DE2602314C3

DE2602314C3 - Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin

Info

Publication number: DE2602314C3
Application number: DE2602314A
Authority: DE
Inventors: Max Dipl.-Chem. Zuerich Glasbrenner; Jean Dipl.-Chem. Langnau Heusser; Christian Dipl.-Chem. Adliswil Schmid
Original assignee: Hommel AG
Current assignee: Hommel AG
Priority date: 1975-05-16
Filing date: 1976-01-22
Publication date: 1978-09-21
Also published as: NO142786B; FR2311028B1; ES440065A1; DE2602314B2; AU507739B2; NO142786C; FI761363A; SE7605537L; AU1393676A; ATA331976A; CH602778A5; BE841849A; AT359211B; DK215576A; SE431094B; US4078137A; FR2311028A1; DE2602314A1; NO761678L; FI61314B

Description

in der R den Rhamnoglucoserest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperidin mit Essigsäu.-eanhydrid in Gegenwart eines Acetylierungskatalysators in der Weise acetyliert, daß man die Acetylierungsreaktion so lange durchführt, daß die zunächst bei 264 bis 280 nm auftretende UV-Absorptionsbande verschwindet und ein neues Maximum bei 330 nm erscheint, dann das Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft, das zurückgebliebene Acetylierungsprodukt in Eisessig oder Essigester oder Äthylenchlorid löst, nun dieses in üblicher Weise mit einer Lösung von Brom in Eisessig oder Essigester oder Äthylenchlorid bromiert, hierauf das Bromierungsprodukt nach Zugabe von Methanol in an sich bekannter Weise mit wäßriger Natriumhydroxydlösung hydrolysiert, dann gegebenenfalls Pyridin hinzugibt, aus dem Gemisch durch Zugabe von Eisessig bzw. Essigsäure das Diosmin ausfällt und dieses anschließend einer Umfällung aus wäßriger Natronlauge, gegebenenfalls unter Zugabe von Pyridin, mit Eisessig oder Essigsäure unterwirft.

IO

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin (5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavon-7-rhamnoglycosid, Summenformel: C28H32O15).

Diosmin ist ein natürlich vorkommendes Bioflavonoid, das z. B. in Zitrusfrüchten gefunden wird. Seine Anwendung als Venentonikum oder Leberschutzmittel v, ist bekannt.

In der Literatur sind bisher mehrere Verfahren zur Gewinnung von Diosmin aus Hesperidin beschrieben worden, wobei das Diosmin in kleinen Mengen zum Strukturbeweis des natürlich gewonnenen Diosmins hergestellt wurde. Dabei wurde das Diosmin im allgemeinen nur in geringer Ausbeute und Reinheit gewonnen.

Erstmals wurde das Diosmin von O. A. Oesterle und G. W a η d e r in Helvetica Chimica Acta, Bd. 8, S. « bis 536 (1925), beschrieben.

Bereits früher haben Kostanecki und Mitarbeiter, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 32, S. 326 (1899); Ber. Bd 33, S. 326 (1900); Ber. Bd. 37, S. 2634 (1904), Flavanone durch Bromierung in «) Schwefelkohlenstoff und durch Abspaltung von Bromwasserstoff mittels alkoholischer Kalilauge zu Flavonen umgesetzt.

G. Z e m ρ I e η und R. B ο g η ä r, Ber. Bd. 76, S. 452 (1943), haben Hesperidinacetat in Chloroform unter _h-> UV-Bestrahlung bromiert und mit alkoholischer Lauge dehydrobromierl und deacciylicrt. Ihre Ausbeute an Diosmin betrug 37%.

N. Narasimhachari und T. R. Seshadri, Proceedings of the Indian Academy of Science, Bd. 30a, Seite 151 bis 162 (1949), stellten Flavone durch Dehydrierung mit Jod und Natriumacetat in alkoholischer Lösung der Flavanone her. Für Diosmin wurde keine Ausbeute angegeben.

Erstmals verwendeten N. B. L ο r e 11 e und Mitarbeiter, Journal οΓ Organic Chemistry, Bd. 16, S. 930 bis 933 (1951), N-Bromsuccinimid bzw. Pyridin-bromid-perbromid zur Bromierung von Hesperidinacetat in Chloroform mit Benzoylperoxyd als Katalysator. Ihre Ausbeute an Diosmin betrug 44%, bezogen auf eingesetztes Hesperidinacetat.

Zum Vergleich mit natürlichem Diosmin synthetisierte R. M. H ο ro w i t z, J. Org. Chem, Bd. 21, S. 1184 bis 1185 (1956), aus Hesperidin das Diosmin nach N. B. L ο r e 11 e und bemerkte dazu:

»Obwohl dies eine bequeme Methode darstellt, ist die Ausbeute niedrig, und das Diosmin enthält eine geringe Menge eines Bromderivates«.

