CN104945454A - 一种纯净微粒化地奥司明制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种纯净微粒化地奥司明制备方法,该方法包含以下步骤:1)橙皮苷酚羟基的保护;2)卤化反应;3)脱保护基及双键生成;4)干燥,微粉。本发明利用橙皮苷糖基上有6个仲羟基,活性不强,黄酮母核6-位和7’-位上两个羟基,经羟基保护,再经黄酮母核卤代,生成卤代地奥司明,再脱保护基等步骤得到地奥司明。
Description
技术领域
本发明涉及一种纯净微粒化地奥司明制备方法。
背景技术
地奥司明(Diosmin),化学式:C28H32O15,分子量:608.6,化学名:7[[6-氧-(6-去氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃型葡萄糖-]氧]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4氢-苯并吡喃-4-酮。CAS No.520-27-4,黄酮类化合物,英文别名:7-[[6-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-Dglucopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-2-(3-hy droxy-4-methoxyphcnyl)-4H-1-benzopyran-4-one。又名洋元荽苷,香叶木苷,布桔苷,淡黄色结晶样粉末,几乎不溶于水,溶于二甲基亚砜,几乎不溶于乙醇,溶于稀的碱性溶液。结构式如下:
地奥司明(Diosmin)又名洋元荽甙、香叶木苷、布桔甙,分子式C28H32O15,分子量601,存在于芸香科植物两面针Zanthoxylum nitidum(RoxbDC.)的根及佛手Citrus modicaL.Var.Sarcodactylis(Noot.)Swinglo的果实,柠檬CitruslimonBurm.果皮中提取。为7-位连有双糖基的黄酮类药物,最早是在1925年由Scrophularia nodosa中提取分离得到的,或经橙皮苷半合成制得,为7-位连有双糖基的黄酮类药物,于1969年被用作药物使用,由法国施维雅公司开发,于1987年上市,商品名爱脉朗。地奥司明是一种新的治疗各种痔疮和慢性静脉功能不全,纯净、 微粒化的黄酮类化合物。在欧州,地奥司明作为血管保护药剂和慢性静脉疾病治疗剂的使用已经超过30年。具有以下药理作用:1)增强静脉张力引起静脉的收缩作用比芦丁等其他药物更强,地奥司明对于静脉有特异的亲和性而不影响动脉***,治疗痔疮,慢性静脉功能不全等;2)改善微循环地奥司明可显著降低白细胞与血管内皮细胞的黏附、移行、崩解,释放炎性物质,从而降低毛细血管的通透性及增强其张力,其效果较芦丁,橙皮苷要强,降低血液黏稠度,增强红细胞流速减少微循环淤滞,又用于治疗高血压及动脉硬化的辅助治疗;3)促进淋巴回流地奥司明增加淋巴引流速度及收缩作用,从而加快组织间液的回流,改善淋巴回流,减轻水肿。近年来,地奥司明一些新的功效越来越受到人们的重视,研究人员发现,其在抗肿瘤、治疗糖尿病、抗炎等方面表现出很好的活性。近年来,地奥司明在临床上应用越来越多,取得了较好的临床效果。地奥司明中的杂质结构式如下:
综观国内外文献,橙皮苷脱氢方式大致有三种:液溴脱氢;碘脱氢;NBS/过氧化甲苯酰脱氢。溴对橙皮有脱氢分两步反应,工艺繁琐,条件复杂,而且要用到有毒试剂溴水,成本高,普遍采用的传统工艺是以橙皮苷为原料,产品 收率56%,含量90%。传统工艺的主要特点是工艺技术非常复杂、生产周期长、收率低、成本高。地奥司明的合成工艺中其原料--橙皮苷分离和纯化的纯度是保证合成地奥司明含量收率的关键因素,控制合理操作条件,是影响地奥司明质量及收率的主要因素。Horowitz Robert M.GeatiLi Rruno在《Flavonoid Compound of Cilous.Isolation and Structure of erioditcyol Glycoside》(JAM chem.Soc,1960,82(11):2803)中以溴对橙皮苷脱氢,分两步反应,工艺繁琐,条件复杂,而且用到有毒试剂溴水,成本很高,收率只有56.2%,含量为92.0%,以NBS/过氧化苯甲酰对橙皮苷脱氢,工艺复杂,需要特殊试剂,成本较高,收率低,都不适合工业化生产;章思规,章伟在《精细化学化学品及中间体手册》(北京:化学工业出版社,2004:705)中以碘对橙皮苷脱氢,以吡啶为溶剂,工艺过程较简单,收率达94%,但含量不详;杨爱玲在《橙皮苷及其系列产品的提取工艺》(精细化工,2002,19(5):259-261)中报道的做法收率仅达56%,且要用到醋酐、吡啶、溴气、二氯甲烷等,试剂较多,操作困难;冯宣,朱星枚,李晓晔在《地奥明合成工艺改进》(第四军医大学学报,2008,29(21):1947)中报道橙皮苷的合成工艺虽不用吡啶但要用氢氧化钠和碳酸钾等强碱性物质,对设备腐蚀严重,且收率仅为70%,含量不详;单杨,李高阳,汪秋安等在《橙皮苷半合成5种生物活性黄酮类化合物》(有机化学,2008,28(6):1024-1028)中采用碘/吡啶脱氢,收率较高,但含量不详;骆萌在《地奥司米的合成与研究》(化工中间体,2004,6:29-30)中采用了溴和碘两种方式脱氢,碘脱氢收率69%,含量99%,溴脱氢收率仅58%,含量89%。
