CH637405A5 - Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten. - Google Patents

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CH637405A5
CH637405A5 CH343482A CH343482A CH637405A5 CH 637405 A5 CH637405 A5 CH 637405A5 CH 343482 A CH343482 A CH 343482A CH 343482 A CH343482 A CH 343482A CH 637405 A5 CH637405 A5 CH 637405A5
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methyl
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xii
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CH343482A
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Richard Mathias Weier
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Searle & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7e-(Alkoxycarbonyl)-66-methyl-17-hydroxy-3-35 oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactonen, sowie auch Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 21-Carbon-säuren, sowie der Salze und der Ester dieser Carbonsäuren.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactone, Carbonsäuren, Salze und Ester besitzen eine biolo-40 gische Wirksamkeit und sind insbesondere als harntreibende Mittel geeignet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyllactonen der Formel I
45
50
0
^îx:
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV reduziert,
3. dieses Lacton der Formel I mit einer entsprechenden Base zu dem Alkalimetallsalz der Formel II
- - ch2ch2c00rm
(I)
60
in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, und die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stel-«s lungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
637405
A'lkyl-0
(xi)
coor ch2oh in welcher
Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
1-0
man das 6ß-Epimere mit Chlorwasserstoff in kaltem Chloroform zusammenbringt, welches eine geringe Menge an Äthanol enthält. Die Epimerisierung der 6ß-Methylgruppe kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man s eine benzolische Lösung der 6ß-Methylverbindung mit neutralem Aluminiumoxid erhitzt.
Man kann nach diesem Verfahren beispielsweise das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-32-carbonsäure-y-lacton herstellen, indem man io in der ersten Verfahrensstufe durch selektive Hydrolyse und Dehydratisierung eines entsprechenden Ausgangsmateriales der Formel XI das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6-methylen-3-oxo- 17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses in der zweiten Verfahrensstufe unter Verls Wendung von Chlortris (triphenylphosphin)rhodium als Katalysator hydriert.
Wie bereits erwähnt, benötigt man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial eine entsprechende 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
K3B0
(xii)
25
0 (i coor
CH2
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I bildet und
2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I reduziert.
Bei diesem Herstellungsverfahren kann man in der ersten Verfahrensstufe die selektive Hydrolyse und Dehydratisierung durchführen, indem man die 6-Hydroxymethylverbin-dung der Formel XI in wässrigem Acetat mit Chlorwasserstoffsäure zusammenbringt.
In der zweiten Verfahrensstufe kann die stereoselektive Reduktion durchgeführt werden, indem man entweder a) die Methylenverbindung der Formel XII unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert oder b) die Hydrierung der Methylenverbindung der Formel XII unter Verwendung von Chlortris(triphenylphosphin)-rhodium als Katalysator durchführt.
'A'lkyl-
(xi)
gh,
Diese 6-Hydroxymethylverbindung kann erhalten werden, 35 indem man eine entsprechende 6-Formylverbindung der Formel X
sO
40
45
Alkyl-0
(x)
cho
Wenn man die stereoselektive Reduktion durchführt, indem man nach der oben genannten Verfahrensweise (a) arbeitet, also unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert, dann erhält man das entsprechende 6a-Methylprodukt. Wenn man jedoch die Hydrierung nach der Verfahrensweise (b) durchführt, dann soll zweckmässigerweise der Substituent in der 7-Stellung in der a-Konfigu-ration vorliegen und man erhält dann bei der Hydrierung unter Verwendung des angegebenen Katalysators das entsprechende 6ß-Methylprodukt.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens das entsprechende 6ß-Methylprodukt der Formel I erhält, dann kann dieses, falls erwünscht, einer Epimerisierung unterworfen werden, um die entsprechende 6a-Methyl-verbindung der Formel I herzustellen. Diese Epimerisierung kann nach entsprechenden, üblicherweise angewandten Arbeitsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise indem so in welcher Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, einer Reduktion der Formylgruppe unterwirft wobei man die 6-HydroxymethyI-verbindung der Formel XI
55 ,rsO
r\
^€k
65
A'lkyl-0
(XI)
coor erhält.
ch20h
7
637405
Die Reduktion der Formylgruppe kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel X mit Lithiumhydrotris( 1,1 -dimethyläthoxy)aluminat zusammenbringt.
