DE2601260A1

DE2601260A1 - 11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor- prostaglandin-verbindungen

Info

Publication number: DE2601260A1
Application number: DE19762601260
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Bundy; Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-01-20
Filing date: 1976-01-15
Publication date: 1976-07-22
Also published as: US4152523A; US4029693A; JPS51115461A; FR2297845A1; GB1485352A; FR2297845B1; US4151359A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFREDHOErKH=R

DR. JUR. Dir"!.·■:.: L-M. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS C-inL BEIL

613 FCAMKFURT AM MA1N-HOCHSI

Unsere Nr, 20 293

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

11-Deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga bestimmter bekannter Prostaglandine, die sich von den bekannten PGB- und PG-J-Verbindungen dahingehend unterscheiden, daß die 11-Hydroxylgruppe durch wasserstoff ersetzt ist und die durch die Methylgruppe terminierte Seitenkette um 3 Kohlenstoffatorne verkürzt und am C~17 durch einen aromatischen Ring substituiert ist. Zu den bekannten Prostaglandinen gehören zum

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Beispiel Prostaglendir. E₁ ;.?ΐϋ), Prcs^gglsndin up Dihydroprostaglandin £_Λ (Dinydro-PGZ..), Prostaglandin i\ , (PG?_1a), Prostaglandin ?_2α (PG-i'_2a), Dihväroprostaglandin ?_1a (Dihydro-PGl·^ _α ), Prostaglandin P₁,₃ (PS?₁₃), Prostaglandin F₂₁₃ (PG-F₂₀) und Dihydroprostaglandin P₁₃ (DihydTO-PG-F_{1 ß}), Jedes der obigen bekannten Prostaglandine ist ein DeriTat der Prostansäure 3 die folgende Formel und Bezifferung besitzt:

COOH i

(siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol· Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis)-Der systemische Name der Prostansäure lautet 7-/~(2ß-0ctyl)-cyclopent-1Ct.-yl7-heptansäure.

Die obigen Prostaglandine weisen folgende Formeln auf:

PGE.

COOH

OH

PGE,

COOH

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DihydTO-PGE₁ r 0

PGF ία

PGF₂O .

W X)H

Dihydro-PGF.i_a

COOH

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COOH

PGF

¹P

PGF₂ß ;

OOH

COOH

Dihydro-PGFiß HO

OQH

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ir. den obigen Fonnein sowie in den opäter angegebenen Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Oyclopen^anring Substituenten in CC-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungen an den Cyclo= pentanring bezeichnen Substituenten in ß-Kcnfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (^) bezeichnen Substituenten in α-Stellung, ü-Stellung oder im Gemisch aus ot- und ß-Stellung«

Die Seitenketten-Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor (zur Stereochemie der Prostaglandine siehe Nature, 212, 38 (1966)). Bezeichnungen wie C-15 und. dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostaglandin-Analogon, welches sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razeiniseher (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optischaktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die obigen Formeln geben jeweils die optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, das aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, 3ch.wein.elunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Garbonyl- und/oder Doppelbindungs-Reduktion des Prostaglandins erhalten wird (siehe zum Beispiel. Bergstrom et al., loc. cit.).Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomer des Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Koleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Der Einfachheit halber beziehen sich nachfolgend die Bezeichnungen PGiä^, PGE₂, PGF^, PGF^, ß und dergleichen auf die optisch aktive Form des

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—ο—

Prostaglandins, die die gleiche absolute Konfiguration wie KK3.J aus Säugetiergewebe besitzt. 15in3 r&ze-ische formen dieser Prostaglandine gemeint, so wird aas ifort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglanäinnainen vorangestellt.

, PGE₂, PGff_ia, PGF₂₀₁, ϊ^-,β und PGF_2ß ^und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen·. Aus diesem Grund sind die Verbindungen für pharmakologiache Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, Pharma= col« Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Y/irkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des Blutdrucks im Falle der PGE- und PG3?_ß-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium— anesthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Mehrschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen, die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Luskulatur, die lipolytische Wirkung, nachgewiesen beispielsweise am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern, die Inhibierung der Magensekretion im Fall der PGE-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamininfusion stimuliert wurde, die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Behebung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, und die Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, sowie die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, zum Beispiel Arterienverletzung, oder biochemische Einwirkungen, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen, in-

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duzierten Blutplättchen-Aggregation und Ihrombosebildung.

Aufgrund ihrer biologischen V/irkungen sind diese bekannten. Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Be- ' kämpfung oder Erleichterung zahlreicher krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE- und PGF_ß-Verbindungen sine zur Behandlung von Asthma brauchbar. Zum Beispiel sind diese Verbindungen geeignet als BronclÜendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SES-A und Histamin, die⁷Ou³T⁵Ch einen Antigen-Antikörper—Komplex aktivierte¹ Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen verhindern daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär und vorzugsweise intravenös in Notsituationen, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einschnupfen in Form von Pulvern. Man verwendet Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1 bis 4-mal täglich, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obigen Zweck können die Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert

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werden, beispielsweise mit dympatbobinetikä (Jsoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin etc.); Xanthinderivaten (theophyllin und Aminophyllin) und üorticosteroiden (ACTH und Pre= d-nisolon). Hinsichtlich der Verwendung dieser Verbindungen sei auf die US-PS 3 644 63β verwiesen.

Die PGE-Verbindungen sind bei Säugetieren, zum Beispiel dem Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar, um übermäßige Magensekretion herabzusetzen, wodurch Geschwürbildung im Magen/Darmtrakt vermindert oder vermieden wird, und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt beschleunigt wird. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusiondosis von etwa 0,1 ug bis etwa 500 ug./kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer Gesamttagesdosis durch Injektion oder Infusion im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PG%- und· PGFg-Ve r bindung en sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung einer Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Satten. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur- Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von ^rankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sov/ie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Un.-gleichgewicht oder Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die ge-

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nannten Zwecke werden die Verbindungen systenisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Uotsituationen, bevorzugt man die intravenöse Verabreichung. Man verwendet .Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro iag, v/obei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF&- und PGF_ß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen auid erkörperl ic hen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulation neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Bl okkierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumsteire wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer llethoden und Techniken der Organ- und Gliedertransplantation.

PGE-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, bei-

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spielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Üxytocin und den verschiedenen iiutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. Die PGE-Verbindung ist daher zum Beispiel brauchbar an Stelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Lengen dieser bekannten Stimulantien, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischen Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atoaischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro 'lag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Die PGE- und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar als Hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 wg/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 Hg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, PGF₀^- und PGF_ß-Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kähen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Viochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in Dosen von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro ilinute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten.

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'iVehenstufe, das heißt der Ausstoßung des ^otus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, v.er.r. ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 16 3:-;r::eri nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen »"eben begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGB-, PGF(g- und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar

U.

zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstrierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstrierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die die Reife der Menstruation bereits erreicht haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zum genannten Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zwackmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etva zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen !Dragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Die PGE- und PGF-Verbindungen sind für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke brauchbar zur Verursachung einer Cervicalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren. Bei der Einleitung der Wehen und beim durch diese Verbindungen erzeugten klinischen Abort wird ebenfalls eine Gervicalerweiterung beobachtet. Im Falle einer Unfruchtbarkeit benützt'man die durch PGE- und PGF-Verbin- · düngen hervorgerufene Cervicalerweiterung dazu, die Bewegung des Spermas zum Uterus zu begünstigen. Die durch Prostaglandine erzeugte Cervicalerweiterung ist auch nützlich in der

bei . operativen Gynäkologie wie D und C (Cervicalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische .erweiterung zur Perforation des Uterus, zu Cervicalrissen oder Infektionen füh-

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ren kann« 3ie eignet sich aucii bei diagnostischen Terfahren, die eine Erweiterung zur G-ewebeuntersuchung erfordern. Für diese Ζν,-ecke v/erddn die PGIS- und PGF-Verbindungen lokal oder systeaisch verabreicht.

₂ beispielsweise wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung einer erwachsenen Frau angewandt, wobei 1 bis 5 Behandlungen im Verlauf von 24 Stunden erfolgen. Ferner wird PGE_? intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung eingesetzt. Die fur diese Zwecke erforderliche genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Wie bereits erwähnt, stellen die PGE-Verbindungenivirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren dar. Aus diesem Grund sind die Verbindungen in der experimentellen Medizin brauchbar für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Eatten und am Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetesjmellitus, Gefäßkrankheiten und Eyperthyroidismus.

Die PGE-, PG^r- und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Wirkungen auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und zu die- · sem Zweck verabreicht man gleichzeitig das Prostaglandin und den entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhititor. Aus der US-P3 3 731 429 ist bekannt, daß die ulcerogene iVirkung, die durch bestimmte, keine Steroide darstellende Sntzündungshenaer bei Ratten induziert wird, durch gleichseitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E und A-

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liei'ae einschließlich PGE₁, PJE₂, PGU,, 13, 1-₁ sowie der entsprechenden 11-De oxy-PGZ;-Vertiefung inhibiert wird. Die Prostaglandine eignen sich zur Beispiel zur Verminderung unerwünschter I,Iagen/Darmeinwirkun_öen, die aus der sy steinischen "Verabreichung von Indomethacin., Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der genannten TJS-PS speziell als Entzündungshemmer außerhalb der Steroidklasse genannt. Die Verbindungen sind auch als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzüngungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in einer der bekannten Weisen verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema der bekannten systemischen Verabreichungswege.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostagl_andinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls oral oder auch rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen vaginal in Form von Vaginalsuppositorien mit langsamer Abgabe (siehe zum Beispiel US-PS 3 545 439) geben. Wird die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann das Prostaglandin ebenfalls rektal, oder oral oder gegebenenfalls vaginal verabreicht werden. Ist der Verabreichungsweg der gleiche, so empfiehlt es sich, sowohl entzündungshemmende Substanz wie Prostaglandin in einer einzigen Dosierungsform zu vereinigen.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin bei dieser Behandlung hängt von verschiedenen Paktoren ab, einschließlich 2yp, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, der Art und dem Dosierung3scherna des entzündungs-

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hemr.enden Synthetass-Inaibitoro, dar 3r.yfinalicakeit des betreffenden Säugetiers oder Patienten auf dec Synthetase-Inhibitor hinsichtlich der "wirkung auf Lagen und Darm, und dem jeweiligen Prostaglandin. Beispielsweise treten nicht bei jedem Menschen, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen Wirkungen auf Magen, und Darm auf. Vielmehr ändern sich diese V/irkungen häufig in Art und Ausmaß Ea liegt im Bereich des fachmännischen Könnens von Arzt oder Tierarzt, festzustellen, ob die Verabreichung einer entzündungshemmenden Substanz zu unangenehmen Wirkungen auf Magen und Darm beim Mensch oder Tier führt, und die v/irksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, um diese Yfirkungen. zu vermindern und dann im wesentlichen zu beseitigen.

Die PGP₀C-Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Schock (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schoek, kardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock zeigt sich an blasser und feuchtkalter Haut, vermindertem Blutdruck, schwachem und schnellem Puls, herabgesetzter Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewußtlosigkeit» Der Schock folgt gewöhnlich einer Verletzung und einem Trauma.» Fachmännische und rasche ÜTotmaßnahmen sind erforderlich, um Schockzustände mit Erfolg zu beheben. Daher eigenen sieh. Prostaglandine in Verbindung mit einem der intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verwendung angepassten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks, in denen der verminderte Blutdruck einen kritischen Paktor darstellt, zur Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutum— laufs, der Versorgung der lebenswichtigen Organe und der Ausübung einer Druckreaktion, indem die Venen verengt und der Blutdruck auf normale Werte erhöht wird. Die Prostaglandine eignen sich daher zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch starken Abfall des Blutdrucks, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Jienge von

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0,1 - 25 mg/kg/Hin. infundiert. Das Prostaglandin kann zweckmäßig mit bekannten Vasokonstriktoren wie zus. Beispiel Phenoxy= benzamin, Norepinephrin, Forephrin und dergleichen kombiniert werden. Ferner kann man das Prostaglandin bei der Schockbehandlung mit Steroiden wie zum Beispiel Hydrocortiaon oder Methylprednisolon, Tranquilizern und Antibiotika (wie zum Beispiel Lincomycin oder Clindamycin) kombinieren.

Die PGE-, PGF₀J,-und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar bei Haustieren als Mittel, um einen Abort hervorzurufen (insbesondere bei Färsen), als Mittel zur Feststellung der Läufigkeit und zur Regulierung oder Synchronisierung der Läufigkeit· Zu den Haustieren gehören Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine·

Die Regulierung oder Synchronisierung der Hitze oder Läufigkeit ermöglicht es, Empfängnis und Wehen besser einzurichten, so daß alle weiblichen Tiere einer Herde innerhalb kurzer vorbestimmter Zeiträume gebären* Damit ist ein höherer Pro— zentanteil an Lebendgeburten sichergestellt. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter gegeben in Mengen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag, es kann mit anderen Mitteln wie Steroiden, kombiniert werden. Das Dosierungsschema hängt von der Tierart ab. So erhalten zum Beispiel Stuten das Prostaglandin 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Hitze zurück* Kühe werden in regelmäßigen Intervallen 3 Wochen lang behandelt, wobei sämtliche mit Erfolg gleichzeitig heiß werden·

H-Deoxy-17-phenyl-prostaglandin-artige Verbindungen sind bekannt, siehe zum Beispiel die NL-PS 7 301 094 (Derwent Fanadoc 46023U), in welcher 11-Deoxy-17-pheny 1-18,19,20-1rinor-PGE.j beansprucht und ferner 1i-Deoxy-17-phenyl-18,i9»2O-trinor-PGE₂ offenbart wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue H-Deoxy-17-phenyl-. prostaglandin-Analoga, ferner die Ester und pharmakologisch . zulässigen Salze dieser Analoga. Außerdem betrifft die Erfin-

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dung ein neue3 Verfahren zur Herstellung dieser Analoga, ihrer Ester und Salze sowie neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Analoga, deren Ester¹¹ und Salze¹¹ brauchbar sind·

Die Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung der .Formel

CH₂-X-(CH₂Jg-COOR₁

Y-C -C-CH₂-C

il I!

M L

M₁ L

₁ L₁

1!

