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Verfahren zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra-oder
Penta-O-ss-hydroxyäthylderivaten des Quercetins und von Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-O-ss-hydroxyäthylderivaten der Glykoside des Quercetins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Penta- - ss-hydroxyäthylderivaten des Quercetins oder seiner Glycoside in praktisch reinem Zustand oder als Gemisch eines dieser Derivate mit dem nächsthöheren Derivat, d. h. mit demjenigen, das eine 0-ss- - Hydroxyäthylgruppe mehr besitzt. Dabei ist selbstverständlich, dass das Quercetin nur an seinen fünf phenolischen OH-Gruppen äthoxyliert werden kann und seine Glycoside im Höchstfalle an ihren vier Phenolgruppen.
Die bekannten Verfahren zur Äthoxylierung, z. B. des Rutosids, werden mit Äthylenchlorhydrin ausgeführt, indem man gleichzeitig die stöchiometrische Menge eines Alkalis, insbesondere Ätznatron, einwirken lässt, oder aber mit einem grossen Überschuss an Äthylenoxyd bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali. Nach diesen Verfahren erhält man eine mehr oder weniger komplexe Mischung von wenigstens fünf 0-ss-hydroxyäthylierten oder polyäthoxylierten Derivaten des Rutosids, die ausserordentlich schwierig voneinander zu trennen und zu reinigen sind.
Es wurde nun gefunden, dass man die Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Penta-O-ss-hydroxyathylierten Derivate des Quercetins oder seiner Glycoside in praktisch reinem Zustand oder im Gemisch eines De-
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meinen Formel
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in welcher Rund R'je ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aroxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal bedeuten, R darüber hinaus auch eine Hydroxyalkylgruppe sein kann, in mindestens teilweise wässerigem Medium bei einer Temperatur über 500 C, vorzugsweise zwischen 80 und 900 C, und in Gegenwart eines alkalischen Katalysators zur Reaktion bringt.
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einer O-ss-Hydroxyäthylgruppe mehr.
Beispielsweise kann man als Glycoside des Quercetins die folgenden verwenden : Das 3-Xylosid, das 3-GlucosiJ, das 3-Diglucobid, das 3-Triglucosid, das 3-Rhamnosid, das 3-Rhamnodiglucosid, das 3-Arabinosid, das 3- u- L-arabofuranosid, das 3-a--L-arabopyranosid, das 3-ss-L-Arabinosid, und insbesondere
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das 3-Rutinosid, d. h. das Rutosid.
Als Epoxyd der allgemeinen Formel
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verwendet man vorzugsweise ein Epoxyd der niederen Alkene oder Hydroxyalkene, wie z.
B. das Epoxyd des Propylens-1, 2, des Butylen-1,2, des 3-Hydroxy-propylens-l, 2, des 1-Phenyl-3-hydroxypropy- lens-l, 2, des Styrols, des 3-Phenoxypropylens-1, 2, und in erster Linie das Äthylenoxyd.
Quercetin und seine verschiedenen Glycoside, z. B. das Rutosid (d. h. das Quercetin-3-rutinosid) sind in Wasser und wässerigen Lösungsmitteln sehr wenig löslich (0, 013% in kochendem Wasser) ; sie bilden im wässerigen oder teilweise wässerigen Reaktionsmilieu eine Suspension, welche in Gegenwart des alkalischen Katalysators unter dem Einfluss des Epoxyds, z. B. des Äthylenoxyds, nach und nach in eine Lösung übergeführt wird. Die Auflösungsgeschwindigkeit des Ausgangsstoffes im Lösungsmittel hängt in erster Linie vom Kation des alkalischen Katalysators ab. Diese Auflösungsgeschwindigkeit nimmt in der folgenden Reihe der vorhandenen Katalysator-Kationen von links nach rechts ab : Na > Li > K > Ca > Ba.
Die Äthoxylierung findet nur in Gegenwart eines alkalischen Katalysators statt, z. B. : Hydroxyde und Carbonate des Natriums, Kaliums, Lithiums, Bariums und Calciums, Bicarbonate des Natriums und Kaliums, Methylate und Äthylate des Natriums und Kaliums, sowie Borax. Der Katalysator (oder eine Mischung von zwei oder mehreren Katalysatoren) wird ins Reaktionsgefäss gegeben, entweder als Pulver, vorzugsweise in feiner Verteilung, oder als Suspension in einem wässerigen oder teilweise wässerigen Lösungsmittel, oder aber als wässerige oder teilweise wässerige Lösung. Die Anteile des alkalischen Katalysators können je nach dem gewünschten Äthoxylierungsgrad oder der gewünschten Äthoxylierungsgeschwindigkeit verschieden sein, beispielsweise zwischen 0,025 und 0,25 Mol pro Mol Ausgangspro- dukt.
