DE2167182C3 - Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE2167182C3 DE2167182A DE2167182A DE2167182C3 DE 2167182 C3 DE2167182 C3 DE 2167182C3 DE 2167182 A DE2167182 A DE 2167182A DE 2167182 A DE2167182 A DE 2167182A DE 2167182 C3 DE2167182 C3 DE 2167182C3
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Description

Ac—HN — C — H
Ac—N
AcO
4
\
-H
-H
AcO
(D
OAc
(IV)
S-CH3
S-CH3
OAc
in der Ac die Acetylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
Ai) Methyl-SJ-aziridino-e-desamino^-desoxy-Λ-thioIincosaminid der Formel
OAc
in der Ac die Acetylgruppe bciiutet, mit Methanol in Essigsäure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe Aj) in Pyridin durchführt
CH3
HN
4
\
HO
-H
Die Erfindung betrifft Methyl-N-acetyl^/t-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid der Formel I und Verfahren zu dessen Herstellung
CH3
H-C-OCH3
-H
(II)
Ac—HN-C —H
AcO
S —CH3
S-CH,
OH
OAc
Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich als mit Methanol in Gegenwart von Acetanhydrid 4-> Zwischenprodukt zur Herstellung von 7-Desoxy-7(S)-
und
Bi) die dabei entstehende Verbindung der Formel
CH3
H —C-OCH3
Ac—HN-C —H
methoxylincomycin oder dessen Säureadditionssalzen, die antibakterielle Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist auf verschiedenen Wegen erhältlich. Bei allen Herstellungsverfahren in wird der Aziridin-Ring des Methyl-f 7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-«-thiolincosaminids der Formel
CH3
(III)
HN
CH3
in der Ac die Acetylgruppe bedeutet, mit Acetanhydrid in Pyridin in an sich bekannter Weise umsetzt oder daß man A2) Methyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-Λ-thiolincosaminid der Formel II erst mit Acetanhydrid in einem säurebindenden Mittel peracetyliert und dann
S-CII,
OH
durch säurekatalysierte Methanolyse in Gegenwart von
Acetanhydrid unter gelindem Erwärmen geöffnet. Die N-Acylierung durch das Acetanhydrid liefert den sauren Katalysator. Durch die öffnung des Aziridin-Rings erhält man ein acetyliertes Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid der Formel
(III)
S-CH,
OH
in der Ac einen Acetvlrest bedeutet.
Das Produkt der Methanolyse, d. h. das Methyl-N-acetyI-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid, wird vollständig acetyliert, wodurch man ein Produkt erhält, welches leichter gereinigt werden kann. Wird das Produkt der Methanolyse der Formel III mit Acetanhydrid in Pyridin in an sich bekannter Weise acetyliert, so erhält man unter diesen Bedingungen ein Produkt in Form eines Gemisches, welches hauptsächlich das erfindungsgemäße Produkt enthält, sowie eine geringere Menge der entsprechenden 2-0,3-O-Bis-acetyl-verbindung.
Das Reaktionsgen^3ch kann durch einfache Kristallisation oder einfache Chromatograph"; gereinigt und dann durch Hydrazinolyse in Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (V) übcrfiihr< werden, oder es kann durch an sich bekannte 'lechniken wie Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gegenstromextraktion, beispielsweise durch Craig-Gegenstromverteilung oder Verteilungschromatographie in seine Komponenten zerlegt werden.
Ist die Ausgangsverbindung N-acyliert, so ist es nicht notwendig, eine säurekatalysierte Methanolyse anzuwenden. Doch wird die Methanolyse durch mild-saure Bedingungen stark beschleunigt Es empfiehlt sich daher, die Methanolyse unter mild-sauren Bedingungen durchzuführen, wie man sie mit Essigsäure oder ähnlichen Carbonsäuren erzielt
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangs-Aziridin der Formel II mit Acetanhydrid in Pyridin oder einem anderen säurebindenden Mittel peracetyliert, wobei man die Verbindung der Formel IV erhält Die resultierende Verbindung wird dann in Essigsäure unter Erwärmen in der bereits beschriebenen Weise einer Methanolyse unterworfen, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung erhält. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß das resultierende Produkt leicht durch Kristallisation und Absorption oder Verteilungschromatographie gereinigt und leicht durch Hydrazinolyse (US-PS 31 79 565) in die Verbindung V umgewandelt werden kann.