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihren Enantiomere η, eine Verbindung der Formel

N I

-C-(CH₂J₂

Il

M₉

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, eine Verbindung der Formel

.CH₂-X-(CH₂Jg-COOR₁

(CH₂J₂-C-(CH₂J₂-/"^ .

IV:

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oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Snantiomeren, wobei in obigen Formeln s. eine Zahl von 3 bis 5» W »

H OH, oder

H OH; i

X -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH~; Y -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH-;

i4>

•der ein Gemisch aus

R3 R

R3 R4,

R₃ R

worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

R₅ ORe

Rs OR₆,

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worin R₁- und R_r Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß R₁- nur dann Methyl ist, wenn Hg Wasserstoff bedeutet, und Rg nur dann Methyl ist, wenn R^ Wasserstoff bedeutet,

H OH
oder

H OH;

R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Äralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylreat oder ein pharmakologisch zulässiges Kation,

R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂₄ und R₂₅ Wasserstoff, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORg, worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R₃₁, R₂₂, R,,,, R₃. und R₂c Wasserstoff sind und nicht mehr 2 der Reste R₂₁» ^Ep2^J ^23' ^24 Chlor, fluor, Trifluormethyl oder -ORg bedeuten, unter der weiteren Maßgabe, daß R₂₁, R₂₂* ^p3' ^K24- ^{uad ß}25 ^sämtlich nur aus ?iasserstoff bestehen, wenn mindestens einer der Reste R^, R-, R₁- und Rg Methyl bedeutet, darstellen·

Die Formeln II bis IV umfassen die einzelnen C-15-Isomeren, bei welchen M₁ oder Mq entweder

oder ^{R 0R}

Or₆

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bedeuten, das heißt worin -OR,- entweder in der natürlichen (ouoder I) oder epi (ß oder D)-Konfiguration vorliegt, wobei eich die Bezeichnungen D und L auf die absolute Konfiguration des D- oder L-GIyceraldehyds gemäß der Pischer-Konvention beziehen (vergleiche M. Hamberg, Advan. Bio. Sei. 9» 847 (1973)).

Die Formel II zeigt erfindungsgemäße substituierte 11-Deoxy-17-phenyl-PG-Analoge, bei welchen mindestens ein Wasserstoff am C-15 oder C-16 durch Methyl oder mindesten» einer der Phe= nyl-Wasserstoffe durch Chlor, Fluor, Irifluormethyl, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest ersetzt ist· Formel II ergibt somit 11-Deoxy-15-methyl~17~phenyl~PG--Verbindungen, wenn Rc Methyl bedeutet, und 11~Deoxy-17-phenyl-PG-15~methyl=« äther, wenn Eg Methyl bedeutet. Ferner umfaßt sie 11-Deoxyte-methyl-^-phenyl-PG- und 11-Deoxy-i6,i6-dimethyl-17-phe= nyl-PG-Verbindungen, wenn entweder einer und nur einer der Reste R₅ und R₄ Methyl oder beide Reste R₅ und R. Methyl bedeuten. Auch substituierte Phenylverbindungen sind vorgesehen. So erhält man zum Beispiel, wenn R₃₂ oder E₂- den Trifluor= methylrest bedeutet und die üblichen Reste R₂₁, R99» ^R23* Rp. und R₂C aus Wasserstoff bestehen,11~Deoxy-17-(m-trifluor= methylphenyl)-PG-Verbindungen.

Die C-15-Hydroxyl- oder -Alkoxygruppe ist an die in c^ -Konfiguration gebunden, das heißt

wenn die PG-Verbindung die gleiche absolute Konfiguration am C-15 besitzt wie PGE. aus Säugetiergewebe·

Von der Erfindung werden auch die in 15-Stellung epimeren Ver-

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bindungen umfaßt, worin

^X'0R₆,

Diese Verbindungen werden in der nachfolgenden Beschreibung als "i5-epi"-Verbindungen bezeichnet· So beschreibt zum Bei spiel Formel II, falls M₁

bedeutet, 11-Deoxy-i5-epi-17-phenyl-PG-Verbindungen·

In sämtlichen erfindungsgemäßen neuen PG-Verbindungen ist in der hydroxyl- oder alkoxysubstituierten Seitenkette die endständige n-Propylgruppe der 11-Deoxy-prostaglandinstammverbindung durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest ersetzt. Dementsprechend erscheint im Namen der neuen Prost aglandinanaloga die Bezeichnung "18,19»20-trinor", um die Abwesenheit dieser 3 Kohlenstoffatome anzugeben.

In den Rahmen der Erfindung fallen auch diejenigen 11-Deoxy-PG-Verbindungen, deren durch Carboxylgruppe terminierte Seitenkette 7 Kohlenstoffatome aufweist wie das PGE₁ aus Säugetiergewebe. Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen, deren durch Carboxylgruppe terminierte Seitenketten 8 oder 9 Kohlenstoffatome enthalten. In den Namen dieser Verbindungen erscheint die Bezeichnung "2a-homo" bezw. 2a,2b-dihomo".

Die Formeln II bis IV plus deren Spiegelbilder beschreiben erfindungsgemäße razemische Gemische. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird eine derartige r_azemische Verbindung durch Voranstellung des Wortes "razemisch" ("rac" oder "dl") gekennzeichnet. Fehlt diese Angabe, so ist die optisch aktive Ver-

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bindung gemäß den jJOrmeln II bis IV gemeint. Die Kombination von Enantiomeren, die jeder der betreffenden Formeln entsprechen in anderen als gleichen Mengen führt zu nicht-razemischen Gemischen»

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undeeyl- und Dodecylrest und deren
isomere formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, zu denen alkylsubstituierte Cycloalkylreste gehören, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthyleyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-,
2-Methyleyclobutyl-, 3-Propylcyelobutyl-, 2,3,4-3!riäthyl=
cyclobutyl-, Cyelopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentyl= cyclopentyl-, J-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert·« Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyelohexyl-, 2,2-Dimethylcyclo= hexyl-, Cycloheptyl-, Cyelooctyl-, Cyclononyl- und Cyclo=
decylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl) und 1-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4»6-2richlorphenyl-, p-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Eeste der Formel

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worin Rpi ^is -^25 ^^e ^vors*^e^^ei:ld angegebene Bedeutung besitzen, sind der Phenyl-, (o-,m- oder p-)Iolyl-, (o-, m- oder p-(Äthylphenyl)-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Ätb.yl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4~Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)2rimethyl= phenyl-, (ο-, m- oder p-)Pluorphenyl-, 2-FIuOr(O-, m- oder p-)tolyl-, 4-Pluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5~)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor= p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Ghlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Iaopropyl-4—chlorphenyl—, 4—Chlor-3»5-xylyl-» (2,3-^2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5~)-Mehlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o—, m— oder p— )Methoxy= phenyl-, (ο-, m- oder p-)lthoxyphenyl«, (4- oder 5-)-Cb.lor-2-methoxyphenyl- und 2,4-^Diehlor(5- oder 6-)methoxy= phenylrest·

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analoga besitzen prostaglandinartige Y/irkung. Insbesondere die erfindungsgemäßen 11-Deoxy-PGE-Verbindungen entsprechen obigen PGE-Verbindungen, sind für die gleichen Zwecke verwendbar wie die bekannten PGE-Verbindungen und werden in gleicher Weise eingesetzt. Ferner entsprechen die erfindungsgemäßen 11-Deoxy—PGIbt—Verbindungen obigen bekannten PGFct -Verbindungen, in dem sie für sämtliche der vorstehend genannten Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese PGiJ^-Verbindungen eingesetzt werden. Schließlich entsprechen auch die erfindungsgemäßen 11-

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Deoxy-PGFn-Verbindungen den vorstehend beschriebenen Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke wie diese verwendet werden können, und zwar in gleicher Weise wie die bekannten PGF_fl-Verbindungen.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine erzeugen verschiedene biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen besitzen sie ferner eine unzweckmäßig kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäß^eneueη Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in der Verursachung prostaglandinartiger Reaktionen und sie besitzen eine wesentlich längere Dauer der biologischen Wirkung.

Jedes der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der für das bekannte entsprechende Prostaglandin angegebenen pharmakologischen Zweeke brauchbarer als dieses, da das neue Prostaglandin-Analoge ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das entsprechende Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere unerwünschte Nebeneffekte bei Verwendung für den gleichen Zweck hervorruft. Ferner werden aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer häufig seltenere und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen benötigt, um zum gewünschten Ergebnis zu gelangen.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, insbesondere der nachfolgend angegebenen bevorzugten Verbindungen besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zur üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion, die bei den bekannten Prostaglandinen angezeigt ist. Diese Eigenschaft ist von Vor-

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teil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Wirkstoffspiegel im Körper mit selteneren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen sind weniger empfindlich gegen Dehydratisierung oder Umlagerung als die 11-Hydroxy-prostaglandine oder 11-Hydroxy-prostaglandinartigen Verbindungen, und ihre chemische Beständigkeit und lagerf;ähigkeit ist daher in unerwarteter V/eise erhöht.

Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal., rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck bevorzugt man wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit, daß R₁ in den neuen Verbindungen aus Wasserstoff oder einem pharmakologisch zulässigen Kation besteht. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixi-re und einfaehe Lösungen, die übliche pharmazeutische Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in an sich bekannter Weise hergestellt. Für Gewebeimplantationen verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautuck-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist.

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für obige Zwecke in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze eingesetzt. Die verwendbaren

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Ester liegen innerhalb der Definition von R₁. Vorzugsweise sind die Eeter jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Von diesen Estern werden der Methyl- und Äthylester aufgrund der optimalen Absorption der Verbindung durch den Kröper bevorzugt, und die geradkettigen Oc= tyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester bevorzugt man wegen ihrer verlängerten Wirkungsdauer im Körper.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen, die für obige Zwecke verwendet werden können, sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetall zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch andere Metallkationen, zum Beispiel von Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dirnethylamin, Trimethylamin, A'thylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Grotylamin, Cyclopentyl= amin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin,oL-Phenyl= äthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren nieder-alkylsubstituierte Derivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpho= lin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethyl= piperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlösliehmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie zum Beispiel Mono-, 2>i- und Iriäthanolamin, Äthyldi= äthanolamin, K-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol_f 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-

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(hydroxymethyli-aminoEiethan, 2i-Phenyläthaiiolaminyl!r— (p-tert.-Aiaylphenyl)-diät hano lamia, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamia, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete .pharmakologisch zulässige quaternäre

das/
Ammoniumkationen sind Ietramethylammonium, Tetraäthylammonium,

y, y Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium,und dergleichen.

Um eine optimale Kombination aus biologischer Reaktion, spezifischer Wirkung, Wirkkraft und Wirkungsdauer zu erzielen, werden bestimmte Verbindungen innerhalb des Kahmena vorliegender Erfindung bevorzugt.

Beispielsweise sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen g die Zahl 3 oder 5 bedeutet, wobei Verbindungen mit g = 3 besonders bevorzugt werden. Hinsichtlich der Reste R«1» ^22* R₂^, R₂- und Rp5 sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen R₂₁ - Roc jeweils Wasserstoff bedeutet oder einer und zwar nur einer der Reste Rp₁ - R05 kein Wasserstoff ist und in diesem Fall aus Chlor, Fluor oder dem Trifluormethylrest besteht. Verbindungen, in denen R₅ und Rg beide Wasserstoff bedeuten, werden bevorzugt, falls mindestens einer der Reste R, und R. Methyl ist. Verbindungen, in denen R, und R. beide aus Wasserstoff bestehen sind dann bevorzugt, wenn einer der Reste R₅ oder Rg Methyl ist.

Die Schemata A, B, C und D erläutern die Verfahren, nach wel chen die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. In Schema A besitzen g, L-, M- und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung. R^ stellt einen Rest der Formel

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dar, worin &26* ^R27* ^28' ^R29 ^{unci R}30 ^'^assers'^<;o;ff» Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Eest -OEg bedeuten, wobei Rq ein Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Beste R₂g, Ε₂γ» ^ß28* "^29 ^{und R}30 ^Wasaersibof:f bedeuten und nicht mehr als 2 der Reste Chlor, Fluor, Tri= fluormethyl oder -ORg bedeuten; M,- bezeichnet

OH,

H OCH₃,

oder ein Gemisch aus

CH₃

CH₃ OH; :

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-23-

IL- bedeutet
ο

H 0R₁₀,

Zs

CVl₃ ORio

tf OCH₃,
oder ein Gemisch aus

worin R..Q eine Schutzgruppe ist, und zwar eine solche, die das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe ersetzt, und die bei den betreffenden Umwandlungen von den Reagentien weder angegriffen wird noch mit diesen reagiert im Ausmaß wie die Hydroxylgruppe, und die nachfolgend in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylreste (vergleiche Corey, Proceedings of the Robert Δ. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören (a) der Tetrahydropyranylrest, (b) der Tetrahydrofuranylrest oder (c) Reste der Formel

ι ¥

R11-O-C-- C-R₁₄

Rl₃

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worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cyoloalkylrest mit 3 bis 1ü Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R.. ρ ^u&d R₁,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3- Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl= reste oder zusammen einen Rest -(CHg)^- oder -(CEL)₀-Q-(CH₂)^-, worin b die Zahl 3, 4 oder 5, q die Zahl 1, 2 öder 3 und d die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß • + d die Zahl 2, 3 oder 4 ist, und R₁₄ Wasserstoff oder Phenyl darstellen·

Schema A

CL

CHO

C-C-R₇ Vl

I! Il

O L₁

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Schema A

C-C-R₇ VII

Il Il

M₅ L₁

^NY-C-jj-Rr VIII

ι Il Il

ψ M₅ Li

-C-R₇ ■ IX

' Ii . ■ ' '

la Li .

OH

CL

Y-C-C-R₇

I! H

M₆ L₁

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Schema A (Portsetzung)

C= C

*(CH₂)g-COOH

HO -C=C

cc

Y-C-C-Rr

I! I! -Mi Li

Xl

9 830/0888

Schema A (!Fortsetzung)

von XI

Y-C-C-R₇

Il II

Mi Li ·

H /H

XlI

^X(CH₂Jg-COOR₁

Y- Γ — P-D li^^U K₇

Il Il

Mi Li XIV

Vl ,-(CH₂ )a- (CH₂ )g-CO0Ri_

Y-C-C-R₇

Il H

Mi Li XV

HO

^CH₂

Y-C-C-R₇

Il Ιί Mi Li XVI

HO

-(CH₂)_g-COORi

Y-C-C-R₇

Mi Li

609830/0888 XVI!