Zum Nachweis von Diosmin in Galium mollugo Lin. arbeiteten J. P ο 1 ό η i a und M. A. P ο I ό η i a, Anais da Faculdade de Farmacia do Porto, Bd. 27, 1 bis 22 (1967), ebenfalls nadi N. B. Lorette und erhielten aus Hesperidin eine Ausbeute von 39,6% an Diosmin.

Ein Verfahren zur Herstellung von Diosmin im industriellen Maßstab zur Anwendung des Flavonoids als Therapentikum ist bisher nirgends beschrieben worden.

Aufgabe der Erfindung war es somit, ein Verfahren zu entwickeln, das — zum Unterschied zu den bereits bekannten Methoden — sowohl eine wirtschaftliche Herstellung von Diosmin wie auch eine genügende Reinheit desselben zur therapeutischen Anwendung ermöglicht.

Die Reinheit des Diosmins wird hauptsächlich durch das Vorliegen von Bromderivaten im Endprodukt beeinträchtigt.

Das nach den publizierten Methoden hergestellte Diosmin ist immer mit verschiedenen Nebenprodukten, z. B. Hesperidin, verunreinigt und enthält 1 bis 2% gebundenes Brom. Ein solches verunreinigtes Diosmin ist für die therapeutische Anwendung unbrauchbar, da es, wie im chronischen Toxizitätsversuch beim Tier nachgewiesen wurde, schädigende Eigenschaften aufweisen kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es dagegen, ein wesentlich reineres Diosmin herzustellen, als dies bisher der Fall war.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin der Formel

HO O

OCH₃

OH

in der R den Rhamnoglucoserest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperidin mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Acetylierungskatalysators in der Weise acetyliert, daß man die Acetylierungsreaktion so lange durchführt, daß die zunächst bei 264 bis 280 nm auftretende UV-Absorptionsbande verschwindet und ein neues Maximum bei 330 nm erscheint, dann das

Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft, das zurückgebliebene Acetylierungsprodukt in Eisessig oder Essigester oder Äthylenchlorid löst, nun dieses in üblicher Weise mit einer Lösung von Brom in Eisessig oder Essigester oder Athylenchlorid bromiert, hierauf das Bromierungsprodukt nach Zugabe von Methanol in an sich bekannter Weise mit wäßriger Natriumhydroxydlösung hydrolysiert, dann gegebenenfalls Pyridin hinzugibt, aus dem Gemisch durch Zugabe von Eisessig bzw. Essigsäure das Diosmin ausfällt und dieses anschließend einer Umfällung aus wäßriger Natronlauge, gegebenenfalls unter Zugabe von Pyridin, mit Eisessig oder Essigsäure unterwirft.

Es ist zwar bekannt, Hesperidin bis zu den höchsten Stufen wie dem Octaacetat, in dem sämtliche freien Hydroxylgruppen geschützt sind, vgl. hierzu beispielsweise Frederic E. King, Alexander Robertson, Journal of the Chemical Society (London) 1931, Seite 1706 unter »Experimental«, Abs. 1 und 2, zu acetylieren, jedoch wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Acetylierung in ganz besonderer Weise gesteuert, nämlich bis zum Auftreten eines neuen UV-Absorptionsmaximums bei 330 nm fortgesetzt, und dann wird die Acetylierung abgebrochen. Dieses Acetylierungsprodukt ist aber von den genannten bekannten Acetylierungsprodukten völlig verschieden, wie die in den F i g. 1 und 2 dargestellten UV-Spektren /eigen. Fig. 1 zeigt das UV-Spektrum des bei der bekannten Acetylierung (Journal of Cyanic Chemistry, 21 (1956), Seite 1184 bis 1185) erhaltenen Produktes, und in F i g. 2 ist das UV-Spektrum des bei dem erfindungsgemäß^n Verfahren erhaltenen Acetylierungsproduktes dargestellt.

Nur das Acetylierungsprodukt, wie es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, ergibt dann bei der angegebenen weiteren Behandlung in guter Ausbeute das reine Diosmin. Dieses Ergebnis war nicht voraussehbar.

In der nachfolgenden Tabelle sind einige Daten des UV-Spektrums von erfindungsgemäß hergestelltem Diosmin (Beispiel 1) im Vergleich von nach dem Verfahren von R. M. Horowitz hergestelltem Diosmin angegeben.

