DE2455976A1

DE2455976A1 - Prostensaeurederivate

Info

Publication number: DE2455976A1
Application number: DE19742455976
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr Baumgarth; Hans Joachim Dr Enenkel; Reinhard Dr Lissner; Dieter Dr Orth; Hans-Eckart Dr Radunz; Filippus Johannes Dr Zeelen
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1974-11-27
Filing date: 1974-11-27
Publication date: 1976-08-12
Also published as: NL7513873A; BE835993A; JPS53121743A; IL48517A0; GB1518199A; ES453339A1; DD129005A5; FR2313021A1; FR2313021B1; SE7513225L; DK533775A; DD122964A5; AU8692375A; ES442978A1; JPS5176241A; LU73878A1; FR2305175A1; US4086362A; ZA757458B

Description

IVIerek Patent Gesellschaft ' ■

mit beschränkter Haftung

Darmstadt 25. November 1974

Prostensäurederivate

Die Erfindung betrifft neue Frostensäurederivate der allgemeinen Formel I

(CHg)₆GOOR¹

«Λ

,.RH oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,

.;.,; R^''*.^,:,AXky;l_rmit'~\ friß.' 9 C-Atomen, Phenoxymethyl oder ^;'^i;· ^! -^!-'■■■'<■' ·^;; gege;benenfäHs:-'^;l!ibis^:3 mal durch F, Cl, Br,

_ CH,,. CF, ode?^:'^:OCHi 'substituiertes Phenoxymethyl,

R H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und

eine Wellenlinie (<vw) anzeigt, daß diese Bindungen α- oder ß-ständig sein können,

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Be- «<™· reitstellung der Prostensäurederivate der allgemeinen ■"" Formel I gelöst. 5

603823/1031 "

Es wurde gefunden, daß die Prostensäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten beispielsweise blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. bei Dauerinfusion an barbituratnarkotisierten (40 mg Natrium-5-(2-bromalkyl)-5-sek.-butylbarbiturat pro kg) Katzen zeigen.

Außerdem können die Prostensäurederivate der Formel Γ '■--= vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampferide, die Magensaftsekretion, -'d-ie- ■ Thromb'ozyten-Aggregätiori, den Lipidabbau'und-die"·¹· - "~·- Noradrenalin-Freisetzung henffifende, s'öwie Nasenschleim-' haut-abschwellende Eigenschaften besitzen, die ebenfalls nach "hierfür geläufigen Methode iT ermrtteil;' wter^deii' fcö Die Prostensäurederivate der Formel *T"ko&en^SiaHiic'h ;di:e^: Funktion des corpus luteum, den Eitransport^durch den Eileiter, die Fidattoji und die Fertilität de#'Mannes beeinflussen. "' """^' S- "'"' ^J '"V''"''"'*■,

Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer krzneimittel verwendet

Gegenstand der Erfindung sind Yerbinäunge^n' der Formel I, 12 "3

injdengnßS'^+E^^und^R^^die^gben angegebene Bedeutung haben. _r ,.

1'

Die törbindüngln^def "FörmÖl&I-ienthältem- ^a C-Atome am Fünfring. In der Regel ist auch das durch die" OH-Grüppe substituierte' C-Atom' in 15-SteIlung^!' asymmetrisch. Dies trifft nur dann'nio'fn: zu, wenn

η η 9 8 2 3 /1 ϋ j ι

2 "5
die beiden Reste E und R gleich sind. Handelt es sich

2 "3

bei den Resten R und R um verzweigte Alkylgruppen, so können hier weitere AsymmetrieZentren auftreten.

Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemisehe Gemische vor.

Gegenstand der Erfindung sind neben den racemischen Gemischen der Prostensäurederivate der Formel I auch optisch aktive Verbindungen der Formel I.

Gegenstand der Erfindung sind auch Prostensäurederivate der allgemeinen Formel II

)₆O00R¹ - "H

CH-A-R²

worxn

A -CH₂D- oder -CH=C(OR^)-, ..

R⁴ H oder R⁵, . . ^r

D eine freie oder eine ketalisierte Carbonylgruppe, und

R·^ Acyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten^ und

1 2

R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben»
sowie deren Metallsalze und Ammoniumsalze.

B09823/ 1 CTJ1-

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

on

~λ^ 2 ο

,2

CH-CH₂-CO-R'

worin

1

R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben, oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze

mit einem reduzierenden Mittel oder mit einer Verbindung der Formel IV

R⁶-M IV

worin R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, und M MgCl, MgBr, MgJ oder lithium bedeuten,

umsetzt,

oder daß man eine Verbindung der Formel V OH

. ΒΠ9 82 3/

worin

13 ■ ■

R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben, ;;■-·■ . - ^: -"·.-■-- oder eines ihrer physiologisch !»-erträglichen Salze mit einer Verbindung der Formel VI ■ .· "·"

E²T-M VI

worin

*² ·■-■■

M die bei Formel IV angegebenen BedeWtfüngen haben,

M .-, die b"ei Formel Έ,'ϋ

oder daß,man eine /Verbindung de±·: Jorme.l '

(CH^)₆COOR¹ ^2 VIl

/ITT ntr rtiii"^

worin einer der Reste

R und R funktioneli abgewandeltes OH, und der . .-:.-.■ * "■-.--:." andere^.Rest -OS öder■ ^fiinktiöne 11 äb'ge^- wandeltes OH bedeutet, und

12 3

R , R. und R^ die bei Formel I angegebene

deutung
mi"t einem hydrolysierenden Mittel, umsetzt, ^;·^?

und/oder daß man eine erhaltene Carbonsäure der^:Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einem vereiternden Mittel

■η η s«2 3 /1 ö^fj Y '^'^M ^{u s:;} ^ΐ:' ^{OR!älNAL INSPECTED}

in einen Ester der Formel I (R¹ = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) umwandelt, oder daß man einen erhaltenen Ester. der Formel I (R¹ = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine Säure der Formel I umwandelt,

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomere aufspaltet, ' ' " '

und/oder daß man eine Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Base in ihre physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder durch, behandeln-mit einer Säure-aus ihren Salzen, in Freiheit;-isetzt.. ^ .:."■·" :: CrU ^;

Gegenstand, der Erfindung ist'weiterhin'ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung..tier allgemeinen Formel II,, worin R , R , R^ und A die otoen angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet^ _;daß-man :eine:Versandung ideir ^ -■ ~'';-^:. Formel VIII

' H¹ und H²" die bei,. Formel j angegebene Bedeutung.' "

mit einem ketalisierenden Mittel oder einem sekundären AmIn HKR⁹R¹⁰ (R⁹ und R¹⁰ haben die bei Formel X angegebenen Bedeutungen^ odei* ,aifeveiner: Verbindung der 'Formel _fIX ,^ ■-. χ

X Cl, Br, «Τ oder -G-R^ bedeutet und R^ die bei Formel II angegebene Bedeutung hat,

PECTED

umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene Enamin der Formel X

OH

1 X

CH-CH=C(NR⁹R¹°)-R

worin

R⁹ und R¹⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, gemeinsam aber auch Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen, gegebenenfalls unterbrochen durch -0-, -S- oder -ΝΉ-, bedeuten,

mit einem solvolysierenden Mittel umsetzt.

Ebenso sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeu-'tischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoffen und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

In den vorstehenden Formeln bedeutet R insbesondere Wasserstoff, aber auch einen Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder η-Butyl, aber auch einen verzweigten, wie Isopropyl, tert.*-Butyl oder sek.-Butyl.

OH823/ 10 3

R ist Alkyl mit 5 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise zweigt mit 5 bis. 7 C-Atomen, wie Pentyl, Hexyl oder Heptyl, kann aber auch, verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 .··--■-C-Atomen, beispielsweise 3;-Methyrbutyl, 2~Methylhutyl, . 1-Methylbuty 1, 2,2-Bimethylpropyl,, 4-Methylpentyl, - · 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbuty1, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2-lthylbutyl,. .1-ithylbutylj 1,2,2-Trimethylpropyl, .1,1., 2-Trimethylpropyl, r-Äthyl-;:,,. 2-methylpr.opyl, i-Äthyl-i-methylpropyl, 5-Methylhe?cy;l,; - , 4-Methylhexyl, .3-Methylhexyl:, 2-Methylhexyl·, 1 rMethylhexyi, ₄4,4-Dimethylpentyl·, 3,3-Dimethylpentyl, 2*2-Dimethylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 3-Ä'thylpentyl, .-,_: 2-lthylpentyl, 1-Äthylpentyl, 1 ^,rl-Trimethylbutyl, , ;· *_; 1,1,2,2-Tetramethylpropyl, 6-Methylheptyl,,...5-Methylheptylj, 4-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 1-Methylheptyl.,, 5,5-Dimeth3rlhexyl, 1,1 -Dimethylhf xyl._A. 1,_?. 2ν*Ώί-'/ . _;ί r methylhexyl,, 7-Methyloctyl, ,5^Me.tiiy-Z(3-qtyl_i,_;..ir'Methy|oQ'-t;y'li_i·: 6, 6-Dimethylheptyl,, 1, t-Dimethylheptyl. oder :Ij 2-pimethyl-;. heptyl sein. ._ -, - ■■·_: ,.:r:^r--.-

R kann auch Phenoxymethyl oder .1 bis 3· mal, durch F, Cl, Br, CH_x, CF, oder OCH_x substituiertes Phenoxymethyl bedeuten,

wobei sich die Substituenten im Phenylring beiiiiden.. Wenn-, der Phenylring dreifach,stibstiti^iert..ist^ so.,sind äie Sub-^ stituenten in der Regel ungleich und befinden sich im,allf gemeinen nicht in drei benachbarten Stellungen» Neben dem unsubstituierten Phenoxymethyl ..sind die einfach subst^tu-' ierten Phenoxymethylreste bevorzugt, insbesondere solche, bei denen sich der' SübVfcitueat in p-Stelltihg. befindet. "Vor-

zugsweise ist R also auch p-Pluor-^. p-Chlor-, p-Brom-,; ·.

p-Methyl-, p-Trifluormethyl- oder p-Methoxyphenoxymethyl; es kann sich beispielsweise aber auch um.2^4-Dichlor-^ 3,4-Mchlor~, 2,4-Mbrom-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethoxy-, 2_f3-Dimethoxy-» 3»4~MmethO3cy«-_i, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4» 5-TMmethoxyphehoxymethylreste handeln.

' ' ORIGINAL INSPECTED

R ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1 "bis 5 C-Atomen, insbesondere unverzweigt,wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl oder auch verzweigt wie Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dirnethylprοpyl.

Bei solchen Verbindungen der Formel I, in denen R ein verzweigter Alkylrest ist, ist der Rest R wegen der möglichen sterischen Hinderung in der Regel ein unverzweigter Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,

insbesondere dann, wenn sich die Verzweigung in R in

, ο

.der 1-Stellung befindet. Falls R ein verzweigter Alkylrest ist, so wird im allgemeinen eine gegebenenfalls in

R dennoch auftretende Verzwe.
der 1-Stellung entfernt sein.