Scbema B

,.-CHa-X-(CH₂) -COORi

Ύ — C *~~ C —

l Il

C *~~ C

Il Il

Me L₁

CH₂-X-(CHa)-COORi

■Υ" C— C" Rv

Il Il

Mt Li

HO

-.CH₂-X-(CHa)-COORi

Y-C- C-I

Il Il

M₇ Li

-CH₂-X-(CHa)₉-COOR_x

'Γ Pf? U L· r\v

Ii il

Mi Li

-CH₂-X-(CHa)₉-COORi

Υ— C— C-

Il Il

M₁ Li

XVIII

XlX XX

XXI XXII

93830/0888

Schema C

CH₂-X-(CH₂)g-COORi -Y-C-C-

C-C-

H Ii

M₉ Li

CH₂-X-(CHa) -COORi

I! Il

M₁₀L₁

CH₂-X-(CH₂)_Q-COORi

Y-C C-R₇

Ii H M₁₀ L₁

-X-(CHa)_g-COOR₃a

Y-C-C-R₇

Il H

M₉ L₁ XXI I !

XXIV

XXV

XXVI

CH₂-X-(CH₂) -COOR₃₂

y-C-C-R- ■

XXVl I

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Schema C ^Fortsetzung)

HO

kxCH₂-X-(CH₂)_g-C00R₃2 *

\ J^ XXVIH

ν-^ν,γ- C-C-R₇

Il Il .

HO

-X-(CH₂)_g-COORi

Y-C-

M₁₂

M₁₂ L₁

XXIX

XXX

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Schesa D

XXX

XXXII XXXIII

■Λ

C C-R₇

Il Il

XXXIV

CH₂CH₂-C C-R₇

Ii Il Μχ a Li

609830/0888 XXXV

Der Aldehyd der Formel V ist bekannt, vergleiche Crabbe et al. Tetrahedron Letters, No. 2, 115 (1972). Das Verfahren von Schema A wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, vergleiche B. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 91» 5675 (1969). Die Verbindung der .formel V kann in optisch aktiver Form dargestellt werden, wie durch die Formel wiedergegeben , oder als Gemisch aus einer Verbindung der .Formel V und ihrem Enantiomeren. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen optisch aktiven Verbindungen der Formeln II bis IV wird die optisch aktive Verbindung V verwendet.

Die Verbindung VI wird durch Wittig-Alkylierung der Verbindung V hergestellt, wobei man das Natriumderivat des entsprechenden 2-Oxophosphonats der Formel

0 0 L₁

(H₁₅0)₂-P-CH₂-C-C-CH₂-R₇

verwendet,

worin E„ und L₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₁₅ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methylrest, bedeutet. Die Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt und verwendet. Das trans-Enon= lacton der Formel VI wird stereospezifisch erhalten (vergleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry, Bd. 30, S. 680 (1965)). Zweckmäßig wird der entsprechende phenylsubstituierte aliphatisch^ Ester mit Methylphosphonsäuredimethylester in Gegenwart von n-Butyllithium kondensiert. Man verwendet für diesen Zweck Säuren der allgemeinen Formel

L₁

R₇-CH₂-C-COOH

als niedere Alkylester, vorzugsweise Methyl- oder Äthylester. Die Methylester werden leicht aus den Säuren durch Umsetzung mit Diazomethan gebildet. Die aliphatischen Säuren mit einer

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Phenylsubstitution im Hahnen von R~ sind, bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.

Die Verbindung der Formel VII, worin Ju-

H "OH
oder

bedeutet, wird durch nicht-äthylenische Reduktion der Verbindung VI als Gemisch der 06- und ß—Hydroxyisomeren erhalten« Zur Reduktion verwendet man ein beliebiges bekanntes Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, welches Ester- oder ääuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduziert. Beispiele solcher Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, Metalltrialkoxyborhydrid^ zum Beispiel Natriumtrimethoxy= borhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid. und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kein Problem darstellt die Borane, zum Beispiel Bis-3-methyl-2-butylboran. Zur Herstellung der Prostaglandine mit natürlicher Konfiguration am C-15 wird die (X-Form der Verbindung VII vom ß-Isomeren durch Silikagel-Chromatographie getrennt. Hierbei wendet man an sich bekannte Methoden an. Die Trennung der C-15-Epimeren kann jedoch auch erst an den Endprodukten durchgeführt werden. Verbindungen der .Formel VII, worin M₅

H .'bCH;

H OCH₃
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bedeutet, werden, durch nicnt-ätnyleniseiae Reduktion der Verbindung VI, Zerlegung der resultierenden C-15-Hydroxyepimeren wie vorstellend beschrieben und kettiylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe der 15a - oder 15ß-Hydroxylverbindung erhalten· Zu diesem Zweck kann Diazomethan verwendet werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure wie zum Beispiel Bortrifluorid-atherat, Aluminiumchlorid oder Jj¹IuOJoovsäure, vergleiche £ieser et al·, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York (1967), S. 191· Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man eine Diazomethanlösung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der freien Hydroxylverbindung vermischt. Im allgemeinen läuft die Reaktion bei etwa 25⁰C ab. Eine weitere Methode zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. So erhält man beispielsweise mit Methanol und Trifluorid-ätherat den Methyläther. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 25⁰C und wird zweckmäßig von einer Dünnschichtenchromatographie gefolgt.

Eine weitere Methode zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Me= thylhalogenid, zum Beispiel Methyljodid, in Gegenwart eines Metalloxids oder -hydroxide, zum Beispiel Bariumoxid, Silberoxid oder Bariumhydroxid. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen von 25 bis 75⁰C gehalten.

Eine weitere Methode besteht darin, daß man zunächst die Hy= droxylgruppe in einen Mesyloxy~(das heißt Methansulfonat-) oder Tosyloxy-(das heißt Toluolsulfonat-) Rest überführt und dann den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest in einen -OCH^-Rest umwandelt durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid, zum Beispiel Kalium-tert.-butoxid. Das Mesylat oder Tosylat wird hergestellt, indem man die freie Hydroxylverbindung mit Me=

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th.an.sulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin umsetzt. Dann wird das Mesylat oder I'osylat mit dem jeweiligen Kalium- oder Natriummethylat in Pyridin vermischt, wobei die Reaktion bei etwa 25 G glatt verläuft. Dieses Verfahren wird jedoch nicht bevorzugt, da es häufig zur Epimerisierung der Methoxygruppe führt.

Die Verbindungen der Formel VII, worin M₁- ein Gemisch aus

CH₃ OH

bedeutet, werden erhalten, indem man eine Verbindung der .Formel VI_emit einem konventionellen Grignard-Reagens der Formel CEUMgHaI umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Die Alkylierung kann auch durch Umsetzung der Verbindung VI mit Trimethylaluminium in bekannter Weise erfolgen. Die Trennung der 3-Methylepimeren erfolgt gemäß Schema D. Bei Verbindungen, bei welchen Y trans-CH=CH- bedeutet, wird die Trennung jedoch vorzugsweise am PG-Methylesterprodukt durchgeführt, wie nachstehend erläutert.

Man erhält auf diese Weise die Verbindungen der Formel VII.

Die Verbindungen der Formel VIII, worin Y -CH₂CH₂- bedeutet, werden aus den Verbindungen VII durch katalytische Hydrierung der C..,-C. .-Doppelbindung erhalten· Diese Hydrierung erfolgt nach bekannten Methoden, das heißt unter Verwendung von Metallkatalysatoren in Wasserstoffatmosphäre. Die Verbindung IX wird aus der Verbindung VIII unter Ersatz der Wasserstoffatome freier Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen

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dargestellt. Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydropy= ranyl- oder Tetrahydrofuran,/!rest, so wird das Reagens, daa heißt 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-'Ioluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid angewandt. Das Reagens wird in großem Überschuß» vorzugsweise im 1,2- bis 100-fachen Überschuß über den theoretischen toert, angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 50⁰G.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

R₁₁-O-C(C₁₂)-CHR₁₃R₁₄,

so besteht das Reagens aus einem Vinyläther, beispielsweise Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinylether, worin R₁-, R-io» ^13 ^{und R}14 <*ie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten zyklischen oder hetero= zyklischen Verbindung, zum Beispiel dem 1-Cyclohexen-i-ylmethyläther der Formel

oder 5»6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran der Formel

CH₃O

(vgl. C. B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967)). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim obigen Dihydropyran,

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Die Verbindung der Formel X wird aus der Verbindung IX durch Reduktion des Lactone zum Lactol erzeugt. Diese Reduktion erfolgt unter Verwendung eines nicht-äthylenischen Reduktionsmittels. Man verwendet zu diesem Zweck Diisobutylaluminium= hydrid in an sich bekannter Weise. Die Reaktion wird vorzugsweise bei -60 bis -70⁰C durchgeführt. Die Verbindung XI wird aus der Verbindung der Formel X durch V/ittig-Alkylierung erhalten, wobei man das entsprechende (ω -Cärboxyalkyl)triphe= nylphosphoniumbromid HOOC-(CH₂) -CH₂-P(C₆H₅),Br und Natriumdimethylsulfinylcarbanid verwendet. Die Phosphoniumverbindungen sind bekannt oder leicht zugänglich, zum Beispiel durch Umsetzung einer ω-bromaliphatischen Säure mit Triphenylphos= ρ hin.

Die PGF₂₀£-artige Verbindung XII wird aus einer Verbindung XI, in welcher kg ein Gemisch aus

CH
und

Cila 0

Rio

bedeutet, hergestellt, indem man die Schutzgruppen unter mildsauren Bedingungen in bekannter Weise hydrolysiert, dann eine Methylveresterung wie nachstehend beschrieben durchführt, die C-15-Spimeren nach bekannten Methoden (Silikagelchromatogra= phie) trennt und den Carbonsäureester auf nachfolgend beschriebene V/eise in einen Rest R- überführt.

Die Verbindungen der Formel XI, worin Mg

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nachträglich geändert

OCH₃

bedeutet, liefern auf obige Weise die entsprechenden Verbindungen XII, wobei jedoch die Methylveresterung und Trennung der C-15-Epimeren entfällt.

Die Verbindung der Formel XIII wird aus der Verbindung XII durch Hydrierung mit ein oder zwei Moläquivalenten Wasserstoff pro Moläquivalent Prostaglandinverbindung erzeugt· Ist Y in der Verbindung XII trans-CH=CH- und strebt man eine PGF-_a-Verbindung XIII an, so erfolgt Hydrierung mit 1 Moläquivalent Wasserstoff unter Verwendung eines Katalysators aus Palladium/Kohle oder Rhodium/Aluminium³³!¹!! einer Wasserstoffatmosphäre von NormalcKick oder niederem Druck, siehe zum Beispiel E. J. Corey et al., Journal of the American Chemical Society, 91, 567 (1969) und B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry 239» 4091 (1964)« Zur Herstellung der 13» 14-Dihydro-PGE..-Verbindungen aus Verbindungen der Pormel XII, worin Y trans-CH=CH- bedeutet, verwendet man im obigen Hydrierverfahren 2 Moläquivalente Wasserstoff. Zur Herstellung von PG₁-Verbindungen aus Verbindungen der Formel XII, worin Y trans-CH=CH- bedeutet, bevorzugt man einen Metallkatalysator (das heißt Palladium), der die cis-5,6-Doppelbin-

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dung in Gegenwart einer trans-13,14-Doppelbindung Selektiv reduziert. Bei der Hydrierung erhaltene Produktgeinische werden zweckmäßig in an sich bekannter V/eise durch Silikagel= Chromatographie zerlegt. Die Verbindung der -Formel XIV wird aus der Verbindung XI erhalten, indem man die C-9-Hydroxylgruppe mit einem an sich bekannten Oxidationsmittel zur Oxo= gruppe oxidiert. Die weitere Darstellung der Verbindung XIV aus der Verbindung XI erfolgt wie vorstehend anhand der Herstellung der Verbindungen XII aus XI beschrieben, indem zum Beispiel bei Darstellung der 15-Alkylverbindungen eine Hydrolyse der Schutzgruppen von einer Methylveresterung und Trennung der C-15-Epimeren gefolgt wird, ehe die Umwandlung der Carb= oxylestergruppe in den allgemeineren Rest R.. stattfindet. Bei denjenigen Verbindungen, bei welchen die C-15-Epimeren in der lactonstufe getrennt wurden, folgt der Hydrolyse der Schutzgruppen die Umwandlung des Carboxyl-Wasserstoffatoms in einen Rest R .

Die Verbindung der Formel XV wird aus der Verbindung XIV durch Hydrierung erhalten, wobei man die zur Herstellung der Verbindungen XIII aus den Verbindungen XII beschriebenen Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel XVI wird aus der Verbindung XIV durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man zur Reduktion entsprechender bekannter Prostaglandinderivate bekannte Reduktionsmittel verwendet, vergleiche zum Beispiel Bergstrom, et al., Arkiv. Kemi, 19> 563 (1963) Acta. Ghem. Scand, 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533. Man verwendet beliebige Reduktionsmittel, die nicht mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder mit Estergruppen reagieren. Bevorzugt werden Lithium-(tri-tert.-butoxy)alumi= niumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid und die Metalltrialkoxyborhydride,

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zum .Beispiel Natriumtrimethoxyborhyärid. Dann wird das ΰ-Hydroxy-epimere in bekannter weise vor Ct-Hydroxy-epimeren abgetrennt, siehe zum Beispiel Bergstrom, et al., loc. cit., Granstrom, et al·, Journal of Biological Chemistry 240, 457 (1965) und Green, et al., Journal of Lipid Research 5» 117 (1965)· weitere ϊrennverfahren sind die Verteilungschromato= graphie mit normaler und Umkehrphase, die präparative Diinnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung. Die Verbindung der formel XVII wird aus der Verbindung XV durch Reduktion der ringständigen GarbonyIgruppe hergestellt, wobei man die am Beispiel der .Reaktion XIV -f-XVI behandelten Methoden verwendet.

Nach dem Verfahren von Schema A werden soinit erfindungsgemäße PGE-, PGi¹Cx- und PGP_ß-artige Verbindungen erhalten.