地奥司明经过近30年的发展,由起初的治疗静脉曲张,下腹小肿,改善静脉张力,调节微循环,发展到现在临床上用于痔疮和肢体静脉回流障碍。目前微粉化地奥司明可明显减轻手术患者下肢疼痛,使肿胀消退。产品质量完全达 到欧洲药典标准(EP8.3)和中国国家药典标准,且产品质量十分稳定。自然资源日益匮乏,通过改进原有工艺,科学、合理、综合、高效地利用现有资源,或是采用新工艺、开发利用新的资源,可以使企业节约能源、降低物耗能耗,降低产品成本。
本发明利用橙皮苷糖基上有6个仲羟基,活性不强,黄酮母核上有6-位和7’-位上两个羟基,经酚羟基保护,再卤代黄酮母核,经脱保护基等步骤得到地奥司明。
发明内容
本发明旨在提供一种纯净微粒化地奥司明制备方法。
本发明的技术解决方案是:
一种纯净微粒化地奥司明制备方法,包括如下步骤:
(1)采用原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯法,橙皮苷以N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解,以对甲苯磺酸为催化剂,在20-30℃下搅拌反应1-3h,然后减压回收溶剂,得到橙皮苷-乙酸酯。
(2)采用金属氧化锡法保护法,橙皮苷以N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解,加入二丁基氧化锡,升温至80-100℃回流反应2-5h,降温至10℃以下,滴加乙酸酐,10℃下保温反应1-3h后,升至20-30℃反应1-2h,得到橙皮苷-乙酸酯的反应液。
(3)采用乙酸酐法,橙皮苷以N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解,加入乙酸酐中,再加入乙酸钾,加热至115℃并恒温3小时。冷却后加入乙醇,可得到橙皮苷-乙酸酯的反应液。
(4)卤化试剂为溴,碘化钠,碘化钾,三苯甲基氯,氯化亚砜中之一
(5)粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。
(6)中选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
具体实施方式
方式一:在250mL三口瓶中装上机械搅拌器、冷凝器、温度计,然后加入橙皮苷50g,N,N-二甲基甲酰胺250mL,适当升温搅拌至橙皮苷全部溶解。再加入石油醚50mL和二丁基氧化锡25g,升温至90℃回流反应2-5h,降温至10℃以下,滴加含10mL乙酸酐的N,N-二甲基甲酰胺30mL。滴加完毕后在10℃下保温反应1-3h后,升至20-30℃反应1-2h。反应结束后,加入少量水混匀,用100、80、60mL石油醚萃取三次,保留下层液体,为反应产物,石油醚液减压蒸馏,馏出物为石油醚,将浓缩后的液体滴加95mL 20%NaOH溶液,生成白色沉淀二丁基氧化锡,过滤,用蒸馏水洗涤,真空干燥。下层反应液加热至95℃共沸脱水,脱净水分后的剩余液体在真空度-(0.090-0.094)Mpa,温度70-80℃下浓缩,冷却,得到橙皮苷-乙酸酯的浓缩液。将橙皮苷-乙酸酯用300mL N,N-二甲基甲酰胺溶解后加入60mL乙酸乙酯混匀,加入到500mL三口瓶中,加入2.5碘化钠,缓慢升温至80℃回流3h,再升温至100℃回流4h。反应结束后冷却,加入400、300、200mL乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯。乙酸乙酯液用等体积的水洗涤2-3次后,加入5-10%(W/V)活性炭在80℃下脱色30min,在真空度-(0.025-0.046)Mpa,温度40-60℃下浓缩,静置冷却,将晶体用少量石油醚洗涤,得到碘代橙皮苷-乙酸酯,干燥后取碘代橙皮苷-乙酸酯粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下 脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以B T-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式二:500mL三口瓶中加入橙皮苷80g、正己烷60mL,N,N-二甲基甲酰胺400mL,二丁基氧化锡46g,80-100℃下回流反应4-6h。