R dennoch auftretende Verzweigung möglichst weit von

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der

12 Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R , R

und R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Im gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

Wasserstoff bedeutet, Methyl-oder Äthyl bedeutet, Pentyl bedeutet,
■ 1-Methylpentyl bedeutet, 1,1-Dirnethylpentyl bedeutet,

b Π 9 Ii 2 2 ί 1 0 J" 1

in	Ia	R¹
in	Ib	R¹
in	Ic	R²
in	Id	R²
in	Ie	R²

2455376 - ίο -

in If R Phenoxymethyl, p-Fluorphenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, p-Bromphenoxymethyl, p-Kethylphenoxymethyl, p-Trifluormethylphenoxymethyl oder p-Methoxyphenoxymethyl bedeutet,

in Ig R Wasserstoff bedeutet,

in Ih R⁵ Methyl oder Äthyl bedeutet,

in Ii R¹ Wasserstoff und R² Pentyl bedeuten,

1 ¹^

in Ij R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

in Ik R¹ Methyl oder Äthyl und R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

in Il R¹ Wasserstoff oder Äthyl, R² . Pentyl·, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dirnethylpentyl und R . Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und

1 " ·· ■ 2

in Im R . . Wasserstoff oder Äthyl, R Phenoxymethyl, p-Fluorphenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, p-Bromphenoxymethyl, p-Methylphenoxymethyl, p-Trifluormethylphenoxymethyl, oder p-Methoxyphenoxymethyl und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel II haben die Reste R , R , R und A beziehungsweise R und D die oben bei der Formel II angegebenen Bedeutungen.

R bedeutet neben Wasserstoff auch einen Rest R .

R ist ein Acylrest mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise .ein Alkanoylrest mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere unsubstituiert, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl oder auch ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor oder Brom substituierter Alkanoylrest, beispielsweise Fluoracetyl,

ti ÜÖ8 2 37 U)Jt

-U-

Chloracetyl,-Bromacetyl, Dichloracetyl,·. Trifluora.eety 1 oder/Trichloracetyl, .Es.kann sich aber auch um Alkenoyl- oder Alkinoylreste -handeln,. "beispielsweise um Acryloyl oder Propioloyl. R .kann aber,auch.ein Säurerest- sein, welcher sich von einer organischen Sulfonsaure mit bis zu 4 C-Atomen ableitet. Als Sulfonsäuren kommen beispiels-' weise in Frage Methansulfonsäure, ithansulfönsäure. oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure. R kann sich aber auch von einer anorganischen _;Säure\-ableiteriy. wie- beispielsweise Schwefel-■-. säure oder Phosphorsäure. . ,.

A bedeutet 2-Oxo-äthylen—(1',2)V wobei die ÖärbOitylgruppe auch.in ketalisierter-Eorm vorliegen.kann, oder 2-ACyIoXy- ,. vinylen-(1,2), wobei es sich bei der Acyloxygrüppe um einen Rest OR^ handelt; als Acylreste R sind die oben aoifgeführte;n?bev:orzugt.,i ,;·:;_; ■. -" .-■ r- ·:■^: _:".: ■< >?^l· ·:·' i. ■■

:.·■;.- ι- ■-.: ν :;r=:^5;C ·'■.; ·" :--·-*. ^vri-sv-w-^'-V: B ist neben eineri£r:eien:%auch-ein^ilcetal-isi-erte 'Carbonylgruppe und bedeutet dann vorzugsweise eine Bialkoxymethylengruppe mi€- vorzugsweise bis^:l zu ¹J- C-Atomen,"' insbesondere DinLethox3nnethyien-^: 'eder ■M^thöxymethylen-y oder eine cyclische iÄlkyleh^iöxymethylengruppe^ mit'vorzugsweise bis zu 4- C--AtoinBn,'^:z^Bv'den-'^;1 ^^^i^^

A bedeutet daher insbesondere 2-Öxo-äthyleri^:i-(1-,2^;), 2*2-Mmethoxyäthylen-(1,2), 2> 2-Diäthoxyäthylen- (1,2 ),._. 2 ,.2- ^t^l^al^ß^i^i^_f 2)/oder ^-AtdlCii)

Besonders laevorzugt sind diejenigen "Verbindungen der Formel II, in· denen mindestens eines der Symbole R¹, R^, R^, R, A und D eine der oben angegebenen bevorzugten , ■ Bedeutungen:, hat, - ■■■--": . ■'-. ΐ "■■. ί^;Λ ·;-:^.^>ν> «"■-■.- ν-·.

0Rii3iKiÄL INSPECTED

&■(:).-Ο'8-2 3/ T O a 1 ■ ,.·: ■ _s -i v. _fiM ;

Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die Teilformeln Ha bis Uf, die sonst der Formel II entsprechen und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel II angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ha R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet,

in Hb R Pentyl, 1-Methylpeηty1, 1,1-Dimethylpentyl, Phenoxymethyl, p~Fluorphenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, p-Bromphenoxymethyl, p-Methylphenoxymethyl, p-Trifluorphenoxymethyl oder p-Methoxyphenoxymethyl bedeutet,

in Hc R^" Wasserstoff oder Acetyl bedeutet,

in Hd A 2-0xo-äthylen-(1,2), 2,2-Äthylendioxyäthylen-(i,2) oder 2-Acetoxy-vinylen-(i,2) bedeutet,

in He R¹ Wasserstoff oder Äthyl und R² Pentyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dirnethylpentyl, Phenoxymethyl, oder p-Fluorphenoxymethyl bedeuten, und

in Hf R¹ Wasserstoff oder Äthyl, R² Pentyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dirnethylpentyl, Phenoxymethyl oder p-Fluorphenoxymethyl und A 2-0xo-äthylen-(1,2) bedeuten.

Ebenso wie die Verbindungen der Formel I können auch die bevorzugten Verbindungen der Formel I, insbesondere jene der Formeln Ia bis Im in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor. Das gleiche gilt für die Verbindungen der allgemeinen Formel II, insbesondere auch für die bevorzugten Verbindungen der Formeln Ha - Hf.

In den Verbindungen der Formeln IH bis X haben die Symbole R bis R , M und Y die dort angegebenen Bedeutungen.

R "bedeutet einen Alkylrest mit 1 "bis 5 C-Atomen und kann insbesondere (mit Ausnahme von Wasserstoff) die für R angegebene Bedeutung haben.

Die Reste R' und R bedeuten eine freie oder eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe, wobei wenigstens einer der beiden Reste eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten muß.

Bei funktionell abgewandelten Hydroxygruppen handelt es sich vorzugsweise um z.B. mit einer gesättigten oder un-.gesättigten aliphatischen, cyoloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder auch einer anorganischen Säure veresterten OH-G-mppen. Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, wie Ameisen-, Essig-, Butter-^· oder isobuttersäure, oder auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure.. .-.-■■■

Bevorzugte Sulfonsäuren sind solche, die. sich von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methan- oder A'thansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z.B. Benzol-, p-Tdluol- odei 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure ableiten, fis, kann sich auch Um substituierte Sulfonsäuren, wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-BrombeniZölsulfonsäure handeln. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate. ^: -:-. =?'-■■ ■

h0 38

3823/1031

Funktionell abgewandeltes OH kann weiterhin eine verätherte OH-G-ruppe bedeuten, z.B. Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy; Alkoxy mit vorzugsweise bis zu β C-Atomen, insbesondere tert.-Butoxy;" Tetrahydropyranyloxy; oder TrialkylsiIyIoxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.

Die Reste R und R sind gleich oder ungleich und bedeuten Alkyl mit 1 bis β G-Atomen, vorzugsweise unver-.zweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, aber auch Pentyl oder Hexyl; verzweigtes Alkyl wie insbesondere Tsopropyl oder Isobutylj Cycloalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, aber auch Cyclopropyl, Cyclobutyl oder

α 10 Cycloheptyl. Gemeinsam können die Reste R und R auch Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten, vorzugsweise unverzweigtes Alkylen wie Tetramethylen, Pentamethylen oder Hexamethylen. Falls die Alkylengruppe durch 0, S, oder NH unterbrochen ist, so bedeutet sie vorzugsweise -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- oder

-CH₉CH₉-NH-CHoCH₀-.
ad. cd

M bedeutet MgCl, MgBr, MgJ oder Lithium.

Y bedeutet neben Chlor, Brom oder Jod auch einen Rest

5 5 ·

OR . R^ hat vorzugsweise die oben angegebenen. Bedeutungen, sodaß Y daher vor allem auch Alkanoylo'xy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, z.B. Aeetoxy-Rest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II leiten sich von 7-(2-Alkyl-cyclopentyl)-heptansäureh ab. Die 7-(2-0ctyl-cyclopentyl)-heptansäure wird auch Prostansäure

bO9823/1üai

genannt, wenn die beiden mit dem GycIopentanring verbundenen Ketten trans-ständig sind. Die Verbindungen der Formeln I und II werden im Folgenden als Derivate der 12-Prostensäure be ze ieh.net.

Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um die 9,15-Dihydroxy-12-prostensäuren bzw. deren Derivate, wie vorzugsweise 9,15-Dihydroxy-16-methyl-, 9,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-16-methyl-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-16,16-dimethyl-, 9,15-Dihydroxy-19,19-dimethyl-, *9,15-Dihydroxy-15-alkyl-19,19-dimethyl-,. 9,15-Dihydroxy-20-homo-, 9,15-Dihydroxy-16-methyl-20-homo-, 9,15-Dihydroxy-1 6,1 ö-dimethyl^O-homo-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-20-homo-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-16-methyl-20-homo-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-16,16-dimethyl-20-homo-, 9,15-Dihydr oxy-20-bishomo-, 9_f 15-Dihydroxy-16-methyl-20-bishomo-, 9,15-Dihydroxy-16,1G-dimethyl-^O-bishomo-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-20-bishomo-, 9,15-Dihydroxy-15-alkyl-16-methyl-20-bishomo- oder 9,15-Dihydroxy-16,16-dimethy1-20-bishomo-12-prostensäure bzw. deren Alkylester, insbesondere -die Äthylester. Besonders bevorzugt sind die entsprechenden 15-Methyl- und 15-Äthylverbindungen bzw. deren Alkylester, insbesondere die Äthylester. Es kann sich aber auch um gegebenenfalls substituierte 16-Phenyloxyderivate der 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-12-prostensäure (bzw. deren Ester) handeln, vorzugsweise um 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,2 O-te tranor-16-p-chlorphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-bromphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-methylphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-trifluormethylphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-p-methoxyphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-alkyl-16-phenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-15-alkyl-

ϋΠ98.23/1 OJ 1

2455376

16-p-fluorphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-alkyl-16-p-chlorphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-^-alkyl-iö-p-bromphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-1 '5-alkyl-16-p-methylphenoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-aikyl-i6-ptrifluormethoxy-, 9,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-alkyl-16-p-methoxyphenoxy-12-prostensäure bzw. deren Alkylester, insbesondere deren Äthylester; die 15-MethyI- und die 15-Äthylderivate sind besonders bevorzugt.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II handelt es sich z.B. um 9-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäure bzw.deren Derivate, oder um Derivate der 9-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-12-prostensäure. Bevorzugte Derivate sind 9-Hydroxy-15-0X0-16-methyl-, 9-Hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-·, 9-Hydroxy-15-oxo-20-homo-, 9-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-, 9-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-20-homo-, 9-Hydroxy-15-0X0-16,16-dimethyl-20-homo-, 9-Hydroxy-15-oxo-1G-methyl-20-bishomo-, 9-Hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-20-bishomo-, 9-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-, 9-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-pfluorphenoxy-12-prostensäure bzw. deren Alkylester, insbesondere deren Äthylester. Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind aber auch 9,15-Di-acyloxy-12,H-prostadiensäuren bzw. deren Ester, vor allem die 9,15-Di-acetoxyderivate.

Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sich z.B. um Derivate der 9-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäure bzw. der 9-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-aryloxy-12-prostensäure bzw. deren Ester. Aryl bedeutet hier und im folgenden neben Phenyl auch 1 bis 3 mal durch F, Cl, Br, CH-, CF, oder OCH, substituiertes Phenyl.

Bei den Verbindungen der Formel IV handelt es sich um Alkylgrignardverbindungen.mit 1 bis 5 C-Atomen oder um

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die entsprechenden Alkyllithiumverbindungen, vorzugsweise um die entsprechenden unverzweigten Alkylverbindungen, wie Methylmagnesiumchlorid, A'thylmagne siumchlorid, Propylmagnesiumchlorid, Buty!magnesiumchlorid oder Pentylmagnesiumchlorid bzw. die entsprechenden -magnesiumbromide, -magnesium;) odide oder -lithiumverbindungen; es kann, sich aber auch um verzweigte Alkylmagnesiumhalogenide bzw. Alkyllithiumverbindungen handeln, wie vorzugsweise Isopropy!magnesiumchlorid, Isobutylmägnesiumchlorid oder Isopentylmagnesiumchlorid bzw. die entsprechenden -magnesiumbromide,, -magnesium;) odide oder -lithiumverbindungen. , .

Bei den Verbindungen der Formel V.mit R .= H handelt es sich um 9-Hydroxy-15-QXO-16,17,18,19,20-pentanor-12-prostensäure bzw. deren Ester. Wenn E Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, so handelt es sich bei den Verbindungen der Formel V z.B. um.Derivate.der 9-Hydroxy^ 15-oxo-17j13,19,SO-tetranor-ia-pröstensäure, -18,19,20-trisnor-12-prOstensäure, -ig^O-bisnor-IE-prostensäure oder -^O-nor-^-prostensäure bzw. deren Ester* Wenn E Alkyl mit 5 Ö-Atomen bedeutet, so ist eine Verbindung der Formel V vorzugsweise die. ^-Hydr.oxy-15-OXq-⁴12-prostensäure selbst oder einer ihrer Ester.

Bei den Verbindungen der Formel-VI handelt.es sieh entweder um Alkylgrignardverbindungen bzw... Alkyllithiumverbindungen mit 5 bis 9 C-Atomen- .oder um Aryloxjrmethylgrignard-, bzw. -Iithiumyerbindungen. Als Alkylgrignard- bzw. -lithiumverbindungen sind die■unverzweigten Verbindungen mit 5 bis 7,C-Atomenj wie pentylmagnesiumchlörid, Hexylmagnesiumchlorid oder Hepty!magnesiumchlorid bzw. die entsprechenden -magnesiumbromide, ^magnesiümjodide oder -lithiumverbindungen bevorzugt. .

ΰ O 8 B 2 3 / 1 Q J

Bei den Aryloxymethylgrignard- bzw. -lithiumverbindungen der Formel VI handelt es sich beispielsweise um Phenoxymethy lmagnesiumbromi d oder um durch F, Cl, Br, CH,, CF, oder CH~O substituierte Phenoxymethy!magnesiumbromide, vorzugsweise um die monosubstituierten, insbesondere um die p-substituierten, wie p-Fluorphenoxymethyl-, p-Chlorphenoxymethyl-, p-Bromphenoxymethyl-, p-Methylphenoxymethyl-, p-Trifluormethylphenoxymethyl- oder p-Methoxyphenoxymethyl-magnesiumbromid, bzw. die entsprechenden -magnesiumchloride, -magnesium;]odide oder -lithiumverbindungen.

Es kann sich aber auch um di- oder tri-substituierte Phenoxymethylgrignardverbindungen bzw. -Iithiumverbindungen handeln, beispielsweise um 2,3-Dichlor-, 2,5-Dichlor-, 3,5-Dichlor-, 2,5-Dibrom-, 3,5-Dibrom-, 2,3-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Dimethoxy-, 3, 5 - Dirne th oxy-, ^Chlor^-methoxy-, 2-Chlor-5-methoxy-, 4-Brom-3-methoxy-, 2-Brom-5-methoxy-, 4-Chlor-2-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-3,5-dimethoxy oder 4-Chlor-3,5-dimethoxy-phenoxymethy1-magnesiumchlorid bzw. die entsprechenden -magnesiumbromide, -magnesiumjOdide oder -lithiumverbindungen.

Bei den Verbindungen der Formel VII handelt es sich um Derivate der 9,15-Dihydroxy-12-prostensäure bzw. deren Ester, bei denen wenigstens eine OH-G-ruppe funktionell abgewandelt ist. Vor allem handelt es sich daher um die 9-Monoaeyl-, 15-Monoacyl- oder 9,15-Diacylderivate der als bevorzugte Verbindungen der Formel I. genannten Derivate der 12-Prostensaure bzw. deren: Ester, wobei als Acylrest vor allem einer der bei den Resten

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R⁷ und R⁸ genannten Acylrestein Präge kommt, besonders bevorzugt sind die bei R^ genannten Acylreste.

Als reduzierendes Mittel, mit welchem man eine Gruppe A = -CO- in eine Gruppe A = -CHOH- umwandelt, können Metallhydride, insbesondere komplexe Metallhydride angewendet werden. Ihr Reduktionspotential darf nicht eo groß sein, daß die COOR -Gruppe verändert wird. Geeignet sind z.B. Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid; ferner Lithiumborhydrid, insbesondere auch komplexe Trialkylborhydride, wie Lithiumthexyllimonylboran (J.Am.ehem. Soc. 93.» 1491 /j9T£7)oäex auch cyclische Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid (J.Am.ehem.Soc. 93, 7319 /1*971/); Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z.B. LiAl(O-tert.-C ,Hg)₁₅H, Hatriumtrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Weiterhin sind Aluminiumalkoholate, z.B. Triisopropyl- oder Triisobutylaluminiumalkoholate in Gegenwart des alkoholateildenden Alkohols als Reduktionsmittel geeignet.

Hydrolysierende Mittel, welche man beispielsweise mit Verbindungen der Formel VII umsetzt, aber auch bei anderen hydrolytischen Umsetzungen verwenden kann, sind reines Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel kommen z.B. in Frage Alkohole mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen, insbesondere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, tert.-Butylalkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol

150 98 23/ 1 OJ 1

oder 2-Äthoxyäthanol; Äther mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, insbesondere aliphatische oder heterocyclische, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran (= THI¹), Dioxan, AthylenglykoIdimethylather, Äthylenglykoldiäthyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther; Säuren, vorzugsweise aliphatische Carbonsäuren mit bis zu 4 C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, wie Äthylformiat, Äthylacetat, Äthylbutyrat, Butylacetat oder Butylbutyrat; Ketone, vorzugsweise aliphatische Ketone mit bis zu 6 C-Atomen, wie Aceton, Butanon, Pentanon-3, •3-Methylbutanon-2 oder Hexanon-2; Amine, vorzugsweise mit bis zu 12 C-Atomen, insbesondere aliphatische Amine wie Triäthylamin, Athanolamin, Triäthanolamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin oder Tri-n-butylamin, aber auch alicyclische oder heterocyclische Amine, wie Cyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Pyridin; aprotisch dipolare Lösungsmittel, vorzugsweise Amide wie Dimethylformamid (= TMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (= HMPT), aber auch z.B. Nitrile wie Acetonitril; oder Schwefelverbindungen wie Dirnethylsulfoxid (= DMSO) oder Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel, wobei wenigstens eine Komponente dieser Gemische gut mit Wasser mischbar sein soll.

Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Hydrolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; aber auch organische Säuren, z.B. Carbonsäuren wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure; oder Sulfonsäuren wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure; als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Hydrolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder

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Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische Salze, wie Natriumoder Kaliumcarbonat. Auch organische Basen, vorzugsweise Amine, insbesondere primäre, sekundäre oder tertiäre, wie aliphatische mit bis zu 12 C-Atomen, beispielsweise Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, Triäthyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Tri-nbutylamin; alicyclische wie Cyclohexylamin oder Dirne thylanilin; heterocyclische wie Pyrrolidin, 'Piperidin, Morpholin, Pyridiri, a-Picolin oder öhinoliii; oder quartäre Ammoniumhydroxide, wie Z.B. Tetraine thy lammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid können als basische Katalysatoren verwendet werden. V/enn das Lösungsmittel(gemisch) bereits basisch oder sauer ist, kann·auch auf den Zusatz eines basischen oder eines sauren Katalysators verzichtet, werden.

Veresternde Mittel sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 G-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HGl, HBr, HJ, HpSO., Η-,ΡΟ., Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulf ons äure oder p-Tolüolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan; Olefine (z.B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z.B. ZnCl₂, BF,, HgSOi, Arylsulfonsäure, Pyröphosphorsäure* Borsäure, Oxalsäure); Alky!halogenide mit bis zu 4 C-Atomeh, vorzugsweise Bromide, wie A'thyl-, Pröpyl-, " Isopropyl- oder Bütylbromid, aber auch die entsprechenden

b C) 9 8 23/ 1 (J-

-chloride oder -jodide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -athylsulfonat, oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.

Als solvolysierende Mittel kann man neben den oben genannten hydrolysierenden Mitteln auch die dort genannten .wasserfreien organischen Lösungsmittel verwenden, Insbesondere kommen für eine Umesterung in Präge»die genannten Alkohole mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen; die aliphatischen Carbonsäuren mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen; und die Ester mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen. Man arbeitet meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Neben den oben genannten, für die Hydrolyse geeigneten, Katalysatoren kommen insbesondere auch Lewis-Säuren wie BF₅, BCl.,, AlCl₅, ZnCl₂ oder SnCl. in Frage.

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Bei den Verbindungen der Formel VIII handelt es sich um Derivate der 9-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäure bzw. um Aryloxy-substituierte Derivate der 9-Hydroxy-15-oxo-

17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure, wobei R insbesondere die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Bei den Verbindungen der Formel IX handelt es sich um Aeylchloride, -bromide oder -godide bzw. um Säureanhydride, wobei als Acylreste alle die bei R angegebenen in Präge kommen;· wenn eine Verbindung der Formel IX ein Säureanhydrid ist, so handelt es sich vorzugsweise um ein symmetrisches JSäureanhydrid. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IX sind Acetylchlorid, Acetylbromid, Acetyljodid und Acetanhydrid.

Die Verbindungen der Formel X sind Derivate der 9-Hydroxy-15-amino-12,14-prostadiensäure. Vor allem handelt es sich um die 15-Dimethylamino-, 15-Diäthylamino-, 15-Pyrrolidino-, 15-Piperidino-, 15-Morpholino- und 15-Thiomorpholinoderivate.

Ketalisierende Mittel sind Alkohole, vorzugsweise einwertige aliphatisch^ Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere unverzweigt, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol; aber auch verzweigte Alkohole, wie Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol; insbesondere sind ketalisierende Mittel auch zweiwertige aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 2,oder 3 C-Atomen, wie Äthylenglykol oder 1,3-Propylenglykol. Die genannten Alkohole wirken in Gegenwart eines sauren Katalysators ketalisierend. Als saure Katalysatoren kommen die.oben bei den hydrolisierenden Mitteln genannten in Frage; Methansulfonsäure,

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p-Toluolsulionsäure und Schwefelsäure sind bevorzugt.