Schema B zeigt eine andere Methode, nach welcher erfindungsgemäße PGE-, PGi¹Oi - und PGF^-Verbindungen aus entsprechenden bekannten PGA-Verbindungen nach bekannten Methoden erhalten werden. In Schema B besitzen g, X, X, L₁, R₁ und R₇ die vvorstehend angegebene Bedeutung, während M₇ den Rest ..·

FUe ORi 7

darstellt, worin R-,g Wasserstoff oder Methyl und R₁₇ Methyl oder eine Schutzgruppe bedeuten, unter der Maßgabe, daß R₁ g nur dann Methyl ist, wenn R₁₇ eine Schutzgruppe bedeutet und R₁₇ nur dann Methyl ist, wenn R₁,- Wasserstoff bedeutet. Die Schutzgruppe verhütet den Angriff späterer Reagentien auf die Hydroxylgruppe, insbesondere des Oxidationsmittels,

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das zur Umwandlung der 0-9-Hydroxylgruppe in eine Oxogruppe verwendet wird. Die Schutzgruppe mnü ferner in einer späteren Stufe des Verfahrens zur Herstellung der prostaglandinartigen Produkte wieder durch V/asserstoff ersetzbar sein. Als Schutzgruppen geeignet erwiesen sich zum Beispiel Alka= noylreste, Schutzgruppen gemäß der Definition von R.q, SiIy] reste der Formel -Si(G)^, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Pluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Mg bezeichnet

Ria
oder

Rie

worin R₁₈ Wasserstoff oder Methyl und R^ Methyl oder R₅₁ bedeuten, unter der Maßgabe, daß R.g nur dann Methyl ist, wenn R_1q einen Rest R^₁ bedeutet und R^q nur dann Methyl ist, wenn R-g Wasserstoff bedeutet. R₅₁ bezeichnet Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe R₁₀- Gemäß Schema B wird die Verbindung XIX mit einem Alkalimetallborhydrid zur Verbindung XX reduziert. Dabei erfolgt Reduktion der ringständigen Doppelbindung und der 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe. Die Umsetzung erfolgt bei etwa -20⁰G und ist gewöhnlich innerhalb weniger Minuten beendet.

Die Verbindung XIX wird aus der Verbindung XVIII erhalten, indem man die Wasserstoffatome freier Hydroxylgruppen am C-15 durch Schutzgruppen R₁₇ ersetzt.

Bei der Einführung der Schutzgruppen R₁₇ werden bekannte Me-

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thoden angewandt. So wird zum Beispiel bei einer Alkanoyl-Schutzgruppe das entsprechende Säureanhydrid oder Säurechlorid, zum Beispiel Acetanhydrid oder Acetylchlorid, mit der Prostaglandinverbindung in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen in an sich bekannter Yieise erfolgen. Im allgemeinen wendet man milde Bedingungen an, zum Beispiel 20 bis 60⁰C, und die Umsetzung läuft ab, wenn man die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, zum Beispiel Pyridin, oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung bringt. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in schwachem Überschuß angewandt» Ist das Äcylchlorid nicht verfügbar, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in bekannter Weise dargestellt werden. Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G),, so wird das entsprechende Silylderivat ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt, siehe zum Beispiel Pierce, "Silylation of Organic compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die zu diesem Zweck benötigten Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel "Silicones and Other Organic Silicone Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1959)· Diese Reagentien werden in Gegenwart einer tertiären Base wie zum Beispiel Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 5O⁰C eingesetzt. Beispiele geeigneter trisubstituierter Monochlor= silane sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutylsilan, Chlor= triphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-mtolylsilan und Tribenzylfluorsilan. Das Chlorsilan kann auch mit dem entsprechenden Disilazan eingesetzt werden· Beispiele für Silylierungsmittel, die sieh zur Herstellung der SiIyI= derivate eignen, sind Pentaäthylsilylamin, N_Trimethylsilyl= diäthylamin, 1,1,1-Triäthyl-trimethylsilylamin und N-Triisc=

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propyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1/1,1-Tributyl-N,N-dimethyl= silylamin, N,H-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,Nt1»1-tetramethylsilylamin, N-ßenzyl-N-äthyl-1,1,1-tri= methylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-i-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin, Ν,Ν-Diäthyl-i-methyl-1,1-diphenylsilylamin, N ,N-Dibutyl-1,1,1-triphenylsilylamin und· I-Hethyl-Ν,ΐϊ, 1,1-tetraphenylsilylamin.

Zur Einführung von Schutzgruppen gemäß R,.™ und R₁₀ verwendet man die vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen und Reagentien.'

Die Verbindung der iPormel XXI wird aus der Verbindung XX durch Hydrolyse der Schutzgruppen gemäß vorstehender Beschreibung und anschließende Zerlegung der C-9-Epimeren, ebenfalls gemäß vorstehender Beschreibung, erhalten.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XX oder aus der Verbindung XVIII dargestellt. Bei der Herstellung aus einer Verbindung XX wird zunächst die 9-Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe oxidiert, worauf die Schutzgruppe hydrolysiert wird. Ein für diesen Zweck geeignetes Oxidationsmittel ist Jones-Reagens, das heißt angesäuerte Chromsäure (vergleiche Journal of the Chemical Society 39 (1947)). Man verwendet einen geringen stöchiometrischen Überschuß über die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppe benötigte Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, und die Reaktionstemperaturen sollten mindestens O⁰C (oder weniger) betragen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10 bis -50⁰C. Ein besonders geeignetes Reagens für obigen Zweck ist Collins-Reagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin (vergleiche J. C. Collins, et al·, Tetrahedron Letters 3563 (1968). Als Verdünnungsmittel empfiehlt sich Kethylenchlorid, und die Reaktionstemperatüren sollten unter-

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halb 37⁰C betragen. Bevorzugte Reaktionstemperatüren liegen im Bereich von -10 bis +1O⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 2 bis 5 Minuten beendet. Das Produkt kann in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch Chromatographieren.

Beispiele weiterer, für obige Oxidation geeigneter Reagentien sind Silbercarbonat auf Celite (Chem. Communications 1102 (1969)), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75» 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962)), t-Butylchromat in Pyridin (Biochemical Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American Chemi= cal Society, 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Dieyclohexyl= carbodiimid und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society, 87, 5661 (1965)).

Die Hydrolyse der Schutzgruppeη erfolgt wie vorstehend beschrieben. Silylgruppen werden leicht nach bekannten Verfahren entfernt, die sich als brauchbar erwiesen zur Umwandlung von Silyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren-(siehe zum Beispiel Pierce, loc. cit., insbes. S. 447). Die Verbindung XXIl wird auch aus der Verbindung XVIII äurch katalytische Hydrierung erhalten, wobei die ringständige Doppelbindung ohne Beeinflussung der Doppelbindung der olefinischen Seitenkette entfernt wird. Zu diesem Zweck verwendet man Katalysatoren aus 5$ Palladium oder Rhodium auf Kohle:· · . oder Tonerde oder anderen geeigneten Trägern. Die Reduktionen können in zahlreichen beliebigen Lösungsmittel erfolgen, zum Beispiel in Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Diäthyläther, bei Temperaturen von -30 bis +5O⁰C und Drucken von etwa einer Atmosphäre bis 3»5 kg/cm . Auch der Rest M^ wird nach den vorstehenden beschriebenen Hydrolyseverfahren in den Rest M₁ umgewandelt.

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Das Schema G schildert ein weiteres Verfahren zur Herstel lung der erfindungsgemäßen neuen prostaglandinartigen Ver bindungen. In Schema C besitzen g, X, Y, L₁, M₁, R₁ und die vorstehend angegebene Bedeutung, während M₁₀

OCH;

H OCH₃;

ein Gemisch aus

CH

CH₃ OH;

OH;

und R-,ρ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, exnen durch 1, oder 3 Ghloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Schema C betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung der/IJ^He^h^lät,her^x

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15-Methy!verbindungen. Die Verbindung der

Formel XXIII wurde auf vorstehend beschriebene Weise erhalten.

Die Verbindung der formel XXIV wird aus der Verbindung XXIII durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid dargestellt. Zweckmäßig verwendet man Methyljodid in Gegenwart von Silberoxid in am Rückfluß siedendem Benzol. Ist R in formel XXIII Wasserstoff, so erfolgt bei der Umsetzung mitßethylhalogenieL auch Methylveresterung. Die Herstellung einer Verbindung der Formel XXIY, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, erfordert daher eine Verseifung des Methylesters unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Methoden. Die Verbindung der Foim el XXV wird, aus der Verbindung XXIV durch Reduktion der ringständigen Carbonylverbindung auf vorstehend beschriebene Weise erhalten.

Die Verbindung XXVI wird ebenfalls aus der Verbindung XXIII durch die genannte Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe erzeugt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Oxidation der G-15-Hydroxylgruppe zur Oxo= gruppe dargestellt« Zweckmäßig verwendet man Oxidationsmittel wie 2,3-Diehlor-5,6-dieyan-1,4-benzoehinon, aktiviertes Mag= nesiumdioxid oder Nickelperoxid, siehe zum Beispiel Fieser, et al·, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., N. Y., N. Y., insbes. S. 215, 637 und 731.

Die Verbindung XXVIII wird aus der Verbindung XXVII durch Alkylierung der C-15-Oxogruppe erzeugt. Hierzu kann man ein Grignard-Reagens der Formel CH^MgHaI. worin Hai Chlor, Brom . oder Jod bedeutet, verwenden. Ferner kann man die Alkylierung mit Trimethylaluminium durchführen. Die Alkylierung nach Grignard oder mit Trimethylaluminium wurde vorstehend bereits beschrieben. Die Verbindung der Formel XXlX wird dann aus der

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Verbindung XXVIII durch Trennung der C-15-Epimeren erzeugt. Diese Trennung wird durchgeführt, indem man den Rest iwp in einen kethylester überführt, die so erhaltenen PG-MethyI= ester trennt, und die Methylestergruppe in den Rest K₁ überführt. Die Verbindung XXIX liegt in 9ot-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxy-Konfiguration vor« Die Trennung der 9-Hydroxy-epimeren erfolgt zweckmäßig nach den Methoden, die vorstehend bei der Herstellung der Verbindungen XV bis XVII abgehandelt wurden.

Die Verbindung XXX wird aus der Verbindung XXIX durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dargestellt. Die C-15-Hydroxylgruppe in der Verbindung XXIX kann vor der Oxidation durch eine Schutzgruppe R-q geschützt werden· Die Schutzgruppe wird anschließend unter sauren Bedingungen wie vorstehend beschrieben abgespalten. Auf diese Weise erhält man die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandine der Formeln XXIX und XXX.

Schema D zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen 15-AIkVj.-^, 14-dihydro-PG— Verbindungen. In diesem Schema besitzen Ry und L- die vorstehend angegebene Bedeutung, während M-- ein Gemisch aus

i CH₃ OH
und

CH₃ OH

CH,

H₃ OH

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CH₃ "OH

Μ... ein Gemisch, aus

CH₃ OR₂₂
und

Cii₃ OR₂₂

worin Rpo Benzoyl hedeutet, und

WI3

CH₃ OR₂₂,
worin Rp? Benzoyl bedeutet, darstellen.

Die Verbindung XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Benzo= ylierung dargestellt. Die Benzoylierung erfolgt zum Beispiel unter Umsetzung der Verbindung XXXI mit Benzoylchlorid. Die Reaktion ist bei O⁰C nach etwa 15 Minuten beendet. Die Verbindung XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch Silikagel= Chromatographie erhalten. Die Verbindung der Formel XXXIV wird dann aus der Verbindung XXXIII durch Abspaltung der Benzoyl= gruppe hergestellt. Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßig mit einem Alkalinetallmethylat in Methanol, wobei durch Zusatz von Natriumbisulf at abgestoppt wird. Die Verbindung der Formel XXXV wird dann duret: l-ately tisch.© Hydrierung aus der Verbiu-

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dung XXXIY erhalten. Man arbeitet nach den vorstehend beschriebenen Methoden, das heißt unter Verwendung von Metall« katalysatoren. Schließlich wird das Lacton XXXV nach dem Verfahren von Schema A in die entsprechenden PG-Verbindungen umgewandelt.

Bei sämtlichen vorstehenden Reaktionen werden die Produkte in konventioneller «eise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit, zum Beispiel durch eine Silikagelchromatographie, die mittels einer Dünnschichtenchromatographie verfolgt wird.

Optisch aktive Verbindungen werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten nach den Verfahren der Schemata A, B und C hergestellt. Bei der Verwendung razemischer Zwischenprodukte in den Verfahren der Schemata A bis D erhält man razemische Produkte, die entweder direkt verwendet oder gegebenenfalls in die optisch aktiven Isomeren in bekannter Weise zerlegt werden.

Sind Beispielsweise die Endprodukte der üOrmeln II bis IV freie Säuren, so wird die dl-Form in die d- und l-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base, zum Beispiel Brucin oder Strvchnliijumsetzt, wobei man ein Gemisch aus zwei Diasteroisomeren erhält, die in bekannter Weise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisierung. Dabei erhält man die einzelnen .ciiastereoisomeren Salze. Die optisch aktiven Säuren der iPormeln II bis IV werden dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure in bekannter Weise gewonnea.

Vorzugsweise wird die Verbindung V in der optisch aktiven ίΌπΕ verT.s&dGts die zu einem 11-Deoxyprostaglandin-Analogeii natürlicher- ICcxfiguration fülirt«, Zn diesem Zweck wird ein

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Verfahren zur Zerlegung eines razemischen Gemisehs aus einer Oxoverbindung der Formel

w ·

oder CHO

und ihres Spiegelbilds bereitgestellt, das dadurch, gekennzeichnet ist, daß man

a) die Oxoverbindung durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch von Oxazolidin-diastereo= meren überführt,

b) mindestens ein Oxazolidin-diastereomer aus dem Gemisch abtrennt,

c) das Oxazolidin zur freien optisch aktiven Oxoverbindung hydrolysiert und

d) die optisch aktive Oxoverbindung isoliert.