Es wurde gefunden, dass bestimmte Katalysatoren von denen, die die Äthoxylierung mit den vorgesehenen Reagenzien gestatten, eine besonders intensive katalytische Wirkung zeigen. Bei gleichen molaren Konzentrationen können die Katalysatoren daher nach abnehmender Aktivität geordnet wer-
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Mit dem gleichen Katalysator ist einerseits die Auflösung des Ausgangsstoffes im Reaktionslösungsmittel umso leichter, je höher der Katalysatoranteil ist, und anderseits erhöht sich die Leichtigkeit der Äthoxylierung mit steigendem Katalysatoranteil. Man darf jedoch den Katalysator nicht überdosieren, damit eine Umwandlung des Äthylenoxyds oder seiner Derivate in die entsprechenden Glykole vermieden wird, was die Extraktion und Reinigung der gesuchten Äther erschweren würde.
Für eine und dieselbe Konzentration irgendeines der Katalysatoren ist der Ablauf der Äthoxylierungsreaktion mit der Zeit gegeben. Die Reaktionsdauer ist daher ein Parameter für die Bildung der verschiedenen äthoxylierten Derivate, und aus den Mono-Derivaten entstehen nacheinander die Di-, Triund danach die Tetrasubstitutionsprodukte, im Falle des Quercetins schliesslich das pentasubstituierte
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Der Reaktionsablauf kann direkt durch Messung des pH-Wertes der Reaktionsmischung, welcher mit fortschreitender Äthoxylierung zunimmt, oder genauer mittels Ultraviolett-Spektrophotometrie verfolgt werden. In 0, 01 N-natronalkalischer Lösung zeigen nämlich beispielsweise die vier hydroxyäthylierten
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Unter den zur Ausführung der Reaktion geeigneten Lösungsmitteln befinden sich Wasser und seine Gemische mit Dioxan, Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol. Im Vergleich zu den in reinem Wasser ausgeführten Reaktionen laufen die in teilweise wässerigem Medium vorgenommenen Reaktionen bei gleicher Reaktionsdauer langsamer ab.
In einer ersten Phase des erfindungsgemässen Verfahrens geht das Ausgangsprodukt nach und nach in Lösung, wobei die Auflösungsgeschwindigkeit hauptsächlich von der Temperatur, der Art und Menge des alkalischen Katalysators und vom Durchsatz an Äthylenoxyd oder seiner Verwandten abhängt. Die Auflösung des Ausgangsproduktes entspricht der Bildung der mono-0-ss-hydroxyäthylierten Derivate. Bei weiterer Reaktion ändert sich der pH-Wert der Reaktionslösung, welche immer stärker alkalisch wird, um schliesslich ein pH-Maximum zu erreichen, welches einer Bildung des vollständig äthoxylier-
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Derivate, die zweite Stufe der Bildung der tri-O-ss-hydroxyäthylierten Derivate und die dritte Stufe der Bildung der tetra-O-ss-hydroxyäthylierten Derivate.
Zwischen den pH-Stufen führt die Reaktion zur Bildung von Gemischen aus mono- und di-, aus di-und tri-oder aus tri-und tetrasubstituierten Produkten, und im Falle des Quercetins aus tetra-und pentasubstituierten Produkten. Der Gehalt dieser Gemische an dem einen und dem andern Bestandteil hängt von dem Augenblick ab, in dem die Reaktion gestoppt wird. Die Reaktion kann in einem beliebigen Stadium ihres Ablaufs unterbrochen werden. Durch eine genaue Kombinierung der verschiedenen Faktoren, die die Reaktion beeinflussen, d. h. den Substitutionsgrad der phenolischen Hydroxylgruppen, z. B.