Die bei diesem Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterial benötigten 6-Formyl-Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem man eine entsprechende, in der 6-Stellung unsubstituierte Verbindung der Formel V
1=0
Alkyl-0
C0ÔR
dem Verfahren von Vilsmeier-Haak unterwirft, beispielsweise unter Verwendung von Phosphorylchlorid und N,N-Dimethylformamid.
Die nach dem oben beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Methyllactone können zu Salzen der entsprechenden 21-Carbonsäuren, bzw. zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden und sie können ferner zu den Estern der entsprechenden 21-Carbonsäuren verestert werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel II
OH
COOR
in welcher
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R" ein Alkalimetall oder xh Mol eines Erdalkalimetallatomes bedeutet und die Wellenlinien anzeigen, dass die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, sich entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
1. eine Hydroxymethylverbindung der Formel XI
,»0
'A'lkyl-0
in welcher
Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich s die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
1=0
(V)15
(XII)
o II COOR
CH„
20 in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II bildet
2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
^'0
JJ39X-- - .CH2CH2C00R"
^ COOR
(I)
in welcher
R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie 40 in Formel II, reduziert und
3. dieses Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und so das Salz der Formel II herstellt.
In den nach dem oben beschriebenen Verfahren herge-45 stellten Salzen der Formel II muss der Rest R" ein Äquivalent eines Alkalimetalls oder ein halbes Äquivalent eines Erdalkalimetalles darstellen. Diese Metalle haben vorzugsweise Atomzahlen von mehr als 4 und weniger als 37, das heisst die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium und so Kalium und die bevorzugten Erdalkalimetalle sind Magnesium und Calcium. Die Calciumsalze weisen die folgende Formel V
55
60
(XI)
CH20H
r - CH2CH2C00-
Ca ++
auf.
637405
8
Man kann nach dem oben beschriebenen Verfahren beispielsweise das Calciumsalz, das aus 1 Mol Ca2+-Ionen und 2 Molen des Anions der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure aufgebaut ist, herstellen, indem man das 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-carbonsäure-y-lacton in Methanol mit Calciumhydroxyd zusammenbringt. Das entsprechende Calciumsalz kann natürlich auch hergestellt werden, indem man die entsprechende freie Säure, nämlich die 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure in Methanol mit Calciumhydroxyd behandelt.
Ferner kann nach dem oben beschriebenen Verfahren das Natriumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure hergestellt werden, indem man das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton mit Natriumhydroxid in Methanol zusammenbringt.
Man kann auch das Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(me-thoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbon-säure herstellen, indem man das 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton in Methanol mit einer 4%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid erwärmt.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel IIa
' jl. - - . ch.ch-cooh.
(XII)
0 II COOR
CH.
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IIa bildet und
2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
20
25
.in .g—^
0
2 CU 2 CUOri. 30
(i>
35
coor
(IIa)
in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
kscO
'A'lkyl-0
(XI)
in welcher R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IIa reduziert und
3. das Lacton der Formel I mit einer Base in einem 40 Lösungsmittelmedium behandelt und das so gebildete Salz der Säure der Formel IIa mit einem Proton liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie Säure der Formel IIa isoliert.
Man kann so beispielsweise die Hydro xy-7a-(methoxycar-45 bonyl)-6ß-methyl-3 -oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure herstellen, indem man zunächst das 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton zu dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure so verseift und dieses dann mit Chlorwasserstoffsäure unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel zusammenbringt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ammoniumsalzen der Formel III
55
CH20H
in welcher
Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 -7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in «5 Formel IIa selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
OH
GH2CH2C00"',îraJ
(III)
9
637405
in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und die Wellenlinien anzeigen, dass die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegen.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
ncO
'A'lkyl-0.
ch2cii2coo:h
(IIa)
11 COOR
CHgOK
in welcher Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbin-dung der Formel XII
1=0
15
in welcher R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III isoliert und
4. diese mit Ammoniak in einem Lösungsmittelsystem zusammenbringt.
20 Man kann so beispielsweise das Ammoniumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure herstellen, indem man zunächst das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton zu der 17-Hydroxy-25 7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3 -oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure verseift und diese Säuren mit Ammoniak behandelt, beispielsweise indem man sie mit 2-Propanol, das mit Ammoniak gesättigt war, vermischt und während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt.
