DE2602314B2 - Verfahren zur herstellung von reinem diosmin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von reinem diosmin

Info

Publication number
DE2602314B2
DE2602314B2 DE19762602314 DE2602314A DE2602314B2 DE 2602314 B2 DE2602314 B2 DE 2602314B2 DE 19762602314 DE19762602314 DE 19762602314 DE 2602314 A DE2602314 A DE 2602314A DE 2602314 B2 DE2602314 B2 DE 2602314B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diosmin
acetic acid
methanol
mixture
bromine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762602314
Other languages
English (en)
Other versions
DE2602314A1 (de
DE2602314C3 (de
Inventor
Christian DipL-Chem Adliswil; Glasbrenner Max Dipl.-Chem Zürich; Heusser Jean Dipl.-Chem Langnau; Schmid (Schweiz)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hommel AG
Original Assignee
Hommel AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hommel AG filed Critical Hommel AG
Publication of DE2602314A1 publication Critical patent/DE2602314A1/de
Publication of DE2602314B2 publication Critical patent/DE2602314B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2602314C3 publication Critical patent/DE2602314C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

in der R den Rhamnoglucoserest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperidin mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Acetylierungskatalysators in der Weise acetyiiert, daß man die Acetylierungsreaktion so lange durchführt, daß die zunächst bei 264 bis 280 nm auftretende UV-Absorptionsbande verschwindet und ein neues Maximum bei 330 nm erscheint, dann das Reaklionsgemisch zur Trockne eindampft, das zurückgebliebene Acetylierungsprodukt in Eisessig oder Essigester oder Älhylenchlorid löst, nun dieses in üblicher Weise mit einer Lösung von Brom in Eisessig oder Essigester oder Äthylenchlorid bromiert, hierauf das Bromierungsprodukt nach Zugabe von Methanol in an sich bekannter Weise mit wäßriger Natriumhydroxydlösung hydrolysiert, dann gegebenenfalls Pyridin hinzugibt, aus dem Gemisch durch Zugabe von Eisessig bzw. Essigsäure das Diosmin ausfällt und dieses anschließend einer Umfällung aus wäßriger Natronlauge, gegebenenfalls unter Zugabe von Pyridin, mit Eisessig oder Essigsäure unterwirft.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin (5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavon-7-rhamnoglycosid, Summenformel: C)«H))O|5).
Diosmin ist ein natürlich vorkommendes Bioflavonoid, das z. B. in Zitrusfrüchten gefunden wird. Seine Anwendung als Venentonikum oder Leberschutzmittel ist bekannt.
In der Literatur sind bisher mehrere Verfahren zur Gewinnung von Diosmin aus Hesperidin beschrieben worden, wobei das Diosmin in kleinen Mengen zum Strukturbeweis des natürlich gewonnenen Diosmins hergestellt wurde. Dabei wurde das Diosmin im allgemeinen nur in geringer Ausbeute und Reinheit gewonnen.
Erstmals wurde das Diosmin von O. A. Oesterle und G. W a η d e r in Helvetica Chimica Acta, Bd. 8, S. 519 bis 536 (1925), beschrieben.
Bereits früher haben Kostanecki und Mitarbeiter, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 32, S. 326 (1899); Ber. Bd. 33, S. 326 (1900); Ber. Bd. 37, S. 2634 (1904), Flavanone durch Bromierung in Schwefelkohlenstoff und durch Abspaltung von Bromwasserstoff mittels alkoholischer Kalilauge zu Flavonen umgesetzl.
G. Z e in ρ 1 e η und R. B ο g η ä r, Ber. Bd. 76, S. 452 (1943), haben Hespcridinacctat in Chloroform unter UV-Bestrahlung bromiert und mit alkoholischer Lauge dehydrobromiert und deacctyliert. Ihre Ausbeute an Diosmin betrug 37%.
N. N a r a s i m h a c h a r i und T. R. S e s h a d r i, Proceedings of the Indian Academy of Science, Bd. JOa, Seite 151 bis 162 (1949), stellten Flavone durch Dehydrierung mit Jod und Natriumacetat in alkoholischer Lösung der Flavanone her. Für Diosmin wurde keine Ausbeute angegeben.