Bei den im folgenden beschriebenen chemischen Verfahren handelt es sich um Analogieverfahren,.welche unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden können. Sie können insbesondere nach den in den Standardwerken der präparativen organischen Chemie, wie HOUBEN-WEYL, Methoden der Organischen Chemie, Organic Reactions, I.F.FIESER und M.FIESER, Reagents for Organic Synthesis beschriebenen Verfahren unter den für diese Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise aus den Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit einem sekundären Amin. Als sekundäre Amine HNR R kommen insbesondere die oben, als basische Katalysatoren für eine Hydrolyse genannten in Frage. Die Reaktionsbedingungen sind weiter unten angegeben.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem sekundären Amin entsteht intermediär ein Enamin der Formel X. Es ist möglich, dieses Enamin der Formel X zu isolieren und daraus durch Reaktion mit einem solvolysierenden Mittel die gewünschte Verbindung der Formel III herzustellen. Besonders vorteilhaft ist es aber, auf eine Verbindung der Formel VIII das sekundäre Amin einwirken zu lassen und direkt, d.h. ohne Isolierung des Enamins der Formel X die Verbindung der Formel III herzustellen. In einzelnen Fällen ist das sich als Zwischenprodukt bildende Enamin der Formel X so empfindlich, daß eine Isolierung des Enamins der Formel X nicht gelingt.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen von Halogeniden der Formel R³-C1, R -Br oder R -J mit Magnesium, Lithium oder einer Alkyl-

ü 0 9 S 2 3 / UfSl

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lithiumverbindung wie n-Butyllithium, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels.

Die Verbindungen der Formel V (R = OH₅) kann man aus dem bekannten 7-(2-Tetrahydropyranyloxy-5-formyl-cyclopentyl)-heptansäuremethylester nach' an sich bekannten Methoden durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Dimethyl-2-ketoalkylphosphonat der Formel ( in Gegenwart einer starken Base,

₂₂

hydrolytische Abspaltung der Tetrahydropyranylschutzgruppe in Gegenwart eines sauren Katalysators und Umsetzen des erhaltenen 7-Z2-Hydroxy-5-(3-oxo-3-R -1-propenyl)-cyclopentyX7-heptansäuremethylesters mit einem sekundären Amin. Andere Verbindungen der Formel V (R ungleich CH~) können ebenfalls aus dem bekannten 7-(2-Tetrahydropyranyloxy^S-formyl-cyclopentyl)-heptans äuremethylester nach vorheriger (basischer) Verseifung und gegebenenfalls neuer Veresterung hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten. Ausgangsverbindungen hergestellt werden, vorzugsweise aus Alky!halogeniden bzw. aus gegebenenfalls ein- bis dreifach durch F, Cl, Br, CH₅, CF₅ oder OCH₅ substituierten Phenoxymethylhalogeniden und Lithium oder Magnesium oder einer Alkyllithiumverbindung, wie n-Butyllithium. Die Umsetzungen können unter den für die Herstellung solcher.organometallischer Verbindungen bekannten und in.der Literatur näher beschriebenen Reaktions!)edirigungeη durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VII (R¹ = CH₅, R^ -■= Tetrahydropyranyloxy,R = OH) kann man beispielsweise herstellen aus

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dem bekannten 7-(2~Tetrahydropyranyloxy-5-formylcyclopentyl)-heptansäuremethylester durch umsetzen mit einem Dimethyl-2-keto-alkylphosphonat der Formel (CH₅O)₂P(O)CH₂COR⁵ in Gegenwart einer starken Base, Umsetzen des erhaltenen 9-Tetrahydropyranyloxy-15-oxo-13-prostensäurederivates mit einem sekundären 1min (wobei vorzugsweise das intermediär entstehende Enamin nicht isoliert wird) und Umsetzung des erhaltenen 9-Tetrahydropyranyloxy-i5-oxo-i2-prostensäurederivats mit einer Verbindung der Formel YI. Analog können auch andere Verbindungen der Formel VII (R ungleich CH₇, R = Tetrahydropyranyloxy, R' a OH) aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Man kann auch in an sich bekannter Weise die Tetrahydropyranyloxygruppe des 7-(2-Tetrahydropyranyloxy-5-formyl-cyclopentyl)-heptansäuremethylesters gegen eine andere funktionell abgewandelte OH-G-ruppe austauschen und kann dann andere Verbindungen der Formel VII (R = funktionell abgewandeltes OH ungleich Tetrahydropyranyloxy) nach der vorstehend angegebenen Reaktionsfolge herstellen.

Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren aus 7-(2-Hydroxy-5-formylcyclopentyl)-heptansäuremethylester (erhältlich aus dem entsprechenden Tetrahydropyranyloxyderivat durch saure Verseifung) durch Umsetzen mit einem Dimethyl-2-ketoalkylrphosphonat oder einem gegebenenfalls substituierten Dimethyl-2-keto-3-phenoxypropylphosphonat hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

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• - 27 -

Die Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit einem ketalisierenden Mittel hergestellt werden. Man arbeitet im allgemeinen unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines sauren Katalysators. Als organisches Lösungsmittel kann man vorzugsweise auch das ketalisierende Mittel im Überschuß verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise zwischen -10 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; vorzugsweise arbeitet man zwischen +10° und +80°. Die Reaktionszeiten hängen insbesondere von der Reaktionstemperatur ab und liegen beispielsweise zwischen 2 Stunden und 6 Stunden.

4- 5

Verbindungen der Formel II mit insbesondere R = R

erhält man aus den Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel IX. Die Reaktionsbedingungen für solche Acylierungsreaktionen sind an sich bekannt. Man arbeitet üblicherweise unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines sauren Katalysators. Als Lösungsmittel kann man z.B. Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit bis zu 8 C-Atomen, wie Hexan, Heptan, 2,2,4-Trimethylpentan, Cyclohexan, .Benzol oder Toluol; Halogenkohlenwasserstoffe, vorzugsweise einen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff mit insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthylen, Perchlorbutadien, aber auch einen aromatischen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol; Äther, wie
Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder Gemische dieser Lösungsmittel verwenden. Besonders vorteilhaft ist es, einen Überschuß des Acylierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden, insbesondere dann, wenn es sich bei den Verbindungen- der Formel IX um

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Cartonsäureanhydride handelt. Man arbeitet vorzugsweise "bei Temperaturen zwischen -5° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, insbesondere zwischen Raumtemperatur und +100⁰C. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen einer Stunde und 12 Stunden. Bei der hier beschriebenen Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, in den A -CH=C(OR⁵)- bedeutet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

Q IQ

jait einem sekundären Amin HNR^R erfolgt unter den für die Bildung von Enaminen üblichen Reaktionsbedingungen, insbesondere unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels und eines sauren oder basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds oder Alkalimetallcarbonats. Als Lösungsmittel sind neben den oben für die Umsetzung einer Verbindung der VIII mit einer Verbindung der Formel IX genannten auch Alkohhole geeignet, insbesondere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol; oder auch aprotisch dipolare Lösungsmittel, wie Carbonsäureamide, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril oder organische Schwefelverbindungen, wie Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrothiophen-SjS-dioxid. Die Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise zwischen +10° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 3 Stunden und 12 Stunden. Besonders vorteilhaft ist es, das Reaktionsgemisch zunächst einige Stunden, beispielsweise 3 bis 5 Stunden, bei Raumtemperatur stehen zu lassen und anschließend kurze Zeit, beispielsweise 0,5 bis eine Stunde auf Temperaturen zwischen ungefähr 70° und 100° zu erhitzen. In der Regel erhält man nach dem

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hier beschriebenen Verfahren direkt die Verbindungen der Formel II; man kann aber auch die intermediär entstehenden Enamine der Formel X isolieren. Dies gelingt beispielsweise durch v/eitgehendes Abdestillieren des Lösungsmittels, Lösen des Rückstandes in einem niedrig siedenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Extrahieren der organischen Phase mit Wasser, um den (basischen) Katalysator zu entfernen, Trocknen der organischen Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels. Die so erhaltenen Enamine der Formel X können leicht durch ■ Einwirken von sauren Katalysatoren unter Verwendung ge-.eigneter inerter organischer' Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formel II gespalten werden.

Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel III oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze mit"einem reduzierenden Mittel werden z.B. in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch in Wasser bzw. in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und β Stunden.

Die Umsetzungen τοπ Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV sowie von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI erfolgen in den für solche Reaktionen üblichen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Äthern, wie Diäthyläther, Diisopropylätber, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol; Benzol, Toluol, Xylol oder anderen Kohlenwasserstoffen oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Man kann entweder das Keton der Formel III bzw. der Formel V zu einer Lösung der Organometallverbindung der Formel IV bzw. VI zugeben oder auch umgekehrt, eine Lösung der

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Organometallverbindung zu einer Lösung des entsprechenden Ketons hinzufügen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann etwa zwischen -25 und Raumtemperatur liegen. Die bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV bzw. einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI zunächst erhaltenen Addukte werden in an sich bekannter Weise, z.B. mit Wasser, wässerigen Salzlösungen wie Ammoniumchloridlösungen, oder wässerigen Säuren, beispielsweise wässeriger Essigsäure zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert. In der Regel erfolgt die Hydrolyse direkt beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit hydrolysierenden Mitteln führt man z.B. bei Temperaturen zwischen -20° und 100° aus. In der Regel arbeitet man in Gegenwart eines sauren, vorzugsweise eines basischen Katalysators unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels.

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Verbindungen der Formel I (R = H) können nach an sich bekannten Methoden mit einem veresternden Mittel verestert werden. Man arbeitet in einem geeigneten inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Alkohol, vorzugsweise einem niederen verzweigten oder unverzweigten Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol oder Butanol, oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.

Ester der Formel I (R ungleich H) können in andere Verbindüngen der Formel I (vorzugsweise mit R = H) durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu den Säuren der Formel I (bzw. ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wässerigen Medien, beispielsweise in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit Äthern, wie Äthylenglykolmonomethylather, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr 1 Stunde bis 12 Stunden

Umesterungen werden vorzugsweise in den wasserfreien Alkoholen R OH (R¹ ungleich H) durchgeführt, deren Alkylrest im gewünschten Ester erscheinen soll. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 0° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-,

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Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere AsymmetrieZentren, stets aber wenigstens zwei. Sie werden daher meist als Gemische verschiedenen stereoisomerer Formen erha'lten, d.h. als Racemate oder in der Regel als Gemische von Racematen. Da verschiedene Racemate zueinander diastereomer sind, können sie aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei insbesondere anstelle der Verbindungen selbst gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können), durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer' Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.

Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit·einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet.

So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der

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Formel I (R = H) mit optisch, aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Faphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, "basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Verbindungen der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze "bzw. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch, aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.

Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktioneilen Gruppe können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (-)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen, wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch, aktiv sind.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den

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neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie G-leit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.

Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 bis 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht? die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.

Die im folgenden angegebenen IU-Werte wurden auf Dünnschichtfertigplatten Kieselgel ^25/L ^{der Firma E}· ^Merck bestimmt. Wenn nicht anders angegeben, wurde als Laufmittel ein Gemisch aus 6 Volumsteilen Diehlormethan und 1 Volumsteil Aceton verwendet. Die IR-Spektren wurden mit einem Gerät Perkin Eimer 6 als Film aufgenommen.

IR-Spektren (= IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert.

UV-Spektren (= TJV) wurden mit einem Gerät DK 2 A (Beckmann) in Äthanol als Lösungsmittel aufgenommen.

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Beispiel 1

Man erhitzt ein Gemisch aus 0,5 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester, 5 ml Acetanhydrid, 2 ml Acetylehlorid und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 100°, gießt nach dem Erkalten in 100 ml Eiswasser, welches 15 g NaHCO, enthält, extrahiert 2 mal mit je 50 ml Diäthyläther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über NanSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Petroläther: Diisopropyläther:Triäthylamin = 100 : 100 : 1) 9ß,15-Diacetoxy-12,14-prostadiensäureäthylester, UV: 243 - 244 nm (£ = 19800).