Bei der Zerlegung des Ketons XLIV wird ein Oxazolidin hergestellt, indem man das Keton mit einem optisch aktiven Ephedrin, zum Beispiel d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseu= doephedrin umsetzt. Man arbeitet mit nahezu äquimolaren Mengen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder Metoy= len-ehlorid. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von beispielsweise 10 bis 80⁰G glatt, obgleich für bestimmte Reaktionsteilnehmer der Bereich von bis 30⁰C aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt wird. Die Umsetzung ist innerhalb Minuten beendet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, vorzugsweise unter Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren des Keton-ephedrin-Produkts, das heißt den Oxazolidines Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter weise, beispielsweise durch Kristallisieren

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und Chromatograpaieren., abgetrennt. In dieaftn Pall wird die Kristallisierung bevorzugt. Durch wiederholtes Umkristallisieren des so erhaltenen festen Oxazolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Isopropyläther, erhält man eines der Diastereomeren in im wesentlichen reiner JPorm. Das Oxazolidin wird dann nach Bekannten Verfahren hydrolysiert, wobei das Keton freigesetzt wird.

Die Mutterlaugen des umkristallisierten Diastereomeren enthalten das optische Isomere umgekehrter Konfiguration. Eine bevorzugte Methode zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, daß man das Oxazolidin des razemischen Ketons mit dem Ephedrin umgekehrter Konfiguration wie oben herstellt und dann umkristallisiert. Schließlich erhält man bei der Hydrolyse und Aufarbeitung das Keton XLIV von entgegengesetzter Konfiguration wie im ersten Fall·

Jedes optisch aktive Keton kann in einen Aldehyd der lOrmel

CHO

oder dessen Spiegelbild umgewandelt werden nach den Verfahren von Gorey et al., Tetrahedron. Letters 49 > 4753 (1971). Besonders wertvoll ist das Keton, das den Aldehyd V ergibt, der zu 11-Deoxyprostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration führt.

Bei Anwendung des obigen Trennverfahrens auf das Hazemat des Aldehyds V erhält man ebenfalls den optisch aktiven Aldehyd

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V, der 11-DeoxyprostaglaricIin-Analoge natürlicher Konfiguration liefert.

tfie vorstehend beschrieben, führen die obigen Verfahren zu entweder Säuren (R₁ = Wasserstoff) oder Estern.

Hat man Alkylester erhalten, wünscht jedoch eine Säure, so werden bekannte Verfahren zur Verseifung von F-Prostaglandinen angewandt.

■»

JPerner können auch bekannte enzymatisch^ Verfahren zur Umwandlung der Ester in ihre Säuren verwendet werden, siehe
zum Beispiel die US-PS 3 761 356.

Hat man eine Säure erhalten, wünscht jedoch einen Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Aralkylester, so erfolgt die Veresterung
zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff, Beispielsweise erhält man mit Diazo= methan die Methylester. In ähnlicher Weise werden mit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Dexylester gebildet. Mit Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan werden die Cyclohexyl- und Benzylester erhalten.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der. Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird falls erwünscht in konventioneller '»»eise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff ist zweckmäßig nicht länger als

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zur Bewirkung der Veresterung erforderlich und dauert vorzugsweise etwa 1 bis etwa I^ Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach, bekannten ileuhoden dargestellt werden, siehe zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Ϊ., Bd. 8, S. 339-594 (1954).

Eine weitere Methode zur Herstellung von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säuren in ihr Silbersalz und dessen Umsetzung mit einem Alkyl= jodid. Beispiele für geeignete Jodide sind das Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyelοpropyljοdid, Cyelopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyl= jodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in konventioneller Weise hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kalter verdünnter wässriger Ammoniaklösung löst, überschüssigen Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und die stöchiometrische ^enge an Silbernitrat zusetzt.

Die Phenyl- und substituierten Phenylester werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise kann man die freie Säure in bekannter »'eise silylieren, um freie Hydroxyl= gruppen zu schützen. Da bei der Silylierung die Carboxylgruppe in ein Silylesterderivat überführt werden kann, kann eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit V/asser erforderlich sein, um diese in die freie Säure zu verwandeln. Die freie Säure wird dann mit Oxalylchlorid umgesetzt, wobei man ein Säurechlorid erhält. Das Säurechlorid wird verestert durch Umsetzung mit Phenol oder dem entsprechend substituierten Phenol, wobei man einen silylierten Phenyl- oder substituierten Phenylester erhält. Schließlich werden die Silylgruppen durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen zurückverwandelt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Vorteil verdünnte Essigsäure.

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Die in Form der freien Säure vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt, indem man sie mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen, die beispielsweise den obigen Nationen und Aminen entsprechen, umsetzt. Diese Umwandlungen können nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung anorganischer, das heißt Metall- oder Ammoniumsalze, erfolgen· Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im j?all anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, das die stöchiometrische -^enge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man beispielsweise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, erhält man das gewünschte feste anorganische Salz*

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder geringer Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische ^Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so erhält man es gewöhnlich in fester Form beim Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels geringer Polarität oder beim Eindampfen. Ist das Amin reältiv flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden

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hergestellt, indam man die erfindungsgemääe Säure mit der stöchiometrischen L-enge des entsprechenden quaternären Ammo= niumhydroxids in v/ässriger Lösung vermischt und anschließend das nasser abdunstet.

In den folgenden -Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. i?alls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet.

Die Ultravioletspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian A-60, A-6ÜÜ oder T-60-Spektrophotometer in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 1108 oder einem G-aschromatograph-Massenspektrometer LKB Modell 9000 angefertigt. Falls nichts anderes angegeben, wurden 'JFrimethylsilylderivate verwendet.

Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan-Wasser (90:20:50:100; s. M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Ghem. 241, 257 (1966)).

Unter Skellysolve B (SSB) werden gemischte isomere Hexane verstanden -

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Unter einer Silikagelchroniatographie werden Eluierung, bammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatograffim das gevvünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Ver-unreinigungen enthalten, verstanden·

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns-Schmelzpunktsapparat aufgenommen.

Die spezifischen Drehungen /<57 wurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei !Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 ermittelt.

Präparat 1 3»3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutyl= pho sphonsäuredimet hyleste r

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Te= trahydrofuran wird unter Stickstoff bei O⁰C unter Kühlung die gleiche molare Menge n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Zu dieser Lösung werden unter Kühlen 4-6,5 ml (44 g) Isobuttersäure zugetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf -15⁰C abgekühlt. Dann werden 60 ml Benzyl= chlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -5°0 bleibt. Das Gemisch wird sodann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, danach wird mit Diäthyläther und kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird destilliert. Das Produkt (48 g) siedet bei 107 bis 110⁰G.

B. Ein Gemisch aus dem Reaktionsprodukt gemäß Stmfe A (2,2-Dimethyl-3-phenylpropionsäure) und 82 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Dann wird das Gemisch eingeengt, mit trockenem Benzol versetzt und erneut eingeengt,

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um jegliche dpur l'hionylchlorid zu entfernen, -bei der Destillation des Rückstands erhält man 43,2 g eines Produkts. G. Zu einer Lösung von 63 g Methylphospaonsäuredimethyl= ester in 600 ml !Tetrahydrofuran werden in Stickstoff atmos= phäre unter Rühren bei -75°C 312 ml einer 1,6-molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan zugegeben. Man arbeitet derart, daß eine Reaktionstemperatur unterhalb -55 CJ aufrechterhalten wird. 10 Minuten nach der Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts aus Stufe B (2,2-l)imethyl-3-phenylpropionylchlo= rid)in 15 ml !Tetrahydrofuran zugetropft. Die Zugabe wird wiederum so einreguliert, daß eine Reaktionstemperatur unterhalb -60⁰C aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -75°0 und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das '.tetrahydrofuran wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther/Methylen= Chlorid (Volumenverhältnis 3:1) und verdünnter Natriumbi= carbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, dabei erhält man 54 g der Titelverbindung vom F. 49 51°C

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch folgende substituierte Benzyl= chloride, so erhält man die entsprechenden 3»3-Dimethyl~2-oxo-4-(substituiertes-phenyl)butylphosphonsäuredimethylester

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Präparat Substituiertes üenz.ylchlqrid

Cl

ClCH₂

Cl

ci:h₂

ClCH₂-V ^X>C1

ClCHi

CICH₂

ClCH₂

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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Verwendung von Propionsäure anstelle der Isobuttersäure, so erhält man den ^-Methyl^-oxo-A-phenylbutyl-phosphonsäure= dimethylester·

wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Verwendung obiger Propionsäure und der substituierten Ben= zylchloride gemäß den Präparaten 2 bis 10, so erhält man die entsprechenden 3-^ethy1-2-0X0-4-(substituiertes-phenyl)-butyl-phosphonsäuredimethylester.

.Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Verwendung von Essigsäure anstelle der Isobuttersäure, den 2-0xo-4-phenyl-butylphosphonsäuredimethylester. Außerdem erhält man nach obigem Verfahren mit Essigsäure und substituierten Benzylchloriden anstelle des Benzylchlorids die entsprechenden 2-0xo-4-(substituiertes phenyl)butylphosphon= säuredimethylester.

Präparat 11

5a -Hydroxy-2ß-(30C -hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-1OL-cyclopentanessigsäure -γ -lactol, Tetrahydropyranyläther (Formel X: Y = trans-CH=CH-,

H "bTHP,

-CH₂

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und dessen 3~ß-Hydroxy-3pimer (vgl. Schema A).

A. Eine Lösung von 11,4 g 2-üxo-4-ph9nylbutylpaosphonsäure= dimethylester in 15 ml !Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Lösung von Kalium-tert.-Butylat in 200 ml '^Tetrahydro= furan unter Stickstoff bei 0 bis 5°0 zugegeben. Das Gemisch wird etwa 1 1/2 Stunden gerührt, dann werden unter .Rühren 30oja3r 5CL -Hydroxy-2ß-carboxaldehyd~1'3i-essigsäure-^-lacton in 50 ml Benzol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 2 ml Essigsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand wird mit Diäthyläther/Methylenchlorid(3i1) extrahiert und mit kalter verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dieses Gemisch wird dann getrocknet und eingeengt.

B. Die Reinigung des obigen Rohprodukts erfolgt durch Säulenehromatographie an 1 kg Silikagel und Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B (1:1). Die reine Verbindung wird aus den jeweiligen Fraktionen nach äünnschichtenchromatographiseher Bestimmung isoliert. Ein Gemisch aus 3»88 g Zinkchlorid und 75 ml trockenem Dimethyläther in Äthylenglycol wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt, während man 1,21 g Natriumborhydrid zusetzt. Das Bisbad wird entfernt und das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in einem Eis/Methanolbad auf weniger als -15 C abgekühlt und eine Lösung von 1,89 g 5ol-Hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phenyl-trans-1-pentenylJ-ici-cyclopentanessigsäure-Y-lacton, dem Produkt aus Stufe A, in 40 ml Äthylenglycol wird im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann 5 Stunden bei 2⁰C gerührt und danach mit 9 ml Wasser versetzt. Nach dem Zusatz von 200 ml Äthylacetat wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen wird mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Filtrat und V/aschlösung werden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magne=

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siuinsulfat getrocknet. Beim ^bdunstea des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 2,7 g eines Ols, das an 200 g Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 5f° Ace= ton in kethylenchlorid werden 100 inl-Prakt ionen aufgefangen. Die gemäß Silikagel-DünnschichtenchroEatographie das Produkt enthaltenden Fraktionen werden von den das 3ß-Spimere enthaltenden Fraktionen abgesondert.

Die Gesamtausbeute an beiden Epimeren beträgt 748 mg. Das Isomere zeigt Peaks im Massenspektrum bei 286, 268, 240, 195» 187, 181, 169, 161, 135, 105, 92 und 91. Infrarot-Absorptionsbanden werden bei 3430, 1765, 1600, 1495, 1455, 1205, 1165, 1035, 1010, 975, 900, 750 und 705 cm"¹ beobachtet und MiR-Peaka bei 1,2-2,9, 3,9-4,3, 4,8-5,2, 5,5-5,68 und 7,28.

C. Ein Gemisch aus 7,38 g 5&--Hydroxy-2ß-(3ft-hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-iai— cyclopentanes sigsäure—f-lac ton., dem Produkt gemäß Stufe B, 1,09 g Dihydropyran, einigen Kristallen Pyridinhydrochlorid und 30 ml Methylenchlorid wird 22 Stunden unter Stickstoff gerührt» Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 40⁰C erhält man ein wenig Feststoff enthaltendes Öl. Zu einer Lösung dieses Materials in 50 ml getrocknetem ÜColuol werden unter Kühlung in einem Eis/Met hanolbad und in Stickstoff atmosphäre unter Rühren 42 ml einer 10$ igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in ^toluol im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird noch 1 Stunde unter Kühlung gerührt, dann wird dae Kühlbad entfernt. Im Verlauf von 20 Minuten wird ein Gemisch aus 14 m-L Tetrahydrofuran und 9 ml Wasser zugetropft. Dann läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, ein Feststoff scheidet sich ab und wird durch Filtrieren abgesondert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gut gewaschen, Filtrat und Waschlösungen werden mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

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Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 1,03 g des Lactois in Form eines ols. Das 3ß-Epimere wird aus dem 3ß-Ausgangsmaterial gemäa Jeil B auf analoge Weise erhalten.

Präparat 12 52.~Hydroxy-2ß~( 3&-methoxy-5-p'ßenyl-trans-1~ pent enyl)~1^cX--cyclopentanessigsäure-"|'-lac ton (Formel X:

Y = trans-CH=CH-, Mg =

-CH₂

und dessen 3ß-Methoxy-epimer (vgl. Schema A). Nach der Vorschrift von Präparat 11, Teil A und B wird der Aldehyd der Formel V in das 3^- -Hydroxylacton VIII überführt. Ein Gemisch aus 1,91 g 3& -Hydroxylacton VIII, 4,o8g Silberoxid und 50 ml Methyljodid wird unter Eühren 68 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann werden 25 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird zu einem Öl eingeengt, das in 50 ßil Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Durch Silikagelchromatographie, Eluieren mit 40% Äthylacetat in Skellysolve B und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt frei

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von Ausgaagsnaterial und Verunreinigungen enthalten, erhält man das Lacton der ionnel IX.

Schließlich wird nach der Yorschrift von Präparat 11, Stufe C, jedoch unter Weglassen der Verätherungsstufe, die Titelverbindung erhalten.

Das 3ß-Epimere wird aus dem 3ß-Ausgangsmaterial gewonnen.