Erstmals verwendeten N. B. Lore t te und Mitarbeiter, journal of Organic Chemistry, Bd. 16, S. 930 bis 9 <i (1951), N-Bromsuccinimid bzw. Pyridin-bromid-perbromid zur Bromierung von Hesperidinacetat in Chloroform mit Benzoylperoxyd als Katalysator. Ihre Ausbeute an Diosmin betrug 44%, bezogen auf eingesetztes Hesperidinacetat.
Zum Vergleich mit natürlichem Diosmin synthetisierte R. M. H ο r ο w i t /., |. Org. Chem., Bd. 21, S. 1184 bis 1185 (1956), aus Hesperidin das Diosniin nach N. B. L ο r e 11 e und bemerkte dazu:
»Obwohl dies eine bequeme Methode darstellt, ist die Ausbeute niedrig, und das Diosmin enthält eine geringe Menge eines Bromderivates«.
Zum Nachweis von Diosmin in Galium inollugo Lin. arbeiteten J. P ο I ό ii i a und M. A. P ο I ό η i a , Anais da Facuklade de Farmäcia do Porto, Bd. 27, 1 bis 22 (1967), ebenfalls nach N. B. Lorette und erhielten aus Hesperidin eine Ausbeute von 39,6% an Diosmin.
Ein Verfahren zur Herstellung von Diosmin im industriellen Maßstab zur Anwendung des Flavonoids als Therapeutikum ist bisher nirgends beschrieben worden.
Aufgabe der Erfindung war es somit, ein Verfahren zu entwickeln, das — zum Unterschied zu den bereits bekannten Methoden — sowohl eine wirtschaftliche Herstellung von Diosmin wie auch eine genügende Reinheit desselben zur therapeutischen Anwendung ermöglicht.
Die Reinheit des Diosmins wird hauptsächlich durch das Vorliegen von Bromderivaten im Endprodukt beeinträchtigt.
Das nach den publizierten Methoden hergestellte Diosmin ist immer mit verschiedenen Nebenprodukten, z. B. Hesperidin, verunreinigt und enthält 1 bis 2% gebundenes Brom. Ein solches verunreinigtes Diosmin ist für die therapeutische Anwendung unbrauchbar, da es, wie im chronischen Toxizitätsversuch beim Tier nachgewiesen wurde, schädigende Eigenschaften aufweisen kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es dagegen, ein wesentlich reineres Diosmin herzustellen, als dies bisher der Fall war.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin der Formel
HO O
RO
OCHj
OH
in der R den Rhamnoglucoserest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperidin mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Acetylierungskatalysators in der Weise acetyiiert, daß man die Acetylierungsreaktion so lange durchführt, daß die zunächst bei 2b4 bis 280 nm auftretende UV-Absorptionsbande verschwindet und ein neues Maximum bei 330 nm erscheint, dann das
Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft, das zurückgebliebene Acetylierungsprodukt in Eisessig oder Essigesler oder Äthylenchlorid löst, nun dieses in üblicher Weise mit einer Lösung von Brom in Eisessig oder Essigester oder Äthylenchlorid bromiert, hierauf das Bromierungsprcdukl nach Zugabe von Methanol in an sich bekannter Weise mit wäßriger Natriumhydroxydlösung hydrolysiert, dann gegebenenfalls Pyridin hinzugibt, aus dem Gemisch durch Zugabe von Eisessig bzw. Essigsäure das Diosmin ausfällt und dieses anschließend einer Umfällung aus wäßriger Natronlauge, gegebenenfalls unter Zugabe von Pyridin, mit Eisessig oder Essigsäure unterwirft.