反应液冷却至5℃以下,滴加乙酸酐8.5g,20℃下恒温反应2h。静置分层,用分液漏斗分去正己烷相,再用120、100、80mL正己烷萃取3次。收集下层液体,得到橙皮苷-乙酸酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液。在真空度-(0.090-0.094)Mpa,温度70-80℃下浓缩,冷却,真空干燥,得到橙皮苷-乙酸酯粗品,橙皮苷-乙酸酯粗品以N,N-二甲基甲酰胺溶液300mL溶解,再加入乙酸乙酯120mL,加入氯化亚砜,升温至70-80℃,回流1-3h,降温至20℃,反应完后,加液碱中和。反应液用400、300、200mL甲苯萃取,合并萃取液,加入5-10%(W/V)活性炭脱色30min。浓缩结晶,得到氯代橙皮苷-乙酸酯产品。氯代橙皮苷-乙酸酯40g溶于80mL甲醇中,干燥后取氯代橙皮苷-乙酸酯粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式三:250mL三口瓶中加入30g橙皮苷、二丁基氧化锡65g、N,N-二甲基甲酰胺160mL和石油醚60mL混匀,装上冷凝管和温度计及搅拌器,加热至80-90℃回流反应3-6h,反应结束后,降温至15℃,滴加乙酸酐36g,控制温度不超过在20℃,滴加完毕,15-20℃下反应3h。反应结束,用60、50、40mL石油醚萃取三次,N,N-二甲基甲酰胺相减压蒸馏,蒸干后得到淡黄色黏稠状液体橙皮苷-乙酸酯。将制得的橙皮苷-乙酸酯浆状物30g用200mL N,N-二甲基甲 酰胺溶解,转移至500mL三口瓶中,加入120mL乙酸乙酯,缓慢地滴加氯化亚砜,控制滴加氯化亚砜速度,使温度保持在10℃以下,滴加完毕在70-80℃温度下搅拌反应3h,氯代结束后反应液冷却至室温,减压蒸馏得浆状物,溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以B T-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式四:500mL口瓶中橙皮苷80g和吡啶350mL充分溶解,加入二丁基氧化锡62g、环己烷80mL,加热升温至80-90℃回流2-5h,降温到10-20℃,滴加含有30mL醋酸酐的吡啶60mL。控制温度20℃下反应1-3h,以500、400、300mL环己烷萃取三次,环己烷和二丁基氧化锡回收循环利用。下层液中加入450mL甲苯,待下步反应。将橙皮苷-乙酸酯的吡啶溶液减压浓缩至干,以吡啶溶解,加入300mL甲苯溶液,滴加65mL三氯氧磷,控温20℃下反应1h,再升温至95-105℃回流4h,反应结束,得氯代橙皮苷-乙酸酯粗品。氯代橙皮苷-乙酸酯粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式五:橙皮苷75g加入100mL除水后的二甲基亚砜中,在20-30℃下搅拌,缓慢滴加10g原乙酸三甲酯,并加入150mg对甲苯磺酸,在20-30℃下搅拌反应1-3h,减压浓缩反应物,减压回收二甲基亚砜,得到糖浆状物,加入乙酸乙酯和甲醇,加热搅拌1h,冷却,析出淡黄粉末状固体,为橙皮苷-乙酸酯。取橙皮苷-乙酸酯10g溶解于二甲基亚砜中溶液中,5-10℃条件下,缓慢滴加含23 g溴水的氯化亚砜溶液73mL,75-85℃保温反应3-4h,减压浓缩,得到溴代橙皮苷-乙酸酯。经过重结晶得溴代橙皮苷-乙酸酯粗品。取溴代橙皮苷-乙酸酯粗品溶溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H,激光粒度仪测定粒度。
方式六:500mL三口瓶中加入橙皮苷50g,吗啉200mL,原乙酸三乙酯25g,对甲苯磺酸1.5g,20-25℃反应3-5h,减压浓缩至干得糖浆状橙皮苷-乙酸酯。加入无水吗啉溶解橙皮苷-乙酸酯,碘化钾以N,N-二甲基甲酰胺溶解,滴加完后,80-90℃反应4-5h,减压除去溶剂,得糖浆状物。碘代橙皮苷-乙酸酯粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式七:将50g橙皮苷加入200mL二甲基亚砜中,于20℃搅拌下加入30mL原乙酸三乙酯和0.30g对甲苯磺酸,搅拌反应2.5h,然后减压回收二甲基亚砜,将橙皮苷-乙酸酯40g加入200mL吡啶中,冷却至20℃以下滴加50mL氯化亚砜,加热至92℃回流反应1.5h,得氯代橙皮苷-乙酸酯。