DE2417846A1 - In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe - Google Patents
In 7-stellung substituierte steroide der oestranreiheInfo
- Publication number
- DE2417846A1 DE2417846A1 DE19742417846 DE2417846A DE2417846A1 DE 2417846 A1 DE2417846 A1 DE 2417846A1 DE 19742417846 DE19742417846 DE 19742417846 DE 2417846 A DE2417846 A DE 2417846A DE 2417846 A1 DE2417846 A1 DE 2417846A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- acid
- ether
- hydroxy
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 13
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 alkoxyalkyl organometallic compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PXSBSBDNZRLRLK-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyran-2-yloxy)-2h-pyran Chemical compound O1C=CC=CC1OC1OC=CC=C1 PXSBSBDNZRLRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- OLYAEHZZXXLNQQ-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OLYAEHZZXXLNQQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- CQUPZPZBVLIKHV-UHFFFAOYSA-N BrCl.[P] Chemical compound BrCl.[P] CQUPZPZBVLIKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GRADOOOISCPIDG-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diyne Chemical group [C]#CC#C GRADOOOISCPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OC1CCCCC1 OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N sodium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Na+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
"betreffend
In 7-Stellur;g substituierte Ste^ idj3_ cler Cstranr-elhe
In 7-Stellur;g substituierte Ste^ idj3_ cler Cstranr-elhe
Die Erfindung betrifft neue Steroide der Ostranreihe, die in
7-Stellung substituiert sind und Verfahren zv. ihrer Herstellung.
Steroide der östranreihe, die in 7-Stellung alkyliert sind,
sind allgemein bekannt, z.B. die 7cC-Methylöstrene. Die Einführung
einer 7<X~Met hy !gruppe ist im allgemeinen verbunden mit einer
Zunahme der biologischen Aktivität, Es wurde nun eine neue Gruppe von Steroiden gefunden, die in 7-Stellung substituiert sind und
überraschend starke und günstige Eigenschaften besitzen.
Die erfindungsgemäßen neuen Steroide besitzen die allgemeine
Formel
in der der Ring A mit 6 Kohlenstoffatomen die Formel
409843/1142
lA-44 740
oder
"besitzt und H1 eine Al kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomens
H0 ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (ciY) (ßZ) ist, in der Y ein
Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie.veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder
sine freie oder veresterte Hydroxylgruppe« IL eine Alkylen- oder
Aikylidengrupps mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1- ein Wasserstoffatom,
oder eino freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
R.-Hos 0, H(OL), H(CAlkyl) oder H(CAoyl), X ein V/asserstofiatoru
eine Aoylgrupp& oder eine Alkyl-, Aralkyi-, Cycloalkyl- oder
." heterocyclische Alkyigruppe bedeuten und v/obei von. dem Kohlen—
otoffatom in 5-Stellung eine Doppelbindung ausgeht.
Eine besondere Gruppe der neuen Steroide sind dielenigen derallßemeinen
Formal
in der- der Eing A die Formel
'besitzt und
Äi Λ5
die oben angegebene Bedeutung haben, IL· eine Methyl— oder
Äthylgruppe und Q eine gesättigte öder ungesättigte Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen scheinen sehr wertvolle anabo]isches androgene, östrogene, progestative, ovulationshemmende
und die Geschlechtsdrüsen hemmende Eigenschaften zu besitzen» Besonders scheinen die erfindungsgemäEen 7ek-Meth.Qxymethyl-17oC~
äthinyl-Verbin&ungen eine sehr starke östrogene Wirksamkeit zu.
409843/1U2
- 3 - 1A-44 740
"besitsen. Die erfiriaur.gsgemäß hergestellten 17-Oxo-Verbindungen
sind wiahticre Zwischenprodukte für therapeutisch wertvolle
Steroide.
Die neuen Verbindungen können auf verschiedene Arten hergestellt werden.
Es ist z.B, möglich, von einem Δ ' -östradien-3-on auszugehen
und dieses mit Corey's Reagenz (Dialkyl-sulfoniumalkylid,
z.B. Dimethyüsal&xoK.iumnEÜiylJ.d oder Diäthylsulfoniumäthylid)
umzusetzen* Für diese Umsetzung sollte das Ausgangssteroid keine
anderen freien üxo-Grnppen enthalten, da sonst störende Kebenreaktionen
auftreten können» Se bildet sieb ein 3-0xc-Ar-6s7-alkylidensteroid,
das mit Hilfe von Bortrifluorid-ätherat in
Msthanol in den Methyläther der en
'alkyl-Verbindung umgewandelt v/ird.
'alkyl-Verbindung umgewandelt v/ird.
Methanol in den Methyl äther der entsprechenden Δ.-·«3- Oxo-7-hydro>:y-
4 6 Auf diese V/eise ist es möglich, z.B.Δ ' "-T/ß-Hydroxy-
'b'stradien-3—on mit DimethylsuliOxoniummethylicl umzuwandeln in
Δ -6,7-Methylen-17ß—hydroxy-östren-3-on. Es v/ird dabei ein
Gemisch -der 6οί/Μ- und 6Q, 7ß-Vorbindung gebildet, das z.3. durch
Chromatographie oder durch wiederholte teilweise Kristallisation in seine Komponenten aufgetrennt wird. Daraufhin wird die
Methylen-Verbindung umgesetzt mit BF.-,-xVtherat/Methanol, wobei das
4
Δ -7<t-Methoxymethyl~17ß-hydroxy-östren-3~on gebildet wird. Es ist auch möglich, das isomere Gemisch mit dem BF^-Ätherat/Methanol .umzusetzen und anschlieiBend das Gemisch der 7<Ό-Μ et ho xy methyl- und 7ß-Methoxymethyl-Verbindiing z.B. chromatographisch zu trennen.
Δ -7<t-Methoxymethyl~17ß-hydroxy-östren-3~on gebildet wird. Es ist auch möglich, das isomere Gemisch mit dem BF^-Ätherat/Methanol .umzusetzen und anschlieiBend das Gemisch der 7<Ό-Μ et ho xy methyl- und 7ß-Methoxymethyl-Verbindiing z.B. chromatographisch zu trennen.
Wenn im Falle der Umsetzung mit dem BF-,-Xtherat Äthanol
anstelle von Methanol verwendet wird, wird ein 7-Äthoxymethylöstren
erhalten.
409843/1U2
- A - U-7
Venn man von Δ1"' -Östradien-3,17-dion ausgeht, wird die
17-Ketcgruppe zunächst durch Ketalisierung geschützt und anschließend
das 17-Ketal mit dem Dimethy]sul&xoniummethylid umgesetzt.
Bei der anschließenden Reaktion mit dem BF^-Atherat/Alkanol
wird die 17-Ketalgruppe gleichzeitig hydrolysiert. Man erhält ein
Δ ^-Alkoxymethyl-östren-^, 17-dion.
Wenn das Diäthylsulförariumäthylid als Corey's Reagenz verwendet
wird, erhält man als Substituenten in 7-Stellung eine
7-(1'-Alkoxy-)äthylgruppe.
Aus dem Äther der 7~Hydroxyalkyl-Verbindungen können die
freien Hydroxyalkyl—Verbindungen durch Hydrolyse erhalten werden,
z.B. mit Hilfe einer starken Säure wie Dinitrobenzolsulfonsäure oder EJ.
Die erfindungsgemäßen 7<x--Hydroxymethyl-Verbindungen können
auch erhalten v/erden durch Umsetzung eines Δ ' -Östradien-3-ons
mit einem Alkalicyanid, z.B. KCN, bei einer Temperatur zwischen 35 und 135°C in einem inerten Lösungsmittelgemisch, z.B.