Es ist zwar bekannt, Hesperidin bis zu den höchsten Stufen wie dem Octaacetat, in dem sämtliche freien Hydroxylgruppen geschützt sind, vgl. hierzu beispielsweise Frederic E. King, Alexander Robertson, lournal of the Chemical Society (London) 1931, Seite 1706 unter »Experimental«, Abs. I und 2, zu acetylieren, jedoch wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Acetylierung in ganz besonderer Weise gesteuert, nümlich bis zum Auftreten eines neuen UV-Absorptionsniaximums bei 330 nm fortgesetzt, und dann wird die Acetylierung abgebrochen. Dieses Acetylierungsprodukt ist aber von den genannten bekannten Acetylierungsprodukten völlig verschieden, wie die in den Fig. 1 und 2 dargestellten UV-Spektren zeigen. Fig. 1 zeigt das UV-Spektrum des bei der bekannten Acetylierung (Journal of Cyanic Chemistry, 21 (1956), Seite 1184 bis 1185) erhaltenen Produktes, und in F i g. 2 ist das UV-Spektrum des bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Acetylierungsproduktes dargestellt.
Nur das Acetylierungsprodukt, wie es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, ergibt dann bei der angegebenen weiteren Behandlung in guter Ausbeute das reine Diosmin. Dieses Ergebnis war nicht voraussehbar.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige Daten des UV-Spektrums von erfindungsgemäß hergestelltem Diosmin (Beispiel 1) im Vergleich von nach dem Verfahren von R. M. Horowitz hergestelltem Diosmin angegeben.
UV-Spektrum von Diosmin λ max. in nm (EIi.)
Diosmin des Beispiels I 252 268
in 2% DMF in MeOH*; (348) (311)
Diosmin nach R. M. 255 268
Horowitz (J. Org.
Chem., Bs. 21 (1956)
S. 1184-1185)**)
in Äthanol (313) (292)
343
(365)
345
(328)
(berechnet aus log f)
Reinheit von *) = 100%
von **)
89,9% 93% 89,9%
Aus dieser Gegenüberstellung ergibt sich die größere hii Reinheit des erfindungsgemäß hergestellten Diosmins im Vergleich zu dem nach dem bekannten Verfahren erhaltenen Diosmin.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine bedeutende Steigerung der Rohausbeute von Diosmin h'i erreicht. Sie beträgt 65 bis 80% der Theorie, während bei den bekannten Verfahren nur eine Ausbeute von etwa 40% der Theorie erzielt wird. Dies ist vor allem auch deshalb bedeutungsvoll, weil die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens einen wesentlich geringeren Arbeits-, Material- und Energieaufwand erfordert, wodurch eine bisher nicht erreichte Wirtschaftlichkeit erzielt wird.
Ferner gelingt es durch das erfindungsgemäße Verfanren, den Bromgehalt des Diosmins auf weniger als 0,1% herabzusetzen, während er bei den nach den bekannten Verfahren erhältlichen Produkten 1 bis 2% beträgt. Der niedrigere Bromgehalt ermöglicht aber überhaupt erst die therapeutische Verwendung des Diosmins.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der hohe Reinheitsgrad und die ausgezeichneten Ausbeuten nicht nur im Laboratorium sondern auch bei Betriebsbedingungen im technischen Maßstab erhalten werden.
Für die Verwendung als Therapeutikum spielt der Bromgehalt des Diosmins eine wesentliche Rolle. Bekanntlich ruft der Bromgehalt keine merkliche Depression bei der Bestimmung des Schmelzpunktes des Verfahrensprodukts hervor, er hat jedoch einen erheblichen Einfluß auf die Verträglichkeit als Therapeutikum. Andererseits rufen häufig andere Verunreinigungen, die bei der Verwendung als Therapeutikum keine oder eine unmaßgebliche Rolle spielen und damit vernachlässigt werden können, eine erhebliche Depression des Schmelzpunktes hervor. Daraus ergibt sich, daß die Bestimmung des Schmelzpunktes keine brauchbare Aussage dafür liefert, ob ein als Therapeutikum geeignetes Produkt vorliegt. Aus diesem Grund wurde at:f die Angabe des Schmelzpunktes verzichtet und dafür die Charakterisierung des Diosmins mit Hilfe des UV-Spektrums vorgenommen.
Beispiel 1
Eine Mischung von 72 g Hesperidin, 288 ml Essigsäureanhydrid und 300 ml Eisessig wurde mit 15 ml Pyridin als Katalysator 144 Stunden am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle der Umsetzung durch Bestimmung der UV-Absorption die Bande bei 264 bis 280 nm verschwunden war, und bei 330 nm ein neues Maximum auftrat. Nun wurde am Rotationsverdampfer das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. De" Rückstand wurde in 1200 ml Essigester aufgenommen, mit 20 ml Äthanol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, um nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid zu entfernen. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute 107,5 g.