Präparat 13 5#-Hydroxy-2ß-/"*(3KS)-3-methyl-3-hydroxy-5-

phenyl-trans-1-pentenyl7~10t-cyclopentane3sig=

säure-y-lactol

(Formel X: Y = trans-CH=CH-, M₆ = Gemisch aus

CH₃ OH

CH₃ OH,

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11, Teil A, so erhält man das 5oi--Hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton der iOrmel VI.

Zu einer Lösung von 0,3 g ixX---Hydroxy-2ß-(3-oico-5-phenyl-trans-

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1-pentenyl)-1Ct-cyclopentanessigsäure-Y-lacton in 25 ml Ben= zol werden in Stickstoffatmosphäre unter Hühren 1,35 ml einer 1,69-molaren Lösung von ϊrimethylaluminium in Toluol zugegeben. Sofort entwickelt sich eine tiefgelbe färbung, später wird die Lösung farblos. Nach 4 1/2 Stunden werden weitere 1,5 ml der Trimethylaluminiumlösung zugegeben. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatisch verfolgt. Sobald im wesentlichen säßtliches Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird die Reaktion durch Zusatz von 30 ml Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, wobei letzteres vorsichtig zugetropft wird. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab. Das Gemisch wird gründlich gerührt, um sicherzustellen, daß sämtliches Trimethylaluminium zersetzt worden ist. Dann werden 50 ml Diäthyläther zugegeben und das Gemisch wird filtriert, der JTiIterkuchen wird mit Diäthyläther gewaschen, ffiltrat und Waschlösungen werden geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 25 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 40 C erhält man ein Öl, das durch Chromatographieren das Gemisch der 3(KS)-I/iethyl-lactone ergibt (äünnschichtenchromatographisch festgestellt).

Das Lacton wird veräthert und nach dem Verfahren von Präparat 11, Stufe C reduziert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man die Verfahren der Präparate 11, 12 und 13» jedoch unter Verwendung von (2-0xo-3-methyl- bezw.-3,3-di= methyl-4-phenylbutyl)-phosphonsäureester, so erhält man folgende Lactole: 5^-Hydroxy-2ß-/""(3R)-3-methoxy-4-methyl-•oder ^^-dimethyl-S-phenyl-trans-i-pentenylZ-ioi-cyelopentanessigsäure-y-lactol-Tetrahydropyranyläther und dessen 3S~Methoxy-

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epimer; und 5oL>-Hydroxy-2ß-^3 (H3)-3-methyl-3-hydroxy-4-methyl- oder -4, 4-dimethyi-5-phenyl-trans-1-pentenyl7^r-1Q£- cyclopentanessigsäure-Y-lactol-iTetrahydropyranyläther.

Ferner erhält man nach den Verfahren der Präparate 11, 12 und 13 bei Verwendung der 3,3-Dihydro-, 3-Methyl- oder 3,3-Dimethyl-aralkylphosphonatedie entsprechenden v-Lactole.

Die 2-0xo-3-methyl-4-phenyl-butyl-phosphonate und die entsprechend substituierten Phenylphosphonate liegen entweder in 2 optisch aktiven (+ oder -) Formen oder als razemisehe (dl) Gemische vor. Ein optisch aktives Phosphonat wird ausgehend von einer entsprechenden optisch aktiven Aralkylcar= bonaäure erhalten. Verfahren zur 2rennung dieser Säuren sind bekannt, beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, Trennung der resultierenden Diaste= reomeren und Rückgewinnung der Säuren.

Für die Zwecke vorliegender Erfindung werden die 4-Methyllacton und -lactol-Zwischenprodukte aus obigen Phosphonaten und die 16-Methy1-PG-Verbindungen sowohl in optisch aktiver Form wie als Epimerengemische verwendet. Man erhält somit folgende Verbindungen

worin Mg und L₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und T Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.

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Präparat 14 (6-Carboxyb.exyl)triphenylphosphoniumbromid Br(O₆H₅),-P(UH₂)₆-COOH.

156 g Triphenylphosphin und 115 g 7-3romheptansäure werden in 125 ml Benzol 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Das kri stalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert.' Schmelzpunkt des Produkts 185 - 187⁰C.

Beispiel 1 1~Deoxy-18,19,20-trinor-i7-phenyl-PGJi^I _2a

g = 3, R₁ = Wasserstoff, Y =

(Formel XII:
trans-CH=CH-,

"H t)H,

H H,

E₇ =

-CH₂

und dessen 15-Epimeiv

A. Ein Gemisch aus 0,84 g 57$ Natriumhydrid in Mineralöl und 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff 1 1/2 Stunden auf 60 bis 65⁰C erwärmt. Die braunrote Lösung wird auf 24⁰C abgekühlt, dann werden 4,43 g (4-Carboxy-butyl)-triphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung des Lactols gemäß Präparat 11 in 30 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 18 Stunden gerührt, dann werden 15 ml Benzol zugegeben. Unter Kühlung in einem Eisbad wird eine Lösung von 3,54 g Kaliumbisulfat in 40 ml Wasser

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langsam zugesetzt, dann wird das Gemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert.. Die organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 4,0 g eines gelben Öls, das mit Äther aufgeschlämmt wird. Beim Stehen scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird. Beim Abdunsten des Diäthyläthers aus dem ffiltrat erhält man 2,34 g eines gelben Öls, das an 200 g mit Säure gewaschenem Silikagel säulenchromatographiert wird. Durch Eluieren mit 30$ Äthylacetat und Skellysolve B erhält man den 1i-Deoxy-18,19» 20-trinor-17-phenyl-PG-i^l _2ö/-15-Tetrahydropyrany läther.

B. 0,41 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A, 10 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Wasser und 20 ml Essigsäure werden 3 Stunden auf 42⁰G erwärmt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wird das Gemisch in einem Trockeneis/Acetonbad eingefroren und bis zum Erreichen von Eaumtemperatur gefriergetrocknet. Das so erhaltene Öl wird an einer Säule mit 40 g Säure gewaschenem SiIi= kagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 35/£ Äthylacetat in Skellysolve B erhält man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 372, 354, 336, 267, 249i 245, 227, 221, 206, 133, 119 und 105, das Infrarotspektrum ergibt Absorptionen bei 3400, 2640, 1710, 1600, 1495, 1455, 1405, 1300, 1240, 1165, 1120, 1030, 970, 750 und 700 cm""¹ und KJffi-Peaks werden bei 1,1 bis 2,9, 3,9-4,35, 4,9-5,2, 5,3-5,68 und 7,9« beobachtet.

Verwendet man als Ausgangsmaterial das 3ß-Hydroxylactol, so erhält man das 15-Epimere der Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des Lactols gemäß Präparat 11 durch das Lactol gemäß Präparat 12, so erhält man den entsprechenden 11-Deoxy-

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"•7 "5 —

18,19»20-trinor^17-phenyl~PGF_2Ct-15-&ethyläther. Das 15-Epimere dieser Verbindung wird analog aus dem entsprechenden 3ß-Methoxylactol erhalten.

Beispiel 2 11-Deoxy-15-methyl-17-pheny1-13,19,20-1rinor-PGjP₂₀^ (formel XII: g = 3» K₁ = Wasserstoff,

Y = trans-CH=CH-, M₁ =

OH, j

H H,

-CH₂- dessen 15-Epimer, und die Methylester davon (vgl. Schema A)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A und B, jedoch unter Ersatz des 3ß-Iiäctols gemäß Präparat 11, durch das 3(RS)-Methyl-lactol gemäß Präparat 13» so erhält man

Der Methylester wird durch Umsetzung dieser Verbindung mit Diazomethan in einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther (1:1) hergestellt. Sobald das Gemisch 5 Minuten bei etwa 25⁰C gestanden hat, wird es bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 11-Deoxy-15(RS)-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFpgj-methylester erhält.

Durch Silikagelchromatographie werden die 15-Epimeren getrennt. Diejenigen Fraktionen, die gemäu Dünnschichtenchromatogramm die im wesentlichen 15-iüpimer-reinen 15(R) und ISiSj-l'itelverbiiidUtigiK enthalten, werden vereinigt, wobei

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man das 1i-Deoxy-IS-methyl-n-phenyl-iS,i9,20-trinor-PGF_2a und H-Deoxy-IS-epi-IS-methyl-IT-phenyl-iS,19,20-trinorals Methylester erhält.

C. Die Methylester von 'JCeil B werden wie folgt verseift: Eine Lösung von 2 g des Methylesters in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt, dann werden unter Stickstoff 12^ml"l0$ ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch, wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerünt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit 5^Ü ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis abgekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 150 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B (1:1). Die die freie Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man die ϊίΐβΐ-verbindung als freie Säure erhält.

Wiederholt man das obige Verfahren, so erhält man auch die ^-epi-iS-Methyl-Verbindung dieses Beispiels. Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 und 2 unter Verwendung der in den Präparaten 11, 12 und 13 genannten 4-Methyl-5-phenyl- oder 4»4-Dimethyl-5-ph.enyl-lactole._>

so erhält man die entsprechenden 1i-Deoxy-16-methyl- oder

-16, lo-dimethyl-iy-phenyl-ie, 19,20-trinor-PGJ?_orv -Verbindungen

*-*■*· am

als freie Säuren oder Methylester, worin der Rest C-15

H OH,

W₃

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OCH<

bedeutet, und deren 15-Epimere·

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Verwendung der substituierten 5-Phenyllactole gemäß den Präparaten 11, 12 und 13> so erhält man die entsprechenden 17-(substituiertes Pheny I)-PGF₂^ -Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, sowohl als freie Säuren und Methylester, worin der C-15-Substituent die vorstehend angegebene Form besitzt und das C-16-Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, zum Beispiel die 16-Methyl- oder 16,16-Dimethy!verbindungen.

Präparat 15 11-Deoxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-PGE₂
(Formel XIV: g = 5, R₁ = Wasserstoff, Y = trans-CH=GH-,

H OH

H H,

-CH₂

dessen 15-Epimer und die Methylester davon.

Eine Lösung von 34-0 mg des .Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 1, Teil A, das heißt 11-JDeoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-

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₅ . -15-Tetrahydropyranyläther, in 20 ml Aceton, wird in ^^ . unter Rühren

einem Eis/Mettianolbad gekühlt und im Verlauf von 1 Minute / mit 1 ml Jones-Reagens (2,67 Millimol Chromtrioxid) versetzt. Dann wird das Gemisch noch 30 Minuten bei -30⁰G gerührt. Anschließend wird 1 ml Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei -20⁰C gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und 3mal mit 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 40⁰C erhält man 0,51 g eines Öls.

B. Ein gemisch desölsfln 10 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Y/asser und 20 ml Essigsäure werden 3 1/2 Stunden auf 43°C erwärmt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wird das Gemisch in einem Trocken= eis/Acetonbad gefroren und dann gefriergetrocknet, bis das Gemisch Raumtemperatur erreicht. Das Öl v/ird aa 40 g mit Säure gewaschenem Silikagel säulenchromatographiert. Die Säule wird mit 25$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Die gemäß Silikagel-Dünnschichtenchromatographie die 15& -Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 96 mg des Produkts in Form eines Öls erhält. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 352, 334, 265, 261, 247, 243, 191, 187, 135, 109, 105, 96 und 91, das Infrarotspektrum zeigt. Absorptionen bei 3400, 2640, 1730, 1600, 1495, 1450, 1405, 1275, 1230, 1155, 1055, 1030, 975, 750 und 700 cm""¹ und die NHR-Peaks werden bei 1,2-3,0, 3,4-4,0, 5,3-5,6, 5,6-5,8, 5,9-6,2 und 7,25 «beobachtet.

Verwendet man anstelle der Verbindung von Beispiel 1 den 15ß-Tetrahydropyranyläther, so erhält man das entsprechende 15ß-Produkt. Die Methylester beider 15-öpimerenKonfigurationen werden durch Umsetzung der PGE-artigen Verbindung mit Diazo= methan nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil B, gebildet.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 15, jedoch unter

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Ersatz des i1-Deoxy-i7-pheayl-18,19, 20-trinor-PGF_2a-15~^ri¹etra= hydropyranyläthers durch andere, im Anschluß an Beispiel 1, in Beispiel 2 und im Anschluß an Beispiel 2 beschriebene PGFqt-"Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 16-Kethyl- oder 16,16-Dimethyl-17-Phenyl- oder -i7-(substituiertes phenyl)-PGE₂-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, bei welchen das C-15-Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Methyl oder Methoxy substituiert ist. Ferner können obige Verbindungen in Form der freien Säure oder der Methylester nach obigen Verfahren dargestellt werden.

Präparat 16 11-Deoxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-PGE₁ (Formel XV: g = 3, H₁ = Wasserstoff, X = trans-CH=CH,

-CH₂

und dessen 15ß-Epimer·

Ein Gemisch aus 220 mg 11-Deoxy-i7-phenyl-18,19,20-trinor-PGEp (Präparat 15, Formel XIV), 40 mg 5^c/o Hhodium/Ionerde-Katalysator und 16 ml Äthylacetat wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei etwa O⁰G gerührt, bis praktisch sämtliches Ausgangsmaterial gemäß Dünnschichtenchromatographie verbraucht ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an

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Silikagel Chromatographiert, wobei man mit der oberen Phase eines Gemischs aus """thylacetat, Essigsäure, Skellysolve B und Wasser (90:20:50:100) eluiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 16, jedoch unter Ersatz des PGEp-Ausgangsmaterials durch dessen 15ß-Epimeres, so erhält man die entsprechende 15-eρi-PG-E--Verbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 16, jedoch unter Ersatz der PGEp-Verbindung oder deren 15-Epimer durch den entsprechenden Methylester bezw. dessen 15-Epimer, so erhält man die entsprechenden PGS.-art'igen Methylester.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 16 bei Ersatz der C-15-unsubstituierten PGEp-Verbindung durch die 15-Methyl- und 15-Hethyläther-PGE₂-Verbindungen

die entsprechenden 15-Methyl- und 15-He t bylät her—^¹GE .j-Verbindungen beider 15-epimerer Konfigurationen, sowohl als freie Säuren wie Methylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 16 bei Ersatz der C-i6-unsubstituierten PGE₂-Verbindung durch die obigen 16-Methyl- oder 16,16— Dimethyl-PGEp-Verbindungen die entsprechenden erfindungsgemäßen 16-Methyl- bezw. 16,16-Dimethyl-PGE.-Verbindungen. Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Präparat 16 bei Verwendung der verschiedenen obigen 17-(substituiertes-Phenyl)-PGEp-die entsprechenden 17-(substituiertes Phenyl)-PGE.. -Ve rbindung en. Die in diesem Absatz genannten Verbindungen sind neue erfindungsgemäße PGE.-Verbindüngen«

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Beispiel 3 11-Deoxy-17~ptienyl-18,19,20-trinor-13»14-dihydro-

PGE₁ (Formel XV: g = 3, R₁ = Wasserstoff, Y = -CH₂CH₂-, M₁ =

¹I = . I

H H

lind dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 100 mg 11-Deoxy-I7_phenyl~i8,19»20~trinor-(Präparat 20) in 10 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff

₂
von etwa 1 Atmosphäre 3)ü£ck bei 25°C in Gegenwart von 15 mg

Palladium/Kohle-Katalysator geschüttelt. Es werden 2 Äquivalente Wasserstoff verbraucht, worauf die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator abfiltriert wird. Das J?iltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Eückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat/Skellysolve B. Die gemäß Dünnschichtenchroma= tographie die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung des 15-Epimeren anstelle der obigen PGEp-Verbindung, so erhält man die entsprechende i5-epi-13» 14-Dihydro-PGE^-Verbindung«

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz der dortigen PG-Ep-Verbindung durch die verschiedenen, im Anschluß an Präparat 15 erwähnten PG-Ep-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-DihydTO-PGE₁-Verbindungen. Man erhält auf diese weise 13,14-Dihyd To-PG-E₁-Ve rbindung en mit" 15-Methyl- oder 15-Methoxy-, 16-Methyl- oder 16,16-Dimethyl-

. Kr

oder 17-Chlor-, Fluor- oder Trifluormethyl-phenyl-Substitu= enten.

Beispiel 4 11-Deoxy-17-paenyl-18,19,20-trinor-PGF_2ß (Formel XVI: g = 3, ^₁ = Wasserstoff, Y = trans-CH=CH-,

-CH₂

Eine Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in eiskaltem Metha= nol wird zu einer Lösung von 650 mg 1 i-Deoxy-17-ph.enyl-18,19,20-trinor-PGE₂ (Präparat 15) in 50 ml Methanol bei -5 C zugegeben. Das G-emisch wird noch weitere 5 Minuten gerührt, dann mit Essigsäure schwach angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Natriumchioridlö-

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sung gewaschen. Der .Rückstand wird dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wird an in Äthylacetat gepacktem tJilikagel chromatographiert, wobei ⁿm*Pfc 2, 4, 7,5 und 10$ Äthanol in Äthylacetat eluiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die 9ß-Hydroxy-iitelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und ergeben die !Eitelverbindung.

Ebenso werden die das 9^a -Hydroxy-Epimere enthaltenden -Fraktionen vereinigt und ergeben die PGF₂^-Verbindung·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4» jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Präparat 15 genannten PGEp-Ver bindungen, so erhält man die entsprechenden PGF„ß-Verbindungen.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz der PGEp-Verbindung durch die PGE*-Verbindungen gemäß Präparat 16 und dem an Präparat 16 anschließenden Absatz die entsprechenden erfindungsgemäßen 1i-Deoxy-18,19,20-trinor-PGF₁J₃- und H-Deoxy-18,19,20-trinor-PGF_1QL -Verbindungen.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Verwendung der 13» 14-Dihydro-PGE..-Verbindungen gemäß Beispiel 3 und dem an Beispiel 3 anschließenden Absatz die entsprechenden erfindungsgemäßen 13» 14-Dihydro-PGF^- und 13,14-Dihydro PGF₁^-Verbindungen·

Beispiel 5 5d-Hydroxy-2ß(3Ct-hydroxy-5-phenyl-pentyl)-1 cyclopentanessigsäure-y-lactol, Tetrahydro= pyranyläther

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260126Q

-32

(j?ormel 1: Y = -CH

H ^THP,

H H

-CH;

und dessen 3ß-Epimer·

4,5 g 5cl-Hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-5-phenyl--trans-1-pen= tyl/'-IQl-cyclopentanessigsäure-'y-laeton (siehe Präparat 11), 900 mg 5y> Palladium/Kohle-Katalysator und 450 ml Äthylacetat werden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff 1 Stunde gerührt. Sobald die V/ass erst off auf nähme aufhört, wird das Reaktionsgemisch durch Gelite filtriert, mit Äthyl= acetat gewaschen und eingeengt, wobei man das 5C^t-Hydroxy-2ß— /~(3S)~3~hydroxy-5-phenylpentyl7-1Ct-cyelopentanessigsäure-f|ⁱlacton erhält. Diese Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Präparat 11 zur Umwandlung des Lactons in den lactol-Tetrafcufdropyranyläther in die 'i'itelverbindung überführt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung des 3^-Hydroxylactons, so erhält man den entsprechenden 3ß— Hydroxylactol-Tetrahydropyranylather.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter j£rsatz des 3-Hydroxylactons durch die 3-Methoxylactone gemäß Präparat 12, so erhält man die entsprechenden 3x—Hydroxy-2ß-

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(3-meth.oxy-5-phenylpentyl)-1QL-cyclopentanesaigsäure-y-lactol-Tetrahydropyranyläther.

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden die 3-Hydroxy- oder 3-Methoxy-, 4-Methyl- oder 4,4-Dimethyl-lactol-äther-Produkte mit allfälliger Substitution am 5-3?henyl aus den Lacton-Ausgangsmaterialien der Präparate 11 und 12 hergestellt. Auf gleiche Weise erhält man die 3-Hydroxy- oder 3-Methoxy-(substituiertes-Phenyl)-lactol-Tetrahydropyranyläther.

Beispiel 6 5OL-Hy droxy-2ß~( 3(X-hydroxy-3-methyl-5-phenylpentylj-iau-eyclopentanessigsaure-f-lactol, Tetrahydropyranylather

(Formel X:

Y = -CH_QCH_O-, M,

CH₃ OTHP

ίΤΛι

-CH₂

und dessen 3ß~Epimer (vgl. Schema D).

A. Zu einer Lösung von 26,5 g 5^a-Hydroxy-2ß-/""(3RS)-3-hydroxy- ^-methyl-S-phenyl-trans-i-pentenylZ-ICt-cyclopentanessigsaure-T-lacton (siehe Präparat 13) in 1 1 trockenem Pyridin werden in Stickstoffatmosphäre unter Kühlung mit einem Eisbad unter Rühren 500 ml Benzoylchlorid zugegeben. Die resultierende lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 70⁰C gerührt. Dann wird die Lösung auf Kaumtemperatur und da-

609830/0888

nach mit einem Sisbad auf O C abgekühlt. Unter Rühren werden dann 9o ml wasser zugetropft;. Das resultierende Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Ü C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Gemisch aus 1 1 Äthylace= tat und 4 1 wässriger Schwefelsäure behandelt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mehrmals mit Äthyl= acetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, wobei mit Äthylacetat rückgewaschen wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen erhält man das Rohprodukt. Bei der Silikagelehromatographie unter Eluieren mit 50^ Äthylacetat in Skellysolbe B erhält man die 3(RS)-Benzoyloxy-Verbindung.

B. Eine Säule wird mit 1800 g in Methylenchlorid aufgeschämmtem Silikagel gepackt. 24,2 g des Benzoats gemäi3 Teil A werden in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und auf die Säule aufgegeben. Beim Eluieren mit 2^aß> Aceton in Methylenohlorid erhält man das weniger polare 15(S) und das stärker polare 15(R)-Epimer.

C. Hach dem Verfahren von Präparat 13 werden beide Lactone gemäß Teil B in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des Lacton-Ausgangsmaterials durch die 3~Methyl- oder 3-Methoxy- und/oder -4-methyl- oder -4,4-dimethyl- und/ oder 17-phenyl- oder -i7-(substituiertes phenyl)-lactone gemäß 4efir Präparaten 44^. 12 - 1-3-, so erhält man die entsprechenden gesättigten lac-tole.

Beispiel 7 11-Deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-

PGP_2ß und PGE_Q (formel XII, XIV oder XVI:

6 09830/0888

g = 3, R. = Wasserstoff, Y = -

OH

H H,

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Präparat 15 und Beispiel 4» jedoch unter Ersatz des Lactol-Ausgangsmaterials τοπ Beispiel 1 durch das gesättigte Lactol-Ausgangsmaterial von Beispiel 5» so erhält man die Titelverbindungen.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen 15-Methyl- oder -15-methyläther-und/oder-16-methyl- oder -16,I6~dimethyl- und -17-phenyl- oder ^-(substituiertes phenyl)-13,H-dihydro-PGg- Verbindungen, indem man anstelle des Lactol-Ausgangsmaterials aus Beispiel 7 die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 6 erwähnten lactole einsetzt.

Beispiel 8 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17~phenyl-i8,19,20-trinor-

■^PGi>2<X.

trans~CH=CH-, M₁ =

g = 5,

= Wasserstoff,

H 'bH,

609830/0888

Wiederholt man das Verfahren von -tselspiel 1, jedoch unter .Ersatz des (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromids durch das (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid gemäß Präparat 14j so erhält man die i'itelverbindung.

Wiederholt man obige Verfahren, jedoch ebenfalls unter Ersatz des (4-Oarboxybutyl)triphenylphosphoniumbromids durch (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid, so erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-PG-Verbindungen.

Beispiel 9

11-Deoxy-17-phenyl-i8,19»20 Adamantanaminsalz (Formel XIV: tanamin, Y = trans-GH=CH-, M₁

R₁ = Adman=

-CH₂

Ein Gemisch aus 0,34 g 11-Deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-(siehe Beispiel 1) und 0,27 g Adamantanamin in 33

Diäthyläther wird mit Hexan verdünnt und dann auf 10 ml eingeengt. Das Gemisch wird über Nacht auf -1O°G abgekühlt, wobei man ein Rohprodukt erhält. Die Ütelverbindung wird daraus durch Reinigung gewonnen.

609830/0888

Claims

-37-

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer 1idung der Formel

-Verbin-

HO

C=C

(CH₂)g-COORi

R₂

24

Mi

R2

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan-

tiomeren,

einer 11-Deoxy-PGBp-Verbindung der Formel

24

oder eines Gemischs' aus dieser Verbindung und ihrem Enan-

tiomeren,

einer 11-DeOXy-PGE₁-Verbindung der Formel

609830/0888

-83-

(CHs)₃-(CH₂)Q-COOR₁
R25 R24

M₁ L₁

R23

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan-

tiomeren,

einer I1-Beoxy-13, H-dihydro-PG-PpQ-Verbindung der Formel

HO \

^x(CHaJ₉-COOR₁

R25 Ra 4

I c-ch₂-</~\r

M₁ L₃

21

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-

tiomeren,

einer i1-Deoxy-15>14-dihydro-PGE₂-Verbindung der Jormel

(CHa)₂-C-C-CH₂ M₁. L₁

609830/0888

-39-

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomaren,

oder einer 11-Deoxy-PGiP.j-Verbindung der formel

HO

.(CHs)₃-(CH₂Jg-COOR₁

Y-C-C-CH₂

"fi

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan tiomeren,

wobei in obigen Formeln g eine Zahl von 3 bis 5,

Y -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH-,

R4*

oder ein Gemisch aus

X^vs

worin R, und R., die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

Rs QRe

Rs ORe

609830/0888

worin R₁- und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß R₅ nur dann Methyl ist, wenn Rg Wasserstoff bedeutet, und Rg nur dann !»-ethyl ist, wenn Rj- Wasserstoff bedeutet,

R, Wasserstoff, einen ü-ikylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, Rgi» Rp2' ^ß2V "^24 ¹^ ^25 Wasserstoff, Fluor, Chlor, die Irifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORo, worin Rg e"k Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R₂₁ 1 R₂₂* R₂^, R₂* und Rgc Wasserstoff sind und nicht mehr als 2 der Reste Ro-1» -^22* ^2V Ε«, und R₂₅ Chlor, Fluor, SCrifluormethyl oder -ORq bedeuten, unter der weiteren Maßgabe, daß nur dann sämtliche Reste R₂₁, R₂₂, R₂-,, R^. und R₂^ Wasserstoff bedeuten, wenn mindestens einer der Reste R₅, R., R₅ oder Rg Methyl ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) jedes Hydroxyl-Wasserstoffatom eines Lactons der Formel

M₅ L₁

27

oder eines Gemischs aus diesem Lacton und seinem Bnantiomeren durch eine Schutzgruppe ersetzt, wobei in obiger Formel L^, ML, R₂₁» Rp2' ^23^I ^24 ^¹¹^ ^25

609830/0888

angegebene Bedeutung besitzen,
⁵ H QH.,

H OH.·,

H OCH₃,

oder ein Gemisch aus

H OCH₃,

CH:

₂„,

CH₃ OH;

und R₅₀ Wasserstoff, Chlor, Pluor,

die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORo, worin Ro ein Al= kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R

und

28» ^ÄL„
2 der Reste

.™

v₂₆, XL₂₇, Wasserstoff bedeuten und nicht mehr als

R₅₀ Chlor,

₂^ _{2 2}g» Hpq Irifluormethyl oder -ORg sind,

(2) das Reaktionsprodukt aus Stufe 1 zum Lactol reduziert,

(3) das Reaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Natriumderivat eines Phosphoniumsalzes der lOrmel

-(CH₂)g-COOH

Br

alkyliert und dann ausschließlich eine der folgenden Reaktionsstufen (4) bis (9) durchführt, nämlich, 609830/08-88

(4) die Schutzgruppen des Beaktionsprodukt3 aus Stufe 3,

worin Y = trans-CH=GH- hydrolysiert, die so gebildete hydrolysierte Verbindung mit diethylgruppeη verestert,

wenn M_c ein Gemisch aus
ρ

CH:

OH

CH₃ OH,

ist, die C-15-Epimeren des so gebildeten Methylesters

trennt, wenn M_c ein Gemisch aus
5

CH

OH

CH

ist, und den Wasserstoff der Carboxylgruppe oder den Me= thylester in einen Rest R₁ überführt, wobei man die 11-Deoxy-PGF^y^Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält; (5) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus

Stufe 3, worin Y = trans-CH=CH-, zu einer C-9-Oxoverbindung oxidiert, die Schutzgruppe der Oxoverbindung hy= drolysiert, die so gebildete hydrolysierte Verbindung methyl verestert, wenn Mj- ein Gemisch aus