Die Ausgangsverbindung der Formel Il kann durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Methyl-7(S)-chlor-7-desoxy-Ä-thiolincosaminid (siehe BE-PS 7 05 427) erhalten werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt mit wasserfreiem Natriumcarbonat in Dimethylformamid unter Kochen am Rückfluß (siehe BE-PS 7 32 352).
Acyliert man die Verbindung V mit trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure, so erhält man 7(S)- Methoxy-7-desoxy-lincDmycin, dessen antibakterielle Wirksamkeit 6- bis 7mal größer ist als die Wirksamkeit von 7-Epilincomycin und das für die gleichen Zwecke wie Lincomycin eingesetzt werden kann.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Lösungsmittelverhältnisse auf Volumenteile, und unter »Teilen« werden Gewichtsteile verstanden, falls keine anderen Angaben gemacht werden.
Beispiel I Teil A-I
Methyl-N-acetyl-ej-aziridino-e-desamino^-desoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-«-thiolincosaminid(IV)
CH3
Ac — N
AcG
-H
-H
(IV)
-CH3
OAc
Zu einer Losung von 2,0 g MethyI-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (II) in 20 ml Pyridin wurden unter Rühren 10 ml Acetanhydrid zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei
r. Raumtemperatur stehengelassen. Flüchtige Anteile wurden soweit als möglich auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm und schließlich im Hochvakuum aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt Dieser wurde in
4» Chloroform gelöst, die Lösung wurde unit wäßrigem Cadmiumchlorid gerührt, um das Pyridin zu entfernen, filtriert, dann wurde die Chloroformschicht 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Beim Entfernen des Lösungsmittels auf
4> einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm erhielt man das Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-2r3,4-tri-O-acetyl-«-thiolincosaminid (IV) in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs. Ausbeute 3,1 g. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/technischem
ίο Hexan wurden farblose prismatische Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:
F. 173,5 bis 175° C;
[λ]ο+222° (c= 0,912, CHCI3);
Vy Analyse für Ci7H25NO8S:
Ber.: C 50,61, H 6,25, N 3,47, S 7,95%; gef.: C 50,43, H 6,33, N 3,41, S 831%.
Mol-Gew.:
bo Berechnet: 403,45;
gefunden (Massenspektrum); 403,
Teil B-I
h. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-
7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid(I)
Ein Gemisch aus 5 g Methyl-N-acetyl-2,3,4-O-triacetyl-ö^-aziridino-e-desamino-^-desoxy-ix-thiolincosami-
nid (IV), 50 ml Methanol und 50 ml Eisessig wurde in einem ölbad von 130°C 6 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht, Das Lösungsmittel wurde bei 4O°C/7 mm auf einem Trommelverdampfer aus der farblosen Lösung entfernt und man erhielt einen blaßgelben Sirup, welcher kristallisierte. Die Kristalle wurden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl^SJ-methoxy^-desoxy-a-thiolincosaminid (I) in Form farbloser Kristalle (5,31 g). Beim Kristallisieren aus Ethylacetat/technischem Hexan wurden feine farblose Nadeln mk folgenden Eigenschaften erhalten:
F. 235 bis 236° C;
[a]D+205° (C= 0,9952, CHCI3);
Ber.: C 49,64, H 6,71, N3Ä S 7,36, OCH, 7,15%; gef.: C 49,77, H 6,92, N 3,65, S 7,90, OCH., 7,38%.
Mol-Gew.:
Berechnet: 435,49;
gefunden (Massenspektrum): 435.
Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt läßt sich gemäß dem in der aus der gleichen Stammanmeldung 21 16 066 hervorgegangenen DE-AS 21 67 180 angegebenen Verfahren weiterverarbeiten.
Beispiel 2
Teil A-2
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-
7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (I) und
Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-
7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid(VI)
CH3
H —C-OCH,
Ac—HN-C —H
AcO
S-CH,
Ac—HN-C-H
(Vl)
S-CII
OAc
Zu 26.61 g
oxy-'Vthiolincosaminid (III) in 100 ml Pyridin werden unter Rühren 50 ml Acetanhydrid zugegeben, dann läßt man das Gemisch bei Raumtemperatur über Macht stehen. Leichtflüchtige Anteile werden dann auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm und schließlich im
■-, Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit gesättiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Chloroformextrakte werden zur Entfernung des Pyri-
Hi dins mit wäßrigem Cadmiumchlorid verrührt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gut gewaschen, die Chloroformschicht wird abgetrennt, 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Beim Entfernen des Lösungs-
ii mittels auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm erhält man einen blaßgelben Sirup, der beim Stehen kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/ technischem Hexan wird ein Gemsich der Verbindungen I und VI in Form kleiner farbloser abgeflachter
in Nadeln erhalten. Es besitzt folgende Eigenschaften:
F. 245 bis 247° C;
[a]D+202" C (C= 0,7142, CHG3).
Durch Craig-Gegenstromverteilung mit dem Lö-
2i sungsmittelsystem Ethanol/Wasser/Ethylacetat/Cyclohexan (1 :1 :1 :1 :1) wurde gezeigt, daß das obige Material 70% Methyl-N-acetyl-23,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid (I) und 30% Methyl-N-acetyl-23-di-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-meth-
JIi oxy-a-thiolincosaminid (VI) enthält Nach 500 Übertragungen wurden die Fraktionen aus den Röhrchen 225-310 vereinigt (K-Wert 1,14) und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat technischem Hexan erhielt man das Methyl-N-ace-
!; tyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-A-thiolincosaminid (I) in Form feiner farbloser Nadeln. Diese Verbindung war identisch mit dem Produkt gemäß Beispiel B-2.
Die Fraktionen aus den Röhrchen 115-220 (K-Wert
jo 0,59) wurden ebenfalls vereinigt und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat erhielt man hieraus das Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy- <x-thiolincosaminid (Vl) in Form farbloser klumpiger Nadeln mit folgenden
π Eigenschaften:
F. 189 bis 19O0C;
[λ]« + 275° (c= 1,0188,CHCI3);
Analyse für Ci6H27NO8S:
■" Ber.: C 48,84, H 6,92, N 3,56, S 8,15, OCH, 7,89%; Gef.: C 48,71, H 7,11, N 3,93, S 7,96, OCH1 7.98%.
Mol-Gew.:
Berechnet: 393,46;
gefunden (Massenspektrum): 393.
Teil B-2
Acetylierung von Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (V!)
Zu einer Lösung von 200 mg Methyl-N-acetyl-2,3-di=O=acetyl=7=desoxy-7(S)=methoxy-a=thiolincosaminid (Vl) in 20 ml Pyridin wurden 10 ml Acetanhydrid unter Rühren zugegeben, dann v/urde das Reaktionsgecnisch hi über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösiingsmitte1 wurde aus der farblosen Lösung auf einem Trommelverdampfer bei 4O°C/7 mm und schließlich bei 40°C im Hochvakuum entfernt. Der sirupöse
Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure (0,5 normal), 2 χ mit Wasser, dann mit gesättiger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde
das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm entfernt, wobei man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid (I) in Form eines farblosen Sirups erhielt, welcher beim Stehen kristallisierte.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl^-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid der Formel
CH3
H-C-OCH3
B3) die dabei entstehende Verbindung der Formel
CH3
DE2167182A 1970-04-06 1971-04-02 Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2167182C3 (de)

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