin des razemischen
Ketons mit dem Ephedrin umgekehrter Konfiguration wie oben herstellt und dann umkristallisiert. Schließlich erhält
man bei der Hydrolyse und Aufarbeitung das Keton XLIV von entgegengesetzter Konfiguration wie im ersten Fall·
Jedes optisch aktive Keton kann in einen Aldehyd der lOrmel
CHO
oder dessen Spiegelbild umgewandelt werden nach den Verfahren von Gorey et al., Tetrahedron. Letters 49
> 4753 (1971). Besonders wertvoll ist das Keton, das den Aldehyd V ergibt, der zu 11-Deoxyprostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration
führt.
Bei Anwendung des obigen Trennverfahrens auf das Hazemat des
Aldehyds V erhält man ebenfalls den optisch aktiven Aldehyd
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V, der 11-DeoxyprostaglaricIin-Analoge natürlicher Konfiguration
liefert.
tfie vorstehend beschrieben, führen die obigen Verfahren zu
entweder Säuren (R1 = Wasserstoff) oder Estern.
Hat man Alkylester erhalten, wünscht jedoch eine Säure, so werden bekannte Verfahren zur Verseifung von F-Prostaglandinen
angewandt.
■»
JPerner können auch bekannte enzymatisch^ Verfahren zur Umwandlung
der Ester in ihre Säuren verwendet werden, siehe
zum Beispiel die US-PS 3 761 356.
zum Beispiel die US-PS 3 761 356.
Hat man eine Säure erhalten, wünscht jedoch einen Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Aralkylester, so erfolgt die Veresterung
zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff, Beispielsweise erhält man mit Diazo= methan die Methylester. In ähnlicher Weise werden mit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Dexylester gebildet. Mit Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan werden die Cyclohexyl- und Benzylester erhalten.
Cycloalkyl- oder Aralkylester, so erfolgt die Veresterung
zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff, Beispielsweise erhält man mit Diazo= methan die Methylester. In ähnlicher Weise werden mit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Dexylester gebildet. Mit Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan werden die Cyclohexyl- und Benzylester erhalten.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem
man eine lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der. Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem
anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester
wird falls erwünscht in konventioneller '»»eise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt der Säure mit
dem Diazokohlenwasserstoff ist zweckmäßig nicht länger als
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zur Bewirkung der Veresterung erforderlich und dauert vorzugsweise
etwa 1 bis etwa I^ Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen
zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind
bekannt oder können nach, bekannten ileuhoden dargestellt werden,
siehe zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Ϊ., Bd. 8, S. 339-594 (1954).
Eine weitere Methode zur Herstellung von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säuren
in ihr Silbersalz und dessen Umsetzung mit einem Alkyl= jodid. Beispiele für geeignete Jodide sind das Methyljodid,
Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid,
Cyelοpropyljοdid, Cyelopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyl=
jodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in konventioneller Weise hergestellt, beispielsweise indem man die Säure
in kalter verdünnter wässriger Ammoniaklösung löst, überschüssigen
Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und die stöchiometrische ^enge an Silbernitrat zusetzt.
Die Phenyl- und substituierten Phenylester werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise kann man die
freie Säure in bekannter »'eise silylieren, um freie Hydroxyl= gruppen zu schützen. Da bei der Silylierung die Carboxylgruppe
in ein Silylesterderivat überführt werden kann, kann eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit V/asser erforderlich
sein, um diese in die freie Säure zu verwandeln. Die freie Säure wird dann mit Oxalylchlorid umgesetzt, wobei
man ein Säurechlorid erhält. Das Säurechlorid wird verestert durch Umsetzung mit Phenol oder dem entsprechend substituierten
Phenol, wobei man einen silylierten Phenyl- oder substituierten Phenylester erhält. Schließlich werden die Silylgruppen
durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen zurückverwandelt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Vorteil
verdünnte Essigsäure.
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Die in Form der freien Säure vorliegenden erfindungsgemäßen
Verbindungen werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt, indem man sie mit entsprechenden Mengen anorganischer
oder organischer Basen, die beispielsweise den obigen Nationen und Aminen entsprechen, umsetzt. Diese Umwandlungen können
nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung anorganischer, das heißt Metall- oder Ammoniumsalze, erfolgen·
Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften
des herzustellenden Salzes ab. Im j?all anorganischer
Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, das die stöchiometrische -^enge
eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat
oder Natriumbicarbonat erhält man beispielsweise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder
Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder eines
niederen Alkanons, erhält man das gewünschte feste anorganische Salz*
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder geringer
Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann
wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten
Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so erhält man es gewöhnlich
in fester Form beim Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels geringer Polarität oder beim Eindampfen. Ist das Amin
reältiv flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung
stöchiometrischer Mengen.
Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden
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hergestellt, indam man die erfindungsgemääe Säure mit der
stöchiometrischen L-enge des entsprechenden quaternären Ammo=
niumhydroxids in v/ässriger Lösung vermischt und anschließend das nasser abdunstet.
In den folgenden -Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren
mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer
Modell 421 aufgenommen. i?alls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet.
Die Ultravioletspektren wurden mit einem Spektrophotometer
Cary Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian
A-60, A-6ÜÜ oder T-60-Spektrophotometer in Deuterochloroformlösungen
mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden
hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 1108 oder einem G-aschromatograph-Massenspektrometer LKB Modell 9000
angefertigt. Falls nichts anderes angegeben, wurden 'JFrimethylsilylderivate
verwendet.
Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule
erreicht.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem
A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan-Wasser
(90:20:50:100; s. M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Ghem. 241, 257 (1966)).
Unter Skellysolve B (SSB) werden gemischte isomere Hexane verstanden
-
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Unter einer Silikagelchroniatographie werden Eluierung, bammeln
der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatograffim das gevvünschte Produkt
frei von Ausgangsmaterial und Ver-unreinigungen enthalten, verstanden·
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns-Schmelzpunktsapparat
aufgenommen.
Die spezifischen Drehungen /<57 wurden an Lösungen einer Verbindung
im angegebenen Lösungsmittel bei !Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 ermittelt.
Präparat 1 3»3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutyl=
pho sphonsäuredimet hyleste r
A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Te=
trahydrofuran wird unter Stickstoff bei O0C unter Kühlung
die gleiche molare Menge n-Butyllithium in Hexan zugetropft.
Zu dieser Lösung werden unter Kühlen 4-6,5 ml (44 g) Isobuttersäure
zugetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei 00C gerührt
und dann auf -150C abgekühlt. Dann werden 60 ml Benzyl=
chlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -5°0 bleibt. Das Gemisch
wird sodann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, danach wird mit Diäthyläther und kalter verdünnter Salzsäure
verdünnt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird destilliert. Das Produkt
(48 g) siedet bei 107 bis 1100G.