35,8 g des erhaltenen Rückstandes wurden nun in 280 ml Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 6,05 g Brom in 30 ml Eisessig während 15 Minuten bei Raumtemperatur bromiert. Anschließend wurde das Gemisch mit dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand von 41,8 g erhalten wurde. Dieser wurde in 150 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 36 g Natriumhydroxyd in 180 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 500C gerührt. Durch Zugabe von 120 ml Eisessig und !/2stündiges Rühren bei 70°C wurde das Diosmin ausgefällt. Der Niederschlag wurde auf einer Nutsche abfiltriert, mit Methanol, Wasser und dann nochmals mit Methanol gewaschen und bei 600C im Trockenschrank getrocknet. Die Roh-Ausbeute betrug 17,0 g .entsprechend 71% Ausbeute. Bromgehalt 0,51%.
10 g des oben erhaltenen rohen Diosmins wurden in einer Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser gelöst, mit 100 ml Methanol und 100 ml Pyridin
versetzt und 1 Stunde bei 50"C gerührt. Das Diosmin wurde durch Zugabe von 100 ml Eisessig und 30 Minuten langes Rühren bei 70"C ausgefüllt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mil Methanol und Wasser und nochmals mil Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60°C erhielt man 9,2 g reines Diosmin (Ausbeute 65% bezogen auf eingesetztes Hcsperidin) mit einem Bromgehalt von 0,07% (argcnlomelrisch bestimmt). Die Verbindung wies im UV-Spektrum die in der Beschreibung angegebenen Daten auf.
Beispiel 2
Eine Mischung von 72 g Hesperidin, 288 ml Essigsäurcanhydrid und 300 ml Eisessig wurde mit 150 ml Pyridin als Katalysator am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle mit dem Spektralphotomelcr die UV-Absorptionsbande bei 264 bis 280 mn verschwunden war und ein neues Maximum bei 330 nm auftrat, was nach 86 Stunden der Fall war. Dann wurde das Ganze am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 1000 ml Essigestcr gelöst und nach Zugabe von 20 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem nitrieren wurde der Essigestcr abdcstillicit und der Rückstand im Vakuumtrockcnschrank getrocknet. Ausbeute 105,5 g.
25 g dieses erhaltenen Acctylierungsproduktcs wurden in 200 ml Essigester gelöst und mit einer Lösung von 4,35 g Brom in 50 ml Essigester bromicrt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 25 g Natriumhydroxyd in 130 ml Wasser versetzt. Das Ganze wurde nun 1 Stunde bei 500C gerührt, dann wurden 100 ml Eisessig zugegeben, auf 700C erhitzt, wobei das Diosmin ausfiel. Der Niederschlag wurde abgenutscht und weiter wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbcilcl. Man erhielt 11,6 g rohes Diosmin (68,2% Ausbeute).
Gemäß Beispiel 1 wurden hieraus 11 g reines Diosmin (Bromgehalt 0,09%) erhalten.
Beispiel 3
Eine Mischung von 72 g Hcsperidin, 300 ml Essigsäureanhydrid und 150 ml Eisessig wurden mil 75 ml Pyridin als Katalysator am Rückfluß gekocht, bis bei der Kontrolle mit dem Spcktralphotometcr die UV-Absorptionsbandc bei 264 bis 280 nm verschwunden war und ein neues Maximum bei 330 nm auftrat, was nach 23 Stunden der !"all war. Ein Drittel des Reaktionsgemisches wurde dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Äthylcnchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 6,7 g Brom in 50 ml Äthylenchlorid bromiert. Dann wurde das Ganze mil 100 ml Methanol und 200 ml einer Mischung von konzentrierter Natronlauge — Wasser (Mischungsverhältnis 1:1) verset/l und 30 Minuten bei 45"C gerührt. Anschließend wurde mit Eisessig der pH auf 5,6 eingestellt, das Gemisch auf 70"C erwärmt und i0 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abgenulseht, mit Methanol, Wasser und nochmals Methanol ausgewaschen und bei h0 C getrocknet. Man erhielt ib.,0 g rohes Diosmin (Ausbeute 67% der Theorie berechnet auf eingesetztes llesperiilin). Das Rohprodukt wurde dann wie in Heispiel I beschrieben in reines Diosmin übergeführt. Die Ausbeute betrug 15,5g (Bromgehall O.OWn).