Art des Lösungsmittels, Art und Anteil des alkalischen Katalysators, Durchsatz an Äthylenoxyd oder seiner Homologen, Reaktionstemperatur, ist man in der Lage, mono-O-ss-hydroxyäthylierte, di-O-ss-hydroxyäthylierte, tri-O-ss-hydroxyäthylierte oder tertra- -O-ss-hydroxyäthlierte, im Falle des Quercetins auch penta-O-ss-hydroxyäthylierte Derivate in praktisch reiner Form oder in einfachem Gemisch mit benachbarten Derivaten zu erhalten. Zum Abbruch der Reaktion genügt es, die Zufuhr des Reagenz zu unterbinden und gleichzeitig energisch zu kühlen, da die Reaktion unter 500 C praktisch nicht mehr fortschreitet. Bei Erreichen der Umgebungstemperatur wird die Lösung angesäuert, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 4,5.
Die Isolierung der Produkte kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden, vorzugsweise wie folgt : Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum destilliert und der so weit wie möglich getrocknete Rückstand wird zuerst ein-oder mehrmals mit Alkohol aufgenommen und dann aus Methanol umkristallisiert.
Derart erhaltene Glykoside können nach bekannten Methoden zu ihren Agluconen hydrolysiert werden, z. B. durch Erhitzen am Rückfluss in saurem wässerigem Milieu.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Quercetinderivate und diejenigen seiner Glycoside, insbesondere des Rutosids, zeigen eine bessere Wasserlöslichkeit als die Ausgangssubstanzen.
Sie weisen besonders folgende pharmakologische Eigenschaften auf :
Normalisierung der Kapillarpermeabilität, Erhöhung des kapillaren Widerstandes, hämostatische und entzündungshemmende Eigenschaften. Ihre Anwendungen auf medizinischem Gebiet sind zahlreich : Behandlung von Kreislaufstörungen und Blutgefässveränderungen einschliesslich Entzündungserscheinungen. Im Vergleich zu den bisher bekannten komplexen Mischungen hydroxyäthylierter Derivate des Quercetins und seiner Glycoside weisen sie mehrere Vorzüge auf. Unter anderem ist es nun möglich, sie in vorbestimmten und festliegenden Proportionen den verschiedensten pharmazeutischen Zubereitungen beizumischen.
Auf therapeutischer Ebene sind besonders die folgenden Verbindungen interessant : 7-Mono-0-ss-hy-
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3,5, 7,3', 4'-Penta-O-ss-hydroxyäthylquercetin, in praktisch reiner Form oder in Gemischen aus Monound Dihydroxäthylquercetin, aus Di- und Trihydroxyäthylquercetin, aus Tri- und Tetrahydroxyäthyl- quercetin oder aus Tetra-und Pentahydroxyäthylquercetin.
Aus diesen Ausführungen folgt, dass man mit Vorteil vom Rutosid und Äthylenoxyd ausgeht und diese Stoffe zum gewünschten Produkt verarbeitet.
Das Verfahren nach der Erfindung sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert, die die Erfindung aber nicht einschränken sollen :
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 61 g (0, 1 Mol) Rutosid in 350 ml Wasser von 600C gibt
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man 10 ml ln-NaOH aq. (entspricht 0,01 Mol NaOH). Man bringt die Mischung auf 80 - 850 C und gibt dann innerhalb 6 h 20 g (0,45 Mol) Äthylenoxyd zu (Durchsatz etwa 30 ml Äthylenoxydgas pro min). Nach 3 h und 15 min ist das Rutosid quantitativ in Lösung gegangen, und nach 6 h beträgt der pH-Wert der Lösung 9,5. Der Druck im Reaktionsgefäss wird sodann abgelassen und die Äthylenoxydzufuhr abgestellt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und stellt den PH-Wert mit Salzsäure auf 4, 5 ein.
Nach Destillation des Gemisches wird der Rückstand zweimal mit je 350 ml Äthylalkohol aufgenommen, aus dem das ProduktbeiAbkühlung ausfällt. Das Reaktionsprodukt, nämlich 7,3', 4'-Tri-O-ss-hydroxyäthyl- rutosid, wird nun aus Methanol umkristallisiert und dann getrocknet. Schmp. : 181 - 1820 C (korr.) ;
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liegen bei 370 und 281 nm.
Beispiel 2: Unter den gleichen Versuchsbedingungen wie im Beispiel 1, jedoch mit 15 ml wässeriger ln-NaOH (d. h. 0,015 Mol NaOH) löst sich das Rutosid nach 2 h auf und die Reaktion führt nach 6 h zum 5, 7,3',4'-Tetra-O-ss-hydroxyäthylrutosid, das wie vorstehend isoliert und gereinigt werden kann. Schmp. 182 - 1830 C (kort.), die UV-Spektren einmal in dest. Wasser und zum andern in wässeriger 0, 01n-NaOH zeigen zwei paarweise identische Absorptionsbanden bei 344 und 251 nm.