B. Ein Gemisch aus dem Reaktionsprodukt gemäß Stmfe A (2,2-Dimethyl-3-phenylpropionsäure)
und 82 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Dann wird das Gemisch eingeengt,
mit trockenem Benzol versetzt und erneut eingeengt,
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um jegliche dpur l'hionylchlorid zu entfernen, -bei der Destillation
des Rückstands erhält man 43,2 g eines Produkts. G. Zu einer Lösung von 63 g Methylphospaonsäuredimethyl=
ester in 600 ml !Tetrahydrofuran werden in Stickstoff atmos=
phäre unter Rühren bei -75°C 312 ml einer 1,6-molaren n-Butyllithiumlösung
in Hexan zugegeben. Man arbeitet derart, daß eine Reaktionstemperatur unterhalb -55 CJ aufrechterhalten
wird. 10 Minuten nach der Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts aus Stufe B (2,2-l)imethyl-3-phenylpropionylchlo=
rid)in 15 ml !Tetrahydrofuran zugetropft. Die Zugabe wird wiederum
so einreguliert, daß eine Reaktionstemperatur unterhalb -600C aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird 2 Stunden bei
-75°0 und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden
20 ml Essigsäure zugegeben und das '.tetrahydrofuran wird abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther/Methylen= Chlorid (Volumenverhältnis 3:1) und verdünnter Natriumbi=
carbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert,
dabei erhält man 54 g der Titelverbindung vom F. 49 51°C
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch folgende substituierte Benzyl=
chloride, so erhält man die entsprechenden 3»3-Dimethyl~2-oxo-4-(substituiertes-phenyl)butylphosphonsäuredimethylester
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Präparat Substituiertes üenz.ylchlqrid
Cl
ClCH2
Cl
ci:h2
ClCH2-V X>C1
ClCHi
CICH2
ClCH2
ClCH2
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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter
Verwendung von Propionsäure anstelle der Isobuttersäure, so
erhält man den ^-Methyl^-oxo-A-phenylbutyl-phosphonsäure=
dimethylester·
wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter
Verwendung obiger Propionsäure und der substituierten Ben= zylchloride gemäß den Präparaten 2 bis 10, so erhält man die
entsprechenden 3-^ethy1-2-0X0-4-(substituiertes-phenyl)-butyl-phosphonsäuredimethylester.
.Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1, jedoch
unter Verwendung von Essigsäure anstelle der Isobuttersäure, den 2-0xo-4-phenyl-butylphosphonsäuredimethylester. Außerdem
erhält man nach obigem Verfahren mit Essigsäure und substituierten Benzylchloriden anstelle des Benzylchlorids die
entsprechenden 2-0xo-4-(substituiertes phenyl)butylphosphon=
säuredimethylester.
Präparat 11
5a -Hydroxy-2ß-(30C -hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-1OL-cyclopentanessigsäure
-γ -lactol, Tetrahydropyranyläther (Formel X: Y = trans-CH=CH-,
H "bTHP,
-CH2
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und dessen 3~ß-Hydroxy-3pimer (vgl. Schema A).
A. Eine Lösung von 11,4 g 2-üxo-4-ph9nylbutylpaosphonsäure=
dimethylester in 15 ml !Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu
einer Lösung von Kalium-tert.-Butylat in 200 ml '^Tetrahydro=
furan unter Stickstoff bei 0 bis 5°0 zugegeben. Das Gemisch wird etwa 1 1/2 Stunden gerührt, dann werden unter .Rühren
30oja3r 5CL -Hydroxy-2ß-carboxaldehyd~1'3i-essigsäure-^-lacton in
50 ml Benzol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 2 ml Essigsäure
zugesetzt. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird mit Diäthyläther/Methylenchlorid(3i1) extrahiert und mit
kalter verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dieses
Gemisch wird dann getrocknet und eingeengt.
B. Die Reinigung des obigen Rohprodukts erfolgt durch Säulenehromatographie
an 1 kg Silikagel und Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B (1:1). Die reine Verbindung wird aus den jeweiligen
Fraktionen nach äünnschichtenchromatographiseher Bestimmung isoliert. Ein Gemisch aus 3»88 g Zinkchlorid und
75 ml trockenem Dimethyläther in Äthylenglycol wird unter
Stickstoff in einem Eisbad gekühlt, während man 1,21 g Natriumborhydrid zusetzt. Das Bisbad wird entfernt und das Gemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird
das Gemisch in einem Eis/Methanolbad auf weniger als -15 C abgekühlt und eine Lösung von 1,89 g 5ol-Hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phenyl-trans-1-pentenylJ-ici-cyclopentanessigsäure-Y-lacton,
dem Produkt aus Stufe A, in 40 ml Äthylenglycol wird im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann 5 Stunden
bei 20C gerührt und danach mit 9 ml Wasser versetzt. Nach
dem Zusatz von 200 ml Äthylacetat wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen wird mit 200 ml Äthylacetat gewaschen.
Filtrat und V/aschlösung werden mit 100 ml Wasser und 100 ml
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magne=
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siuinsulfat getrocknet. Beim ^bdunstea des Lösungsmittels bei
vermindertem Druck erhält man 2,7 g eines Ols, das an 200 g
Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 5f° Ace=
ton in kethylenchlorid werden 100 inl-Prakt ionen aufgefangen.
Die gemäß Silikagel-DünnschichtenchroEatographie das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden von den das 3ß-Spimere enthaltenden
Fraktionen abgesondert.
Die Gesamtausbeute an beiden Epimeren beträgt 748 mg. Das Isomere zeigt Peaks im Massenspektrum bei 286, 268, 240, 195»
187, 181, 169, 161, 135, 105, 92 und 91. Infrarot-Absorptionsbanden
werden bei 3430, 1765, 1600, 1495, 1455, 1205, 1165, 1035, 1010, 975, 900, 750 und 705 cm"1 beobachtet und MiR-Peaka
bei 1,2-2,9, 3,9-4,3, 4,8-5,2, 5,5-5,68 und 7,28.
C. Ein Gemisch aus 7,38 g 5&--Hydroxy-2ß-(3ft-hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-iai—
cyclopentanes sigsäure—f-lac ton., dem Produkt gemäß Stufe B, 1,09 g Dihydropyran, einigen Kristallen
Pyridinhydrochlorid und 30 ml Methylenchlorid wird 22 Stunden unter Stickstoff gerührt» Beim Abdunsten des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck und 400C erhält man ein
wenig Feststoff enthaltendes Öl. Zu einer Lösung dieses Materials in 50 ml getrocknetem ÜColuol werden unter Kühlung in
einem Eis/Met hanolbad und in Stickstoff atmosphäre unter Rühren
42 ml einer 10$ igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in
^toluol im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird
noch 1 Stunde unter Kühlung gerührt, dann wird dae Kühlbad entfernt. Im Verlauf von 20 Minuten wird ein Gemisch aus
14 m-L Tetrahydrofuran und 9 ml Wasser zugetropft. Dann läßt
man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen,
ein Feststoff scheidet sich ab und wird durch Filtrieren abgesondert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gut gewaschen,
Filtrat und Waschlösungen werden mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
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Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält
man 1,03 g des Lactois in Form eines ols. Das 3ß-Epimere
wird aus dem 3ß-Ausgangsmaterial gemäa Jeil B auf analoge
Weise erhalten.
Präparat 12 52.~Hydroxy-2ß~( 3&-methoxy-5-p'ßenyl-trans-1~
pent enyl)~1cX--cyclopentanessigsäure-"|'-lac ton
(Formel X:
Y = trans-CH=CH-, Mg =
-CH2
und dessen 3ß-Methoxy-epimer (vgl. Schema A). Nach der Vorschrift von Präparat 11, Teil A und B wird der
Aldehyd der Formel V in das 3^- -Hydroxylacton VIII überführt.
Ein Gemisch aus 1,91 g 3& -Hydroxylacton VIII, 4,o8g
Silberoxid und 50 ml Methyljodid wird unter Eühren 68 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann werden 25 ml Chloroform zugegeben
und das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird zu
einem Öl eingeengt, das in 50 ßil Chloroform aufgenommen wird.
Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt.
Durch Silikagelchromatographie, Eluieren mit 40%
Äthylacetat in Skellysolve B und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt frei
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von Ausgaagsnaterial und Verunreinigungen enthalten, erhält
man das Lacton der ionnel IX.
Schließlich wird nach der Yorschrift von Präparat 11, Stufe
C, jedoch unter Weglassen der Verätherungsstufe, die Titelverbindung
erhalten.
Das 3ß-Epimere wird aus dem 3ß-Ausgangsmaterial gewonnen.
Präparat 13 5#-Hydroxy-2ß-/"*(3KS)-3-methyl-3-hydroxy-5-
phenyl-trans-1-pentenyl7~10t-cyclopentane3sig=
säure-y-lactol
(Formel X: Y = trans-CH=CH-, M6 = Gemisch aus
CH3 OH
CH3 OH,
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11, Teil A, so erhält man das 5oi--Hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton
der iOrmel VI.
Zu einer Lösung von 0,3 g ixX---Hydroxy-2ß-(3-oico-5-phenyl-trans-
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1-pentenyl)-1Ct-cyclopentanessigsäure-Y-lacton in 25 ml Ben=
zol werden in Stickstoffatmosphäre unter Hühren 1,35 ml
einer 1,69-molaren Lösung von ϊrimethylaluminium in Toluol
zugegeben. Sofort entwickelt sich eine tiefgelbe färbung,
später wird die Lösung farblos. Nach 4 1/2 Stunden werden weitere 1,5 ml der Trimethylaluminiumlösung zugegeben. Die Reaktion
wird dünnschichtenchromatisch verfolgt. Sobald im wesentlichen säßtliches Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird die
Reaktion durch Zusatz von 30 ml Ammoniumchloridlösung abgeschreckt,
wobei letzteres vorsichtig zugetropft wird. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab. Das Gemisch wird gründlich
gerührt, um sicherzustellen, daß sämtliches Trimethylaluminium zersetzt worden ist. Dann werden 50 ml Diäthyläther zugegeben
und das Gemisch wird filtriert, der JTiIterkuchen wird
mit Diäthyläther gewaschen, ffiltrat und Waschlösungen werden
geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 25 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten
organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck und 40 C erhält man ein Öl, das durch Chromatographieren das Gemisch der 3(KS)-I/iethyl-lactone ergibt (äünnschichtenchromatographisch
festgestellt).
Das Lacton wird veräthert und nach dem Verfahren von Präparat 11, Stufe C reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Wiederholt man die Verfahren der Präparate 11, 12 und 13» jedoch
unter Verwendung von (2-0xo-3-methyl- bezw.-3,3-di=
methyl-4-phenylbutyl)-phosphonsäureester, so erhält man
folgende Lactole: 5^-Hydroxy-2ß-/""(3R)-3-methoxy-4-methyl-•oder
^^-dimethyl-S-phenyl-trans-i-pentenylZ-ioi-cyelopentanessigsäure-y-lactol-Tetrahydropyranyläther
und dessen 3S~Methoxy-
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epimer; und 5oL>-Hydroxy-2ß-^3 (H3)-3-methyl-3-hydroxy-4-methyl-
oder -4, 4-dimethyi-5-phenyl-trans-1-pentenyl7r-1Q£-
cyclopentanessigsäure-Y-lactol-iTetrahydropyranyläther.
Ferner erhält man nach den Verfahren der Präparate 11, 12 und 13 bei Verwendung der 3,3-Dihydro-, 3-Methyl- oder 3,3-Dimethyl-aralkylphosphonatedie
entsprechenden v-Lactole.
Die 2-0xo-3-methyl-4-phenyl-butyl-phosphonate und die entsprechend
substituierten Phenylphosphonate liegen entweder in 2 optisch aktiven (+ oder -) Formen oder als razemisehe
(dl) Gemische vor. Ein optisch aktives Phosphonat wird ausgehend von einer entsprechenden optisch aktiven Aralkylcar=
bonaäure erhalten. Verfahren zur 2rennung dieser Säuren sind
bekannt, beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Trennung der resultierenden Diaste=
reomeren und Rückgewinnung der Säuren.
Für die Zwecke vorliegender Erfindung werden die 4-Methyllacton
und -lactol-Zwischenprodukte aus obigen Phosphonaten und die 16-Methy1-PG-Verbindungen sowohl in optisch aktiver
Form wie als Epimerengemische verwendet. Man erhält somit
folgende Verbindungen
worin Mg und L1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und T Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.
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Präparat 14 (6-Carboxyb.exyl)triphenylphosphoniumbromid
Br(O6H5),-P(UH2)6-COOH.
156 g Triphenylphosphin und 115 g 7-3romheptansäure werden
in 125 ml Benzol 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Das kri
stalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert.' Schmelzpunkt
des Produkts 185 - 1870C.
g = 3, R1 = Wasserstoff, Y =
(Formel XII:
trans-CH=CH-,
trans-CH=CH-,
"H t)H,
H H,
E7 =
-CH2
und dessen 15-Epimeiv
A. Ein Gemisch aus 0,84 g 57$ Natriumhydrid in Mineralöl und
50 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff 1 1/2 Stunden auf 60 bis 650C erwärmt. Die braunrote Lösung wird
auf 240C abgekühlt, dann werden 4,43 g (4-Carboxy-butyl)-triphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Das Gemisch wird 15
Minuten gerührt, dann wird eine Lösung des Lactols gemäß Präparat 11 in 30 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 18 Stunden gerührt, dann
werden 15 ml Benzol zugegeben. Unter Kühlung in einem Eisbad wird eine Lösung von 3,54 g Kaliumbisulfat in 40 ml Wasser
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langsam zugesetzt, dann wird das Gemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert.. Die organischen Extrakte
werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 4,0 g eines gelben Öls, das mit Äther
aufgeschlämmt wird. Beim Stehen scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird. Beim
Abdunsten des Diäthyläthers aus dem ffiltrat erhält man 2,34 g
eines gelben Öls, das an 200 g mit Säure gewaschenem Silikagel säulenchromatographiert wird. Durch Eluieren mit 30$
Äthylacetat und Skellysolve B erhält man den 1i-Deoxy-18,19»
20-trinor-17-phenyl-PG-il 2ö/-15-Tetrahydropyrany läther.
B. 0,41 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A, 10 ml Tetrahydrofuran,
10 ml Wasser und 20 ml Essigsäure werden 3 Stunden auf 420G erwärmt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wird das Gemisch
in einem Trockeneis/Acetonbad eingefroren und bis zum Erreichen von Eaumtemperatur gefriergetrocknet. Das so erhaltene
Öl wird an einer Säule mit 40 g Säure gewaschenem SiIi=
kagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 35/£ Äthylacetat
in Skellysolve B erhält man die Titelverbindung in Form eines
blaßgelben Öls. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 372, 354, 336, 267, 249i 245, 227, 221, 206, 133, 119 und 105, das
Infrarotspektrum ergibt Absorptionen bei 3400, 2640, 1710,
1600, 1495, 1455, 1405, 1300, 1240, 1165, 1120, 1030, 970, 750 und 700 cm""1 und KJffi-Peaks werden bei 1,1 bis 2,9,
3,9-4,35, 4,9-5,2, 5,3-5,68 und 7,9« beobachtet.