Beispiel 4
Eine Mischung von 24 g Hesperidin, 100 ml Eisessig und 340 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 1 b fj r> kristallisiertem Nalriumacctat am Rückfluß gekocht, biv bei der Kontrolle mit dem Spcktralphotometcr die UV-Absorptionsbandc bei 264 bis 280 nm verschwunden war und ein neues Maximum bei 330 nm auftrat, was nach 21 Stunden der lall war. Die Mischung wurde nur
in unter Vakuum zur Trockne eingedampft und dei Rückstand mit 100 ml Äiliylenchlorid gekocht. Das ungelöste Nalriumacctat wurde abfiltricrl und die Lösung mit einer Lösung von 6,05 g Brom in 50 m Äthylenchlorid bromicrt. Dann wurden zu der Mischung 160 ml Methanol, 100 ml konzentrierte Natronlauge um 100 ml Wasser zugegeben, und es wurde 45 Minuten be 50°C gerührt. Anschließend wurde im Scheidctriehtci das Äthylcnchlorid abgetrennt. Die wäßrige Schichi wurde durch Destillation vom Methanol befreit um
2Ii dann mit 160 ml Pyridin versetzt. Dann wurde Essigsäure bis zum pH-Wert von 5,8 zugegeben, wobc da·, Diosmin ausfiel. Die erhaltene Suspension wurde nun 30 Minuten bei 70'1C gerührt und nach dar Abkühlen abgenutscht. Nach dem Auswaschen des Niederschlags mil Methanol und Wasser und nochmals Methanol und Trocknen bei 60"C erhielt man 15,7 jj rohes Diosmin (65,5% der Theorie mit einem Bromge hall von 0.22%).
10 g des erhaltenen Diosmins durch Lösen in 50 m
in IO%igcr Natronlauge, Zugabe von 50 ml Pyridin einslündigcs Rühren bei 50"C, Fällen mit E.iscssig um Waschen des Niederschlags mit Methanol und Wassei und Trocknen bei 60"C ergaben 9,8 g reines Diosmir (64% Ausbeute) mil einem Bromgehalt von 0,063"/».
B c i s ρ i e I 5
48 g Hcsperidin, 320 g Essigsäureanhydrid und 6 g Kaliumacetat wurden durch Kochen am Rückflul: gemäß Beispiel 1 acctylicrt. Die Umsetzung war nach 5
au Stunden beendet. Durch die Probeentnahme hatte siel: das Gesamtgewicht des Ansatzes auf 355.5 g vermindert. 177,7 g des Acctylierungsproduktcs wurden iir Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft Line: dann bis zur vollständigen Lösung mil 250 m
Γι Äiliylenchlorid gekocht. Diese Lösung wurde, ohne das Kaliumacclal vorher zu entfernen, mit 6,05 g Brom in 5( ml Äiliylenchlorid bromicrt. Dann wurden zu dei Mischung 160 ml Methanol und 200 ml einer Mischung konzentrierte Natronlauge/Wasser (Mischlingsverhält nis 1 :1) zugegeben und während 1 Stunde bei 50"( gerührt. Im Schcidetrichler wurde darauf das Älhy lcnchlorid abgetrennt, die wäßrige Lösung mit 160 in Pyridin versetzt und mit Eisessig auf pH 7 eingestellt Zur Ausfällung wurde die Mischung auf 70°C erhitzt
,ι und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nacl dem Abkühlen wurde das Diosmin abgenutscht, zuers mil Methanol/Wasser (Mischungsverhältnis 1 : I), dam mit Wasser und zulclzl mil Methanol gewaschen iinel be 60 C getrocknet. Es wurde eine Ausheule von 18,Oj.
hii Roh-Diosmin (entsprechend 79,311Zn der Theorie) mi einem Bromgeluilt von 0,19% erhalten. Durch weitere Unifällung gemäß Beispiel 1 wurden 16,7 μ reine! Diosmin (Hromgchall 0,08%) erhallen.