Beispiel 3 : Unter den gleichen Versuchsbedingungen wie in Beispiel 1, aber mit 0,37 g (0,005 Mol) LizC03 als alkalischer Katalysator, löst sich das Rutosid nach etwa 5 h auf, und nach 6 h hat die Reaktion zur Bildung von 7, 4'-Di-0-a-hydroxyäthylrutosid geführt, welches isoliert und umkristallisiert werden kann. Sein UV-Spektrum in destilliertem Wasser zeigt zwei Absorptionsbanden bei 353 und 255 nm ; in 0, 01n-NaOH aq. sind diese Banden nach 375 bzw. 274 nm verschoben.
Beispiel 4 : Zu einer Suspension von 61 g (0, 1 Mol) Rutosid in einer Mischung aus 200 ml Wasser und 200 ml Isopropanol gibt man bei 600C 10 ml In-NaOH aq. (0,01 Mol NaOH). Die Temperatur wird auf 750 C gesteigert und 6 h lang konstant gehalten, währenddessen man etwa 20 g Äthylenoxyd einleitet. Nach 1 1/2 h hat sich das Rutosid vollständig aufgelöst. Nach beendeter Reaktion und Extraktion und Reinigung des Produktes erweist sich dieses als 7-Mono-O-ss-hydroxyäthylrutosid. Eine UV-Absorption in dest. Wasser ist bei 350 und 254 nm zu beobachten, während in 0, 01n-wässeriger NaOH diese Banden bei 384 bzw. 271 nm liegen.
Beispiel 5 : Mit den gleichen Reagenzmengen wie in Beispiel 1, jedoch mit einer Reaktionsdauer von 7 1/2 h bildet sich quantitativ das 5,7, 3', 4'-Tetra-0-ss-hydroxyäthylrutosid.
Beispiel 6 : Man geht wie in den Beispielen 2 oder 5 vor und unterbricht nach der entsprechenden Reaktionsdauer die Äthylenoxydzufuhr, fügt 50 ml konz. Salzsäure zu und kocht 11/2 h am Rück-
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droxyäthylquercetin scheidet sich während dieser Operation aus und kann aus einer Mischung aus Wasser und Äthanol (l : l) umkristallisiert werden. Schmp. : 212 - 2130 C (korr.) ; UV-Absorptionsbanden in Wasser bei 370 und 255 nm, die in wässeriger 0, Oln-NaOH bei 408 bzw. 263 nm liegen.
Beispiel 8 : 61 g (0, 1 Mol) Rutosid werden in 350 ml Wasser suspendiert. In die auf 500C erwärmte Suspension werden 12,5 ml wässerige In-NaOH (0,125 Mol) gegeben. Dann wird auf 800 C erwärmt. Diese Temperatur wird 6 h lang konstant gehalten, und während dieser Zeit gibt man 111 g (1, 5 Mol) 3-Hydroxypropylen-1, 2-oxyd zu. Dann kühlt man die Lösung ab, säuert sie auf einen pH-Wert von 4,5 an und destilliert die Mischung. Der Rückstand wird zweimal in 350 ml Äthanol ausgefällt, in
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identisch und liegen bei 345 bzw. 251 nm.
Beispiel 9 : 30 g Quercetin werden in 250 ml Wasser suspendiert und die Suspension auf 600C erwärmt, wonach man 15 ml wässerige ln-NaOH (d. h. 0,015 Mol NaOH) zugibt. Bei 800C leitet man einen Strom von Äthylenoxyd ein und hält diesen 5 h lang aufrecht. Die Reaktion wird sodann unterbrochen, die Mischung abgekühlt und auf einen PH-Wert von 4,5 angesäuert. Nach der Destillation der Mischung wird der Rückstand in 150 ml heissem Äthanol aufgenommen, aus dem sich durch Kühlung das 3,5, 7, 3', 4'-Penta-O-ss-hydroxyäthylquercetin ausscheidet, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. Die UV-Spektren in Wasser und wässeriger 0, 01n-NaOH zeigen jeweils zwei identische Absorptionsbanden bei 346 bzw. 251 nm.