DE2436332A1 - Substituierte tetrahydrofurane und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Substituierte tetrahydrofurane und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
CHEMISCHE FABRIKEN
Patent-u.Lizenz-Abteilung . Ludwigshafen/Rh. , 23.7.I974
Patent-u.Lizenz-Abteilung . Ludwigshafen/Rh. , 23.7.I974
Substituierte Tetrahydrofurane und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue, substituierte Tetrahydrofurane, die zur Herstellung von"Oxaprostaglandxnen geeignet
sind.
Prostaglandine sind relativ schwer zugängliche Verbindungen. Da sie ein recht breites Wirkungsspektrum besitzen,
ist eine gezielte therapeutische Anwendung sehr schwierig. Es ist daher von Interesse, Prostaglandin-ähnliche Substanzen
darzustellen, die sich besser anwenden lassen. Prostaglandinderivate, die anstelle des Cyclopentanrings einen
Butyrolactonring besitzen, sind bereits bekannt, nicht jedoch solche, die sich von einem Tetrahydrofurangerüst ableiten.
Es wurde nun ein Zwischenprodukt gefunden, aus dem sich leicht 11-Oxaprostaglandine herstellen lassen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
509887/1013
ORIGINAL INSPECTED
CHEMISCHE FABRIKEN
4 3 6 3 3
worin A die Gruppe
C=O
OH
oder
OH
mit R in der Bedeutung eines Alkylrestes mit 1-4 Kohlenstoffatomen
ist und
B einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
CH3-CO-O
CH3CO-
••■■\
00C2Hr
CHOR-CH2OR
worin R ein Acetyl- oder Benzoylrest darstellt, mit Chloroder
Bromwasserstoff reagieren lässt, einengt, in dem Rückstand mit Triphenylzinnhydrid das Halogen gegen Wasserstoff
austauscht, das so erhaltene 2ß-(l',2'-Diacyloxyäthyl)-3acarbäthoxymethyl-4a-acetoxy-tetrahydrofuran
mit Säure behandelt, einer Glykolspaltung unterwirft und anschliessend
nach Wittig umsetzt.
ORIGINAL INSPECTED
509887/1013
CHEMISCHE FABRIKEN
Die erfindungsgemässe Reaktion verläuft über folgende Stufen:
CH3COO
CH3COO
COOC0H
Halogen-Wasserstoff
CHOR-CH2OR CH3CO-O
Hal·
COOC2II CHOR-CH2OR
(C6H5J3SnH
CH3CO-O
COOC0H
CHOR-CH2OR
JO. 4
HOH-CH2OH
Wittig
A-B
Π 9 B B 7 Π η 1
ORIGINAL INSPECTED
2 4 3 B 3 3
CHEMISCHE FABRIKEN
Der Umsatz des Ausgangsmaterials mit Chlor- oder Bromwasserstoff
erfolgt vorzugsweise so, dass man die Substanz in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder
Äther löst und den Halogenwasserstoff bis zur Sättigung
einleitet. Dieser Reaktionsschritt kann auch mit Bromwasserstoff in Eisessig bei Gegenwart von Acetanhydrid durchgeführt
werden. Der Austausch des Halogenatoms gegen ein Wasserstoffatom erfolgt durch Umsetzung mit Triphenylzinnhydrid
vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Ausbeuten bei der Lactonisierung von 2ß-(l',2'-Diacyloxyäthyl)-3a-carbäthoxymethyl-4a-acetoxy-tetrahydrofuran
zu 2ß-(1', 2'-Dihydroxyäthyl)-3a-carboxymethyl-4a-hydroxy-tetrahydrofuran-4-lacton
mit den üblichen Säuren und Lösungsmitteln sind in der Regel nicht sehr gut. Führt man diesen Reaktionsschritt
jedoch mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol
durch, so erhält man Ausbeuten von über 70 %.
Die Glykolspaltung kann in bekannter Weise durchgeführt
werden. Im vorliegenden Fall hat sich Natriumperjodat als besonders geeignet erwiesen. Auch der Umsatz mit dem Wittig-Reagenz
erfolgt in üblicher Weise.