UV-Spektrum von Diosmin λ max. in nm (E )

Diosmin des Beispiels 1	252	268	343
in 2% DMF in MeOH*)	(348)	(311)	(365)
Diosmin nach R. M.	255	268	345
Horowitz (J. Org.
Chem., Bs. 21 (1956)
S. 1184-1185)**)
in Äthanol	(313)	(292)	(328)
			(berechnet
			aus log f)
Reinheit von *) = 100%
von **)	89,9%	93%	89,9 %

Aus dieser Gegenüberstellung ergibt sich die größere Reinheit des erfindungsgemäß hergestellten Diosmins im Vergleich zu dem nach dem bekannten Verfahren erhaltenen Diosmin.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine bedeutende Steigerung der Rohausbeute von Diosmin erreicht. Sie beträgt 65 bis 80% der Theorie, während bei den bekannten Verfahren nur eine Ausbeute von etwa 40% der Theorie erzielt wird. Dies ist vor allem auch deshalb bedeutungsvoll, weil die Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens einen wesentlich geringeren Arbeits-, Material- und Energieaufwand erfordert, wodurch eine bisher nicht erreichte Wirtschaftlich-

■, keil erzielt wird.

Ferner gelingt es durch das erfindungsgemäße Verfahren, den Bromgehalt des Diosmins auf weniger als 0,1% herabzusetzen, während er bei den nach den bekannten Verfahren erhältlichen Produkten 1 bis 2%

i<> beträgt. Der niedrigere Bromgehalt ermöglicht aber überhaupt erst die therapeutische Verwendung des Diosmins.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der hohe Reinheitsgrad und die

r> ausgezeichneten Ausbeuten nicht nur im Laboratorium sondern auch bei Betriebsbedingungen im technischen Maßstab erhalten werden.

Für die Verwendung als Therapeutikum spielt der Bromgehalt des Diosmins eine wesentliche Rolle.

:o Bekanntlich ruft der Bromgehalt keine merkliche Depression bei der Bestimmung des Schmelzpunktes des Verfahrensprodukts hervor, er hat jedoch einen erheblichen Einfluß auf die Verträglichkeit als Therapeutikum. Andererseits rufen häufig andere Verunreini-

:') gungen, die bei der Verwendung als Therapeutikum keine oder eine unmaßgebliche Rolle spielen und damit vernachlässig', werden können, eine erhebliche Depression des Schmelzpunktes hervor. Daraus ergibt sich, daß die Bestimmung des Schmelzpunktes keine brauchbare

in Aussage dafür liefert, ob ein als Therapeutikum geeignetes Produkt vorliegt. Aus diesem Grund wurde auf die Angabe des Schmelzpunktes verzichtet und dafür die Charakterisierung des Diosmins mit Hilfe des UV-Spektrums vorgenommen.

^r> Beispiel 1

Eine Mischung von 72 g Hesperidin, 288 ml Essigsäureanhydrid und 300 ml Eisessig wurde mit 15 ml Pyridin als Katalysator 144 Stunden am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle der Umsetzung durch Bestimmung der UV-Absorption die Bande bei 264 bis 280 nm verschwunden war, und bei 330 nm ein neues Maximum auftrat. Nun wurde am Rotationsverdampfer das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 1200 ml Essigester aufgenommen, mit 20 ml Äthanol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, um nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid zu entfernen. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuumtrocken-

-,0 schrank getrocknet. Ausbeute 107,5 g.

35,8 g des erhaltenen Rückstandes wurden nun in 280 ml Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 6,05 g Brom in 30 ml Eisessig während 15 Minuten bei Raumtemperatur bromiert. Anschließend wurde das Gemisch mit

-,■-, dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand vcn 41,8 g erhalten wurde. Dieser wurde in 150 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 36 g Natriumhydroxyd in 180 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 50⁰C gerührt. Durch Zugabe von 120 ml

«ι Eisessig und '/2Stündiges Rühren bei 70⁰C wurde das Diosmin ausgefällt. Der Niederschlag wurde auf einer Nutsche abfiltriert, mit Methanol, Wasser und dann nochmals mit Methanol gewaschen und bei 60⁰C im Trockenschrank getrocknet. Die Roh-Ausbeute betrug

_h-, 17,0 g entsprechend 71% Ausbeute. Bromgehalt 0,51%. 10 g des oben erhaltenen rohen Diosmins wurden in einer Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser gelöst, mit 100 ml Methanol und 100 ml Pyridin

versetzt und 1 Stunde bei 50"C gerührt. Das Diosmin wurde durch Zugabc von 100 ml Eisessig und 30 Minuten langes Rühren bei 70 C ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und Wasser und nochmals mit Methanol gewaschen. Nach ^r> dem Trocknen bei 60"C erhielt man 9,2 g reines Diosmin (Ausbeute 65% bezogen auf eingesetztes I lesperidin) mit einem Bromgehall von 0,07% (argentomelrisch bestimmt). Die Verbindung wies im UV-Spektrum die in der Beschreibung angegebenen Daten auf. κι