取30g氯代橙皮苷-乙酸酯溶于含1.5g甲醇钠的150mL甲醇中,于室温搅拌反应1.5h,加入2g活性炭脱色,搅拌15min,过滤减压抽干得产品地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式八:将50g橙皮苷和60mL甲基吗啉溶入100mLN,N-二甲基甲酰胺中,30min后分三次共加入150.0g三苯甲基氯,继续加热3.5h,将溶液抽真空干燥后溶解到乙酸酐中,再加入15g乙酸钾,加热至115℃并恒温3小时,橙皮苷-乙酸酯溶液。橙皮苷-乙酸酯溶于800ml甲苯中,并冷却至0℃,通入氯化氢气体有沉淀物生成,过滤后沉淀物用甲苯清洗,成为颗粒状,在室温下加入亚硫酰氯50mL,将此溶液在80-90℃反应2.5h,冷却至40℃,再加入200mL水冷却至0℃,搅拌混合液后过滤,得到粗品氯代橙皮苷-乙酸酯,将之溶解于200mL热甲醇中,真空条件下搅1.5h,加入氢氧化钾调节pH9-10,再次搅拌中和此溶液,过滤,滤液经2g活性炭和2g硅藻土脱色后浓缩,加入100mL乙酸乙酯,即析出地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
方式九:1000mL三口瓶中加入80g橙皮苷和吡啶350mL,加热到60℃,使橙皮苷全部溶解,冷却至室温,加入石油醚200mL和二丁基氧化锡72g,升温至80-90℃回流2-5h,然后降温到10-20℃,滴加溶有30mL醋酸酐的吡啶溶液100mL。控制温度10-15℃,在此温下反应1h。然后升温至30℃反应1.5h。将反应液倾入1000mL分液漏斗,用500、400、300mL石油醚分3次萃取有机锡。将橙皮苷-乙酯吡啶溶液减压抽干溶剂,加入少量乙醇,得白色针状晶体。环己烷和二丁基氧化锡回收循环利用。三口瓶中加入300mL橙皮苷-乙酸酯的吡啶溶液、甲苯溶液在0-5℃下滴加40mL三氯氧磷,滴加温度不超过10℃下,在10℃下反应1h。向反应器中加入1.5g亚硫酸钠,升温至70-80℃反应1h,再升温至90-100℃回流反应4h。冷却,真空下浓缩得浓缩物,得到氯代橙皮苷-乙酯晶体,母液重结晶进一步回收。取氯代橙皮苷-乙酸酯粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min, 调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
Claims (7)
1.一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,以橙皮苷为原料,该方法包含以下步骤:
(1)橙皮苷酚羟基的保护。
(2)卤化反应。
(3)脱保护基及双键生成。
(4)干燥,微粉。
2.如权利要求1所述的一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,步骤(1)中采用原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯法,橙皮苷以N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解,以对甲苯磺酸为催化剂,在20-30℃下搅拌反应1-3h,然后减压回收溶剂,得到橙皮苷-乙酸酯。
3.如权利要求1所述的一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,步骤(1)中(1)中采用金属氧化锡法保护法,橙皮苷以N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解,加入二丁基氧化锡,升温至80-100℃回流反应2-5h,降温至10℃以下,滴加乙酸酐,10℃下保温反应1-3h后,升至20-30℃反应1-2h,得到橙皮苷-乙酸酯的反应液。
4.如权利要求1所述的一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,步骤(1)中采用乙酸酐法,橙皮苷以N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解,加入乙酸酐中,再加入乙酸钾,加热至115℃并恒温3小时。冷却后加入乙醇,可得到橙皮苷-乙酸酯的反应液。
5.如权利要求1所述的一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,步骤(2)中卤化试剂为溴,碘化钠,碘化钾,三苯甲基氯,氯化亚砜中之一。70-110℃下反应3-4h。