Das vorliegende Verfahren besitzt den Vorteil, dass als Ausgangematerial eine Substanz verwendet wird, die leicht
aus Glukose erhältlich ist, und dass ein sterisch einheit-
-S-
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CHEMISCHE FABRIKEN
liches, optisch aktives Produkt erhalten wird. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen
entsprechen in ihrer sterischen Anordnung den natürlichen Prostaglandinen. Bislang musste man bei der Herstellung
von hochsubstituierten Tetrahydrofuranen von Furan- oder Tetrahydrofuran-Verbindungen ausgehen. Diese
Synthesen gestalten sich jedoch ausserordentlich schwierig und aufwendig, da die Furan-Verbindungen sehr empfind
lich gegen Säure und Alkali sind und Gemische von Stereoisomeren anfallen.
5 0 9 B % 1 i 1 Π 1 3
3 6 3 3
CHE
Herstellung des Ausgangsmaterials.
a) Zu einer Lösung von 27 g S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-1,2-5,6-di-O-isopropyliden-oc-D-allofuranose
(l) in 250 ml Methanol fügt man 250 ml 0,8%±ge wässrige Schwefelsäure.
Nach 16 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird mit BaCO,, neutralisiert, zwecks besserer FiI-trierbarkeit
des Niederschlags kurz zum Sieden erhitzt, abfiltriert und das Methanol im Vakuum entfernt. Die
verbleibende wässrige Lösung füllt man auf 250 ml auf, entfernt die organischen Verunreinigungen durch Ausschütteln
mit η-Hexan und engt ein. Ausbeute: 18,9 g bzw. 83 % S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l,2-0-isopropyliden-5i
6-dihydroxy-oc-D-allofuranose.
b) 5 g S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l^-O-isopropyliden-5,6-dihydroxy-a-D-allofuranose
löst man in 10 ml Pyridin und fügt 4 ml Acetanhydrid hinzu. Nach dreistündigem
Stehenlassen bei Raumtemperatur wird in 100 ml Chloroform oder Methylenchlorid aufgenommen, mit 5%±gev Salz
säure, 5%±ger Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen und nach Trocknung mit Na3SO. eingeengt. Ausbeute:
5,4 g S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l^-isopropyliden-5$6-diacetoxy-a-D-allofuranose.
509887/1013
CHEMISCHE PABRIKEN
243633?
c) 5 g S-Desoxy-G-carbäthoxymethyl-l, 2-0-isopropyliden-5,
o-diacetoxy-oc-D-allofuranose werden in 40 ml Eisessig
gelöst und mit 4 ml Acetanhydrid und 0,6 ml konzentrierter
H„S0, versetzt. Nach zweitägigem Stehenlassen
schüttet man das Gemisch auf 500 ml Eis/Wasser und extrahiert erschöpfend mit Chloroform, trocknet die vereinigten
organischen Phasen und engt ein. Ausbeute: 4,8 g (86 %) S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l,2-5,6-tetraacetyl-a-D-allofuranose,
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CHEMISCHE FABRIKEN
A) 6 g S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l,2-5,6-tetraacetyla-D-allofuranose
werden in 30 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Durch die Lösung leitet man 30 Minuten
bei Raumtemperatur einen trockenen HBr-Strom und dampft anschliessend im Wasserstrahl-Vakuum unter Zwischenschaltung
eines P_0--Trockenrohres zunächst bei Raumtemperatur ein. Zur Entfernung der noch anhaftenden
Bromwasserstoffsäure steigert man die Temperatur nach Entfernung des Lösungsmittels für 30 Minuten auf
60°C.
B) Den Eindampfrückstand löst man unter Feuchtigkeitsausschluss in 30 ml trockenem Methylenchlorid und
fügt 20 ml einer ätherischen Triphenylzinnhydrid-Lösung hinzu, welche aus 11 g Trxphenylzinnchlorid und
0,55 g LiAlH. bereitet wurde. Nach 30 Minuten dampft man ein und chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem
Kieselgel, Wassergehalt 30 %. Durch Elution mit η-Hexan trennt man zunächst die Verunreinigung ab,
nach deren Entfernung mit Chloroform/Methanol 10;1 eluiert wird. Die Ausbeute an 2ß-(l»,2'-diacetoxyäthyl)·
3a-carbäthoxymethyl-4a-acetoxy-tetrahydrofuran beträgt
4,9 g oder 94 %.