Beispiel 2

Eine Mischung von 72 g Hesperidin, 288 ml Essigsäureanhydrid und 300 ml Eisessig wurde mit !50 π ml Pyridin als Katalysator am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle mit dem Spektralpholometer die UV-Absorptionsbande bei 264 bis 280 nm verschwunden war und ein neues Maximum bei 330 nm auftrat, was nach 86 Stunden der Fall war. Dann wurde das Ganze .mi am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 1000 ml Essigestcr gelöst und nach Zugabe von 20 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Filtrieren wurde der Essigester abdestilliert und der Rückstand im Vakuumtrockenschrank get rock- 2> net. Ausbeute 105,5 g.

25 g dieses erhaltenen Acctylicrungsprodiiktes wurden in 200 ml Essigestcr gelöst und mit einer Lösung von 4,35 g Brom in 50 ml Essigester bromiert. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösut.g von 25 g Niitriumhydroxyd in 130 ml Wasser versetzt. Das Ganze wurde nun 1 Stunde bei 50 C gerührt, dann wurden 100 ml Eisessig zugegeben, auf 70 C erhitzt, wobei das Diosmin ausfiel. Der Niederschlag wurde abgenutscht j-, und weiter wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Manerhieli 11,6g rohes Diosmin (68.2% Ausbeute).

Gemäß Beispiel 1 wurden hieraus 11 g reines Diosmin (Bromgehalt 0,09%) erhalten.

Beispiel 3

Eine Mischung von 72 g Hesperidin, 300 ml Essigsäureanhydrid und 150 ml Eisessig wurden mit 75 j-, ml Pyridin als Katalysator am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle mit dem Spektralphotometer die UV-Absorptionsbande bei 264 bis 280 nm verschwunden war und ein neues Maximum bei 330 nm auftrat, was nach 23 Stunden der Fall war. Ein Drittel des Reaktionsgemisches wurde dann zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in 150 ml Äthylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 6,7 g Brom in 50 ml Äthylenchlorid bromiert Dann wurde das Ganze mit 100 ml Methanol und 200 ml einer Mischung von konzentrierter Natronlauge — Wasser (Mischungsverhältnis 1 :1) versetzt und 30 Minuten bei 45^CC gerührt Anschließend wurde mit Eisessig der pH auf 5,6 eingestellt das Gemisch auf 70⁰C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abgenutscht mit Methanol Wasser und nochmals Methanol ausgewaschen und bei 6O⁰C getrocknet Man erhielt 16,0 g rohes Diosmin (Ausbeute 67% der Theorie berechnet auf eingesetztes Hesperidin). Das Rohprodukt wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben in reines Diosmin übergeführt Die Ausbeute betrug 15.5 g (Bromgehalt 0,09%).

Beispiel 4

Eine Mischung von 24 g Hesperidin, 100 ml Eisessig und 340 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 16 g kristallisiertem Natriumacctai am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle mit dem Spektralphotomcter die UV-Absorptionsbande bei 264 bis 280 nm verschwunden war und ein neues Maximum bei 330 nm auftrat, was nach 2 t Stunden der Fall war. Die Mischung wurde nun unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Athylenchlorid gekocht. Das ungelöste Natriumacetat wurde abfiltriert und die Lösung mit einer Lösung von 6,05 g Brom in 50 ml Athylenchlorid bromiert. Dann wurden zu der Mischung 160 ml Methanol, !00 rrs! konzentrierte Natronlauge und 100 ml Wasser zugegeben, und es wurde 45 Minuten bei 50"C gerührt. Anschließend wurde im Scheidetrichtcr das Athylenchlorid abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde durch Destillation vom Methanol befreit und datin nut 160 ml Pyridin versetzt. Dann wurde Essigsäure bis zum pH-Wert von 5,8 zugegeben, wobei das Diosmin ausfiel. Die erhaltene Suspension wurde nun 30 Minuten bei 70°C gerührt und nach dem Abkühlen abgenutscht. Nach dem Auswaschen des Niederschlags mit Methanol und Wasser und nochmals Methanol und Trocknen bei 60°C erhielt man 15,7 g rohes Diosmin (65,5% der Theorie mit einem Bromgehalt von 0.22%).