Analog sind erhältlich durch Acetylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII: '9ß,IS-Diacetoxy-iö-methyl-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-16,16-dimethyl-12,14-prostadiensäureäthy!ester, 9ß,15-Diacetoxy--16-äthyl-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-19,19-dimethyl-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-20-homo-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß, 15--Diac et oxy-16-methyl-20-homo-12,14-prostadiensäure-'äthylester, 9ß,15-Diacetoxy-16,16-dimethyl-20-homo-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-20-bishomo-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-16-methyl-20-bishomo-12,14-prostadiensäureäth3rlester und 9ß,15-Diacetoxy-16,16-dimethyl-20-bishomo-12,14-prostadiensäureäthylester. .

609823/10 3

Beispiel 2

Man läßt ein Gemisch aus 0,5 g 9ß~Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester, 7 ml Acetanhydrid und 0,5 ml konz. HpSO. 32 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuehtigkeitsausschluß stehen, gießt in 100 ml Eiswasser, extrahiert 3 mal mit je 20 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Na^SO,, destilliert das lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Diisopropyläther : Petroläther : Triäthylamin = 100:100:1) 9ß,15-Diacetoxy-12,14-prostadiensäureäthylester,

UV : 243 - 244 nm (I = 19800).

Analog sind erhältlich durch Acetylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII: 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-chlorphenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-bromphenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß, 15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-methylphenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester, 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-trifluormethylphenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester und 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-methoxyphenoxy-12,14-prostadiensäureäthylester.

B 0 9 8 2 3 /

Beispiel 3

Man kocht ein Gemisch aus 0,5 g 9ß-Hydroxy-T5-oxo-13-prostensäureäthylester, 4 ml Acetylbromid, 10 ml Benzol und 0,2 g Methansulfonsäure 4 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß, gießt nach dem Erkalten in 80 ml Eiswasser, welches 12 g WaHG¹O- enthält, sättigt mit NaOl, extrahiert 2 mal mit je 40 ml Benzol, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Na^ SO., destilliert das Lösungsmittel at) und erhält nach chromatographischer Reinigung (Zieselgel/Diisopropyläther : Petrοlather : Triäthylamin = 100:100:1) 9ß,15-Diacetoxy-12,14-prostadiensäureäthylester,

ITV": 243 -. 244 nm (C = 19800).

6 0 9 8 2 3 / 1 0

Beispiel 4

Man erhitzt ein Gemisch aus 1 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester, 10 ml Acetanhydrid, 30 ml Eisessig und 1 g Benzolsulfonsäure unter Feuchtigkeitsausschluß 12 Stunden auf 50°, gießt auf 100 g Eis, neutralisiert mit festem NaHCO-, extrahiert zweimal mit je 30 ml Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Na«SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel / jDiisopropyläther : Petroläther : Triäthylamin = 100:100:1) 9ß,15-Diacetoxy-12,14-prostadiensäureäthylester,

UV: 243 - 244 nm (£=19800).

Analog sind erhältlich durch Acetylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII: 9ß,15-Diacetoxy-12,14-prostadiensäuremethylester, 9ß,15-Diacetoxy-16-methyl-12,14-prostadiensäuremethylester, 9ß,15-Diacetoxy-16,16-dimethyl-12,14-prostadiensäuremethylester, 9ß,15-Diacetoxy-20-homo-12,14-prostadiensäuremethylester, 9ß,15-Diacetoxy-20-bishomo-12,14-prostadiensäuremethylester, 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12,14-prostadiensäuremethylester, 9ß,15~Diacetoxy-12,14-prostadiensäurepropylester, 9ß, ^-Diacetoxy-iö-methyl-^, 14-prostadiensäurepropylester, 9ß,15-Diacetoxy-16,16-dimethyl-12,14-prostadiensäurepropylester, 9ß,15-Diacetoxy-20-homo-12,14-prostadiensäurepropylester, 9ß,15-Diacetoxy-

B 0 9 8 2 3/10 3 1

20-bishomo-12,14-prostadiensäurepropylester, 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12,14~prostadiensäurepropylester, 9ß,15-Diacetoxy-12,14-prostadiensäurebutylester, 9ß,15-Diacetoxy-16-methyl-12,14-prostadiensäurebutylester, 9ß, 15-Diacetoxy-16, i6-dimethy 1-12,14-prostadiensäure'butylester, 9ß, 15-Diacetoxy-20-homo-12,14-prostadiensäurebutylester, 9ß, 15-Diacetoxy-20-bish.omo-12,14-prostadiensäurebutylester und 9ß,15-Diacetoxy-17,18,19,20-tetranor-16-pfluorph.enoxy-12,14-prostadiensäurebutylester.

Beispiel 5

Man kocht ein Gemisch aus 25 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureätbylester, 6,3 ml Pyrrolidin, 312 mg p-Toluolsulfonsäure und 500 ml trockenem Benzol 20 Stunden unter Stickstoff, PeuchtigkeitsausSchluß und Rühren am Wasserabscheider, verdünnt nach dem Erkalten mit 600 ml Diäthyläther, wäscht mit gesättigter wässeriger NaCl-LÖsung, bis ein pH-Wert zwischen 7 und 8 erreicht wird, .trocknet die organische Phase über Na₂SO., destilliert das lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel /Dichlormethan : Petroläther : Aceton =5:5:1) 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester,

IR: 3450, 1730, 1670 und 1630 cm"¹.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit Pyrrolidin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhältlich:

60982 3/1031

9ß-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-12-prOstensäureäthylester , 9ß-Hydroxy-15-oxo-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-1 6,16-diinethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-20-t)ishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester und 9ß-Hydroxy-15-0X0-16,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester .

Beispiel 6

Man kocht ein Gemisch aus 12 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester, 3 ml Piperidin, 0,2 g Methansulf onsäure und 200 ml trockenem Chloroform 8 Stunden unter Stickstoff, FeuchtigkeitsausSchluß, wäscht nach dem Erkalten die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung, bis ein pH-Wert von etwa 7,5 erreicht ist, trocknet die organische Phase über Na₂SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (KieseIgel/Dichlormethan : Petrοlather : Aceton = 5 '· 5 : 1) 9ß-Hydroxy-15-0X0-12-prostensäureäthylester,

IR: 3450, 1730, 1670 und 1630 cm"¹.

Analog sind aus den entsprechenden "Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit Piperidin in Gegenwart von Methansulfonsäure erhältlich:

prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy^15-oxo-17,18,19,20

609H23/

tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensaureäthylester, 9ß~Hydroxy-i5-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-chlorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-i6-p-"brompherioxy-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18, ^^Ο-ΐβΐ^ηοΓ-Ι β-p-methylphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-trifluormethylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-1β-p-methoxyphenoxy-i2-prostensäureäthylester.

.6098 23/ UJJ 1

Beispiel 7

Man läßt ein Gemisch von 4 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-i3~ prostensäureäthylester, 1 ml Morpholin, G,2 g Kaliumcarbonat, 5 ml trockenem DMF und 50 ml trockenem Benzol 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und unter FeuchtigkeitsausSchluß stehen, kocht dann 45 Minuten, wäscht mit gesättigter NaOl-Lösung neutral, trocknet die organische Phase über NapSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Dichlormethan : Petroläther : Aceton = 5:5:1) 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester,

IR: 3450, 1730, 1670 und 1630 cm"¹.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen .. der Formel VIII durch Umsetzen mit Morpholin in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhältlich:

9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-0X0-16-methyl-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-0X0-16,i6-dimethyl-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-0X0-2O-homo-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,2 O-tetrancr-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäurepropylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-12-prostensäurepropylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-16,T6-dimethyl-12-prostensäurepropylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-20-homo-12-prostensäurepropylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-12-prostensäuremethylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäurepropylester, 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäurebutylester, 9ß-Hydroxy-15-0X0-16-methyl-12-prostensäurebutylester, 9ß-Hydroxy-15-0X0-16,16-dimethyl-12-prostensäurebutylester,

60982.1/10J1

9ß-Hydroxy-15-oxo-20-homo-12-prostensäurebutylester,
9ß-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-12-prostensäurebutylester und 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäurebutylester.

Beispiel 8

Analog Beispiel 5 erhält man aus 9cc-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester durch Umsetzen mit Pyrrolidin
.in Gegenwart von p-Toluolsul'fonsäure 9oc-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester,

IR : 3500, 1720, 1620cm"¹.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen
der Formel YIII durch Umsetzen mit Pyrrolidin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhältlich:

9oc-Hydroxy-15-0X0-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9cx-Hy3.roxy-15-oxΌ-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9oc-Hydroxy-15-0X0-16-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9cx-Hydroxy-15-oxo-16,16 -dime thy 1-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester und
9cx-Hydroxy-15-oxo-16,1 6-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester.

B-09S2 3/ 1 0 3

Beispiel 9

Analog Beispiel 6 erhält man aus 9a-Hydroxy-15-oxo-13~prostensäureäthylester durch Umsetzen mit Piperidin in Gegenwart von Methansulfonsäure 9a-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester,

IR: 3500, 1720, 1620 cm"¹.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit Piperidin in Gegenwart von Methansulfonsäure erhältlich:

9oc-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-chlorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 6-p-lDromphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-methylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-

prostensäureäthylester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-16-p-methoxyphenoxy-12-prostensäureäthylester

B03B23/

2455376

Beispiel 10

Analog Beispiel 7 erhält man aus 9a-Hydroxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester durch Umsetzen mit Morpholin in Gegenwart von Kaliumcarbonat 9a-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester,

IR: 3500, 1720, 1620 cm"¹.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit Morpholin in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhältlich: 9a-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäuremethylester, 9ct-Hydroxy-15-0X0-16-methyl-12-prostensäuremethylester, 9a-Hydroxy-15-0X0-16,16-dime-thy 1-12-prostensäuremethylester, 9a-Hydroxy~15-oxo-20-homo-12-prostensäuremethylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-12-prostensäuremethylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,2O-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäuremethylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäurepropylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-16-methyl-12-prostensäurepropylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-i2-prostensäurepropylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-20-homo-12-prostensäurepropylester,. 9α-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-

609823/1 Cm

12-prostensäurepropylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-1ö-p-fluorphenoxy-^-prostensäurepropylester, 9a-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäurebutylester, 9oc-Hydroxy-15-OXO-16-methy 1-12-prostensäurebutylester, 9<x-Hydroxy-15-0X0-16,16-dimethyl-12-prostensäurebuty!ester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-20-homo-12-prostensäurebutylester, 9oc-Hydroxy-15-oxo-20-bishomo-12-prostensäurebutylester und 9oc-Hydroxy-15-0X0-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäurebutylester.

Beispiel 11

Man rührt ein Gemisch aus 257 mg 9ß-Acetoxy-15-hydroxy-12-prostensäureäthylester, 4 ml Dioxan und 2 ml 1n wässerige KOH 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, säuert mit 5 ^iger Schwefelsäure an (pH-Wert etwa 2), extrahiert 3 mal mit je 6 ml Diäthyläther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über ITa₂SO-, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Zieselgel/Äthylacetat : Cyclohexan : Essigsäure = 50 : 50 : 1) 9ß,15-Dihydroxy-12-prostensäure,
R_f = 0,08
IR: 3370, 1710, 1570 cm"¹.