Dimethylforniamid/Wasser. Das Cyanid wird an die 6-7-Doppelbindung
addiert, wobei man ein Δ —7iX.-Cyano-östren-3-on erhält. Durch
Hydrolyse der CN-Gruppe wird die entsprechende 7<?C-Carboxyl-Verbindung
erhalten. Nachdem die 3-r0x°gruppe in Form des 3-Ketals
geschützt worden ist, kann die 7<*-Carboxylgrupp8 zu der loC-Hydroxymethylgruppe
reduziert werden. Es ist auch möglich, die 7cx?-CN-Gruppe zu der 7c£-Aminomethylgruppe zu reduzieren, die über
eine Aminolyse in die 7cC-Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden
kann.
Die erfindungsgemäßen 7oC-substituierten Verbindungen können
auch erhalten werden, indem can eine 1,6-Grignard-Reaktion auf ein
409843/1U2
1A-44 740
^4»6-Sstradien-3-on anwendet. Zum Beispiel wird Δ ' -170-Hydroxycstradien-3-on
uai?-:örjetzt mit einem Alkoxyalkylmagnesiiimchlorifl,
z.B. ilethoxymethylmacnesitunchlorid. Als Reagenz kann auch
Ldthiuadialkoxyalkylkupfer angewandt werden, z.B. Lithiumditnethoxyäthylkupfer.
Auf diese V/eise wird ein Δ -7o6-Alkoxyalkylöstradien--3-on
erhalten, z.B. ein A-7öt-Methoxyrnethyl~östradien-3-011,
aus dera gegebenenfalls die entsprechende 7«X-Kydroxyalkyl-Verbinclung
durch Hydrolyse der Athorgruppe erhalten werden kann.
Eine andere Alternative zur Herstellung der erfiniutigsgemäßen
7~5ubstituierten VerMndungen "besteht darin, daß man von
einem 7-Oxo-steroid der Öatran-Heihe oder lnöglioherv/sise einem
■7-Hydroxy—ateroid ausgeht, dessen 7-Hydroxygruppe zunächst
oxidiert wird und das 7-Oxo-Gteroid mit einem V/ittig-Roagenz
ztir Reaktion "bringt, das ein Phosphoran ist der allgemeinen
Formel
Ρ = C
in der A-, Ap und A^ jeweils eine Alkyl- oder Arylgruppe, z.B.
eine Methyl-, Äthyl-* oder Phenylgruppe "bedeuten, A7, ein >/as8erst
off atom, eine Methyl-, Äthyl-, verätherte oder nichtverätherta
Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthyl-G-ruppe oder eine Alkoxygruppe,
s.B. eine Methoxy- oder Äthbxygruppe bedeutet und A^ ein V/asserst
off atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, wobei die
Substituenten A, und A^ so gewählt- werden müssen, daß in dem
letzten Endes erhaltenen Steroid R.die angegebene Bedeutung besitzt. Vorzugsweise werden Triphenylphoaphonrom-alkylid—
Verbindungen angewandt. In dem Molekül vorhandene sonstige Oxogruppen werden zeitweilig gegen die Wirkung des Wittig-Eeagenz
geschützt, z.B. durch Ketalisierung.
409843/1142
- 6 - 1A.-44 740
' Dae V/itt"ig-Koapenz wird hergestellt, indem man ein Triaryl-
oder Tri alkyl ohor.phln 1XTiS et st mit einem Alkyl-oder Alkoxyalkyl—
halogenid j wobei das ent sprechende Triaryl- (oder Trialkyl-)
phosphonium (-alkoxy·) alkylhalogenid erhalten wlxa. Unter der
Einwirkung einer Base kann die zuletzt genannte Verbindung in das gewünschte Triary]- oder Trialkylphosphoniuia (-alkoxy-) alkyl id
umgewandelt werden.
Da die zuletzt genannten Verbindungen jedoch nicht stabil sind und sich unter dem jSinfluß von Luft oder Feuchtigkeit
löicht umwandeln, oder -'ersetzen, werden derartige Verbindungen
vorzugsweise in situ hergestellt. Dio ums et sung mit dena 7-0xosteroid
viird rlaber üblicherweise durchgeführt, indem man eine
Lösung des 7-0:co—ßteroido zu einem Gemisch, eines Triaikyl— oder
Triarylplios'phins und eines (Alkoxy) Alkylhalogenids zuoanisen mit
einer geeigneten Base ±ü Gegenwart eines geeigneten organischen
Lösungsmittels und unter Ausschluß von Sauerstoff, z.B. in
Stickstoffatnosphiire augibt.
Als (Alkoxy·^ Alkylhalogenid können z.B. angewandt werden:
Methylchlorid j Äthylchlorid, Methoxy^athylChloridf Methoxyäthylchlorid,
Fropylchlorid und Isopropylchlorid.
Als geeignete Basen sind zn erwähnen Alkaliverbindungen von
aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffen,
z.B. Butyllithium, Phenyllithiujn oder Triphenylmethylhatrium,
Alkylmagnesiumhalogenide, z.B. Äthylmagnesiußibroniiä.?
IaI.
Alkylimetalkaiide, Al kai iraet aiko ho late und Dimsylnatrium (das Reaktionsprodukt von Natriumhydrid und Dirnethylsulfoxid).
Alkylimetalkaiide, Al kai iraet aiko ho late und Dimsylnatrium (das Reaktionsprodukt von Natriumhydrid und Dirnethylsulfoxid).
Als Lösungsmittel werden angex-zandt Dimethylsulfid,
aliphatische Äther wie Dimethyläther, Diäthyläther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran und aromatische Eohlenwas3erscoffes 3.B. Benzol
oder Toluol«
40-9843/1142
7 - 1A-44 740
Each der Uniset:mng rait deir Wittig-Reafonz wird die erhaltene
7~Alk/^:;faIkyliden-Verbindimg hydriert, z.B. in Pyridin oder
IthyluoGt-zt nit IIo/Pd auf Kohle oder H?/Pt02, wobei ein Geird.sch
der entsprechend en Ί·χ- und 7ß-Alkoxvalkylderivate gebildet wird.
Die erhaltene 7-Alkyliden-Verbindung wird mit Hilfe von Diboran
in das 7-Hydroxyalkyl-steroid umgewandelt ,wobei ebenfalls ein
Gemisch der 7ot- und 7ß-Derivate gebildet wird. Die Isoniere können
z.B. durch Chromatographie und/oder Teilkristallisation aufgetrennt werden.
Auf diese V/eise kann z.B. Δ1'*''5^10'-3-Hydroxy-östratrien-7,17-dion-3-metb.ylather-17-ketal
mit Triphenyl-phoaphoniummethoxjrmethylen
umgewandelt werden in die entsprechende 7-Kotho:-c.y~
methylenverbindung, die durch Hydrierung der exooyclisohen Doppelbindung
in 7-3tellung und Hydrolyse der Ketal gruppe in 17-Stellung
umgev/andelt x^srden kann in den Δ ^^^ '—ySyiToxy-']ζ -.Diethoxymethyl-östratrien—17-on-3"-inethyläther.
Die gleiche Ausgangssubstanz kann mit Hilfe von 'Iriphenylphosphoniuminethylen
umgewandelt v/erden in daa Λ '^'-^ /~3-Hydroxy-7-iaethylenöstratrien-17-on-3-aethyläther-17-ketal,
aus dem mit Hilfe von
1 3 5Mo)
Diboran der Λ >V)"^ -3-Hydroxy-7 ^ -hydrosytnethyl-östratrien-17-on-3-inethyläther erhalten werden kann. Die Gemische der Isomeren werden schließlich in dio 7cC- und 7ß-Derivate aufgetrennt.
Diboran der Λ >V)"^ -3-Hydroxy-7 ^ -hydrosytnethyl-östratrien-17-on-3-inethyläther erhalten werden kann. Die Gemische der Isomeren werden schließlich in dio 7cC- und 7ß-Derivate aufgetrennt.
Nach der erfindungsgemäßen Einführung eines Substituenten in
7-Stellung werden die in den Steroiden in anderen Stellungen erwünschten
Substituenten, soweit sie noch nicht vorhanden sind, in
an sich bekannter V/eise eingeführt. Eine möglicherweise vorhandene Hydroxylgruppe in 16-Stellung ist vorzugsweise schon in den
Ausgangssteroiden vorhanden. Eine möglicherweise vorhandene
Hydroxylgruppe an dem Substituenten in 7-Stellung und/oder in 3,16 und/oder 17-Stellung kann je nach Wunsch verestert oder
veräthert werden.
4098A3/1U2
- O - 1A-44 740
4
Eine vorhandene 3-Oxo-Δ"-Gruppierung kann gegebenenfalls
Eine vorhandene 3-Oxo-Δ"-Gruppierung kann gegebenenfalls
in eins 3-h.ydroxy—Α-aromatische Gruppierung umgewandelt werden,
z.Bo mikrobiologisch mit Hilfe von Arthrobactor-Simplex oder
4 chemisch, s.3. indem man zunächst die 3-Oxo- A -Gruppierung in daa
Enolacetat umwandelt, das Enolacetat in 6-Stellung bromiert, z.B.
mit Hilfe von N-Brom-acetamid und das Bromderivat mit einer Säure
behandelt, wobei unter Abspaltung von HBr der Α-Ring aromatisch
wird.
Die 3-Oxo-A+-Gruppierung kann gegebenenfalls nach einem an
sich "bekannten Verfahren über eine Umwandlung in das 3-Enolacetat,
eine Heduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
3 und 4 und Hydrolyse des 3-Acylats auch in eine 3ß-Hydroxy- Δ -Gruppierung
umgewandelt werden, v/o rauf hin gegebenenfalls die 33-Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder abgespalten wird.
Ein vorhandener aromatischer Α-Ring mit einer 3—Methyläthergruppe
kann gegebenenfalls in eine 3-Oxo-Δ -Gruppierung umgewandelt
werden mit Hilfe der Birch-Keduktion (Reduktion mit einem
Alkalimetall in flüssigem NH*) und Umwandlung des A >'K -3-Enoläthers
durch Erhitzen mit einer verdünnten starken Säure. Die Hydrolyse des A ' -3-Enoläthers bei Raumtemperatur mit
einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, führt zu der 3-Oxo—A-Verbindung.
Eine vorhandene 3-Oxo- oder 3-Hydroxy-Gruppe kann gegebenenfalls
zur Herstellung der 3-Desoxo-Verbindungen abgespalten werden.
Zu diesem Zweck wird die 3-Oxogruppe durch Umsetzung mit einem
Mercaptan oder Dithiol in Gegenwart von BF,, dessen Ätherat oder
ZnCIg in die Thioketalgrup.pe umgewandelt, die anschließend
reduktiv abgespalten wird, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in Gegenwart von flüssigem
Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin, wie
Methylamin oder Äthylamin.
409843/1 142
- 9 -. 1A-44 740
Eine 3-Hydroxygruppe kann abgespalten werden, indem, man sie
zunächst in eine 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-G-ruppe umwandelt
durch Halogenieren mit beispielsweise Phosphorbrichlorid oder
Thionylchlorid odor Sulfonyl ie rung rait beispielsweise IIethansulfoiisäure,
Bensoleulf onsäure, Toluolsul fonsäure oder den entsprechenden
SHurechloriden und anschließende reduktive Abspaltung
der 3-Halogen— oder 3-Sulfonyloxygruppe durch Behandlung mit
einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen Amin wie Methylamin oder einem Alkohol wie Äthanol
oder durch Behandlung mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid,
ζ.Βο LiAlH4.
Die in 13-Stellung erwünschten Subsl'-ituenten sind vorzugsweise
schon in den Ausgangsverbindungen vorhanden. Die 13ß~Alkylgruppe
kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl--, Butyl- oder
Isobutylgruppe sein.
Die in 17-Stellung erwünschten Substituenten können schon in
den Ausgangsverbindungen vorhanden sein. Soweit sie noch nicht vorhanden sind, können sie gegebenenfalls nach an sich bekannten
Verfahren eingeführt werden.
Eine vorhandene 17-Hydroxygruppe kann zu einer 17-Oxogruppe
oxidiert werden, z.Bo mit Hilfe des Oppenauer-Verfahrens oder mit
Hilfe von Chromtrioxid. Eine vorhandene 17-Oxogruppe kann gegebenenfalls zu einer 17-Hydroxygruppe reduziert werden, z.B.
durch Reduktion mit KaBH. in alkalischem Methanol.
Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppe
in 17-Stellung wird durchgeführt, indem man das 17-0xosteroid
umsetzt mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten,substituierten oder unsubstituierten aliphatischen
Kohlenwasserstoffesund anschließend, wenn nötig, die so eingeführte
Seitenkette reduziert.
409843/1142
- 10 - 1A-44 740
Dan Metallderivat kann eine Grignard-Verbindung, z.B. das
rI?;?neoivi:Tibrnr;:id des betreffenden Kohlenwasserstoffs, oder eine
Alkyllithium-Verbindunf·: sein. Eine "besondere Art, die Kondensationareaktion
zur He röte llung der I7ß-Hydroxy-17 {.-alkinyl-Yerbindun^on
durchzuführen, besteht darin, da-3 man daa 17-0xosteroid
umsetzt mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff
in Gegenwart eines Al ka lime tails oder einer Alkalimetallverbindnng
wie eines Alkaliainids oder -äLkoholats oder mit einer
Ketallverbindung eines dreifach iingesättigten Kohlenwasserstoffes
vrio einer Alkali- oder Erdalkali-Verbindung.
Die 17~Alkylierung kann auch in zwei Phasen durchgeführt
werden, indem man zunächst mit Hilfe einer Konderisationsreaktion
die i7ß~Hydroxy"1TC-alkinyl-Verbindvjip· herstellt und diese durch
Reduktion, z.B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators wie rucks-il oder Pd/SaSO. in die entsprechende
I?/.:-Alkenyl- oder 17'^-Älkyl-Verbindung umwandelt.
Der in den Endprodukten in 17-3tellung gegebenenfalls vorhandene
Kohlenwasserstoffrest kann z.B. eine Methyl—, Propyl—,
Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, Methallyl-, Athinyl-, Propinjrl-, Propargyl-, Butinyl-,
Butadienyl-j Butadiinyl-, Propadienyl- oder Buteninjrl-G-ruppe sein.
Die in den Endprodukten gegebenenfalls in 3* 16 und/oder 17-St©llung
und/oder dem 7—Substituenten vorhandene Estergruppe kann
abgeleitet sein von einer anorganischen Säure wie Phosphorsäure oder von einer gesättigten oder ungesättigten organischen
Garbonsäure mit 1 bis 1Θ Kohlenstoffatomen. Die Umwandlung einer
Hydroxygruppe in eine Estergruppe kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des Hydroxyatsroids
mit der betreffenden Säure oder einem funktioneilen Derivat davon wie einem Anhydrid oder Halogenid. Die Veresterung
der 1713-Hydroxygruppe, die bei der 17-Alkyl ie rung gebildet wird,
409843/1142
1A-44 740
kann auch durchgeführt werden, indem man zunächst das Reaktionsprodulrfc
der Kondensation des 17-Oxo-steroids mit einem Metallderivat
eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes ohne vorherige Hydrolyse umsetzt mit der entsprechenden Säure oder einem
funktions-llen Derivat davon. Die Veresterung kann z.B. auch
durchgeführt werden, indem man das Steroid umsetzt mit einem Carbonsäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid in Gegenwart von
4-Diraethylamino-pyridin, vorzugsweise gleichzeitig in Gegenwart
eines tertiären Amins wie Trimethylamin.
Als Beispiele für organische Carbonsäuren, die zu der Veresterung
angewandt werden können, sind zu erwähnen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure,
Undecylsäure, Laurinsäure, Tridocylsäure, Kyristinsäure,
Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure,
Adamantancarbonsäure, Trimeth.ylessigsa.ure, Diäthylessigsäure,
Cyclohexancarbonsäure, Gyclopentylpropionss.ure, Cyclohexyl"buttersäure,
Cyclohexylpropionsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure,
Pheny!propionsäure, Phenylbuttersäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure. Wie gesagt, können auch funktionelle Derivate dieser Säuren angewandt
werden wie die Anhydride oder Säurechloride.
Die in den Endprodukten in 3- und/oder 17-Stellung und/oder
in dem 17-3ubstituenten gegebenenfalls vorhandenen Athergruppen.
können abgeleitet sein von einem aliphatischen, aromatischen
araliphatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoff.
Beispiele für solche Äthergruppen sind die Methyläther-, Äthyläther-, Butyläther-, Cyclopentyläther-, Tetrahydropyranyläther-,
Oyclohexyläther- und Vinyläthyläther-Gruppen.
•Die Veresterung einer Hydroxylgruppe kann nach Standardverfahren
durchgeführt werden. Die möglicherweise in dem 7-Substituenten vorhandene Hydroxygruppe kann z.B. in die Methoxygruppe umge-
409843/1142
- 12 - 1A-44 740
wandelt werden mit Hilfe von Diazomethan in Äther oder Methanol
in Gegenwart von Pluorborsaure oder BF^-At he rat. Eine Alkoxygruppe
kann auch gebildet werden, indem man die Hydroxygruppe mit einem Alkyl ,jodid, z.B. Methylj.odid oder Athylj.odid, in Gegenwart
von Silberoxid, oder Silbercarbonat umsetzt oder in Gegenwart von
Uatriumhydrid in Dimethylsulfoxid.
Eine teilweise Verätherung, d.h. die V er ät he rung z.B. der 17ß-Gruppe, während der die Verätherung einer vorhandenen
3-Hydroxygruppe nicht gewünscht wird, kann durchgeführt werden, indem man auf geeignete Weise die Hydroxygruppe, die nicht
verethert werden soll, temporär schützt. So kann die 17ß-Hydroxygruppe
in Gegenwart einer 3—Hydroxygruppe an dem aromatischen
Α-Ring umgewandelt werden in die Tetrahydropyranylgruppe, indem
man die 3-Hydroxygruppe in Form eines Benzoats schützt und die
BenzojAgruppe in 3-Stellung nach der Einführung der Äthergruppe in
17-Stellung entfernt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Emulsionen oder festen
pharmazeutischen Dosiseinheiten wie Tabletten, Pillen oder Dragees verabreicht werden, üblicherweise nach Vermischen mit
Trägern, Zusätzen und/oder, soweit erforderlich, anderen wirksamen Bestandteilen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert»
409843/1U2
13 - 1A-44 740
ßeispiol1
a) Eine Lösung von 30 g A4>6-östradien-3,17-dion in 1200 ml
Benzol und 60 ml Äthylenglykol wurde in Gegenwart von 0,6 g
p-Toluolsulfons;:ure unter Abscheidung von V/asser 1 h unter
Rückfluß ernitst.
Nach dein Abkühlen auf 2O0C wurden 6 ml Pyridin zugegeben und
anschließend das Roaktionsgoniisch mit einer 5 folgen Natriumhydrogonoarbonat-Lösung
in V/asser neutralgewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhielt 23 g Δ4'6--Ö'stradien-3,17-üion~17-äthylen-ketal,
Fp 133-1360G und C°k7^ = ~57° (Chloroform).
b) Zu dem Dimethylsulfoxoniumniethylid-Reagens, das erhalten
worden ist durch Umsetzung von 22 g Trimethylsulfoxoniumjouid in
670 ml Dimethylsulfoxid mit 4,8 g NaH (50 folge Suspension in Öl)
4 6 innerhalb von 20 min bei Raumtemperatur, wurden 23 g Δ ' '-ü'stradien-3,17-dion-17-äthylenketal
zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reakt ions gemisch in './asser
gegossen und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Boim
Chromatographieren des Reakticnsproduktes über Silioegel und
Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (8:2) erhielt man 13,8 g des isomeren Gemisches von 6 ζ, 7 ^-i'Iethylen-A-östren-3,17-dion-17~
äthylen-ketal in einem Verhältnis von ö^V/cc-Methylen- xm-^ 6ß,7ß-Methylenverbindung
von 3:1·'
c) Eine Lösung von 13,8 g 6 ξ,7 (-Methylen-ziK-östren-3,17-dion-17-äthylenketal
in 138 ml 70 folger 'Essigsäure wurde 1 h bei 500C
gerührt und anschließend in 1500 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid und Waschen mit Wasser bis zur
Neutralität erhielt man 10,8 g 6 f,7§-Methylen-A4-östren-3,17-dion
409843/1142
- 14 - 1A-44 740
d) Zu einer Lösung von 10,8 g 6 $,7 {-Methylen-Δ -östren-3 ,17-dion
in 165 ml Methanol wurden 1,5 ml BE' -At he rat gegeben und
mischi ie:.?on:.l Jas Reaktionsgemisch 1 h zum Sieden erhitzt» Das
Keaktionsromiach wurde anschließend in V/asser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert, neutralgewaschen und eingedampft» Das robe Produkt wurde über Silicagel chromatographiert und aus
Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 2,5 g 7oO-Meth.oxymeth.yln-3,17-dion,
Fp 178-18O0C und /cC_?i0= +109° ..(Chloroform).
Beim wiederholten Umkristallisieren erhielt man 0s6 g 7ß-Methoxysiethyl-Ä4-Sstren-3,17-dion,
Fp 151 -1520G.
Aus den 7-I-letho>:y2r:ethyl-Verbindungen wurden die entsprechsn—
den 7~Hydroxymethyl-Verbindungen hergestellt durch Hydrolyse der
Athergruppe rait Hilfe von BF^-Atherat und Essigsäureaiihydridc
e) Auf die oben unter a) bis d) beschriebene Weise wurde
Ix1 -östradien-3,17-dion mit Diäthylsulfoxoniumäthylid und
33?.z-Atherat/Methanol umgewandelt in 7cC-(1 '-Methoxy-)äthyl-ZLröstren-3,17-dion
und die entsprechende 7ß-Vertindung, aus der
durch Hydrolyse der Äthergruppe die entsprechende 7oO- und 73-(1f—Hydroxy)-äthyl—Verbindungen
hergestellt wurden.
a,J Zu einer Suspension von 3,5 g 7o(.-Methoxyraeth3/l-A:-östren-5s17--dion
in 35 ml Methanol und 3,5 ml Äthandithiol wurden 3,5 ml
BF^-Atherat bei C C ziigegeben. Das Gemisch i^airde 1 ii bei dieser
'Temperatur gerührt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit
kaltem Methanol gewaschen und getrocknet» Auf diese V/eise erhielt
man 3,3 g 7öC-Methoxymethyl-Ar-b*stren-3,17-dion-3-äthylendithiokstal,
Fp 174-1760C und Ζ^7β°= +122° (Chloroform).
Ir-) Eine Suspension von 3,3 g 7cC-Methoxymethyl-A4-östrevi->£,-;7-dion-3-äthylendithioketal,
0,5 g NaBH4 und 132 ml Äthanol wurde
2 h. "bei 5 Ms 120C unter Stickst off atmosphäre gerührt. Anschließend
409843/1142
- 15 - 1A-44 740
wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml 50 $iger Essigsäure neutralisiert
und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert.
Auf diese Weise erhielt man 3,3 g rohes 7oC-Methoxymethy]-7ßhydroyy-AT-östren~3-on-3-äthylendithioketal.
c) -Sine Lösung von 3,3 g rohem 7e<-Methoxymethyl-17ß-h.ydroxy-A^~östren-3-on-3-äthylsndithioketal
in 15 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,4g Natrium in 50 ml flüssigem
Ammoniak "bei -4O0C zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde das
überschüssige Natrium zerstört und das Reaktionsgemisch durch Extraktion aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril
erhielt man 2,0 g 7oC-Methoxymethyl-A4-östren-17ß-ol, Fp 135-1380G
und /ßoj^ - +14 (Chloroform)· Auf die gleiche Weise erhielt man.
ausgehend von 7ß--Methoxymethyl-Ar~o"stren-3,17-dion 7ß-Ksthoxyniöthyl-Δ
-östren-17ß-ol.
Aus den erhaltenen 17ß-Kydrοxy-Verbindungen wurden die
17ß-Ester von Essigsäure und Phenylpropionsäure hergestellt.
Zu einer Lösung von 2,0 g 7oC-Kethoxymethyl-A ~östren-17ß-ol
in 115 ml Aceton wurden innerhalb von 15 min bei einer Temperatur
von -100C 2,0 ml 8 η CrO,. zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren
und Aufarbeiten des ausgefallenen Produktes in V/asser und Filtrieren erhielt man beim Umkristallisieren aus Aceton 1,4 g
TbC-Me t ho xyme ti
(Chloroform) ·
(Chloroform) ·
7cC-Methoxymethyl-A4-östren-17-on, Fp 148-1500C und /oC/S0= +93°
Auf die gleiche Weise erhielt man 7ß-Methoxymethyl-A..-östren-17-on
als Öl, ausgehend von der entsprechenden 17ß-Hydrο
xy-V e rbi ndung.
Eine Lösung von 1,5 g 7oC-Methoxymethyl-A-östren-17-on in 5 ml
trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Kaliumacetylid-
409843/1 142
- 16 - 1A-44 740
Suspension in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 45 rain langer
Reaktion bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet durch Extraktion und Chromatographie über Silicagel. Beim Umkristallisieren
aus P ent an erhielt man 1,0 g 7rlrKethoxymethyl-17ct-ättinyl-A*-Bstren-17ß-ol,
Pp 71-73°C und {jQ^"*= +6ö°
(Chloroform).
Auf die gleiche V/eise erhielt man 7ß-Hethoxymethyl-17oC-äthinyl-Zv-östren-17ß-ol
als öl, ausgehend von 7ß-Methoxymethyl-
A -östren—17—on.
Durch. Veresterung der erhaltenen 17ß-Hydroxy-Verbindungen
erhieit man die 17ß-Acylate, die abgeleitet sind von Essigsäure,
Valerisnsäure, Laurinsäure und.Pheny!propionsäure.
Eine Lösung von 2 g 7<^-Kethoxymethyl-A -östren~3,17-dion in
20 al Essigsäureanhydrid, 10 ml Acetylchlorid und 1 ml Pyridin
wurde 3 b. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem. Abkühlen auf Raun—
temperatur wurde das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Bach dem Trocknen in Vakuum wurde das
rohe 3—Hydroxy-7oC-methoxymeth.yl-A/' -ostradien-17-on-3-acetat
in 100 ml tert.-Butanol und 16 ml V/asser gelöst. Zu dieser
Lösung wurden innerhalb von 5 min in einzelnen Anteilen 0,9 g N-Bromacetamid gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde das überschüssige
N-Bromacetamid durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbisulfit-Lösung
entfernt. Nach Aufarbeiten des Gemisches durch Extraktion wurde der Rückstand auf einem Wasserbad erhitzt, bis
die HBr-Entwicklung aufhörte.
Nach und UmErxsxaffisieren aus Aceton erhielt man 1,2 g
3-Hydroxy-7oC-methoxymethyl-A1 >5>5-östradien-17-on, Pp 179-18O0C,
°= +123° (in
409843/1142
- 17 - 1A-44 740
Bei spiel 6_
Zu einer Suspension von Kaliumacetylid, das hergestellt
worden war aus 3,8 g Kalium--tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran
und Acetylen wurden 0,9 g 3-Kydroxy-7rC-methoxymethyl-Λ
' '" -östratrien-17-on in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach
2-stündiger Reaktion "bei 0 bis 5°C wurde das Realrbionsgemisoh
aufgearbeitet durch Eingießen in V/asser und Abfiltrieren des
Niederschlags. Beim Umkristallisieren aus Diisopropyläther
erhielt man 0,6g 7X-Methoxymethyl-17uC-äthinyl-A1'5' 5 ^1 °'-cstratrier.-3,17ß-diolt
Fp 177--1780C und /J(J^0= ~6° (in OHCl^
Zu einer Lösung von 0,9 ρ 3-Hydroc.7-7^>niöthoxymethyl-Δ
'-'5^ -östratrien-17-on in 18 ml Methanol vjurie. „nach und naoh
"bei ~5°C eine Lösung von 0,18 g NaOH in 1,8 ml V/asser und 0,3 g
KaBFL zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei O0G wurde das
Reaktionsgemisch ausgegossen un.d filtriert. Auf diese V/eise
erhielt man. 0,9g 7oc-Methoxyme thyl-zJ ' **' 5 1 ° -östratri en-3,17ßdiol,
Pp 202-203°C und /&j^° = +38° (in CHGl7).
a) Zu einer Lösung von 0,9 g ToCT-Methoxymethyl-^J »^'5^10^-
östratrien-3,17ß-diol in 3,5 ml Aceton wurde eins Lösung von
.1,4 g NaOH in 18 ml Wasser zugegeben und anschließend 0,9 ml Benzoylchlorid bei 4O0Q zugetropft. Naoh dem Aufarbeiten durch
Extraktion und Chromatographie erhielt man 1,0 g 7tfc-Kethoxymethyl-
Δ1,3,5(1 °)_östratrien-3,17ß-diol-3-benzoat.
b) Sine Lösung von 1,0 g 7oO-Methoxymethyl-^1 >5»5^10^-Ostratrien-3,17ß-diol-3-benzoat
in 17 ml Tetrahydrofuran und 3,2 ml Dihydropyran wurde 1 h mit 25,mg p-Toluolsulfons&ure bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch 3xtraktion aufgearbeitet. Auf diese V/eiee erhielt man einen Rückstand von
'409843/1142
- 18 - 1A-44 740
1 11 £ 7C-HethoKyniethyl-Δ1 ' ^8 1°^-östratrien-3,17ß-diol-3-bensoat-17
-χ1 y rartyl K.t he r.
13 5(10) c) Eine äuspension von 1,1 g 7t</-Methoxymethyl--A ' 3 -
t)stratriota-3,173-diol-3-beii3oat-17-p.7ranylath.er in 100 ml
Kethanol wurde 2 h mit 0,2 g NaOH in 0s5 ml Wasser bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend -wurde das Reaktionsgemisch rait
50 /oiger Sssigsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und
neutralgewasciisit. Wach deiri Eindampfen im Vakuum wurden der Rück—
at and über Silicagel gasohromatographisch gereinigt und die
gereinigten Fraktionen gesammelt. Auf diese V/eise erhielt man
0,9 g 7<r-Kethoxyiiiethyl-A1'3>5^1C^-östratrien-3,17-diol~17ß-
pyranyläthor als Gemisch der 2-Pyranyläther-Isoiiieren
^0= +29° (Ohlorofona).
Eeispiel 9
a) Zu einer Lösung von 1932 g ^S-Hydroxy-A1"' -östradien-3-on-17-acetat
in 18 ml Dimethylformamid und 1,8 ml Wasser wurden 0,54g
KGlI und 0,32 g NILCl gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei einer
Temperatur von 85°0 unter Stickstoffatmosphäre gerührt und anschließend
in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Auszug'wurde mit Wasser neutralgewäsohen» Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
und das rohe Produkt anschließend aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt 7x,-0yano~17ß~hydroxy-Ä -östren-3-on~17-acetat,
J1P 19 5-1980C.
b) Zu einer Lösung von 4,8 g 7<Xr0yano-17ß-hydroxy-A-östren-3-on-17-acetat
in 130 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,9 g ICaIiumcarbonat in 20 ml Methanol gegeben und anschließend das
Gemisch 1 h unter rückfließendem Sieden und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und
mit Essigsäure auf einen pH-V/ert von 6,5 angesäuert und dann mit Eiswasser verdünnt. Die erhaltenen Kristalle von 7c(rGyano-17ß-
409843/1U2
19 - 1A-44 740
hydroXy-A1--Ostren-3-on wurden abfiltriert, mit V/asser neutralgewasishen
und anschließend im Vakuum getrocknet.
c) Zu einer Lösung von 1,29 g 7<£-Gyano-17ß-hydroxy-£>-östren-3-on
in 15 ml Benzol wurden 1,4 ml Äthandiol, 2 ml Äthylorthoformiat
und 3,0mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und anschließend das
Reaktionsgemisch "bei Raumtemperatur unter Stickst off atmosphäre
1 1M h gerührt. Nachdem es in Eiswasser gegossen worden war, wurde
es-mit Hilfe einer NaHC CL-Lö sung neutralisiert und dann mit
Methylenchlorid extrahierte Der Auszug wurde mit 7/asser neutralgewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man
3,3-Äthylendioxy-7uGr-oyano-A -östren-17ß-ol.
d) Zu einer Lösung von 4,7 g 3,3-Athylendioxy-7o(royano-zi?—
östren-17ß-ol in 18 ml trockenem Tetrahydrofuran und 18 ml
2,3-Dihydropyran wurden 0,15 ml POGl7 gegeben und anschließend das
Gemisch 3 h bei Bäumt em peratur unter Ausschluß von Feuchtigkeit
gerührt. Das Gemisch wurde in V/asser gegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutralgewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 17ß-Pyranyläther von
5 · 3,3-Athylendioxy-7oG-eyano-^s—östren-17ß-ol.
e) Zu einer Lösung von 2,9 g 3,3-Athylendioxy-7<fc-cyano-A-östren-17ß-ol-17ß-pyranyläther"
in 80 ml Äthylenglykol wurde eine Lösung von 5 g KOH in 20 ml Wasser gegeben und anschließend das
Gemisch 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei Hückflußtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die so
erhaltenen Kristalle von 3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-Ä^-östren-7tX-oarbonsätire-17ß-pyranyläther
wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
409843/1142
- 20 - 1A-44 740
f) Zu einer Suspension von 4 g LiAlH, in 100 ml trockenem
Benzol vrur.ie eine Lösung von 3,3 g 3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-Ä"-ö3tron-7^-oarbonsHiire-17fi-pyranyläther
in 100 ml trockenem Benzol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch 4,5 h bei
Küokfluiitoinperatur gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, nachdem
überschüssiges LiAlIl, mit Ä'thylacetat zersetzt worden war. Das Gemisch wurde dann mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert.
Die Benzolauszüge wurden mit Wasser neutralgewascheri. Nach dom
Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt den 3,3--Athylendioxy-7^-hydroxymethyl-Δ.-östren-17i3-"Ol—17is-pyranyläther,
aus dem durch Hydrolyse mit Chlorwasse£fWAon 7cC-Hydroxymethyl-17ß-hydrox2r-^-östren~3~on
freigesetzt wurde.
a) Ein Gemisch von 0,96 g KaH (50 folge Suspension in Öl) in
18 ml Dimethylsulfoxid wurde 1,5h unter Stickstoffatmosphäre bei
einer Temperatur von +750C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur
abgekühlt. Anschlieiiend i*rurde eine Lösung υοώ. 4,3 g
5
3,3-Athylendioxy^7<<r-hydroxymethyl-Δ -östren-17ß-ol-17-pyranyläther in 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, wobei das Gemisch 0,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Wach Zugabe von 3,7 ml Methyljodid wurde das Reaktionsgemisch vreitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Biswasser gegossen und mit I-lelhylenchlorid extrahiert und anschließend der Auszug mit V/asser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt 3,3-Äthylendioxy-7c6-methoxyme thyl-A -östren-17ß-ol-17ß-pyranyläther.
3,3-Athylendioxy^7<<r-hydroxymethyl-Δ -östren-17ß-ol-17-pyranyläther in 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, wobei das Gemisch 0,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Wach Zugabe von 3,7 ml Methyljodid wurde das Reaktionsgemisch vreitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Biswasser gegossen und mit I-lelhylenchlorid extrahiert und anschließend der Auszug mit V/asser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt 3,3-Äthylendioxy-7c6-methoxyme thyl-A -östren-17ß-ol-17ß-pyranyläther.
b) Zu einer Lösung von 6,9 g 3,3-Athylendioxy-7oo-methoxymethyl-A-Ö3tren-17ß-ol-17ß-pyranyläther
in 200 ml Aceton wurden 10 ml 2,3 η Salzsäure gegeben und anschließend das Gemisch 1,75 h unter
409843/1142
- 21 - 1A-44 740
Sticksto f eati7io3phM.re gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen.
Die so erhaltenen Kristalle von 7^-Methoxymethyl~17f3~
hydroxy--A'-o3tren-3-on wurden abfiltriert, mit Wasser neutralgewaschen
und im Vakuum getrocknet.
a) Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1,73 g NaH (50 folge
Suspension in Öl) zu 17 ml Dimethylsulfo^id gegeben. Das Gemisch
wurde 1 h bei 75°C gerührt und anschließend auf O0G abgekühlt. '
Ebenfalls unter Stickstoff wurde eine Lösung von 12,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid
in 36 ml Ditaethylsulfoxid zu dem Gemisch gegebene Das so erhaltene Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend eine Lösung von 4,0 g 3-Hydroxy-^' ' -östratrien-7,17~dion-3~methyläther-17,17-äthylenketal
in 60 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 50 C gerührt. Nach dem
Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde im Vakuum eingedampft und der
Rückstand über eine SiIicagelsäule Chromatographiert. Dabei wurde
1 3 5(10)
3-Hydroxy-7}7-methylen-A' ' -östratrien-17-on-3-methyläther-
3-Hydroxy-7}7-methylen-A' ' -östratrien-17-on-3-methyläther-
17,17-äthylenketal isoliert.
b) Zu einer Lösung von 0^8 g LiAlH. in 70 ml Äther wurde bei
ο 1 3 "5(10)
5 0 eine Lösung von 2 g 3-Hydroxy~7,7-methylen-Ä ' ' -
östratrien-17-on-3-methyläther-17,17-äthylenketal in 40 ml Äther
und 3,6 ml B.P,-Ätherat zugegeben. Das Realctionsgemisch wurde 2 h
bei 0 C gerührt und anschließend das überschüssige Hydrid mit Hilfe von Aceton zerstört. Der Niederschlag wurde abfiltriert und
die Mutterlauge zur Trockene .eingedampft., Der Rückstand wurde in
70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 00C eine
Lösung von 9,4 g KOH in 96 ml Wasser und 54 ml einer 30 Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei
0 C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Beim Extrahieren
mit Äther und Eindampfen des Auszuges erhielt man einen
409843/1142
- 22 - 1A-44 740
Rückstand, aus dem durch Chromatographie über eine Siliciumoxidciiuie
1,1 g 3-Hydroxy-7^-hydroxymethyl-A »5>5^ '-Östratrien-17-on-?-methylUthGr»17,17--äthylenketal
und 0,5 g der entsprechenden 7ß-Hydroxymethyi-Verbindung isoliert wurden.
c) 1g 3-Hydro xy-7ct-hydro xymethyl-Δ1'5»5 ^1 °' -ö st rat rien-17-on-3-methylätb9r-17,17-äthyi8nketal
wurde in 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das
Reaktionsgeniis oh wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten NaIiG0,-Lösung wurde das Reaktionagemisch
in Siswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaaohen und im'Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren
erhielt man. 0,8 g 3-Hydroxy-7X-hydroxy-niethyl-A ' ' Östratrien-IY-on-v-methyläther.
Aus dem 17,17-Athylenketal der
entsprechenden 7i2---Tydroxymethyl—Verbindung erhielt man auf ähnliche
V/eise den 3-Hydroxy-7ß-hydiOxymethyl— Δ ' ' J -östratrien-17-on-3~ffiethyläther.
Durch Veresterung erhielt man die entsprechenden 7^t- iJiid 7ß-Acyloxymethyl-Verbindungen, die abgeleitet
waren von Essigsäure, Propionsäure, Caprinsäure, Phenylpropionsäure, Undec.ylensäure und Bernsteinsäure.
a) Ein G-emisch von 6,6 g Triphenylphosphin und 2,1 g Methoxymethylchlorid
in 160 ml Äther wurde 52 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und der .Auszug aus Chloroform/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 6,7 g
Metho xymethylt riphenylpho sphoniumchlorid.
b) 6,7 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 80 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 20 ml n-Butyllithium wurden
innerhalb von 15 min unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugetropft.
Die braunrötliche Lösung wurde 2 h gerührt. Zu dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre
eine Lösung von 1,1 g 3-üydroxy-Zil^»5^1°^-östratrien-
409843/1142
- 23 - 1A-44 740
7,17-dion-3-methylfith.er-17,17-äthylenkotal in 30 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Anschließend wurde das Reaktfhsgemisch 6 h unter
Rückflui3 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt
und mit einem Tetrahydrofuran-Sther-Gemisch gewaschen. Das
PiItrat vrurde in Wasser gegossen und rait Tetrahydrofuran-Äther
extrahiert. Die gesammelten Auszüge wurden im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Siliciumoxidsäule
3-Hydroxy-7,7-methoxymethylen-£>.'";' -Ostratrien-17-
on-3-aiethyläther-17,17-äthylen.kotal isoliert.
c) 1 g 3-Hydroxy-7,7-methoxyinethylen-A1'^^^^^-östratrien-non^-iJiethyläbher—17|17~ätlrylenketal
in 60 ml Äthanol wurde mit Wasserstoff mit Hilfe von 0,25 g PtO„ als Katalysator hydriert.
Anschließend wurde das Reactions gem is oh über eine i?ilterhi"J fe
(Hyflo) filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Aus
de.n Huckst and wurde 3-Hydroxy-7oC-methoxymethyl--A ' ' -
öotratrien"17-on-3-inethyläther-i7,17-äthylenketal und die entsprechende
7ß-Metho:-:yiii3thyl-Verbindung durch Chromatographie über
eine Siliciumoxiäsäule isoliert. Auf die in Beispiel 11 c) beschriebene
Weise wurden die 17-Ketone aus den 17-Ketalen freigesetzt.
Beispiel 1 j5
a) Zu einer Lösung von 0,5 ml Schwefelsäure in 25 ml Isopropenylacetat
wurde eine Lösung von 19,3 g ^-Hydroxy-ToC-methoxymethyl-
^ i->i?\ '-ö st rat rien-17-on in 290 ml Isopropenylacetat zugegeben.
Das Gemisch wurde 5 h erhitzt, x^obei 140 ml Isopropenylacetat
abde3tillierten.
Nach dem Abkühlen wurden 30 g Natriumacetat zugegeben und das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
mit etwas Wasser verrührt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Atherschichten wurden neutralgewaschen, getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromato-
409843/1142
- 24 - 1A-44 740
graphicrf. Han erhielt 15,9 g 7x~Methoxymethyl~ld1'3| °''1 6~
cstraiotraen-3,17-^iol-diacetat, X^p 131-1320C.
b) 1r;,9 g des unter a) erhaltenen Diacetats wurden in 80 ml
Äthylacetat- gelöst. Zu dieser Lösung wurden 70 ml einer Lösung
von KonoperphitalsSure (0,94 m) gegeben. Die Lösung wurde 1,5 h
"bei Kaumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit 1 η NaOH-Lösung
gewaschen und anschließend mit V/asser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösung erhielt man einen
Rückstand von 16,0 g 7^-Metho:xymethyl-17'X,17iX-epoxy-A '"
östratrien-3,17ß-diol-diacetat, Fp 143-145°C
c) 16,0 g der unter b) erhaltenen Epoxyverbindung wurden in
140 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 5,5 g KaOII in 11 ml Wasser und 70 ml Methanol gegeben, flach
10-minütigem Rühren bei 4O0C wurde das Gemisch auf -100O abgekühlt
und anschließend wurden 1,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Es wurde 1,5 h bei -1C°C und anschließend V2 h bei +3O0C gerührt
und das Reaktionsgemisch anschließend mit V/asser verdünnt und mit Essigsäure (50 p) neutralisiert. Beim Extrahieren mit Äthylaoetat,
Neutralisieren der vereinigten organischen Schichten, Trocknen und Eindampfen im Vakuum zur Trockene erhielt man 13,0 g
rohes 7^-Kethoxymethyl-A1>
^ ι 5 (1 ° '-östratrien-3,16c£-17ß-triol
(amorph).
d) 13,0 g des unter c) erhaltenen rohen Produktes wurden in
32 ml DimetiyIforroamid und 32 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von
240 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat wurde die Lösung 15 min unter
Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten
wurden zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene Gingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel
chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äthanol
4098A3/1U2
- 25 - 1A-44 740
(96 p erhielt man 2,4 g Txl-Methoxymethyl-A 1^1 k ;-östratrien-3,16c<,17S»triol.
Ή'λ H?0 (Fp 1610C Zers., /j*J^ = -33° in Pyridin)
Eine Lösung von 1,0 g 7<£~Methoxymethyl-A >5'^ ^-östratrien-3,16οο,
173-triol in 20 ml Pyridin, zu der 6,0 g Bernsteinsäureanhydrid
zugegeben worden waren, wurde 16 h unter Stickstoffatmosphäre
auf 700C erhitzt. Wach Zugabe von 40 ml V/asser wurde
das Gemisch weitere 3 h auf 50 bis 55°C erhitzt, anschließend auf"
20C abgekühlt und mit 110 ml 2 η Schwefelsäure verdünnt.
Das Gemisch vrarde mit Äther extrahiert und die vereinigten
Ätherschiehten zur Entfernung von Sulfat gewaschen, getrocknet,
zur Entfärbung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Silicagel
erhielt man 1,4g 7x.-Kethoxymethyl-A1» ^» 5'Ί ° '-cstratrion-3,1 6·*ίι 1 Vi?-
triol-i6ü6, ^ß-dihemisuccinat (amorph), /_oC/!z - -39 in Pyridin)»
Eine Lösung von 2,0 g 3-Hydroxy-7'X-methoxymethyl-A ' »' östratrien-17-cn
in 20 ml trockenem Äther wurde zu 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach dem Abkühlen auf O0C wurden 9 ml
frisch destilliertes Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Das Gemisch wurde 12h auf O0C gehalten und dann.in Eiswasser gegossen. Nach
2 h wurde das Gemisch mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser, das etwas Natriumbicarbonat enthielt,
gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 1,95 g.
Beim Chromatographieren des Rückstands und Umkristallisieren
aus Äther erhielt man 3-Hydroxy-7?C-hydroxymethyl-^ 1^1 5(10)_
östratrien-17-on-diacetat, Ep 114-1160O, ßC/^ = +TA0 in CHCl3.
409843/1142
- 26 - 1A-44 740
Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Hydroxy-7X-hydroxymethyl-
Δ fJ' ^ -östra-fcrien-17-on-diacetat in 30 ml Methanol wurden
1,2 g KOH in 6 ml V/asser gegeben. Das Gemisch wurde 16 h stehen gelassen, in Wasser .gegossen und durch Extraktion und Eindampfen
des Auszugs zur Trockene aufgearbeitet.
Der Rückstand wurde mit Kaliumacetylid, wie in .Beispiel 6
"beschrieben, "behandelt. Beim Umkristallisieren des Reaktionsproduktes
aus Acetonitril erhielt man 0,7 g 7^-Hydroxymethyl-~17y(r
l-zJ '5' 5 's 10^ -östratrien-3,17ß-diol, Pp 118-1200G,
^ -2° in
Pat entanSprüche
409843/1142
Claims (1)
- Pat entansprüohe1. In 7-Steirung substituierte Steroide der Östranreihe der allgemeinen Formelin der der Ring A mit 6 Kohlenstoffatomen die Formeloder"besitzt und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R? ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (\XY) (ßZ) ist, in der Y ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen und Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, R^, ein V/asserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R. eine Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ■R,- ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R^H31 O, H(OH), H(OAlkyl) oder H(OAcyl), X ein Wasserstoffatom, eine Aoylgruppe oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Alkylgruppe bedeuten, und wobei von dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung eine Doppelbindung ausgeht.■409843/11427402. Verbindungen nach Anspruch!, gekennzeichnet, durch die allgmeine FormelOH ,U..Q,-luCHp-O-Xin der der RingAdie Formeloderhat,X,Rr undRg die oben angegebene Bedeutung haben und R~, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Q eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.7cß4ethoxymethyl-17*7ß-ol.4. 7d&4ethoxymethyl~117ß-diol.17ß-diol-öotratrion-37ß-triol,7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein /x1 -östradien-3-on umsetzt mita) einem Dialkylsulfoxoniumalkylid, das entstehende/v-3oxo-6,7-alkyliden-steroid umsetzt mit BF^-Ätherat/Alkanol, das Gemisch der 7^-Alkoxyalkyl- und 7Q- Alkoxyalkyl~Verwindungen in die Isomeren auftrennt und anschließend die Äthergruppe in dem 7-Substituenten gegebenenfalls hydrolysiert, oderb) einem Alkalicyanid, die entstehende 7oC-Cyano-Verbindung anschließend hydrolysiert die in 7-Stellung erhaltene Carbonsäuregruppe zu der Wydroxymethylgruppe reduziert, oder409843/1142c) einer Alkoxyalkylorganometall-Verbindung über eine 1,6-Grinard-Reaktion und anschließend die Äthergruppe in 7~ Stellung gegebenenfalls hydrolysiert, oder ein 7-Oxo-steroid der üstranreihe, nachdem man gegebenenfalls vorhandene "woitere Oxo-Gruppen zeitweilig geschützt hat, umsetzt mitd) einem Triaryl- (oder Trialkyl-) phosphonium-(alkoxy)-alkylid, diejentstehende 7-Alkoxyalkylidengruppe zu einer 7-Allco2ryalkylgruppe reduziert oder die entstehende 7-Alkylidengruppe in die 7-Hydroxy^^ruppe mit Diboran umwandelt und anschließend das erhaltene Gemisch der Tfc- und 7ß-Yerbindung trennt und. eine Äthergruppe, die möglicherweise in dem 7-Substituenten vorhanden ist, gegebenenfalls hydrolysiert und gegebenenfalls die in dem Endprodukt erwünschten und noch nicht vorhandenen Substituenten nach an sich bekannten Verfahren einführt·409843/1142
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7305171A NL7305171A (de) | 1973-04-13 | 1973-04-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2417846A1 true DE2417846A1 (de) | 1974-10-24 |
Family
ID=19818634
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742417846 Pending DE2417846A1 (de) | 1973-04-13 | 1974-04-11 | In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3944576A (de) |
JP (1) | JPS5024262A (de) |
AT (1) | AT349658B (de) |
BE (1) | BE813702A (de) |
CA (1) | CA1035350A (de) |
DE (1) | DE2417846A1 (de) |
DK (1) | DK134757B (de) |
ES (1) | ES425224A1 (de) |
FI (1) | FI53707C (de) |
FR (1) | FR2225163B1 (de) |
GB (1) | GB1469650A (de) |
HU (1) | HU170245B (de) |
IE (1) | IE39192B1 (de) |
NL (1) | NL7305171A (de) |
PH (1) | PH12082A (de) |
SE (1) | SE405364B (de) |
ZA (1) | ZA741999B (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4265823A (en) * | 1979-01-04 | 1981-05-05 | Robert E. Kosinski | Aurothiosteroids |
DE3375783D1 (en) * | 1982-07-06 | 1988-04-07 | Thomae Gmbh Dr K | Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them |
US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
ES2246234T3 (es) | 1999-05-04 | 2006-02-16 | Strakan International Limited | Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos. |
CA2670236C (en) | 1999-09-30 | 2012-06-05 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
GB0025221D0 (en) * | 2000-10-14 | 2000-11-29 | Astrazeneca Ab | New process |
US7910755B2 (en) * | 2004-09-29 | 2011-03-22 | Harbor Biosciences, Inc. | Stem cell expansion and uses |
-
1973
- 1973-04-13 NL NL7305171A patent/NL7305171A/xx not_active Application Discontinuation
-
1974
- 1974-03-27 US US05/455,488 patent/US3944576A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-27 GB GB1362174A patent/GB1469650A/en not_active Expired
- 1974-03-28 IE IE675/74A patent/IE39192B1/xx unknown
- 1974-03-28 ZA ZA00741999A patent/ZA741999B/xx unknown
- 1974-04-04 PH PH15707A patent/PH12082A/en unknown
- 1974-04-09 FI FI1077/74A patent/FI53707C/fi active
- 1974-04-09 CA CA197,175A patent/CA1035350A/en not_active Expired
- 1974-04-10 DK DK201674AA patent/DK134757B/da unknown
- 1974-04-10 ES ES425224A patent/ES425224A1/es not_active Expired
- 1974-04-10 JP JP49040663A patent/JPS5024262A/ja active Pending
- 1974-04-11 SE SE7405000A patent/SE405364B/xx unknown
- 1974-04-11 DE DE19742417846 patent/DE2417846A1/de active Pending
- 1974-04-12 FR FR7412945A patent/FR2225163B1/fr not_active Expired
- 1974-04-12 BE BE143192A patent/BE813702A/xx unknown
- 1974-04-12 HU HUAO381A patent/HU170245B/hu unknown
- 1974-04-16 AT AT313574A patent/AT349658B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2225163A1 (de) | 1974-11-08 |
SE405364B (sv) | 1978-12-04 |
BE813702A (fr) | 1974-10-14 |
DK134757C (de) | 1977-05-31 |
CA1035350A (en) | 1978-07-25 |
FI53707C (fi) | 1978-07-10 |
IE39192L (en) | 1974-10-13 |
AU6753174A (en) | 1975-10-09 |
NL7305171A (de) | 1974-10-15 |
PH12082A (en) | 1978-10-30 |
ES425224A1 (es) | 1976-05-16 |
ZA741999B (en) | 1975-03-26 |
ATA313574A (de) | 1978-09-15 |
DK134757B (da) | 1977-01-10 |
FR2225163B1 (de) | 1978-07-21 |
HU170245B (de) | 1977-05-28 |
JPS5024262A (de) | 1975-03-15 |
FI53707B (de) | 1978-03-31 |
US3944576A (en) | 1976-03-16 |
IE39192B1 (en) | 1978-08-16 |
AT349658B (de) | 1979-04-25 |
GB1469650A (en) | 1977-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2361120C2 (de) | 11,11-Alkylidensteroide der Östran- und Norpregnan-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE3625315A1 (de) | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2805490A1 (de) | In 11beta-stellung substituierte steroide der oestranreihe | |
DE60025958T2 (de) | 14,15-beta-methylen substituierte androgene | |
DE2417846A1 (de) | In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe | |
DE3410880A1 (de) | 17-substituierte estradiene und estratriene | |
DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
IL45259A (en) | 1,3-dihydroxy-17-oxygenated-8alpha-oestra-1,3,5(10)-triene derivatives | |
CH618182A5 (de) | ||
DE2546062C3 (de) | ||
CH651053A5 (de) | Steroid-zwischenprodukte. | |
DE2336432A1 (de) | 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene | |
WO1991001994A1 (de) | 11β-SUBSTITUIERTE 16α,17α-METHYLEN-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE | |
CH618181A5 (de) | ||
EP0430386B1 (de) | 14Alpha, 17alpha-überbrückte 16-Hydroxyestratriene | |
DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2636405C2 (de) | &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
FI85709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. | |
EP0034114B1 (de) | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1568175B2 (de) | 17 alpha-alka-1',3-diinylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2531145A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreihe | |
DE1493114C3 (de) | ||
DE2004313A1 (de) | 3-Desoxo-19-nor-steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1926043C3 (de) | Neue Östrogenäther und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHJ | Non-payment of the annual fee |