~ 9 5Q9887/ in 1 3
2 A 3 R 3 3
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C) 3,5 g 2ß-(l»,2'-Diacetoxyäthyl)-3oc-carbäthoxymethyl-4oc-acetoxy-tetrahydrofuran
werden in 5 ml Methanol, welche 0,25 g p-Toluolsulfonsäure enthalten, gelöst
und 16 Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten. Anschliessend wird eingeengt und an desaktiviertem Kieselgel,
welches 30 % Wasser enthält, mit Chloroform/Methanol 10:1 chromatographiert. Die Ausbeute an 2ß~(l',2'-Dihydroxyäthyl)-3a-carboxymethyl-4a-hydroxy-tetrahydrofuran-4-1acton
beträgt 1,3 g oder 72 %.
D) 5,4 g 2ß-(l',2'-Dihydroxyäthyl)-3a-carboxymethyl-4ahydroxy-tetrahydrofuran-4-1acton
werden in 25 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 5 g NaJO . versetzt,
wobei man durch Zufügen von 5#iger wässriger NaOII
ρ 7 einhält. Danach wird mit Chloroform/lsopropanol erschöpfend extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen mit Na0SO- getrocknet und eingeengt. Die Ausbeute
an 2ß-Formyl-3a-carboxymethyl-4a-hydroxy-tetrahydrofuran-4-lacton
beträgt 4,3 g oder 96 %.
E) 12,6 g 2ß-Formyl-3a-carboxymethyl-4a-hydroxy-tetrahydrofuran-4-1acton
werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 60 g Hexanoylmethylen-triphenylphosphoran
eine Stunde unter Rückfluss am Sieden gehalten. Man dampft ein und löst den Rückstand in Essigsäureäthylester,
wobei die Hauptmenge an Triphenylphosphin-
- 10 -
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243R332
CHEMISCHE FABRIKEN
oxid auskristallisisrt. Man saugt von der Verunreinigung
ab, engt die Mutterlauge ein und löst den Eindampfrückstand in wenig Äther. Beim Versetzen der ätherischen Lösung
mit η-Hexan fällt das 2ß-(Oct-l-en-3-onyl)~3oc-carboxymethyl-4a-hydroxy-tetrahydrofuran-4-lacton
kristallin
Fp 66°C, Ausbeute 13,1 g oder 64$.
5 g S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l^-Sjo-tetraacetyl-a-D-allofuranose
werden in einer Mischung von 20 ml Eisessig und 4 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zufügen von 15 ml
HBr/Eisessig 40 % Iä3st man 90 Minuten bei Raumtemperatur
stehen und engt anschliessend im Hochvakuum ein, wobei die Temperatur allmählich auf 70°C gesteigert wird.
Der Eindampfrückstand wird wie in Beispiel IB-E beschrieben
weiterbehandelt. Die Ausbeute entspricht der des Beispiels 1.
Beispiel 3
In eine Lösung von 6 g S-Desoxy-S-carbäthoxymethyl-l,2-5,6-tetraacetyl-a-D-allofuranose
in 30 ml Methylenchlorid lei-
- Il -
509837/1013
2 k 3 R 3 3 ?
CHEMISCHE FABRIKEN
tet man bei O C etwa zwei Stunden einen Strom von trockenem
HCl-Gas ein und lässt anschliessend etwa eine Woche bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend behandelt man
das Gemisch wie in Beispiel IB-E beschrieben, die Ausbeute
an dem Endprodukt ist etwas geringer als die des Beispiels 1.
Dr.WK/bu/2
- 12 -
9 8 *Π Π fH 3
Claims (2)
- CHEMISCHE FABRIKENPatent- und Lizenz-Abteilung P 159Ludwigshafen am Rhein, den 23. Juli 1974Patentansprüche 1.) Substituierte Tetrahydrofurane der allgemeinen Formel I\a -A-Bworin A die GruppeC=OIIoderOHOHmit R in der Bedeutung eines Alkylrestes mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist undB einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 2.) Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrahydrofuranen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II-13 -CHEMISCHE FABRIKENCH3COsCOOC0H-CHOR-CH2ORIIworin R ein Acetyl- oder Benzoylrest darstellt, mit Chlor- oder Bromwasserstoff reagieren lässt, einengt, in dem Rückstand mit Triphenylzinnhydrid das Halogen gegen Wasserstoff austauscht, das so erhaltene 2ß-(1»,2'-Diacyloxyäthyl)-3a-carbäthoxymethyl-4a-acetoxytetrahydrofuran mit Säure behandelt, einer Glykolspaltung unterwirft und anschliessend nach Wittig umsetzt .509887/1013
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