Das Ausgangsprodukt ist wie folgt herstellbar:

Man gibt zu .1,3 g 9ß,15-Dihydroxy-12,H-prostaäiensäureäthylester, gelöst in 15 ml trockenem Äthanol, unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur in Abständen von 30 Minuten 5 mal je 120 mg NaBH., säuert mit Eisessig unter Kühlung an, gießt in 80 ml Wasser, extrahiert

{509823/1031

mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über MgSO., destilliert das lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Diisopropyläther) 9ß-Acetoxy-15-hydroxy-12-prostensäureäthylester, R_f = 0,56

IR: 3500, 1720 und. 1450 cm"¹.

Beispiel 12

'Analog Beispiel 11 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII (herstellbar aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II durch Reduktion mit NaBH.) durch Hydrolyse erhältlich: 9ß,15-Dinydroxy-16-methyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-16-äthyl-12-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxy-19,19-dimethyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-2O-homo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydr oxy-16-methyl-~2 O-homo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-20-homo-12-prostensäure, 9ß,15-.Dihydroxy-20-bishomo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-16-methyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,2 O-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-chlorphenoxy-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-bromphenoxy-i2-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-16-p-methylphenoxy-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-trifluormethylphenoxy-12-prostensäure und 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,2 O-tetranor-16-p-methoxyphenoxy-12-prostensäure. .

BQ9S23/ 10 3

Beispiel 13

a) Man rührt ein Gemisch von 160 mg 9ß-Acetoxy-15~hydroxy-12-prostensäureäthylester, 8 ml Dioxan, 3 ml DMF, 1 ml 1n wässeriger NaOH 8 Stunden "bei 45° unter Argon, säuert mit 1n wässeriger Schwefelsäure an (pH-Wert etwa 3), extrahiert 2mal mit je 10 ml Chloroform, trocknet über NapSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/ Äthylacetat : Cyclohexan : Essigsäure =50 : 50 : 1) 9ß,15-Dihydroxy-12-prostensäure,
R_f = 0,08 ,

IR : 3370, 1710, 1570 cm"¹.

b) Man tropft 340 mg 9ß,15-Dihydroxy-12-prostensäure, gelöst in 15 ml trockenem Diäthyläther, zu 10 ml einer Losung von Natriumäthylat in trockenem Äthanol, welche durch Lösen von 240 mg Natrium in 100 ml trockenem Äthanol hergestellt wurde. Nach 15 Minuten destilliert man das Lösungsmittel ab.und erhält als Rückstand das Natriumsalz der 9ß,15-Dihydroxy-12-prostensäure.

c) Man gibt zu 73 mg des Natriumsalzes der 9ß,^ ^-prostensäure, gelöst in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 4 ml Dioxan, 3 ml 0,1 normale wässerige HCl, gibt 10 ml gesättigte wässerige NaCl-Lösung zu, extrahiert 3 mal mit je 10 ml Diäthyläther, wäscht die organische Phase 2 mal mit je 15 ml Wasser, trocknet über MgSO-, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9ß,15-Dihydroxy-12-prostensäure, R_f = 0,08.

b 0 9 8 2 3 / feÖs*3- "O * O

Beispiel 14

Man gibt zu 2 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester, gelöst in 20 ml trockenem Äthanol,'unter Eiskühlung, Stickstoff, Feuchtigkeitsausschluß und Rühren portionsweise innerhalb von 15 Minuten 206 mg ITaBH., rührt weitere 15 Minuten, tropft 0,325 ml Eisessig zu, gießt in 50 ml Wasser, destilliert das Lösungsmittel ab, extrahiert den Rückstand 3mal mit je 15 ml Diäthyläther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über FapSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand den 9ß,15-Mhydroxy-12-prostensäureäthylester, welcher nach zweimaliger chromatographischer Reinigung (zuerst Kieselgel/Dichlormethan : Aceton =10 : 1; dann Kieselgel/Petroläther : Äthanol = 9 : 1) in die beiden 15-Bpimeren aufgetrennt werden kann: Epimeres A: R_f = 0,27
Epimeres B: R_f = 0,22.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Reduktion mit FaBH. erhältlich:

9ß,15-Dihydroxy-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9ß, I^-Dihydroxy-I6,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-16-äthyl-12-prostensäureäthylester, 9ß, T5-Dihydroxy-19, ig-dimethyl-^-prosteiisäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-16-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-20-bishomo-12-prostensäureäthylester , 9ß,15-Dihydroxy-16-methyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-i6,16-dimethyl~20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-12-prostensäure-

BO9823/ 1 0 3 1

äthylester, 9ß, 15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-i6-pfluorpheiioxy-12-prostensäureäthylester, 9ß, 15-Dihydroxy-1 ?, 18,19,20-tetranor-i6-p~chlorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-i6-p-TDromphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß, T5-Mhydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-methylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß, ^-Diliydroxy-^, 18,19,20-tetranor-i6-ptrifluormethylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9-ß, 15-Diliydroxy-17,18,1 9, 20-tetranor-16-p-lllethoxyplLenoxy-12-prostensänxeäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-12-prOstensäuremethylester, 9ß, 15-Dihydroxy-16-methyl-12-prostensäiiremethylester, 9ß,15-Dihydroxy-16,1β-dimethyl-i2-prostensäuremethylester, 9ß, 15-I⁾ihyäroxy-20-holno-12-prostensäuremethylester, 9ß, 15-Dihydroxy-20-"bishomo-12-prostensäuremethylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-i2-prostensäuremethylester, 9-ß, 15-Dihydroxy-12-prostensäurepropylester, 9ß, 15-Dihydroxy-16-methyl-12-prostensäurepropylester, 9B,15-Dihydroxy-16,16-dimethy 1-12-prostensäiirepropylester, 9ß, 15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäurepropylester, 9ß,15-Dihydroxy-2O-bishomo-12-prostensäurepropylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prOstensäurepropylester, 9ß, 15-I>ihydroxy-12-prostensäurel)utylester, 9ß, 15-Dihydroxy-1 6-methyl-12-prostensäureTD-utylester, 9ß, 15-Dihydroxy-1 6,16-dimethyl-12-prostensäure"butylester, 9ß,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäurebutylester, 9ß,15-Dihydroxy-20-TDishomo-12-prostensäure'butylester und 9Q₁ 15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäurebutylester.

B09823/1031

Beispiel 15

Analog Beispiel H erhält man aus 12-prostensäureäthylester durch Reduktion mit ITaBH. die beiden 15-Epimeren des 9a,15-Dihydroxy-12-prostensäureäthylester s;
Epimeres A: - R~ = 0,29,
Epimeres B: R_f =0,25.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Reduktion mit NaBH. erhältlich: 9a,15-Dihydroxy-iβ-methyl-i2,-prostensäureäthylester, '9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethy1-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-16-äthyl-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-19,19-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-16-methy1-2O-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15~Dihydroxy-20-bishomo-12-prostensäureäthylester , 9a,15-Dihydroxy-16-methyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethy1-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-chlorphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-bromphenoxy-12-prostensäureät.hylester, 9a, 15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-methy!phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9α,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-trifluormethylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-methoxyphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-12-prostensäuremethylester, 9a,15-Dihydroxy-16-methyl-12-prostensäuremethylester, 9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-12-prostensäuremethylester,

B 0 9 S 2 3 / 1 C) 3 1

9α,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäuremethylester', 9α,15-Dihydroxy-20-bishomo-12-prostensäuremethylester, 9α, 1 5-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäuremethylester, 9a, 15-Di.hydroxy-12-prosten~ säurepropylester, 9a,15-Dihydroxy-16-methyl-12-prostensäurepropylester, 9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-12-prostensäurepropylester, 9a,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäurepropylester, 9a, 15-Dih.ydroxy-20-iDishomo-12-prostensäurepropylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-1ö-p-fluorphenoxy-^-prostensäurepropylester, 9a,15-Dihydroxy-12-prostensäurebutylester, 9a,15-Dihydroxy-16-methyl-12-prostensäurebutylester, 9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-12-prostensäurebutylester, 9a,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäure'butylester, 9a,15-Dihydroxy-20-bishomo-12-prostensäurebutylester und 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäurebuty!ester.

Beispiel 16

Man tropft zu 3,9 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester, gelöst in 200 ml trockenem Diäthyläther, unter Peuchtigkeitsausschluß, Stickstoff und Rühren Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 816 mg Magnesiumspänen und 2,12 ml Methyljodid), gelöst in 80 ml trockenem Diäthyläther, rührt weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt tropfenweise unter Eiskühlung mit 300 ml gesättigter wässeriger EH^Cl-Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über ITapSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9ß,15-Dihydroxy-15-methyl-12-prostensäureäthylester, welcher durch zweimalige chrornatographische Reinigung (zuerst Kieselgel/Dichlormethan : Aceton =10 : 1; dann Kieselgel/

BO 9 8 23/

Petroläther : Äthanol = 9 : 1) in. die beiden 15-Eplmeren aufgetrennt werden kann;

Epimeres A: R- = 0,20,
Epimeres B: E_f = 0,27.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Methy !magnesium;) odid erhältlich:

9ß,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl~12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-^,16,16-trimethyl-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester , 9ß,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß»15-Kihydroxy-15-methyl-2O-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester , 9ß,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-pfluorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methy1-16-p-bromphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,i5-Dihydroxy-17,18,I9,20-tetranor-15-methyl-16-p-methylphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-p-trifluormethy!phenoxy-12-prostensäureäthylester und 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-te tranor-15-me thyl-16-p-methoxyphenoxy-12-prostensäureäthylester.··

B Π 9 B ? Π / 1 0 J 1

Beispiel 17

Man tropft zu 3,7 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-12~prostensäureäthylester, gelöst in 200 ml trockenem Diäthyläther, unter Feuchtigkeitsausschluß, Stickstoff und Rühren Ithylmagnesiumjodid (hergestellt aus 720 mg Magnesiumspänen und 4,7 g Äthyljodid), gelöst in 75 ml trockenem Diäthyläther, rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt tropfenweise unter Eiskühlung mit 300 ml gesättigter wässeriger FH^Cl-Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Na₂SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand *9ß,15-Dihydroxy-15-äthy1-12-prostensäureäthy!ester.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Äthylmagnesiumjodid erhältlich:

9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-16,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9ß, ^-Dihydroxy-^-äthyl^O-homo-^- prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-16-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-16,16-dimethyl-20-homo-12-prostensäureäthy1-ester, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-20-bishomo-i2-prostensäureäthylester, 9ß, i^-Dihydroxy-^-äthyl-iö-methyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-16,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-äthyli6-phenoxy-12-prostensäureäthylester und 9ß»15-Dihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-15-äthyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester.

609823/ 1 03 1

Beispiel 18

Analog Beispiel 17 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Propylmagnesiumjodid erhältlich:

9ß,15-Mhydroxy-15-propy1-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-propyl-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-propyl-i6,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9ßj^^15-Dihydroxy-15-propyl-20-homo-12-prostensäureathylester, 9ß, 15-Dihydroxy-15-propyl-20-bishomö-12-prostensäureäthylester und 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranpr-15-propyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester.

Beispiel 19

Man tropft zu 3,7 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester, gelöst in 150 ml trockenem Diäthyläther, unter Feuchtigkeitsausschluß, Argon und Rühren bei -15 1,6 Butyllithium, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, rührt eine weitere Stunde, läßt auf 0 erwärmen, versetzt tropfenweise unter Eiskühlung mit 300 ml gesättigter wässeriger NH.CT-Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über NagSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9ß,15-Dihydroxy-15-butyl-12-prostensäureäthylester.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Butyllithium erhältlich: 9ß,15-Dihydroxy-15-butyl-16-methy1-12-prostensäureäthylester, gßJS-Dihydroxy-IS-butyl-IÖJÖ-dimethyl-^- prostensäureathylester, 9ß,15~Dihydroxy-15-butyl-20-

6 0 9 8 2 3/1031

homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-butyl-20-"bishomo-12-prostensä.ureäthylester und 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-butyl-20-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester.

Beispiel 20

Analog Beispiel 19 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Pentyllithium •erhältlich:

9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-12-prostensäureäthylester, 9ß, i^-Dihydroxy-^-pentyl-iö-methyl-^-prostensäureäthylesterj 9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-16,16-dimethy1-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-IS-pentyl-io-p-chlorphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-15-pentyl-16-pbromphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-T6-p-methylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-trifluormethylphenoxy-12-prostensäureäthylester und 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-1β-p-methoxyphenoxy-i2-prostensäureäthylester.

b Π 9 8 2 3 / 14Hi-T <fO 3 O

Beispiel 21

Analog Beispiel 16 erhält man aus 9a-Hydroxy-15-oxo-12-prostensäureäthylester durch umsetzen mit Methylmagnesiuinbromid 9a, 15--Dihydroxy-15-me thy 1-12-prostensäureäthylester als Gemisch der 15-Epimeren, R_£ = 0,29-

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Methylmagnesiumjodid erhältlich:

9«, 15-Dihydroxy-15,1 6-dimethyl-12-prostensäureätlSylester, 9a, 15-Dihydroxy~15,16', 16-trimethyl-12-prosten~ säureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9äc, 15-Dihydroxy-15,1 6-di- ' methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15>16,16-trimethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-15-methyl-20-'bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15~Dihydroxy-15,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-T5,16,16-trimethyl-2O~Mshoino-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-mBthyl-.l 6-phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,^-Dihydroxy-I?,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-I>ihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-p-chlorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-pbromphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-i6-p-methylphenoxy-i2-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-p-trifluormethylphenoxy-12-prostensäureäthylester und 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-1 5-methyl-16-p-methoxyphenoxy-12-prostensäureäthylester.

B09B23/ 1 (J 3

Beispiel 22

Analog Beispiel 17 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Äthylmagnesiumjodid erhältlich:

9a,IS-Dihydroxy-IS-äthyl-^-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-äthyl-16-methyl-i2-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-äthyl-i6,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15~äthyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-äthyl-1 6-methyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-athyl-16,i6-dimethyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-15-äthyl-20-"bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-15-äthyl-16-methyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-äthy1-16,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-äthyl-16-phenoxy-12-prostensäureäthylester und 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-äthyl-16-pfluorphenoxy-12-prostensäureäthylester.

Beispiel 23

Analog Beispiel 18 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Propylmagnesiumjodid erhältlich:

9a,15-Dihydroxy-15-propyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-propyl-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-propyl-16,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9a, ^-Dihydroxy-^-propyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Diliydroxy-15-propyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester und 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-propyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester.

B 0 9 B 2 3 / 1 0 J 1

Beispiel 24

Analog Beispiel 19 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III diirch Umsetzen mit Butyllithium erhältlich:

9a,15-Dihydroxy-15-butyl-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dihydroxy-15-"butyl-1 6-me thy 1-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-butyl-i6,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-butyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9 a,15-Dihydroxy-15-butyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester und 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15~butyl-16-p-fluor-'phenoxy-12-prOstens äure äthyle s te r.

Beispiel 25

Analog Beispiel 19 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Pantyllithium erhältlich:

9a,15~Dihydroxy-15-pentyl-12-prostensäureäthylester, 9a, 15-Dih.ydroxy-15-pentyl-16-methyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-pentyl-16,16-dimethyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-pentyl-20-homo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-pentyl-20-bishomo-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-15-phenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-chlorphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-

b 0 S H 2 3 / 1 0 3 1

bromphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9α, 15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16~p-methylphenoxy-12-prostensäureäthylester, 9cc, 15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-trifluormethylphenoxy-12-prostensäureäthylester und 9a,15~Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-pentyl-16-p-methoxyphenOxy-12~prostensäureäthylester.

Beispiel 26

Man tropft zu 3,1 g 9ß-Hydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-12-prostensäureäthylester, gelöst in 200 ml trockenem Diäthylather, unter FeuchtigkeitsausSchluß, Stickstoff und Rühren Pentylmagnesiumbromid (hergestellt aus 4)5 g Pentylbromid und 0,72 g Magnesiumspänen), gelöst in 100 ml trockenem Diäthyläther, rührt weitere 30 Minuten "bei Raumtemperatur, versetzt tropfenweise unter Eiskühlung mit 350 ml gesättigter wässeriger 1TH.C1-Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Na₂SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9ß,15-Dihydroxy-15-methy1-12-prostensäureäthylester, welcher durch zweimalige chromatographische Reinigung (zuerst Kieselgel/Dichlormethan : Aceton =10 : 1, dann KieseIge1/Petroläther : Äthanol = 9 ' 1) in die beiden 15-Epimeren aufgetrennt werden kann; Epimeres A: R_f = 0,20,

Epimeres B: R_f = 0,27.

Analog sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V durch Umsetzen mit Pentylmagnesiumbromid erhältlich:

B Π 98 23/ 14fc=ifr 4O

2455376

9a,15-Dihydroxy-15-metliyl-12-prosterLsäureätliylester, R_f = 0,29, 9ß, 15-Dihydroxy-15-¹Isopropy 1-12~prostensäure äthyle s ter,
säureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-isobutyl-12-prostensäureäthylester, 9a, 15~Mhydroxy-15-isobutyl-12-prostensäureäthylester, 9i3, IS-Dihyaroxy-^-sek.-liutyl-iaprostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-sek,-butyl-12-prostensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-isopentyl-12-prostensäureäthylester, 9a,15-Oihydroxy-15-isopentyl-12-prostensäureäthylester, 9ß, 15-Kiliydroxy-15-(1-methylbutyl)-! 2-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydroxy-15-■ X1-methylbutyl)-12-prOStensäureäthylester, 9ß,15-Dihydroxy-15-(2-methylbutyl)-'i2-prostensäureäthylester, 9a,15-Dihydröxy-15-i2-methylbutyr)-1 ^-prostensäureäthylesterj 9ß, 15-Dihydroxy-1 §-"( 1 -äthylpr o'pyl) -12-prOatensäureäthylr ester und 9a,1S-CT säureäthylester,

Beispiel-27 , ... '.-■:- .' ^: : ■"■'-' -^::-y

Man läßt ein Gemisch aus. J.Qp.mg 9ß, tS-Dihydroxy-i?- ... . ... prostensäure, 10 mg p-ToluolsulfQnsäure.und .2 ml troeke-nem Äthanol.über Nacht unter Peuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur stehen,.verdünnt mit 20 ml.Pichlormethan, wäscht 2mal mit je 10."ml gesättigter wässeriger HaHCO^-,... Lösung, wäscht die organische Phase 3mal mit je 10 ml Wasser neutral, trocknet über MgSO-,"destilliert das' ' Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9ß,15-Dihydroxy-ii-pros'terisäuröäthyiester, 'welcher analog Beispiel Ί4 chrOmatogr'äpnischin die'beidän T5-EpXmeren aufgetrennt werden kann:
Epimeres A: R_f = 0,27,
Epimeres B: R_f = 0,22-

Beispiel 28

Analog Beispiel 11 sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII durch. Hydrolyse erhältlich:

9a, 15~Dihydroxy-12-prostensäure, 9a, 15-Dihydroxy-1 6-methyl-12~prostensäure, 9a, T5-Dihydroxy-16, Τβ-dimethyl-12-prostensäure, 9oc, 15-Dihydroxy-1 6-äthyl-12-prostensäure, 9ct, 15-Mhydroxy-19,19-dimethyl-12-prostensäUre, 9a, 15-Dihydroxy-2Q^-hoiiio~12-prostensäure, 9a, 15-Dihydroxy-16-methyl-20-homo-12-prostensäure, 9a,T5-Dihydroxy-16,16-dimethyl-20-homoⁱ-12-prostensäure, 9a, 15-Mhydroxy-2O-.bishomo-.12-prostensäure, 9a,' 15-Dihydroxy-1 S-methyl-20-. "bishomo-i^-prostensäure,:9a,15—Dihydroxy-16,1β-dimethyl- · 2O-bishomo-12-prostensäure, 9a, 16-Dihydroxy-.17,18,19,20-tetranor-16r·phenoxy-12-prostensäure, - 9a, 15-Dihydroxy- .-17,18,19,20-tetranor-16-p-f luorphe.noxy-12-prostensäure-, -.. · 9a_r15-Dihydroxy-J7,18, ig^Q-tetranor-ie-p-chlorphenoxy- . 12-prostensäure, 9a,, 15-Dihydroxy-17,\18>19,2G-tetranor- .'^: le-p-bromphenoxy-Tg-prostensäure,: 9a,.15-Dihydroxy- :

17,18,19,2Q-tetranor-^1 6-p-methylphenoxy-12-prostensäure, ■ 9a,15-Dihydroxy- -17 _T 18 * 19,2 Q-tetranor-16-p-trifluormethylphenoxy-^:12«prostensäurevUnd 9a, 15-Dihydroxy~ 17,18,19 ■■; 2,0-tetranor-T6-p-methoxyph.enoxy-1;2-pröstensäure.

Beispiel 29-.-:—■:...·.;■ _;,; -..■■■.■ .-.-. ■ _; ',:' .

Man rührt e in . G-emisch „von 2 50 mg 9ß, 15-Diliyd?oxy--15-. methyl-i-2-prOstensäureä.thylester (als Gemisch der beiden 15-Epimeren),, 20. ml. 1,2-Dimethoxyäthan, p,Jg KOH und 5 ml Wasser 12 Stunden bei Räumtempe.r9.tur,. verdünnt, mit: 40 ml Diäthyläther, sättigt mit NaOl, trennt die organische Phase ab, wäscht 2mal mit je 15 ml H₂O, trocknet

60 9823/10 31

über MgSO-, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als öligen Rückstand 9ß,15-Dihydroxy-15-methy1-12-prostensäure als Gemisch der 15-Epimeren.

Analog sind aus den nach den Beispielen 16 und. 21 herstellbaren 12-Prostensäurederivaten durch alkalische Hydrolyse erhältlich:

9a, 15-Dihydroxy-15-methyl-12-prostensäure., 9ß, 15-Dihydroxy-15,1 6-dimethy 1-12-prostensäure, 9a, 15-Dihydroxy-15»16-dimethy1-12-prostensäure, 9ß»T5-Dihydroxy-.15,16,16-trimethyl-12-proste'nsäure, 9a, 15-Dihydroxy-15»16,16-trimethy1-12-prostensäure, 9ß,1S-Dihydroxy-IS-methyl^O-homo-^-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15-methyl-20-homo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15,16-. dimethyl-20-homo-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-. 15,16-dimethyl-2O-homo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-20-homo-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15,16,· 16-trimethyl-20-hoöiö-12-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxy-15-methyl-20ⁱ-bishomo-12-pröstensäure, 9cc, 15-Dihydröxy-15-methyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethy1-20-bishomo-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15,16,16-trimethy 1-2 O-bishomo-1 2-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-phenoxy-12-prostensäure , 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-phenoxy-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäure und 9a,15-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-16-pfluorphenoxy-12-prostensäure.

6Ö9823/ 1 031

Beispiel 30

Analog Beispiel 29 sind aus den nach den Beispielen 17 und 22 herstellbaren 12-Prostensäurederivaten durch alkalische Hydrolyse erhältlich:

9a, 15~Dihydroxy-15-äthy1-12-prostensäure, 9ß, 15~Dihydroxy-15-äthyl-12-prostensäure, 9cc, 15-Dihydroxy-15-äthyl-1 S-methyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-i6-methyl-12-prostensäure, 9a, 15-3ihydroxy-15-äthyl-i6,16-dimethyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-athyl-16,16-dimethyl-12-prostensäure, 9a, 15-Dihydroxy-15-äthyl-20-'homo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-äthyl-20-homo-12-prostensäure, 9&, 15-Dihydroxy-15-äthyl-20-"bishomo-12-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxy-15-äthyl-20-'bishomo-12-prostensäure, 9cc, 15-Dihydroxy-17,13,19,20-tetranor-16-p-fluorphenoxy-12~prostensäure und 9ß,15-Dihydroxy-17,18,19,2 O-tetranor-15-äthyl-16-p-fIuorphenoxy-12-prostensäure.

Beispiel 31

Analog Beispiel 29 sind aus den nach den Beispielen 18, 19, 20, 23, 24 und 25 herstellbaren 12-Prostensäurederivaten erhältlich:

9oc, 15-Dihydroxy-15-propy 1-12-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxyr-15-propyl-12-prostensäure, 9cc, 15-Dihydroxy-15-propyl-i6-methyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-propyl-16-methyl-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15-propyl-16,16-dimethyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-propyl-i6,16-dimethyl-12-prostensäure, 9<x, 15-Dihydroxy-15-propyl-20-homo-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-propyl-20-homo-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15-

propyl-20-bishomo-i2-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxj-15-propyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9a, 1 5-Dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-propyl-1.6-p-f luorphenoxy-1 2-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxy-17,18,19> 20-tetranor-15-propyl-1 ö-p-fluorpIieiioxy-^-prostensäure, 9cx, 1 5-Dihydroxy-15-l3utyl-12-prostensäure, 9ß, 15-Dih.ydroxy-15-butyl-12-prostensäiire, 9a, 15-Dih-ydroxy-15ⁱ-'butyl-i 6-methyl-12-prostensä-ure, 9ß, 15-Dihydroxy-15-b-utyl-1 '6-methyl-12-prOsten.säure, 9oc, 15-Dihydroxy-15-"bxttyl-1 6, i 6-dimethy1-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-buty1-1.6, lö-dimethyl-i^-prostensäure, 9cc, 15-Dihydroxy-15-butyl-20-homo-12-prostensäure, 9ß,15-Kihydroxy-15-butyl-20-homo-12-prOstensäure, 9a,T5-Dihydroxy-15-butyl-2Q-bish.onio-12-prostensäure, 9ß, 15~Di]n.ydroxy-15-butyl-20-bish.omo-12-prostensäure, 9a, 1.5-Diliydroxy-17,18,19,20-tetranor-15-butyl-16-p-fluorphenoxy-12-prostensäure, 9ß, 15-Diliydroxy-17,18,19, 20-tetranor-15-butyl-16-p-fluorphenoxy-12-prOstensäure., 9a, 1.5-DihydrOxy-15-pentyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-T2-prostensäure, 9a, 15-Dihydroxy-15-pentyl-16-methyl-12-prostensäure, 9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-16-methyl-i 2-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15-pentyl-16,16-dimethyl-12-prOstensäure> 9ß,15-Dihydroxy-15-pentyl-16,16-dimethyl-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15-pentyl-20-h.omo-12-prostensäure, 9ß, 15-Dihydroxy-1 5-pentyl-20-homo-12-prostensäure, 9a,15-Dihydroxy-15-pentyl-20-bishomo-12-prostensäure, 9ß,1S-Dihydroxy-15-pentyl-2O-bishomo-12-prostensä'are; 9a, 15-Dihydroxy-17,18,19, 2Q-tetranor-15-pentyl-16-p-fluorphenox:y-12-prOstensäure, 9ß, I^-Dihydroxy-H,18,19,20-tetranor-T5-pen.tyl-T6-p-fluorphenOxy-12-prostensäure.

1 G3 T

Die nachstellenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Prostansäurederirate der allgemeinen Formel I bzw, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze enthalten:

Beispiel 1: Tabletten

Ein Gemisch, bestehend aus 3>0 g des Natriumsalzes der 9ß,15~Dihydro:^-15~methyl-12-prostensäure, 50 g Lactose, 16g Maisstärke, 2 g Cellulospulrer und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 30 mg des Wirkstoffes enthält.

Analog werden Tabletten unter Verwendung des IJatriumsalzes der 9ß, 15~Dihydroxy-12-prostensäure hergestellt.

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Oberzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.

Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

B0 9823/103 1

Claims

Pate ntans prüc he

\ 1 J Prostensäurederivate der allgemeinen Formel I

₂₆

CH-CH₉-C(OH)If
²

worin

E¹ H oder Alkyl mit 1 "bis 4 C-Atomen,

2
R Alkyl mit 5 "bis 9 C-Atomen, Phenoxymethyl

oder 1 bis 3 mal durch F, Cl, Br, CH,, CP, oder OCH- substituiertes Phenoxymethyl,und

R H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und

eine Wellenlinie (<~^) anzeigt, daß diese Bin dungen α- oder ß-ständig sein können,

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. 9oc, 15-Hihydroxy-i 2-prostensäure.
3- 9oc, 15-Dihydroxy-15-methyl-12-prostensäure.
4. 9oc, 15-Dihydroxy-i6-me thy 1-12-prostensäure.

U 0 9 8 2 3 / i 0 J 1 ''
5· 9α, 15-Dihydroxy-15-pentyl-12-prostensäure,
6. 9α,15-Dihydroxy-15,16-dimethy1-12-prostensäure.

7. 9α, 15-]Dihydroxy-16,1 6-dimethyl-12-prostensäure.

8. 9α, 15-Dihydroxy-15,16,16-trimethyl-12-prostensäure.

9. 9ά, lüJ-Dihydroxy^O-homo-i 2-prostensäure.

10. 9α, 15-Dlhydroxy-20-TDishomo-12-pros tens äure.

11. 9α,15-Dihydroxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-12-prostensäure.

12. 9a,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(4-fluorphenoxy)-

17,18,19,20-tetranor^-i 2-prostensäure.

15. 9a,15-Dihydroxy-15-(4-fluorphenoxymethyl)-12-

prostensäure.

14·· 9α,ι ^^Dihydroxy-^-prostensäureäthylester.

15. 9a,IS-Dihydroxy-IS-methyl-^-prostensäureäthylester.

16. 9a, 15-*Dihydroxy-1 ö-methyl-^-prostensäureäthylester.

17. 9a,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-12-prostensäure-

äthylester.

18. 9a,15-Dihydroxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-12-prostensäureäthylester.

19. 9a,15-Dihydroxy-15-methyl-16-(4-fluorphenoxy)—

17,18,19,20-tetranor-12-prostensäureäthylester.

20. 9ß,15-I)ihydroxy-12-prostensäure. .

21. 9ß, 15-DiliydrOXy-.15-metliyl-T2-prostensä-ure.

22. "9ß,15-Dihydr^toxy-"'ⁱ6-methyl-12-prostenBäure.

23. -"9ß,^ 15^Dilaydroxy-15-pentyl-i2-prostensäure..

24. 9ß, 15-Diliyda?oxy-15, i6-dimeth.yl-12r-prostensä-ure. 25- 9ß, 15-Mhydroxy-16,16-dimethyl-1.2-prOstensäure*··

26. 9ß*-15-Dihydr©xy-15,16,16-trImethyl-12^-pr ostensäure

27. 9ß,15-Dihydroxy-20-homo-12-prostensäure.

28. .:9ß^15

29. 9ß, 15;-Biliydroxy*1:6-(^r4-f luorplienoxy)-1;7■■; t8,19, ..;,:·-■.'·":-.·.; tetranor-12-prostensäure.

30. 9ß, ^5-

17,18,19,20-tetranör-12~prostensäure.

31. 9ß,15-Dihydroxy-15-(4-fluorphenoxymethyl)-12- .

ί -\- ■ · "-■ ι..-Γ = -..'"-' ■-."'■· "-- ^::■:■ ■·■ --'", . · - - ■· .■_ iprOstensäüre^

32. gßf't^

33. 9ß, 15-Dihydroxy-15-met]iyl-12-prostensäureäthylester. 34 · ' 9ß> 15-Dihyd2?öxy-* 16-imethyl^i 2-pr ο s tens äur e äthyle s t e r.

35. 9ß, 15-Dihydroxy-16·, t6-diffl:et]iyl-:i2-pröstehs^:äure-·':

^:·^:-' ν- ■ >'■■■■■' r:-:-.'^ '■ .;:,-: _s . .· -· : , ■; ätfrylester.

9323/1Ό3Ϊ^Γ;;ν:'''

. 2455376

36. 9ß,15-Dihydroxy-16~(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-12-prostensäureäthylester.

37. 9ß_f 15-Dihyd=roxy-15-metliylr16-(.4-flTiorplienoxy)-17,18,

19,20-tetranor-12-prostensäureäthylester.

38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen Formel I

(CH₂ X₆CQOR¹ 2

CH-CH₀-C (OH )τΓ

worin ---.-· ;·..-■■

R H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,

R²· Alkyl mit 5 bis 9 C-Atomen, Phenoxymethyl oder 1 bis 3 mal durch F, Cl, Br, CH₅, CP₅ oder OCE₅ substituiertes Bienoxymethyl, und

R H oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und

eine Wellenlinie (/^) anzeigt, daß diese Bin 'α- oder B-ständig sein'können',

23/103

sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

~()¹ III

CH-CH₂-CO-R

worin 1

R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben, oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze

mit einem reduzierenden Mittel oder mit einer Verbindung der Formel IV

R⁶-M IV

worin

R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, und M MgCl, MgBr, MgJ oder lithium bedeuten, umsetzt, .·

oder daß man eine Verbindung der Formel V

609823/1031

)Η

(CH₂)₆COOR¹ GH-CH₂-CO-R³

worm

1 R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben, oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze

mit einer Verbindung der- Formel VI

R²-M VI

worin

R die bei Formel I und

M die bei Formel IV angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

oder daß man eine Verbindung der Formel VII ⁷

(CH₂.)₆COOr1 2 _VII

riTT /τττ nn"r

6098 23/ 1&£f ^O Z ©

worin einer der Reste

V R
R und R funktionell abgewandeltes OH, und

der andere Rest OH oder funktionell abgewandeltes OH bedeutet, und

1 2 3

, R , R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, .

mit einem hydrolysierenden Mittel umsetzt,

und/oder daß man eine erhaltene Carbonsäure der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in einen Ester der Formel I (R¹ = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) umwandelt, oder daß man einen erhaltenen Ester der Formel I (R - Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine Säure oder einen anderen Ester der 'Formel I umwandelt,.

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomere aufspaltet,

und/oder daß man eine Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Base in ihre physiologisch unbe- denklichen Salze umwandelt oder durch Behandeln mit einer Säure aus ihren Salzen in. Freiheit setzt.

B 0:9 tt2 3/tO

39- Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

40. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.

41. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens, ' eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Träge rs to-ff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens- einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

6 0 98 23/IGC 31