6.如权利要求1所述的一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,步骤(3)中粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中,20-30℃反应1h,加入5-10%(W/V)活性炭20-30℃下脱色30min,调节酸性,沉淀,洗涤,得到地奥司明。
7.如权利要求1所述的一种纯净微粒化地奥司明制备方法,其特征在于,步骤(4)中选用高速气流粉碎,入料粒度3mm,产品粒度2-5μm,空气压力0.7-85Mpa,粒形好,粒度分布窄,以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106478750A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-03-08 | 成都欧康医药股份有限公司 | 一种地奥司明的制备方法 |
CN108003192A (zh) * | 2016-11-01 | 2018-05-08 | 潘嘉慧 | 黄酮类化合物的结构及其合成方法 |
CN111100104A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-05 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种香叶木素的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4078137A (en) * | 1975-05-16 | 1978-03-07 | Hommel Aktiengesellschaft | Process for manufacturing a flavone derivative |
CN1528772A (zh) * | 2003-10-01 | 2004-09-15 | 常州市牛塘化工厂 | 蔗糖-6-乙酯的制备方法 |
CN101041676A (zh) * | 2007-04-18 | 2007-09-26 | 江苏强盛化工有限公司 | 蔗糖-6-乙酸酯的制备方法 |
CN103435666A (zh) * | 2013-07-30 | 2013-12-11 | 李玉山 | 一种香叶木苷的生产新技术 |
-
2015
- 2015-02-02 CN CN201510064589.6A patent/CN104945454A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4078137A (en) * | 1975-05-16 | 1978-03-07 | Hommel Aktiengesellschaft | Process for manufacturing a flavone derivative |
CN1528772A (zh) * | 2003-10-01 | 2004-09-15 | 常州市牛塘化工厂 | 蔗糖-6-乙酯的制备方法 |
CN101041676A (zh) * | 2007-04-18 | 2007-09-26 | 江苏强盛化工有限公司 | 蔗糖-6-乙酸酯的制备方法 |
CN103435666A (zh) * | 2013-07-30 | 2013-12-11 | 李玉山 | 一种香叶木苷的生产新技术 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
骆萌: "地奥士米的合成与研究", 《化工中间体》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106478750A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-03-08 | 成都欧康医药股份有限公司 | 一种地奥司明的制备方法 |
CN108003192A (zh) * | 2016-11-01 | 2018-05-08 | 潘嘉慧 | 黄酮类化合物的结构及其合成方法 |
CN111100104A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-05 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种香叶木素的制备方法 |
CN111100104B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-04-01 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种香叶木素的制备方法 |
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