30 Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel IV
(XII)
0 H 000H
ch2
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I bildet und
2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
,-=2.0
- - - CH2CIi2C00RHl
(IV)
/MX
(x)
in welcher R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R'" ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und die 5° Wellenlinien anzeigen, dass die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
55 j=—0
60
in welcher
R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III reduziert
3. das Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und das dabei gebildete Salz der entsprechenden 21-Carbonsäuren mit einem Proton liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie Säure der Formel IIa
65
•A'lkyl-0
(XI)
coor
CH20H
637405
10
in welcher Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
1=0
(xii)
o ■ 11 . coor ch„
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV bildet,
2. die Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
A 0
(i)
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV reduziert,
3. dieses Lacton der Formel I mit einer entsprechenden Base zu dem Alkalimetallsalz der Formel II
- CH2CH2C00R"
(ix)
coor in welcher R" ein Alkalimetall ist und R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV verseift und
4. dieses Alkalimetallsalz der Formel II verestert, indem man es mit einem Alkylhalogenid der Formel
R"'-X
in welcher X ein Halogenatom ist und R'" die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel IV in Anwesenheit eines Puffers mit einem Lösungsmittel zusammenbringt.
Man kann so beispielsweise den Methylester der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure herstellen, indem man das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton zunächst zu dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure verseift und dieses dann mit Methyljodid in Anwesenheit eines Kaliumbicarbonat-puffers und N,N-Dimethylformamid verestert.
In den Lactonen der Formel I, den Alkalimetallsalzen, bzw. Erdalkalimetallsalzen der Formel II, den freien Säuren der Formel IIa, den Ammoniumsalzen der Formel III und auch den Estern der Formel IV muss, wie bereits erwähnt wurde, der Rest R ein Alkylrest mit 1 -7 Kohlenstoffatomen ls sein. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Butylrest, der Pen-tylrest, der Hexylrest und der Heptylrest, wobei darunter sowohl die entsprechenden geradkettigen Reste, als auch die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren zu verstehen sind. 20 In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Estern der Formel IV muss der Rest R" ein Alkylrest mit 1 -7 Kohlenstoffatomen sein. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind ebenfalls die im vorangegangenen Abschnitt genannten Reste.
25 Als Äquivalent zu den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactonen der Formel I, den entsprechenden freien Säuren der Formel IIa, den Alkalimetallsalzen, bzw. Erdalkalimetallsalzen der Formel II, den Ammoniumsalzen der Formel III und den Estern der Formel 30 IV sind ferner die Solvate dieser Verbindungen zu betrachten, die bezüglich ihrer Wirkungsweise unbedeutende Mengen an Lösungsmittel enthalten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Methyllactone der Formel I, die entsprechenden Carbon-35 säuren der Formel IIa, deren Alkalimetallsalze, bzw. Erdalkalimetallsalze der Formel II, deren Ammoniumsalze der Formel III und auch deren Ester der Formel IV sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften gut einsetzbar.
40 Beispielsweise können sie als harntreibende Mittel, also als Diuretika eingesetzt werden. Sie kehren die Wirkungsweise des Desoxycorticosteron-acetates, das mit DCA abgekürzt wird, auf die Ausscheidung von Natrium und Kalium mit dem Harn um.
45 Die Fähigkeit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die Wirkungsweise von DCA auf die Elektrolytabscheidung der Nieren umzukehren, bzw. diesem DCA-Effekt entgegenzuwirken, kann durch die folgenden Standardtests veranschaulicht werden, die im so wesentlichen so durchgeführt werden, wie dies von C.M. Kagawa im Kapitel Nr. 34 des zweiten Bandes des Buches «Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics», welches von D.R. Laurence und A.L. Bacharach herausgegeben wurde, beschrieben ist. Die Versuche wurden wie folgt durch-55 geführt:
Eine Gruppe von 8 männlichen Ratten der Rasse Charles River, von denen jede zwischen 150 und 200g wog, wurde einer operativen Entfernung der Nebennieren, also einer Adrenalektomie, unterworfen, und dann beliess man diese 60 Tiere über Nacht in einem Käfig, in welchem sie so viel Zuk-kerwürfel und Leitungswasser zu sich nehmen konnten, wie sie wollten. Jedes Tier wurde dann anschliessend den in der Folge beschriebenen Behandlungen unterworfen:
65 a) 0,012 mg an DCA wurden in einem Millimeter Maisöl aufgelöst und subkutan injiziert.
b) 2,4 mg der zu testenden Verbindungen wurden aufgelöst und in 0,5 ml Maisöl oder in einem anderen physiolo
11
637405
gisch inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einer wässrigen 0,9%igen Natriumchloridlösung, suspendiert und entweder subkutan oder über den Magen-Darm-Trakt verabreicht.
c) 2,5 ml einer 0,9%igen wässrigen Natriumchloridlösung wurden subkutan injiziert.
Die Ausscheidung von Natrium und Kalium über den Harn wurde nach üblichen Techniken getestet, indem man Harnproben während derjenigen 4 Stunden sammelte, die unmittelbar nach der Behandlung folgten. Vergleichsversuche wurden anhand der zweiten und dritten Gruppe durchgeführt, die jeweils 16, bzw. 8 Ratten eines Gewichtes von 150 bis 200 g umfasste. In diesen Gruppen wurden die Ratten gleichzeitig und identisch behandelt wie in Gruppe I, mit Ausnahme dessen, dass in der Gruppe II 0,33 mg an Spironolacton anstelle der erfindungsgemässen Testverbindung verwendet wurden, und dass die Lösung dieser Verbindung subkutan injiziert wurde. In der Gruppe III wurde weder die erfindungsgemässe zu testende Verbindung noch das Spironolacton verabreicht.
Das DCA führt dazu, dass Natrium, also Na+-Ionen zurückgehalten werden, und dass der Organismus einen Verlust an Kaliumionen, also K+, aufweist. Die entsprechende Verminderung wird als log Nax 10/K ausgedrückt. Das Spironolacton dient als Index für die Gültigkeit des Testes,
wobei festgestellt worden war, dass eine Dosierung von 0,33 mg zu einer etwa 50%igen Umkehrung der Wirkung des DCA führt (es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Hofmann et al., Arch. intern, pharmacody-namie, 165,476 (1967) hingewiesen). In der Veröffentlichung von Kagawa in Endocrinology, 74,724 (1964) wird berichtet, dass ein Standardfehler von ± 0,84 pro 4 Ratten bezüglich des Ansprechens auftritt, wobei diese Standardfehler aus einer grossen Anzahl von Tests und basierend auf 60 Freiheitsgraden für einen Mittelwert der Bestimmung des log Nax 10/K bestimmt wurde. Aus diesen Ergebnissen kann man berechnen, dass der geringste signifikante Unterscheid (P<0,05) im Mittelwert des log Nax 10/K zwischen zwei Gruppen von 8 Ratten jeweils ±0,168 ist. Daraus folgt, dass wenn der mittlere log Nax 10/K für die Gruppe I gleich oder grösser ist als für die Gruppe II und dieser Wert wiederum mindestens 0,168 log-Einheiten grösser ist als der Wert der Gruppe III, die Entgegenwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Elektrolytabscheidung der Nieren, die durch DCA hervorgerufen ist, deutlich feststellbar ist. Eine Verbindung, die bei einer Dosierungsmenge von 2,4 mg aktiv ist, wird bei einer tiefer liegenden Dosierung nochmals getestet, bis die mittlere wirksame Dosis, die als mittlere effektive Dosis bezeichnet werden kann, und mit MED abgekürzt wird, berechnet werden kann. Unter der mittleren wirksamen Dosis, also der MED, vorsteht man eine Dosierung in Milligramm, die ausreichend ist, um eine 50%ige Hemmung des Einflusses auf die Elektrolytausscheidung durch die Nieren, der durch die Verabreichung von DCA hervorgerufen wird, zu erreichen.
Die MED des 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6a-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lactones bei subkutaner Verabreichung erwies sich nach den vorhin beschriebenen Tests als 0,20 mg. Diese Aktivität wird bloss zur Veranschaulichung angegeben und soll daher keinerlei Einschränkung des Erfindungsgegenstandes oder irgendeine Ausschliessung bedeuten.
Für den Fachmann ist es klar, dass Beobachtungen bezüglich der Aktivität bei diesen standartisierten Verfahren sehr spezielle biologische Wirksamkeiten von fundamentaler Bedeutung bei der Entwicklung von wertvollen neuen Mitteln sind, und zwar sowohl solchen, die für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin eingesetzt werden sollen.
Die Erfindung sei nun anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben. Alle relativen Mengen an Materialien und Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, beispielsweise gesagt wird, dass es sich um Volumenteile handelt.
Der Zusammenhang zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist der gleiche, wie derjenige der zwischen Gramm und Millilitern besteht.
Spezifische Drehungen werden für Lösungen in Chloroform bei Zimmertemperatur angegeben, und sie beziehen sich auf die D-Linie des Natriums.
Beispiel 1
A) Etwa 31 Teile Phosphorylchlorid wurden langsam in 190 Teile N,N-Dimethylformamid bei 0°C eingerührt und anschliessend gab man 5 Minuten später eine Lösung von 29 Teilen 3-Äthoxy-17-hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton, das in der USA-Patentschrift Nr. 3,972,871 beschrieben ist, in 35 Teilen N,N-Dimethylformamid zu. Die erhaltene Reaktionsmischung war am Anfang farblos und wurde dann dunkelrot. Dann rührte man noch 2 Stunden lang bei 0°C weiter, worauf man dann die Mischung unter ständigem Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen liess und über nacht weiter rührte. Die so erhaltene Mischung wurde dann in 1500 Teile einer wässrigen 7%igen Natriumacetatlösung eingegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und zu diesem Zeitpunkt wurde dann der gelbe Niederschlag, der sich gebildet hatte, abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 3-Äthoxy-6-formyl-17-hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton als Hemihydrat erhielt,
welches einen Schmelzpunkt von 226 bis 228°C besass.
Ferner besass dieses Produkt eine spezifische Drehung von —281°. Aus dem Produkt kann das Kristallwasser entfernt werden, indem man es im Vakuum auf etwa 80°C erhitzt.
B) Zu einer Lösung von 22 Teilen von Lithium-hydro-tris(l,l-dimethyläthoxy)aluminat in 360 Teilen Tetrahydro-furan, die bei einer Temperatur von 0°C gehalten wurde, gab man unter Rühren 22 Teile an 3-Äthoxy-6-formyl-17-hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-car-bonsäure-y-lacton-Hemihydrat zu. Das Steroid löste sich rasch auf. Dann rührte man noch 4Vi Stunden lang, während man die Reaktionsmischung sich auf Zimmertemperatur aufwärmen liess. Anschliessend wurden etwa 200 Teile Wasser eingerührt, und dann eine ausreichende Menge an Essigsäure, damit der pH-Wert auf 8 bis 9 gebracht wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand unter Verwendung von Essigsäureäthylester aufgeschlämmt. Der so erhaltene Brei wurde unter Verwendung von Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und man dampfte das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab, wobei man das 3-Äthoxy-17-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton als Rückstand erhielt, der ein farbloser fester Schaum war.
C) Etwa 150 Teile einer Mischung aus 2,4 Teilen 2-Pro-panon und einem Teil Wasser wurde auf einen pH-Wert eingestellt, der im Bereich von 1,5 bis 2,0 lag, indem man 1% Chlorwasserstoffsäure verwendete. Anschliessend gab man 2 Teile an 3-Äthoxy-17-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-7a-(me-thoxycarbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton zu, und die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Kompo5
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nenten wurden dann durch eine Vakuumdestillation bei Zimmertemperatur entfernt. Dabei bildete sich in dem Destilla-tionsrückstnd ein gummiartiger Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt wurde und mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und unter Verwendung einer Hexanlösung auf Silicagel chromatographiert wurde, wobei man Hexan und Mischungen desselben mit ansteigenden Mengen an Essigsäureäthylester als Entwicklungsmittel verwendete. Aus einem Eluat, das 40% Essigsäureäthylester in Hexan enthielt, wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton als Rückstand erhalten. Dieses Produkt wurde weiter gereinigt, indem man es mit 1,1' -Oxybis[2-methoxyäthan] wusch und an der Luft trocknete, wobei man ein Produkt erhielt, das bei etwa 165 bis 166°C schmolz. Dieses Material besass eine spezifische Drehung von +216°.
D) Eine Lösung von 100 Teilen 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton in 25 000 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Atmosphärendruck hydriert, indem man 7 Teile eines vorreduzierten Katalysators von 5% Palladium-auf-Kohle verwendete. Sobald nach etwa 2'A Stunden die Wasserstoffaufnahme anzeigte, dass die beabsichtigte Reduktion vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Vakuumdestillation abgedampft. Man erhielt dabei einen Rückstand in Form eines weissen Schaumes, der nach dem Anreiben mit 1,1 Oxybis[2-methoxyäthan] kristallisierte. Das kristalline Material wurde abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6a-methyl-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhielt, welches bei 191 bis 194,5°C schmolz und eine spezifische Drehung von +11° besass.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1, Stufen A, B, C und D wurde das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6-me-thylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton, welches der weiter vorne angegebene Formel XII entspricht, hergestellt.
Eine Lösung aus einem Teil des so erhaltenen 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactones in 160 Teilen einer Mischung aus 4,5 Teilen Benzol und 1 Teil Äthanol wurde bei Atmosphärendruck hydriert, indem man als Katalysator einen Teil an Chlortris(triphenylphosphen)rhodium verwendete. Sobald die Aufnahme an Wasserstoff anzeigte, dass die Reduktion der Methylengruppe vollständig war, was nach etwa 6 Vi Stunden der Fall war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der als Rückstand erhaltene rote Gummi wurde in einer Dichlormethanlösung auf Silicagel chromatographiert, indem man Dichlormethan und Mischungen desselben mit steigenden Mengen an Essigsäureäthylester als Entwicklungs-Lösungsmittel verwendete. Aus einem Eluat, das 11% an Essigsäureäthylester in Dichlormethan enthielt, erhielt man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, das einen Schmelzpunkt von 222 bis 224°C aufweist. Dieses Produkt besass eine spezifische Drehung von +4°.
Wenn man das nach diesem Beispiel erhaltene 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton in Benzol mit neutralem Aluminiumoxyd unter Rühren am Rückfluss kocht, dann erfolgt eine Epimerisierung und man erhält so das entsprechende 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6a-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, welches mit dem nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Anhand dieses Beispiels wird die Verseifung eines Lac-tones der Formel I unter Bildung des entsprechenden Natriumsalzes erläutert. Es wurde das nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellte Lacton verseift.
Zu einem Brei aus 2 Teilen an dem 17-Hydroxy-7a-(me-thoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbon-säure-y-lacton in 40 Teilen Methanol gab man 5 Teile einer 4%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu, und anschliessend wurde die erhaltene Mischung kurz auf 40°C erwärmt, um zu erreichen, dass die Materialien in Lösung gehen. Dann liess man die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht unter Stickstoff stehen und dampfte die grösste Menge der anwesenden Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Eine ausreichende Menge an Äthanol wurde zugegeben und auch wieder abdestilliert, um aus dem Destillationsrückstand das zurückgebliebene Wasser durch azeo-trope Destillation zu entfernen. Der verbleibende feste Rückstand wurde gewaschen, indem man ihn mit Essigsäureäthylester zu einem Brei aufschlämmte und dann trocknete man ihn an der Luft. Das so isolierte Produkt war das Natriumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verseifung des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellten Lactones unter Bildung des Kaliumsalzes der entsprechenden Carbonsäure.
Zu einem Brei aus 3 Teilen des 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactones in 60 Teilen Methanol gab man 10 Teile einer 4%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd. Die erhaltene Mischung wurde kurz erhitzt, wobei man beachtete, dass die Temperatur nicht über 40°C anstieg, bis eine Lösung aller Materialien erreicht war. Die so erhaltene Lösung liess man dann bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht stehen und dampfte dann die Hauptmenge der Lösungsmittel, die anwesend waren, durch eine Wasserdampfdestillation ab. Dann wurde eine ausreichende Menge an Äthanol zugegeben und wieder abdestilliert, um das im Destillationsrückstand zurückgebliebene Wasser zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit Essigsäureäthylester zu einem Brei aufgeschlämmt und an der Luft getrocknet. Das dabei gewonnene Produkt war das Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 1 Teil des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 4 hergestellten Kaliumsalzes der 17-Hydroxy-7<x-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure in 70 Teilen Wasser gab man 20 Teile an 5%iger Chlorwasserstoffsäure. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das dabei isolierte Produkt ist die 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-carbonsäure.
Beispiel 6
Es wurde eine Mischung aus 206 Teilen der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 hergestellten 17-Hydroxy-7a-(me-thoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure und 19 Teilen Calciumhydroxyd, sowie 4000 Teilen
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Methanol hergestellt und diese Mischung wurde bei einer Temperatur von 40°C unter einer Stickstoffatmosphäre zwei Stunden lang gerührt. Anschliessend entfernte man das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation und kristallisierte den Rückstand aus Essigsäureäthylester um. Das so erhaltene Produkt ist das Calciumsalz, das aus 1 Mol Ca2+-Ionen und 2 Molen des Anions der 17-Hydroxy-7cc-(metho-xycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure aufgebaut ist, also das entsprechende Calcium-bis-car-bonsäuresalz.
Beispiel 7
Zu 20 Teilen 2-Propanol, das mit Ammoniak gesättigt war, gab man einenTeil an der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 hergestellten 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäurezu. Man liess die erhaltene Mischung während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und entfernte dann anschliessend das Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureäthylester gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das Ammoniumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyI)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure.
Beispiel 8
Zu einem Brei aus 49 Teilen des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 4 hergestellten Kaliumsalzes der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-
pregn-4-en-21-carborisäure und 63 Teilen Kaliumbicarbonat in 950 Teilen N,N-Dimethylformamid gab man 228 Teile an Methyljodid zu. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmo-s sphäre gerührt und dann goss man sie in etwa 12 000 Teile Eiswasser ein. Dabei bildete sich ein gummiartiger weisser Niederschlag, der abgetrennt wurde, indem man die darüberstehenden Materialien abdekantierte. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und abdeknatiert und dann in io Essigsäureäthylester aufgenommen. Die erhaltene Lösung des Produktes im Essigsäureäthylester wurde mit Wasser gewaschen und dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend dampfte man das Lösungsmittel durch eine Vakuumdestilla-ls tion ab. Man erhielt als Rückstand den Methylester der 17-Hydroxy-7 a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3 -oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
Beispiel 9
Es wurden die gleichen Ausgangsmaterialien verwendet, wie in Beispiel 8 und diese wurden auch in den gleichen. Mengen eingesetzt, wie dies im Beispiel 8 beschrieben ist, mit Ausnahme dessen, dass jetzt anstelle der 228 Teile an dem 25 Methyljodid ebenfalls 228 Teile an dem l-(Methyläthyl)-jodid verwendet wurden. Man erhielt so den l-(Methyläthyl)-ester der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
20
B

Claims (18)

  1. 637405
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyllactonen der Formel I
    =•0
    (i)
    COOR
    in welcher
    R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, und die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden können, dadurch gekennzeichnet, dass man 1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
    A'lkyl-0
    zeichnet, dass man in der ersten Verfahrensstufe die selektive Hydrolyse und Dehydratisierung durchführt, indem man die 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI in wässrigem Acetat mit Chlorwasserstoffsäure zusammenbringt.
    5 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Verfahrensstufe die stereoselektive Reduktion durchführt, indem man entweder a) die Methylenverbindung der Formel XII unter Verwen-lo dung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert oder b) die Hydrierung der Methylenverbindung der Formel XII unter Verwendung von Chlortris(triphenylphos-phin)rhodium als Katalysator durchführt.
    15 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 17-Hydroxy-7a-(me-thoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton herstellt, indem man in der ersten Verfahrensstufe durch selektive Hydrolyse und Dehydratisierung eines 20 entsprechenden Ausgangsmateriales der Formel XI das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses in der zweiten Verfahrensstufe unter Verwendung von Chlor-tris(triphenylphosphin)rhodium als Katalysator hydriert. 2s 5. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel II
    »-CH2CH2C00R"
    (xi)
    COOR
    CH20H
    (ii)
    in welcher
    Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 -7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I
    selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
    =o
    ^ex-0
    C00R
    in welcher
    R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R" ein Alkalimetall oder V2 Mol eines Erdalkalimetall-atomes bedeutet und die Wellenlinien anzeigen, dass die Sub-45 stituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, sich entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden, dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. eine Hydroxymethylverbindung der Formel XI 50 _
    =0
    (XXI)
    55
    C00R
    CH,
    60
    A'lkyl-0
    (xi)
    C00R
    in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I bildet und
  2. 2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I reduziert.
  3. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
    CH20H
    65 in welcher
    Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich
    637405
    die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
    1=0
    (XII)
    Alkyl-0
    SSgO
    (XI)
    o II COOR
    CH„
    in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II bildet
  4. 2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
    CH2OH
    in welcher
    '5 Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IIa selektiv hydrolisiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
    /^ix0
    •=.0
    25
    (I)
    30
    (XII)
    in welcher
    R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II, reduziert und 40
  5. 3. dieses Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und so das Salz der Formel II herstellt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel IIa
    - - CH-CH-COOH 0 2 2 sov
    CH,
    35 in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IIa bildet und
  7. 2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
    Äü
    (I)
    (IIa)
    COOR
    in welcher
    R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden, dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
    in welcher R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung auf-55 weisen wie in Formel IIa reduziert und
  8. 3. das Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und das so gebildete Salz der Säure der Formel IIa mit einem Proton liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie 60 Säure der Formel IIa isoliert.
  9. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure herstellt, indem man in der ersten Verfahrensstufe durch selektive 65 Hydrolyse und Dehydratisierung eines entsprechenden Aus-gangsmateriales der Formel XI das 17-Hydroxy-7a-(meth-oxycarbonyl)-6-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton herstellt, dieses in der zweiten Verfahrensstufe
    637405
    stereoselektiv, unter Bildung des 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactones reduziert und dieses Lacton in der dritten Verfahrensstufe mit einer Base zu dem Salz der entsprechenden Säure verseift und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure die entsprechende Säure freisetzt und diese isoliert.
  10. 8. Verfahren zur Herstellung von Ammoniumsalzen der Formel III
    lektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
  11. ä.'0
    10
    - -CH2CH2C0<TVNI-IJ 0 *
    (X)
    (III)
    COOR
    in welcher
    R ein Alkylrest mit 1 -7 Kohlenstoffatomen ist und die Wel- 25 lenlinien anzeigen, dass die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
    1=sO
    in welcher
    R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III reduziert 20 3. das Lacton der Formel I mit einer Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und das dabei gebildete Salz der entsprechenden 21-Carbonsäuren mit einem Proton liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie Säure der Formel IIa
    'A'lkyl-0
    (xi)
    ch2ch2coo;h
    (IIa)
    COOR
    COOR
    ch2ok in welcher
    Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 -7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
    40 in welcher R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III isoliert und
  12. 4. diese mit Ammoniak in einem Lösungsmittelsystem zusammenbringt.
  13. 9. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel IV
    50
    II3C
    «B 00 CB
    (xii)
    u ï C00R
    CHgCHgCOOR"1
    (IV)
  14. CH.
    0 II COOR
    CHn in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III bildet und 2. die 6-Methylenverbindung der Formel XII stereose60
    in welcher R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R'" ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und die Wellenlinien anzeigen, dass die Substituenten in den Stellungen 6 «s und 7 des Steroidgerüstes sich entweder in der a-Konfigura-tion oder in der ß-Konfiguration befinden, dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. eine 6-Hydroxymethylverbindung der Formel XI
    5
    637405
    'A'lkyl-0
    UD
    10
    .ch2oh in welcher 15
    Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV selektiv hydrolysiert und dehydratisiert, wobei sich die entsprechende 6-Methylenverbindung der Formel XII
    =0
    (XII)
    0 ii coor ch2
    in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV bildet,
  15. 2. die Methylenverbindung der Formel XII stereoselektiv unter Bildung der 6-Methylverbindung der Formel I
  16. N=.'0
    (I)
    (ii)
    20
    25
    in welcher
    R" ein Alkalimetall ist und
    R und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV verseift und
  17. 4. dieses Alkalimetallsalz der Formel II verestert, indem man es mit einem Alkylhalogenid der Formel
    R'" - X
    in welcher X ein Halogenatom ist und R'" die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel IV in Anwesenheit eines Puffers mit einem Lösungsmittel zusammenbringt.
  18. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 17-Hydroxy-7a-(me-thoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbon-säure herstellt, indem man in der ersten Verfahrensstufe durch selektive Hydrolyse und Dehydratisierung eines entsprechenden Ausgangsmateriales der Formel XI das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6-methylen-3 -oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton herstellt, dieses in der zweiten Verfahrensstufe stereoselektiv zu dem 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton reduziert, dieses in der dritten Verfahrensstufe zu dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3 -oxo-17 a-pregn-4-en-32-carbonsäure verseift und dieses Kaliumsalz in der vierten Verfahrensstufe mit Methyljodid zu dem entsprechenden Methylester verestert.
    30
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