10 g ties erhaltenen Diosmins durch Lösen in 50 ml 10%iger Natronlauge. Zugabe von 50 ml Pyridin. einstündigei- Rühren bei 50°C. Fällen mit Eisessig und Waschen des Niederschlags mit Methanol und Wasser und Trocknen bei 60⁰C ergaben 9,8 g reines Diosmin (64% Ausbeute) mit einem Bromgehalt von 0.063%.

Beispiel 5

48 g Hesperidin, 320 g Essigsäureanhydrid und 6 g Kaliumacetat wurden durch Kochen am Rückfluß gemäß Beispiel 1 acetyliert. Die Umsetzung war nach 5 Stunden beendet. Durch die Probeentnahme hatte sich das Gesamtgewicht des Ansatzes auf 355,5 g vermindert. 177,7 g des Acetylierungsproduktes wurden im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und dann bis zur vollständigen Lösung mit 250 ml Athylenchlorid gekocht. Diese Lv.sung wurde, ohne das Kaliumacetat vorher zu entfernen, mit 6,05 g Brom in 5C ml Athylenchlorid bromiert. Dann wurden zu der Mischung 160 ml Methanol und 200 ml einer Mischung konzentrierte Natronlauge/Wasser (Mischungsverhältnis 1:1) zugegeben und während 1 Stunde bei 50° C gerührt. Im Scheidetrichter wurde darauf das Athylenchlorid abgetrennt, die wäßrige Lösung mit 160 m! Pyridin versetzt und mit Eisessig auf pH 7 eingestellt Zur Ausfällung wurde die Mischung auf 70⁰C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt NacJ dem Abkühlen wurde das Diosmin abgenutscht zuersi mit Methanol/Wasser (Mischungsverhältnis 1:1), danr mit Wasser und zuletzt mit Methanol gewaschen und be: 60⁰C getrocknet Es wurde eine Ausbeute von 18,01 Roh-Diosmin (entsprechend 793% der Theorie) mii einem Bromgehalt von 0,19% erhalten. Durch weiten Umfällung gemäß Beispiel 1 wurden 16,7 g reine: Diosmin (Bromgehalt 0,08%) erhalten.

Beispiel 6

In einer Gußeisenapparatur mit Emailauskleidunj; wurden 30 kg Hesperidin mit 200 kg Essigsäureanhydric und 21 kg kristallisiertem Natriumacetat als Katalysator

17 Stunden am Rückfluß gekocht (Kontrolle des UV-Absorptionsspektrums wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben). Dann wurde das Ganze unter ständigem Rühren unier Vakuum zur Trockne eingedampft. Darauf wurden zu dem Rückstand t 53 kg Äthylenchlorid zugegeben und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde in einer Zentrifuge das Nairium-.icctui abgetrennt. Die klare Lösung wurde wieder in die Lmailapparatur gegeben und mit einer Lösung von 7.56 kg Brom in 10 I Äthylen: hlorid bromiert. Anschließend wurden zu der Mischung KK)I Methanol. 100 1 Wasser und 90 I konzentrierte Natronlauge zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt und hieruuf gekühlt. Nach 1 Stunde wurde die Äthylenchloridschichl abgelassen. Nach dem Abdestillieren des Methanols aus der wäßrigen Lösung wurden 107 I Pyridin zugegeben und mit Hisessig ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Die dabei erhaltene Ausfällung von Diosmin wurde 30 Minuten bei 70 C gerührt und anschließend abgekühlt. Das Diosmin wurde darauf auf einer /eniril'uge von der Mutterlauge befreit.

Das erhaltene Roh-Diosmin wurde in 60 I Methanol/ Wasser (Mischungsverhältnis 1 :1) dispergiert und nochmals zentrifugiert. Darauf wurde das noch feuchte Diosmin in einer Mischung von 30,5 I konzentrierter Natronlauge. 85 1 Wasser und 100 1 Isopropylalkohol gelöst und 1 Stunde bei 50' C gerührt. Dann wurde mit Hssigsäure durch Hinstellen auf pH 7,0 das Rein-Diosmin ausgefällt. 30 Minuten auf 70 C erwärmt und nach dem Abkühlen zentrifugiert. Das Diosmin wurde zuerst in einer Mischung von 201 Wasser und 601 Methanol dispergiert und zentrifugiert, dann in 1001 Methanol dispergieri. zentrifugiert und dann bei 60⁰C getrocknet. Die Ausbeute an reinem Diosmin betrug 18.8 kg (entsprechend b3% der Theorie, berechnet auf eingesetztes Hespcridin):der Brom-Gehalt betrug 0,09%.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin der Formel

HO O

OCK₃

OH