Beispiel h
In einer Gußeisenapparalur mil Emailatiskleidung wurden JO kg I lespcrielin mil 200 kg Essigsiiurcanhydrk und 21 kg kristallisiertem Nalriumacelal als Katiilysaloi
17 Stunden am Rückfluß gekocht (Kontrolle des UV-Absorptionsspektrums wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben). Dann wurde das Ganze unter ständigem Rühren unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Darauf wurden zu dem Rückstand 153 kg Äthylenchlorid zugegeben und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde in einer Zentrifuge das Natriumacetat abgetrennt. Die klare Lösung wurde wieder in die Emailapparatur gegeben und mit einer Lösung von 7,56 kg Brom in 10 I Äthylcnchlorid bromiert. Anschließend wurden zu der Mischung 1001 Methanol, 100 1 Wasser und 90 1 konzentrierte Natronlauge zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt und hierauf gekühlt. Nach 1 Stunde wurde die Äthylenchloridschicht abgelassen. Nach dem Abdestillieren des Methanols aus der wäßrigen Lösung wurden 107 I Pyridin zugegeben und mit Eisessig ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Die dabei erhaltene Ausfällung von Diosmin wurde 30 Minuten bei 70"C gerührt und anschließend abgekühlt. Das Diosmin wurde darauf auf einer Zentrifuge von der Mutterlauge befreit.
Das. erhaltene Roh-Diosmin wurde in 601 Methanol/ Wasser (Mischungsverhältnis 1 :1) dispergiert und nochmals zentrifugiert. Darauf wurde das noch feuchte Diosmin in einer Mischung von 30,51 konzentrierter Natronlauge, 83 1 Wasser und 1001 Isopropylalkohol gelöst und 1 Stunde bei 50T gerührt. Dann wurde mit Essigsäure durch Einstellen auf pH 7,0 das Rcin-Diosmin ausgefällt, 30 Minuten auf 70"C erwärmt und nach dem Abkühlen zentrifugiert. Das Diosmin wurde zuerst in einer Mischung von 201 Wasser und 601 Methanol dispergiert und zentrifugiert, dann in 1001 Methanol dispergiert, zentrifugiert und dann bei 60"C getrocknet. Die Ausbeute an reinem Diosmin betrug 18.8 kg (entsprechend 63% der Theorie, berechnet auf eingesetztes Hcsperidin);dcr Brom-Gchall betrug 0,09%.
Hierzu 2 Blatt Zciclinuimeii

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin der Formel
    RO
    OCHj
    OH
DE2602314A 1975-05-16 1976-01-22 Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin Expired DE2602314C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH633575A CH602778A5 (de) 1975-05-16 1975-05-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2602314A1 DE2602314A1 (de) 1976-11-18
DE2602314B2 true DE2602314B2 (de) 1978-01-12
DE2602314C3 DE2602314C3 (de) 1978-09-21

Family

ID=4307919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2602314A Expired DE2602314C3 (de) 1975-05-16 1976-01-22 Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4078137A (de)
JP (1) JPS51141873A (de)
AT (1) AT359211B (de)
AU (1) AU507739B2 (de)
BE (1) BE841849A (de)
CA (1) CA1037032A (de)
CH (1) CH602778A5 (de)
DE (1) DE2602314C3 (de)
DK (1) DK215576A (de)
ES (1) ES440065A1 (de)
FI (1) FI61314C (de)
FR (1) FR2311028A1 (de)
NO (1) NO142786C (de)
PH (1) PH12748A (de)
SE (1) SE431094B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES465156A1 (es) * 1977-12-16 1978-10-01 Merck Quimica S A Procedimiento para preparar glicosidos con un aglicon insa- turado.