Verwendet man als Ausgangsmaterial das 3ß-Hydroxylactol, so
erhält man das 15-Epimere der Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des Lactols gemäß Präparat 11 durch das Lactol
gemäß Präparat 12, so erhält man den entsprechenden 11-Deoxy-
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"•7 "5 —
18,19»20-trinor^17-phenyl~PGF2Ct-15-ðyläther. Das 15-Epimere
dieser Verbindung wird analog aus dem entsprechenden
3ß-Methoxylactol erhalten.
Beispiel 2 11-Deoxy-15-methyl-17-pheny1-13,19,20-1rinor-PGjP20^
(formel XII: g = 3» K1 = Wasserstoff,
Y = trans-CH=CH-, M1 =
OH, j
H H,
-CH2-
dessen 15-Epimer, und die Methylester davon (vgl. Schema A)
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A und B,
jedoch unter Ersatz des 3ß-Iiäctols gemäß Präparat 11, durch
das 3(RS)-Methyl-lactol gemäß Präparat 13» so erhält man
Der Methylester wird durch Umsetzung dieser Verbindung mit Diazomethan in einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther
(1:1) hergestellt. Sobald das Gemisch 5 Minuten bei etwa 250C
gestanden hat, wird es bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 11-Deoxy-15(RS)-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFpgj-methylester
erhält.
Durch Silikagelchromatographie werden die 15-Epimeren getrennt.
Diejenigen Fraktionen, die gemäu Dünnschichtenchromatogramm
die im wesentlichen 15-iüpimer-reinen 15(R) und
ISiSj-l'itelverbiiidUtigiK enthalten, werden vereinigt, wobei
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man das 1i-Deoxy-IS-methyl-n-phenyl-iS,i9,20-trinor-PGF2a
und H-Deoxy-IS-epi-IS-methyl-IT-phenyl-iS,19,20-trinorals
Methylester erhält.
C. Die Methylester von 'JCeil B werden wie folgt verseift:
Eine Lösung von 2 g des Methylesters in 20 ml Methanol wird auf O0C abgekühlt, dann werden unter Stickstoff 12ml"l0$ ige
wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch, wird
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerünt.
Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit 5Ü ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis abgekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 150 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit
Äthylacetat und Skellysolve B (1:1). Die die freie Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man die ϊίΐβΐ-verbindung
als freie Säure erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren, so erhält man auch die ^-epi-iS-Methyl-Verbindung dieses Beispiels. Wiederholt
man das Verfahren der Beispiele 1 und 2 unter Verwendung der in den Präparaten 11, 12 und 13 genannten 4-Methyl-5-phenyl-
oder 4»4-Dimethyl-5-ph.enyl-lactole.>
so erhält man die entsprechenden 1i-Deoxy-16-methyl- oder
-16, lo-dimethyl-iy-phenyl-ie, 19,20-trinor-PGJ?orv -Verbindungen
*-*■*· am
als freie Säuren oder Methylester, worin der Rest C-15
H OH,
W3
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OCH<
bedeutet, und deren 15-Epimere·
Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Verwendung der substituierten 5-Phenyllactole gemäß
den Präparaten 11, 12 und 13> so erhält man die entsprechenden 17-(substituiertes Pheny I)-PGF2^ -Verbindungen gemäß vorliegender
Erfindung, sowohl als freie Säuren und Methylester, worin der C-15-Substituent die vorstehend angegebene Form
besitzt und das C-16-Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch
1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, zum Beispiel die 16-Methyl- oder 16,16-Dimethy!verbindungen.
Präparat 15 11-Deoxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-PGE2
(Formel XIV: g = 5, R1 = Wasserstoff, Y = trans-CH=GH-,
(Formel XIV: g = 5, R1 = Wasserstoff, Y = trans-CH=GH-,
H OH
H H,
-CH2
dessen 15-Epimer und die Methylester davon.
Eine Lösung von 34-0 mg des .Reaktionsprodukte gemäß Beispiel
1, Teil A, das heißt 11-JDeoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-
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5 . -15-Tetrahydropyranyläther, in 20 ml Aceton, wird in
^^ . unter Rühren
einem Eis/Mettianolbad gekühlt und im Verlauf von 1 Minute /
mit 1 ml Jones-Reagens (2,67 Millimol Chromtrioxid) versetzt. Dann wird das Gemisch noch 30 Minuten bei -300G gerührt. Anschließend
wird 1 ml Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei -200C gerührt, dann mit 100 ml
Wasser verdünnt und 3mal mit 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 400C erhält man 0,51 g eines Öls.
B. Ein gemisch desölsfln 10 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Y/asser
und 20 ml Essigsäure werden 3 1/2 Stunden auf 43°C erwärmt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wird das Gemisch in einem Trocken=
eis/Acetonbad gefroren und dann gefriergetrocknet, bis das Gemisch Raumtemperatur erreicht. Das Öl v/ird aa 40 g mit Säure
gewaschenem Silikagel säulenchromatographiert. Die Säule wird
mit 25$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Die gemäß Silikagel-Dünnschichtenchromatographie
die 15& -Titelverbindung
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 96 mg des Produkts in Form eines Öls erhält. Das Massenspektrum
zeigt Peaks bei 352, 334, 265, 261, 247, 243, 191, 187, 135, 109, 105, 96 und 91, das Infrarotspektrum zeigt. Absorptionen
bei 3400, 2640, 1730, 1600, 1495, 1450, 1405, 1275, 1230, 1155, 1055, 1030, 975, 750 und 700 cm""1 und die NHR-Peaks
werden bei 1,2-3,0, 3,4-4,0, 5,3-5,6, 5,6-5,8, 5,9-6,2 und 7,25 «beobachtet.
Verwendet man anstelle der Verbindung von Beispiel 1 den 15ß-Tetrahydropyranyläther,
so erhält man das entsprechende 15ß-Produkt. Die Methylester beider 15-öpimerenKonfigurationen
werden durch Umsetzung der PGE-artigen Verbindung mit Diazo= methan nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil B, gebildet.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 15, jedoch unter
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Ersatz des i1-Deoxy-i7-pheayl-18,19, 20-trinor-PGF2a-15~ri1etra=
hydropyranyläthers durch andere, im Anschluß an Beispiel 1,
in Beispiel 2 und im Anschluß an Beispiel 2 beschriebene PGFqt-"Verbindungen,
so erhält man die entsprechenden 16-Kethyl- oder
16,16-Dimethyl-17-Phenyl- oder -i7-(substituiertes phenyl)-PGE2-Verbindungen
gemäß vorliegender Erfindung, bei welchen das C-15-Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Methyl oder Methoxy
substituiert ist. Ferner können obige Verbindungen in Form der freien Säure oder der Methylester nach obigen Verfahren
dargestellt werden.
Präparat 16 11-Deoxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-PGE1
(Formel XV: g = 3, H1 = Wasserstoff, X = trans-CH=CH,
-CH2
und dessen 15ß-Epimer·
Ein Gemisch aus 220 mg 11-Deoxy-i7-phenyl-18,19,20-trinor-PGEp
(Präparat 15, Formel XIV), 40 mg 5c/o Hhodium/Ionerde-Katalysator
und 16 ml Äthylacetat wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei etwa O0G gerührt, bis praktisch sämtliches
Ausgangsmaterial gemäß Dünnschichtenchromatographie verbraucht ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat
wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an
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Silikagel Chromatographiert, wobei man mit der oberen Phase
eines Gemischs aus """thylacetat, Essigsäure, Skellysolve B
und Wasser (90:20:50:100) eluiert. Diejenigen Fraktionen,
die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die Titelverbindung frei
von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden
vereinigt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 16, jedoch unter Ersatz des PGEp-Ausgangsmaterials durch dessen 15ß-Epimeres,
so erhält man die entsprechende 15-eρi-PG-E--Verbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 16, jedoch unter
Ersatz der PGEp-Verbindung oder deren 15-Epimer durch den
entsprechenden Methylester bezw. dessen 15-Epimer, so erhält man die entsprechenden PGS.-art'igen Methylester.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 16 bei Ersatz
der C-15-unsubstituierten PGEp-Verbindung durch die 15-Methyl- und 15-Hethyläther-PGE2-Verbindungen
die entsprechenden 15-Methyl- und 15-He t bylät her—^1GE .j-Verbindungen
beider 15-epimerer Konfigurationen, sowohl als
freie Säuren wie Methylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 16 bei Ersatz der C-i6-unsubstituierten
PGE2-Verbindung durch die obigen 16-Methyl- oder 16,16—
Dimethyl-PGEp-Verbindungen die entsprechenden erfindungsgemäßen
16-Methyl- bezw. 16,16-Dimethyl-PGE.-Verbindungen.
Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Präparat 16 bei Verwendung der verschiedenen obigen 17-(substituiertes-Phenyl)-PGEp-die
entsprechenden 17-(substituiertes Phenyl)-PGE..
-Ve rbindung en. Die in diesem Absatz genannten Verbindungen sind neue erfindungsgemäße PGE.-Verbindüngen«
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Beispiel 3 11-Deoxy-17~ptienyl-18,19,20-trinor-13»14-dihydro-
PGE1 (Formel XV: g = 3, R1 = Wasserstoff, Y =
-CH2CH2-, M1 =
1I = . I
H H
lind dessen 15-Epimer.
Eine Lösung von 100 mg 11-Deoxy-I7_phenyl~i8,19»20~trinor-(Präparat
20) in 10 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff
2
von etwa 1 Atmosphäre 3)ü£ck bei 25°C in Gegenwart von 15 mg
von etwa 1 Atmosphäre 3)ü£ck bei 25°C in Gegenwart von 15 mg
Palladium/Kohle-Katalysator geschüttelt. Es werden 2
Äquivalente Wasserstoff verbraucht, worauf die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator abfiltriert wird. Das J?iltrat
wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Eückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit
Äthylacetat/Skellysolve B. Die gemäß Dünnschichtenchroma= tographie die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und
Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung des 15-Epimeren anstelle der obigen PGEp-Verbindung, so erhält
man die entsprechende i5-epi-13» 14-Dihydro-PGE^-Verbindung«
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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz der dortigen PG-Ep-Verbindung durch die verschiedenen,
im Anschluß an Präparat 15 erwähnten PG-Ep-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-DihydTO-PGE1-Verbindungen.
Man erhält auf diese weise 13,14-Dihyd To-PG-E1-Ve rbindung en mit"
15-Methyl- oder 15-Methoxy-, 16-Methyl- oder 16,16-Dimethyl-
. Kr
oder 17-Chlor-, Fluor- oder Trifluormethyl-phenyl-Substitu=
enten.
Beispiel 4 11-Deoxy-17-paenyl-18,19,20-trinor-PGF2ß
(Formel XVI: g = 3, ^1 = Wasserstoff, Y = trans-CH=CH-,
-CH2
Eine Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in eiskaltem Metha=
nol wird zu einer Lösung von 650 mg 1 i-Deoxy-17-ph.enyl-18,19,20-trinor-PGE2
(Präparat 15) in 50 ml Methanol bei -5 C zugegeben. Das G-emisch wird noch weitere 5 Minuten gerührt,
dann mit Essigsäure schwach angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat
extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Natriumchioridlö-
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sung gewaschen. Der .Rückstand wird dann über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wird an in Äthylacetat gepacktem tJilikagel chromatographiert,
wobei nm*Pfc 2, 4, 7,5 und 10$ Äthanol in Äthylacetat
eluiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die 9ß-Hydroxy-iitelverbindung frei von Ausgangsmaterial
und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und ergeben die !Eitelverbindung.
Ebenso werden die das 9a -Hydroxy-Epimere enthaltenden -Fraktionen
vereinigt und ergeben die PGF2^-Verbindung·
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4» jedoch unter
Verwendung der im Anschluß an Präparat 15 genannten PGEp-Ver
bindungen, so erhält man die entsprechenden PGF„ß-Verbindungen.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz der PGEp-Verbindung durch die PGE*-Verbindungen gemäß
Präparat 16 und dem an Präparat 16 anschließenden Absatz die entsprechenden erfindungsgemäßen 1i-Deoxy-18,19,20-trinor-PGF1J3-
und H-Deoxy-18,19,20-trinor-PGF1QL -Verbindungen.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Verwendung
der 13» 14-Dihydro-PGE..-Verbindungen gemäß Beispiel 3
und dem an Beispiel 3 anschließenden Absatz die entsprechenden erfindungsgemäßen 13» 14-Dihydro-PGF^- und 13,14-Dihydro
PGF1^-Verbindungen·
Beispiel 5 5d-Hydroxy-2ß(3Ct-hydroxy-5-phenyl-pentyl)-1 cyclopentanessigsäure-y-lactol,
Tetrahydro= pyranyläther
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260126Q
-32
(j?ormel 1: Y = -CH
H ^THP,
H H
-CH;
und dessen 3ß-Epimer·
4,5 g 5cl-Hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-5-phenyl--trans-1-pen=
tyl/'-IQl-cyclopentanessigsäure-'y-laeton (siehe Präparat 11),
900 mg 5y> Palladium/Kohle-Katalysator und 450 ml Äthylacetat
werden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff 1 Stunde gerührt. Sobald die V/ass erst off auf nähme aufhört,
wird das Reaktionsgemisch durch Gelite filtriert, mit Äthyl= acetat gewaschen und eingeengt, wobei man das 5Ct-Hydroxy-2ß—
/~(3S)~3~hydroxy-5-phenylpentyl7-1Ct-cyelopentanessigsäure-f|ilacton
erhält. Diese Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Präparat 11 zur Umwandlung des Lactons in den lactol-Tetrafcufdropyranyläther
in die 'i'itelverbindung überführt.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung des 3^-Hydroxylactons, so erhält man den entsprechenden 3ß—
Hydroxylactol-Tetrahydropyranylather.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter j£rsatz
des 3-Hydroxylactons durch die 3-Methoxylactone gemäß
Präparat 12, so erhält man die entsprechenden 3x—Hydroxy-2ß-
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(3-meth.oxy-5-phenylpentyl)-1QL-cyclopentanesaigsäure-y-lactol-Tetrahydropyranyläther.
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden die 3-Hydroxy- oder 3-Methoxy-, 4-Methyl- oder 4,4-Dimethyl-lactol-äther-Produkte
mit allfälliger Substitution am 5-3?henyl aus den Lacton-Ausgangsmaterialien
der Präparate 11 und 12 hergestellt. Auf
gleiche Weise erhält man die 3-Hydroxy- oder 3-Methoxy-(substituiertes-Phenyl)-lactol-Tetrahydropyranyläther.
Beispiel 6 5OL-Hy droxy-2ß~( 3(X-hydroxy-3-methyl-5-phenylpentylj-iau-eyclopentanessigsaure-f-lactol,
Tetrahydropyranylather
(Formel X:
Y = -CHQCHO-, M,
CH3 OTHP
ίΤΛι
-CH2
und dessen 3ß~Epimer (vgl. Schema D).
A. Zu einer Lösung von 26,5 g 5a-Hydroxy-2ß-/""(3RS)-3-hydroxy-
^-methyl-S-phenyl-trans-i-pentenylZ-ICt-cyclopentanessigsaure-T-lacton
(siehe Präparat 13) in 1 1 trockenem Pyridin werden in Stickstoffatmosphäre unter Kühlung mit einem Eisbad unter
Rühren 500 ml Benzoylchlorid zugegeben. Die resultierende lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei
700C gerührt. Dann wird die Lösung auf Kaumtemperatur und da-
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nach mit einem Sisbad auf O C abgekühlt. Unter Rühren werden
dann 9o ml wasser zugetropft;. Das resultierende Gemisch wird
weitere 30 Minuten bei Ü C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann mit einem Gemisch aus 1 1 Äthylace= tat und 4 1 wässriger Schwefelsäure behandelt. Die Phasen
werden getrennt, die wässrige Phase wird mehrmals mit Äthyl= acetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt,
mit Wasser und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, wobei mit Äthylacetat rückgewaschen wird. Die organischen
Extrakte werden vereinigt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen
erhält man das Rohprodukt. Bei der Silikagelehromatographie unter Eluieren mit 50^ Äthylacetat in Skellysolbe B erhält
man die 3(RS)-Benzoyloxy-Verbindung.
B. Eine Säule wird mit 1800 g in Methylenchlorid aufgeschämmtem
Silikagel gepackt. 24,2 g des Benzoats gemäi3 Teil A werden in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und auf die Säule
aufgegeben. Beim Eluieren mit 2aß> Aceton in Methylenohlorid
erhält man das weniger polare 15(S) und das stärker polare
15(R)-Epimer.
C. Hach dem Verfahren von Präparat 13 werden beide Lactone
gemäß Teil B in die Titelverbindung überführt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des Lacton-Ausgangsmaterials durch die 3~Methyl-
oder 3-Methoxy- und/oder -4-methyl- oder -4,4-dimethyl- und/
oder 17-phenyl- oder -i7-(substituiertes phenyl)-lactone gemäß
4efir Präparaten 44^. 12 - 1-3-, so erhält man die entsprechenden
gesättigten lac-tole.
Beispiel 7 11-Deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-
PGP2ß und PGEQ (formel XII, XIV oder XVI:
6 09830/0888
g = 3, R. = Wasserstoff, Y = -
OH
H H,
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Präparat 15 und Beispiel 4» jedoch unter Ersatz des Lactol-Ausgangsmaterials
τοπ Beispiel 1 durch das gesättigte Lactol-Ausgangsmaterial
von Beispiel 5» so erhält man die Titelverbindungen.
Nach dem Verfahren von Beispiel 7 erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen 15-Methyl- oder -15-methyläther-und/oder-16-methyl-
oder -16,I6~dimethyl- und -17-phenyl- oder ^-(substituiertes
phenyl)-13,H-dihydro-PGg- Verbindungen, indem
man anstelle des Lactol-Ausgangsmaterials aus Beispiel 7 die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 6 erwähnten lactole
einsetzt.
Beispiel 8 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17~phenyl-i8,19,20-trinor-
■PGi>2<X.
trans~CH=CH-, M1 =
g = 5,
= Wasserstoff,
H 'bH,
609830/0888
Wiederholt man das Verfahren von -tselspiel 1, jedoch unter .Ersatz
des (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromids durch das (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid gemäß Präparat
14j so erhält man die i'itelverbindung.
Wiederholt man obige Verfahren, jedoch ebenfalls unter Ersatz des (4-Oarboxybutyl)triphenylphosphoniumbromids durch
(6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid, so erhält man
die entsprechenden erfindungsgemäßen 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-PG-Verbindungen.
11-Deoxy-17-phenyl-i8,19»20
Adamantanaminsalz (Formel XIV: tanamin, Y = trans-GH=CH-, M1
R1 = Adman=
-CH2
Ein Gemisch aus 0,34 g 11-Deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-(siehe
Beispiel 1) und 0,27 g Adamantanamin in 33
Diäthyläther wird mit Hexan verdünnt und dann auf 10 ml eingeengt.
Das Gemisch wird über Nacht auf -1O°G abgekühlt, wobei
man ein Rohprodukt erhält. Die Ütelverbindung wird daraus durch Reinigung gewonnen.
609830/0888
Claims (1)
- -37-Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung einer 1idung der Formel-Verbin-HOC=C(CH2)g-COORiR224MiR2oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren,einer 11-Deoxy-PGBp-Verbindung der Formel24oder eines Gemischs' aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren,einer 11-DeOXy-PGE1-Verbindung der Formel609830/0888-83-(CHs)3-(CH2)Q-COOR1
R25 R24M1 L1R23oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren,einer I1-Beoxy-13, H-dihydro-PG-PpQ-Verbindung der FormelHO \x(CHaJ9-COOR1R25 Ra 4I c-ch2-</~\rM1 L321oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren,einer i1-Deoxy-15>14-dihydro-PGE2-Verbindung der Jormel(CHa)2-C-C-CH2 M1. L1609830/0888-39-oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomaren,oder einer 11-Deoxy-PGiP.j-Verbindung der formelHO.(CHs)3-(CH2Jg-COOR1Y-C-C-CH2"fioder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan tiomeren,wobei in obigen Formeln g eine Zahl von 3 bis 5,Y -CH2CH2- oder trans-CH=CH-,R4*oder ein Gemisch ausXvsworin R, und R., die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoff oder Methyl bedeuten,Rs QReRs ORe609830/0888worin R1- und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß R5 nur dann Methyl ist, wenn Rg Wasserstoff bedeutet, und Rg nur dann !»-ethyl ist, wenn Rj- Wasserstoff bedeutet,R, Wasserstoff, einen ü-ikylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, Rgi» Rp2' ß2V "^24 1^ ^25 Wasserstoff, Fluor, Chlor, die Irifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORo, worin Rg e"k Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R21 1 R22* R2^, R2* und Rgc Wasserstoff sind und nicht mehr als 2 der Reste Ro-1» -^22* ^2V Ε«, und R25 Chlor, Fluor, SCrifluormethyl oder -ORq bedeuten, unter der weiteren Maßgabe, daß nur dann sämtliche Reste R21, R22, R2-,, R^. und R2^ Wasserstoff bedeuten, wenn mindestens einer der Reste R5, R., R5 oder Rg Methyl ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) jedes Hydroxyl-Wasserstoffatom eines Lactons der FormelM5 L127oder eines Gemischs aus diesem Lacton und seinem Bnantiomeren durch eine Schutzgruppe ersetzt, wobei in obiger Formel L^, ML, R21» Rp2' ^23I ^24 ^11^ ^25609830/0888angegebene Bedeutung besitzen,
5 H QH.,H OH.·,H OCH3,oder ein Gemisch ausH OCH3,CH:2„,CH3 OH;und R50 Wasserstoff, Chlor, Pluor,die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORo, worin Ro ein Al= kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste Rund28» ÄL„
2 der Reste.™v26, XL27, Wasserstoff bedeuten und nicht mehr alsR50 Chlor,2^ 2 2g» Hpq Irifluormethyl oder -ORg sind,(2) das Reaktionsprodukt aus Stufe 1 zum Lactol reduziert,(3) das Reaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Natriumderivat eines Phosphoniumsalzes der lOrmel-(CH2)g-COOHBralkyliert und dann ausschließlich eine der folgenden Reaktionsstufen (4) bis (9) durchführt, nämlich, 609830/08-88(4) die Schutzgruppen des Beaktionsprodukt3 aus Stufe 3,worin Y = trans-CH=GH- hydrolysiert, die so gebildete hydrolysierte Verbindung mit diethylgruppeη verestert,wenn Mc ein Gemisch aus
ρCH:OHCH3 OH,ist, die C-15-Epimeren des so gebildeten Methylesterstrennt, wenn Mc ein Gemisch aus
5CHOHCHist, und den Wasserstoff der Carboxylgruppe oder den Me= thylester in einen Rest R1 überführt, wobei man die 11-Deoxy-PGF^y^Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält; (5) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts ausStufe 3, worin Y = trans-CH=CH-, zu einer C-9-Oxoverbindung oxidiert, die Schutzgruppe der Oxoverbindung hy= drolysiert, die so gebildete hydrolysierte Verbindung methyl verestert, wenn Mj- ein Gemisch ausCH:OHCH3 OH, ί
ist, die C-15-Epimeren der methylveresterten Verbindung609830/0888trennt, wenn M1- ein Gemisch ausCH3 OHCH3 OH,ist, und den 'Wasserstoff der Carboxylgruppe oder den Me= thylester in einen Rest R überführt, wobei man die 11-Deoxy-PGEp-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält,(6) das Reaktionsprodukt aus Stufe 5 mit 1 oder 2 Moläqui= valenten Wasserstoff pro Moläquivalent Prostaglandin-verbindung hydriert unter Bildung der 11-Deοxy-PGE.-Verbindung, worin Y = cis-CH=GH- oder -GHpCHp-, oder einem Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren,(7) die Schutzgruppe im Reaktionsprodukt aus Stufe j5» worin Y = -CHpGHp- hydrolysiert und das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der hydrolysieren Verbindung in einen Rest R1 überführt, wobei man die H-Deoxy-13,14-* dihydro-PGPp--Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält,(S) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 5ι worin Y = -CHpCH2-JZu einer C-9-Oxogruppe oxidiert, die Schutzgruppe der Oxoverbindung hydrolysiert und den Wasserstoff der Carboxylgruppe in einen Rest R1 überführt, wobei man die 11-I)eoxy-i;5,14-dihydro-PGEp-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält, oder
(9) die C-9-Oxogruppe des Reaktionsprodukts gemäß Stufen5* 6 oder 8 zu einer 9-Hydroxylgruppe reduziert und die 90t - und 9ß-Hydroxy-Epimeren trennt, wobei man die PGi1 ..-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält«609830/08882. Verfahren zur Herstellung einer 1i-Deoxy-PGIPp -Verbindung der FormelHO:c=coder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, einer H-Deoxy-PGFpß-Verbindung der formelHO(CHa)9-COOR1Y-G-(CHa)2Mcoder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Inantiomeren, oder einer 11-Deoxy~PGEl 1-Verblndung der formelHO(CH2)3-(CHa)q-COORtMc609830/0888oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem ünan-tiomeren,• vonwobei in obigen Formeln g eine Zahl/5 bis 5^ R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, X trans-CH=CH- oder -CHpCHo- undoderH OH.darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man(1) das Hydroxyl-Wasserstoffatom eines Lactons der Formeloder eines Gemischs aus diesem Lacton und dessen Enantiomeren, worin Ϊ und Mq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch eine Schutzgruppe ersetzt,(2) das Eeaktionsprodukt aus Stufe 1 zum Lactol reduziert,(3) das Eeaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Katriumderivat eines Phosphoniumsalzes der Formel609830/0888P -CH2-(CH2Jg-COOH Br"alkyliert und ausschließlich eine der folgenden Reaktionsstufen (4) bis (6) durchführt, nämlich(4) die Schutzgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 5 hydrolysiert und das Wasserstoffatom der Carboxyl=gruppe der hydrolysierten Verbindung in einen Rest R-überführt, wobei man die 11-De oxy-PGl?,w-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält,(5) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 3 zu einer C-9-Oxogruppe oxidiert, die Schutzgruppe der Oxoverbindung hydrolysiert, die C-9-Oxogruppe der hydrolysieren Verbindung zur C-9-HydroKylgruppe reduziert, die C-9-Epimeren der 9-Hydroxylgruppe trennt und das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der so erhaltenen 90t- oder 9ß-Hydroxylverbindung in einen Rest R. überführt, wobei man dei 11-Deoxy-PGrFpß-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält, oder(6) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 3, worin Y = trans-CH=CH-, zu einer C-9-Oxogruppe oxidiert, die Schutzgruppen der Oxoverbindung hydrolysiert, das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der hydrolysieren Verbindung in einen Rest R.. überführt, mit 1 oder 2 Moläquivalenten Wasserstoff / Moläquivalent Prostaglandinverbindung hydriert, die C—9-Oxoverbindung der hydrierten Verbindung609830/0888zur C-9-Hydroxylverbindung reduziert und die C-9-Hydroxy-Epimeren trennt, wobei man die 11-Deoxy PGi? .,-Verbindung mit Y = trans-CH=CH- oder -υΗ-,ΟΗρ- oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält.3. Verfahren zur Herstellung einer 11-Deoxy-PGE^-Verbindung der FormelCHa v( CHa)9-COORx(CHa)a-C-(CHa)a M9 .oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren oder
einer 11-Deoxy-PGE.-Verbindung der Formel„-(CHa)3-(CH2(CH2J2-C-(CHa)2 M9oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren,wobei in obigen Formeln g eine Zahl von 3 bis 5» R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyc= loalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und609830/0888-93-H OHdarstellen., dadurch gekennzeichnet, daß man. (1) die C-9-Hydroxylgruppe einer P&Ji^-Verbindung der Formel\ ^CH8-X-(CHa)9-COOR1 jY-C- (CH2 J; M3oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin g und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und IiUIOworin R1Q eine Schutzgruppe ist,
X = -CH2CH2- oder cis-CH=CH- und
Y = -CH2CH2- oder trans-CH=CH- darstellen, zur C-9-Oxogruppe oxidiert,(2) die Schutzgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe (1) hydrolysiert und609830/08 8 8ausschließlich eine der Reaktionsstufen (3) und (4) ausführt, nämlich.(3) das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 2, worin Y = -CH2CH2-, in einenRest R1 überführt, wobei man die 1i-Deoxy-PGEp-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= meren erhält, oder(4) das Reaktionsprodukt aus Stufe 2, worin X = eis-CH=CH- und Y = trans-CH=CH- mit 2 Äquivalenten Wasserstoff pro Äquivalent Prostaglandinverbindung hydriert, wobei man die 11-DeOXy-PGE1-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält."4. Verbindung der Formel2 4oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worinRs \Rsoder ein Gemisch ausundRa R4, 609830/0 88 8R~ und K,, die gleich oaer verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, M,-H "OH, rf^OH, Pr^OCH3, HOCH3,oder ein Gemisch ausOH Vhd CH3 OH;und Rp1 j fi22' fi23* ^24- UDL(i R25 Wasserstoff, S1IuOr, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORg, worin Rg ein Al= kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste Rpi» ^22' Rp-,, Rp. und Rp,- Wasserstoff sind und nicht mehr als 2 der Reste R21, R22, R25, R24 und R25 Chlor, J?luorf ü?ri= fluormethyl oder -ORg bedeuten, unter der weiteren Maßgabe, daß Rp1, Rpp» -^23' ^24. un<^ ^2^ ηιιΓ ^ann sämtliche Wasserstoff sind, wenn mindestens einer der Reste R5 und R. Methyl bedeutet oder M5VOCH3, ti OCH3,oder ein Gemisch ausCH3 ^Hund CH3 OHist.5· Verbindung der iOrmel(CH2)2-C-(CH2J2 M9609830/0888oder eia Ge&isch aus dieser Verbindung und ihrem iSnantiomeren, worin MqoderH OH,darstellt.6« Verbindung der Formeloder ein Gemisch aua dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Y = -GHpOH2- oder trans-GH=CH-,oder ein Gemisch ausund*3R3 R4R3 R-**wobei R^ und ft.,' die gleich oder verschieden sein kön-L, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, M,-609830/0 888ORio, H ORio, H OCH3, HOCH.oder ein Cremx3Cli ausCHund CH3 ORwobei R1Q eine Schutzgruppe bedeutet, und R-zg» fi,7, E,o) R59 und R40 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluor= methyl oder einen Rest -ORg, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R^g, R57, R53, R59 und R.Q Wasserstoff bedeuten und nicht mehr als 2 der Reste R56, R57, R58, R,g und R40 Chlor, Fluor, 2rifluormethyl oder -ORg sind, unter der weiteren Maßgabe, daß sämtliche Reste E-Zg> ^37» fi-33'und R-Q nur dann Wasserstoff bedeuten, wenn mindestens einer der Reste R. Methyl ist oder MgoderH OCH2oder ein Gemisch aus undbedeutet.CHj7· Verbindung der Formel609830/0888OH(CHs)2-C-(CH2)2oder ein Gemisch, aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin MgoderH OHH OH,darstellt.Verbindung der Formel
W^CH2-X-(CHa)9-COORx_RaaRa 3Y-C-C-CHaII IiMi Li R25oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin g eine Zahl von 3 bis 5> W jjoderOH;X = -CH2CH2- oder cis-CH=CH-,
Y = -CH2CH2- oder trans-CH=CH,609830/0888oder ein Gemisch auswobei Iu und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,c·oderRswobeiundWasserstoff oder Methyl bedeuten, unterder Maßgabe, daß R,- nur dann Methyl ist, wenn Rg Wasserstoff bedeutet und Rg nur dann Methyl ist, wenn R,-Wasserstoff bedeutet, und Rp*» Κ22' ^23* R24- ]m^L "^25 Wasserstoff, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORg darstellen, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R31, R22, R2
deuten und nicht mehr als 2 der ResteR24 urld R25 Wassers'bo;t>f be~unter der'Mäßga.R23' R24 Chlor, Fluor, irifluormethyl oder -ÜR„ bedeuten,weiteren/ r MaBgadaid nur dann sämtliche Reste RR0,, R und Rof- Wasserstoff bedeuten, wenn mindestenseiner aer Reste R^, Ryoder Rg Methyl ist.609830/08889. Verbindung nach Anspruch 8, worin V/H "Ohbedeutet.10« Verbindung nach Anspruch 9» worin X cis-CH=CH- und Y trans-GH=CH- bedeuten.11. Verbindung nach Anspruch 9> worin X -CH2CH2- und Y trans-CH=CH- bedeuten.12. Verbindung nach Anspruch 9, worin X und Y beide bedeuten.13* Verbindung nach Anspruch 9» worin X cis-CH=CH- und Y CH2- bedeuten.14· Verbindung nach Anspruch 8, worin Y/H OHdarstellt.15- Verbindung nach Anspruch 14} worin X cis-CH=CH- und Y trans-CH=CH~ bedeuten.16. Verbindungnach Anspruch 14, worin X -CH2CH2- und Y trans-GH=CH- bedeuten.17· Verbindung nach Anspruch 14, worin X und Y beide bedeuten.18. Ve rbindung nach Anspruch 14» worin X cis-CH=CH- und Y CH2 bedeuten.609830/088819· Verbindung nach Anspruch 8, worin W Il darstellt,20. Verbindung nach Anspruch 19, worin X und Y -C
bedeuten.21. Verbindung nach Anspruch 19, worin X -CH2CH2- und Y tränS-CH=CH- bedeuten.22. Verbindung nach Anspruch 19» worin X cis-CH=CH- und Y -CH2CH2- bedeuten.23. Verbindung nach Anspruch 19, worin X cia-CH=CH- und Y trans-CH=CH- bedeuten.24» Verbindung nach Anspruch 25* warin M-darstellt.25. Verbindung nach Anspruch 24, worin g die Zahl 5 ist.26. Verbindung nach Anspruch 25, worin Rp1» R2£» E23*
Rp. und R2C Wasserstoff darstellen oder 4 der Reste R21, R22, R25, R2. und R2,- aus Wasserstoff und einer aus Chlor, Fluor oder Irifluormethyl besteht.27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß M1 . :K OH.
darstellt.60983 0/088828. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß L-darstellt.29. "Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologiseh zulässiges Kation darstellt.30. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2.31. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-tri= nor-PGEp-methylester.32. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-PGEg-methylester.33. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-(m-trifluormethylphenyl)--i8,19,20-trinor-PGE2-methylester.34. Verbindung nach Anspruch 24» worin g die Zahl 3 darstellt.35· Verbindung nach Anspruch 34» worin Rp1, S22» fi23* R24 und Rpc Wasserstoff oder 4 der Reste Rpi' ^22' R23* ß2 und R25 Wasserstoff und einer Chlor, iPluor oder Tri= fluormethyl darstelleηο36. Verbindung nach Anspruch 35* worin R5 Methyl bedeutet. 37· Verbindung nach Anspruch 35» worin Rg Methyl bedeutet.609830/088833. Verbindung nach Anspruch. 35, worin Kj- und Rg Wasserstoff bedeuten.39· Verbindung nach Anspruch 38, worin IU Methyl und R- Was-' serstoff bedeuten.40· Verbindung nach Anspruch 33, worin R-* und R. beide Me= thyl bedeuten.41· Verbindung nach Anspruch 38, worin R, und R. Wasserstoff bedeuten.43· 11-Deoxy-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-PGE2.44. 11-Deoxy-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-45» Verbindung nach Anspruch 23, worinff5 ORa.darstellt.46. Verbindung der FormelHO^CH2-X-(CH2)q-COORi ;Y-C-(CH2J2-/oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-609830/0888-1Ü9-meren, worin g eine Zahl von 3 bis 5, X -GH2CH2- oder cia-CH=GH-,Y -CH2GH2- oder trans-GH=CK undoderOH.darstellen.47· Verbindung der Formel-.CHa-X-(CHa)-COORi-C-(CH2)2 M3 «oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= meren, worin g eine Zahl von 3 bis 5, X -CH2CH2- oder cis-CH=CH- undoderdarstellen.H OH.609830/088848. Verbindung nach Anspruch 47» worin X cis-CH=CH— bedeutet.49. Verbindung nach Anspruch 47> worin X -CHpCH2- bedeutet.Für: The Upjohn CompanyKalamazoo, Mich//, V.St.A,/2S .f Dr.H.i.WfelffRechtsanwalt609830/0888
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