CH:

OH

CH₃ OH, ί
ist, die C-15-Epimeren der methylveresterten Verbindung

609830/0888

trennt, wenn M₁- ein Gemisch aus

CH₃ OH

CH₃ OH,

ist, und den 'Wasserstoff der Carboxylgruppe oder den Me= thylester in einen Rest R überführt, wobei man die 11-Deoxy-PGEp-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält,

(6) das Reaktionsprodukt aus Stufe 5 mit 1 oder 2 Moläqui= valenten Wasserstoff pro Moläquivalent Prostaglandin-

verbindung hydriert unter Bildung der 11-Deοxy-PGE.-Verbindung, worin Y = cis-CH=GH- oder -GHpCHp-, oder einem Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren,

(7) die Schutzgruppe im Reaktionsprodukt aus Stufe j5» worin Y = -CHpGHp- hydrolysiert und das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der hydrolysieren Verbindung in einen Rest R₁ überführt, wobei man die H-Deoxy-13,14-* dihydro-PGPp--Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält,

(S) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 5ι worin Y = -CHpCH₂-JZu einer C-9-Oxogruppe oxidiert, die Schutzgruppe der Oxoverbindung hydrolysiert und den Wasserstoff der Carboxylgruppe in einen Rest R₁ überführt, wobei man die 11-I)eoxy-i;5,14-dihydro-PGEp-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält, oder
(9) die C-9-Oxogruppe des Reaktionsprodukts gemäß Stufen

5* 6 oder 8 zu einer 9-Hydroxylgruppe reduziert und die 90t - und 9ß-Hydroxy-Epimeren trennt, wobei man die PGi¹ ..-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält«

609830/0888

2. Verfahren zur Herstellung einer 1i-Deoxy-PGIPp -Verbindung der Formel

HO

:c=c

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, einer H-Deoxy-PGFp_ß-Verbindung der formel

HO

(CHa)₉-COOR₁

Y-G-(CHa)₂

Mc

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Inantiomeren, oder einer 11-Deoxy~PGE^l ₁-Verblndung der formel

HO

(CH₂)₃-(CHa)_q-COOR_t

Mc

609830/0888

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem ünan-

tiomeren,

• von

wobei in obigen Formeln g eine Zahl/5 bis 5^ R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, X trans-CH=CH- oder -CHpCHo- und

oder

H OH.

darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) das Hydroxyl-Wasserstoffatom eines Lactons der Formel

oder eines Gemischs aus diesem Lacton und dessen Enantiomeren, worin Ϊ und Mq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch eine Schutzgruppe ersetzt,

(2) das Eeaktionsprodukt aus Stufe 1 zum Lactol reduziert,

(3) das Eeaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Katriumderivat eines Phosphoniumsalzes der Formel

609830/0888

P -CH₂-(CH₂Jg-COOH Br"

alkyliert und ausschließlich eine der folgenden Reaktionsstufen (4) bis (6) durchführt, nämlich

(4) die Schutzgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 5 hydrolysiert und das Wasserstoffatom der Carboxyl=

gruppe der hydrolysierten Verbindung in einen Rest R-überführt, wobei man die 11-De oxy-PGl?,w-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält,

(5) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 3 zu einer C-9-Oxogruppe oxidiert, die Schutzgruppe der Oxoverbindung hydrolysiert, die C-9-Oxogruppe der hydrolysieren Verbindung zur C-9-HydroKylgruppe reduziert, die C-9-Epimeren der 9-Hydroxylgruppe trennt und das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der so erhaltenen 90t- oder 9ß-Hydroxylverbindung in einen Rest R. überführt, wobei man dei 11-Deoxy-PGrFpß-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält, oder

(6) die C-9-Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 3, worin Y = trans-CH=CH-, zu einer C-9-Oxogruppe oxidiert, die Schutzgruppen der Oxoverbindung hydrolysiert, das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der hydrolysieren Verbindung in einen Rest R.. überführt, mit 1 oder 2 Moläquivalenten Wasserstoff / Moläquivalent Prostaglandinverbindung hydriert, die C—9-Oxoverbindung der hydrierten Verbindung

609830/0888

zur C-9-Hydroxylverbindung reduziert und die C-9-Hydroxy-Epimeren trennt, wobei man die 11-Deoxy PGi? .,-Verbindung mit Y = trans-CH=CH- oder -υΗ-,ΟΗρ- oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält.

3. Verfahren zur Herstellung einer 11-Deoxy-PGE^-Verbindung der Formel

CHa ^v( CHa)₉-COORx

(CHa)a-C-(CHa)a M₉ .

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren oder
einer 11-Deoxy-PGE.-Verbindung der Formel

„-(CHa)₃-(CH₂

(CH₂J₂-C-(CHa)₂ M₉

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren,

wobei in obigen Formeln g eine Zahl von 3 bis 5» R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyc= loalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und

609830/0888

-93-

H OH

darstellen., dadurch gekennzeichnet, daß man. (1) die C-9-Hydroxylgruppe einer P&Ji^-Verbindung der Formel

\ ^CH₈-X-(CHa)₉-COOR₁ j

Y-C- (CH₂ J; M₃

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin g und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und IiU

IO

worin R₁Q eine Schutzgruppe ist,
X = -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH- und
Y = -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH- darstellen, zur C-9-Oxogruppe oxidiert,

(2) die Schutzgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe (1) hydrolysiert und

609830/08 8 8

ausschließlich eine der Reaktionsstufen (3) und (4) ausführt, nämlich.

(3) das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 2, worin Y = -CH₂CH₂-, in einen

Rest R₁ überführt, wobei man die 1i-Deoxy-PGEp-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= meren erhält, oder

(4) das Reaktionsprodukt aus Stufe 2, worin X = eis-CH=CH- und Y = trans-CH=CH- mit 2 Äquivalenten Wasserstoff pro Äquivalent Prostaglandinverbindung hydriert, wobei man die 11-DeOXy-PGE₁-Verbindung oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren erhält.

"4. Verbindung der Formel

2 4

oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin

Rs \

Rs

oder ein Gemisch aus

und

Ra R₄, 609830/0 88 8

R~ und K,, die gleich oaer verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, M,-

H "OH, rf^OH, Pr^OCH₃, H

OCH3,

oder ein Gemisch aus

OH Vhd CH₃ OH;

und Rp₁ j ^fi22' ^fi23* ^24- ^{UDL(i R}25 Wasserstoff, S¹IuOr, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORg, worin Rg ein Al= kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste Rpi» ^22' Rp-,, Rp. und Rp,- Wasserstoff sind und nicht mehr als 2 der Reste R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂₄ und R₂₅ Chlor, J?luor_f ü?ri= fluormethyl oder -ORg bedeuten, unter der weiteren Maßgabe, daß Rp₁, Rpp» -^23' ^24. ^un<^ ^2^ ^ηιιΓ ^^ann sämtliche Wasserstoff sind, wenn mindestens einer der Reste R₅ und R. Methyl bedeutet oder M₅

^VOCH₃, ti OCH₃,

oder ein Gemisch aus

CH₃ ^H

und CH₃ OH

ist.

5· Verbindung der iOrmel

(CH₂)₂-C-(CH₂J₂ M₉

609830/0888

oder eia Ge&isch aus dieser Verbindung und ihrem iSnantiomeren, worin Mq

oder

H OH,

darstellt.

6« Verbindung der Formel

oder ein Gemisch aua dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Y = -GHpOH₂- oder trans-GH=CH-,

oder ein Gemisch aus

und

*3

R3 R4

R3 R-**

wobei R^ und ft.,' die gleich oder verschieden sein kön-L, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, M,-

609830/0 888

ORio, H ORio, H OCH₃, H

OCH.

oder ein Cremx3Cli aus

CH

und CH₃ OR

wobei R₁Q eine Schutzgruppe bedeutet, und R-zg» fi,₇, E,o) R₅₉ und R₄₀ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluor= methyl oder einen Rest -ORg, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R^g, R₅₇, R₅₃, R₅₉ und R.Q Wasserstoff bedeuten und nicht mehr als 2 der Reste R₅₆, R₅₇, R₅₈, R,_g und R₄₀ Chlor, Fluor, 2rifluormethyl oder -ORg sind, unter der weiteren Maßgabe, daß sämtliche Reste E-Zg> ^37» ^fi-

33'

und R-Q nur dann Wasser

stoff bedeuten, wenn mindestens einer der Reste R. Methyl ist oder Mg

oder

H OCH₂

oder ein Gemisch aus und

bedeutet.

CHj

7· Verbindung der Formel

609830/0888

OH

(CHs)₂-C-(CH₂)₂

oder ein Gemisch, aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Mg

oder

H OH

H OH,

darstellt.

Verbindung der Formel
W

^CH₂-X-(CHa)₉-COORx

_Raa

Ra 3

Y-C-C-CHa

II Ii

Mi Li R₂₅

oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin g eine Zahl von 3 bis 5> W jj

oder

OH;

X = -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH-,
Y = -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH,

609830/0888

oder ein Gemisch aus

wobei Iu und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

c·

oder

Rs

wobei

und

Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter

der Maßgabe, daß R,- nur dann Methyl ist, wenn Rg Wasserstoff bedeutet und Rg nur dann Methyl ist, wenn R,-Wasserstoff bedeutet, und Rp*» ^Κ22' ^23* ^R24- ^]m^^L "^25 Wasserstoff, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -ORg darstellen, worin Rg ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, unter der Maßgabe, daß mindestens 2 der Reste R₃₁, R₂₂, R₂
deuten und nicht mehr als 2 der Reste

^R24 ^{urld R}25 ^Wassers'^{bo;t>f be}~

unter der'Mäßga.

^R23' ^R24 Chlor, Fluor, irifluormethyl oder -ÜR„ bedeuten,

weiteren/ r MaBga

daid nur dann sämtliche Reste R

R₀,, R und R_of- Wasserstoff bedeuten, wenn mindestens

einer aer Reste R^, R_y

oder Rg Methyl ist.

609830/0888

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin V/

H "Oh

bedeutet.

10« Verbindung nach Anspruch 9» worin X cis-CH=CH- und Y trans-GH=CH- bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 9> worin X -CH₂CH₂- und Y trans-CH=CH- bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 9, worin X und Y beide bedeuten.

13* Verbindung nach Anspruch 9» worin X cis-CH=CH- und Y CH₂- bedeuten.

14· Verbindung nach Anspruch 8, worin Y/

H OH

darstellt.

15- Verbindung nach Anspruch 14_} worin X cis-CH=CH- und Y trans-CH=CH~ bedeuten.

16. Verbindungnach Anspruch 14, worin X -CH₂CH₂- und Y trans-GH=CH- bedeuten.

17· Verbindung nach Anspruch 14, worin X und Y beide bedeuten.

18. Ve rbindung nach Anspruch 14» worin X cis-CH=CH- und Y CH₂ bedeuten.

609830/0888

19· Verbindung nach Anspruch 8, worin W Il darstellt,

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin X und Y -C
bedeuten.

21. Verbindung nach Anspruch 19, worin X -CH₂CH₂- und Y tränS-CH=CH- bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 19» worin X cis-CH=CH- und Y -CH₂CH₂- bedeuten.

23. Verbindung nach Anspruch 19, worin X cia-CH=CH- und Y trans-CH=CH- bedeuten.

24» Verbindung nach Anspruch 25* warin M-

darstellt.

25. Verbindung nach Anspruch 24, worin g die Zahl 5 ist.

26. Verbindung nach Anspruch 25, worin Rp₁» R₂£» ^E23*
Rp. und R₂C Wasserstoff darstellen oder 4 der Reste R₂₁, R₂₂, R₂₅, R₂. und R₂,- aus Wasserstoff und einer aus Chlor, Fluor oder Irifluormethyl besteht.

27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ . :

K OH.
darstellt.

60983 0/0888

28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß L-

darstellt.

29. "Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologiseh zulässiges Kation darstellt.

30. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂.

31. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-tri= nor-PGEp-methylester.

32. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-PGEg-methylester.

33. 2a,2b-Dihomo-11-deoxy-17-(m-trifluormethylphenyl)--i8,19,20-trinor-PGE₂-methylester.

34. Verbindung nach Anspruch 24» worin g die Zahl 3 darstellt.

35· Verbindung nach Anspruch 34» worin Rp₁, ^S22» ^fi23* ^R24 und Rpc Wasserstoff oder 4 der Reste Rpi' ^22' ^R23* ^ß2 und R₂₅ Wasserstoff und einer Chlor, iPluor oder Tri= fluormethyl darstelleηο

36. Verbindung nach Anspruch 35* worin R₅ Methyl bedeutet. 37· Verbindung nach Anspruch 35» worin Rg Methyl bedeutet.

609830/0888

33. Verbindung nach Anspruch. 35, worin Kj- und Rg Wasserstoff bedeuten.

39· Verbindung nach Anspruch 38, worin IU Methyl und R- Was-' serstoff bedeuten.

40· Verbindung nach Anspruch 33, worin R-* und R. beide Me= thyl bedeuten.

41· Verbindung nach Anspruch 38, worin R, und R. Wasserstoff bedeuten.

43· 11-Deoxy-17-(p-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-PGE₂.

44. 11-Deoxy-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-

45» Verbindung nach Anspruch 23, worin

ff₅ ORa.

darstellt.

46. Verbindung der Formel

HO

^CH₂-X-(CH₂)_q-COORi ;

Y-C-(CH₂J₂-/

oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-

609830/0888

-1Ü9-

meren, worin g eine Zahl von 3 bis 5, X -GH₂CH₂- oder cia-CH=GH-,

Y -CH₂GH₂- oder trans-GH=CK und

oder

OH.

darstellen.

47· Verbindung der Formel

-.CHa-X-(CHa)-COORi

-C-(CH₂)₂ M₃ «

oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= meren, worin g eine Zahl von 3 bis 5, X -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH- und

oder

darstellen.

H OH.

609830/0888

48. Verbindung nach Anspruch 47» worin X cis-CH=CH— bedeutet.

49. Verbindung nach Anspruch 47> worin X -CHpCH₂- bedeutet.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich//, V.St.A,

/2S .f Dr.H.i.Wfelff

Rechtsanwalt

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