JPS5843448U (ja) * 1981-09-19 1983-03-23 大正製薬株式会社 救急絆創膏包装袋
KR20000019716A (ko) * 1998-09-15 2000-04-15 박호군 바이오플라보노이드 화합물을 포함하는 혈당 강하용 조성물
RU2481353C1 (ru) * 2011-12-22 2013-05-10 Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" Промышленный способ получения фармакопейного диосмина и его кристаллическая форма (варианты)
CN104945454A (zh) * 2015-02-02 2015-09-30 李玉山 一种纯净微粒化地奥司明制备方法
EP3053930A1 (de) * 2015-02-03 2016-08-10 Interquim, S.A. Verfahren zur Herstellung von Diosmin
AR122887A1 (es) 2020-07-09 2022-10-12 Servier Lab Procedimiento de preparación de la diosmina
AR126366A1 (es) 2021-07-06 2023-10-11 Servier Lab Procedimiento para la preparación de diosmina y de fracción flavonoica

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK113988B (da) * 1960-09-15 1969-05-19 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Fremgangsmåde til fremstilling af 1,6-dibrom-1,6-didesoxy-D-mannitol.
GB1179019A (en) * 1967-05-23 1970-01-28 Produits Chimique Soc Et Polynicotinic Esters of Flavonoids
US3661890A (en) * 1970-03-10 1972-05-09 Us Agriculture Preparation of quercetin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO142786B (no) 1980-07-07
FR2311028B1 (de) 1979-04-27
ES440065A1 (es) 1977-02-16
AU507739B2 (en) 1980-02-28
NO142786C (no) 1980-10-15
FI761363A (de) 1976-11-17
SE7605537L (sv) 1976-11-17
AU1393676A (en) 1977-11-17
ATA331976A (de) 1980-03-15
CH602778A5 (de) 1978-07-31
BE841849A (fr) 1976-11-16
AT359211B (de) 1980-10-27
DK215576A (da) 1976-11-17
SE431094B (sv) 1984-01-16
US4078137A (en) 1978-03-07
FR2311028A1 (fr) 1976-12-10
DE2602314A1 (de) 1976-11-18
NO761678L (de) 1976-11-17
FI61314B (fi) 1982-03-31
CA1037032A (en) 1978-08-22
DE2602314C3 (de) 1978-09-21
FI61314C (fi) 1982-07-12
JPS558517B2 (de) 1980-03-04
PH12748A (en) 1979-08-09
JPS51141873A (en) 1976-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3609052C2 (de) Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen
DE3033897C2 (de)
DE2602314C3 (de) Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin
DE2356655B2 (de) Substituierte Phenoxy- a -methylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2025624C2 (de) 5&#39;-0-Ester von ara-Cytidin und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1618065C3 (de) 21-Oxo-23-desoxo-cardenoIide, Verfahren zu deren Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel
DE2359076C2 (de) 2&amp;beta;,16&amp;beta;-Dipiperidino-5&amp;alpha;-androstane und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH637405A5 (de) Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten.
DE2167182C3 (de) Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE1543769C3 (de) 7-Methoxy-flavanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1288602B (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
DE1807585C3 (de) 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
CH636097A5 (en) Process for preparing water-soluble hydroxyflavone ethers
DE2060205A1 (de) Antibiotisch wirksame Dibenzofuranderivate und Verfahren zu deren Herstellung
AT281303B (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von bufadienolidglykosiden
DE1793596C3 (de) 13-Alkyl-gona-l,3,(10)-triene. Ausscheidung aus: 1443123
DE2256912C2 (de) Digoxigenin-3-[2&#39;,3&#39;-didesoxy-glykoside], Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
AT227875B (de) Verfahren zur katalytischen Reduktion von Tetracyclinverbindungen
DE2109602C3 (de) Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen
AT371440B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten moranolinderivaten und ihrer saeureadditionssalze
AT263005B (de) Verfahren zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Penta-O-β-hydroxyäthylderivaten des Quercetins und von Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-O-β-hydroxyäthylderivaten der Glykoside des Quercetins
DE2508965C2 (de) 1&#39;-Desmethyl-1&#39;-(&amp;beta;-hydroxyäthyl)-clindamycin-2-palmitat, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung
DE2138426A1 (de) Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT253704B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-16α-hydroxy-östrons und seines 3, 16-Diacetates
DE873700C (de) Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(17)-onen-(3) bzw. deren Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee