DE2365992A1 - 6 alpha-fluor-17,21-dihydroxy-16 beta-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20- dion-17,21-diacetat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
6 alpha-fluor-17,21-dihydroxy-16 beta-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20- dion-17,21-diacetat und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
Unsere Nr. 20 762 Ec/m
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
6a-Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-1t, 9 (11) -dien-3,20-dion-17j21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue Steroidverbindung, 6tt-Fiuor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat,
und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die erfindungsgemäße Verbindung stellt ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines Corticosteroids mit überlegener lokaler
entzündungshemmender Wirksamkeit, 6ots9a-Difluor-llß,17,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
dar, die in der DT-OS 23 08 731 näher erläutert wird.
Zahlreiche Steroidverbindungen haben bisher als lokale oder topische entzündungshemmende Mittel Verwendung gefunden.
Diese Steroidverbindungen können an Menschen und Tiere in entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen wie Cremes,
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Lotionen, Salben, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Aerosolen,
Pudern oder Suppositorien verabreicht werden, wobei sie in sitUj beispielsweise an der Haut, den entzündlichen Vorgang
eindämmen und daher zur Bekämpfung von auf Corticosteroide ansprechenden Dermatosen wie Psoriasis, Ekzemen, seborrhoeischer
Dermatitis oder allergischer Kontaktdermatitis eingesetzt werden und eine Erleichterung der Symptome bewirken.
Für die meisten bisher bekannten Corticosteroide, die als topisch wirksame Entzündungshemmer eingesetzt werden, ist
eine etwas anormale Verminderung der Wirksamkeit bei offener oder nicht-abgeschlossener Anwendung, verglichen mit einer
abgeschlossenen Anwendung, d.h. Anwendung unter einem Okklusivverband, charakteristisch. Um die volle Wirkung der meisten,
bisher bekannten entzündungshemmenden Corticosteroide auf die Haut zu erreichen, muß im allgemeinen die Unbequemlichkeit
abgeschlossener Anwendung in Kauf genommen werden, trotz der Schwierigkeiten des Verbindens der betroffenen Bereiche
und der Hemmung des Patienten gegenüber einem Okklusivverband.
Das mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung herstellbare
Corticosteroid kann zur Verabreichung als lokales oder topisches entzündungshemmendes Mittel in beliebigen konventionellen
pharmazeutischen Zubereitungsformen hergestellt
werden. Es besitzt eine hohe Wirksamkeit, die eine relativ niedrige Konzentration bei der Applikation erlaubt. Die Verbindung
ist höchwirksam innerhalb des gesamten Spektrums von
Krankheiten, bei denen lokale oder topische Corticosteroide bisher eingesetzt wurden. Von großer medizinischer und praktischer
Bedeutung ist außerdem, daß die Verbindung bei offener Anwendung Ohne Okklusivverband) auf der Haut wirksamer ist
als nahe verwandte, ebenfalls untersuchte Corticosteroide wie z.B. Fluocinolon-acetonid und Betamethasonvalerat.
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Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Route -Ai
«c—OH
OCOCH3
CH2
(2)
r-~QCOCH3 ·
=0
--OCOCH3 CH3 .
Das Ausgangsmaterial des ReaktionsSchemas A, die Verbindung
6<i-Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4 9 9 ClI) -dien-3,20-dion-21-acetat
(2), ist aus der US-PS 3 557 158, Beispiel
15A, bekannt. Die Umwandlung dieser Verbindung in die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann mit Acetylierungsmitteln
wie Acetanhydrid oder Essigsäure in Gegenwart eines
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Acetylierungs-Promotors wie Trifluoressigsäureanhydrid und
in Gegenwart einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder
Perchlorsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Man kann auch das Ausgangsmaterial mit Acetanhydrid
und einer Base wie Calciumcarbonat 3 bis 24 Stunden am Rückfluß kochen, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser
gegossen und auf übliche Weise aufgearbeitet wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann dann zwecks Herstellung des entzündungshemmend wirksamen Endproduktes entweder
zuerst einer Dehydrierung in 1-Stellung und anschließend
einer Fluorierung in 9-Stellung oder zunächst der 9-Fluorierung
und dann der 1-Dehydrierung unterworfen werden. Beide Alternativen liefern als Endprodukt die wirksame Verbindung.
Die !-Dehydrierung und die 9-Pluorierung können z.B. nach
den aus der US-PS 3 557 158 bekannten Methoden durchgeführt werden.
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ir -
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung (1) kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
Route B:
(3)
(6)
OCO,/
Acetylierung/ OCOCH,
Isopropenylacetat
Isopropenylacetat
CH3OCO
(5)
Perchlorylfluorid
^OCOCH3
=r 0 Epimerisierung
: OCOCH.
OCOCH.
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Das Ausgangsmaterial (3) kann durch konventionelle Veresterungsverfahren
(der entsprechenden 21-Hydroxylverbindung),
die von der Herstellung analoger Steroid-21-benzoate bekannt
sind, erhalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindung (3) unter Bildung der Verbindung
(4) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch
Behandlung mit einer Base wie methanolischem Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Die Umwandlung von (4) oder (6) nach (5) kann in einem inerten
Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels wie p-Toluolsulfonsäure
oder Phosphorsäure erfolgen.
Die Umwandlung von (5) nach (7) kann in Lösungsmitteln wie wässrigem Dimethylformamid, wässrigem Aceton oder wässrigem
Dioxan durchgeführt werden. Die Umwandlung von (4) in das 21-Acetat (6) kann nach bekannten 21-Acetylierungsverfahren
erfolgen, und die Verbindung (6) kann ebenso wie die Verbindung (U) mit Isopropwenylacetat zur Verbindung (5) umgesetzt
werden. Auch kann man die Verbindung (6) direkt als Ausgangsmaterial einsetzen, und diese Verfahrensvarianten werden als
Alternativen zur direkten Verwendung von (U) zur Herstellung von (7) betrachtet.
Die Umwandlung von (7) nach (1) erfolgt unter Anwendung bekannter
Epimerisierungsbedangungen zur Umwandlung von 6ß-Fluorsteroiden in die entsprechenden 6ü—Fluorsteroide,
z.B. unter Verwendung von Chlorwasserstoff oder dem Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplex
in einem inerten Medium wie Chloroform oder einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform.
Das wie oben beschrieben hergestellte Ausgangsmaterial (7) besteht aus einem Gemisch der 6"— und 6ß-Epimeren, in dem
letztere überwiegen*
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Die obigen Reaktionen werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
6u-Fiuor-l7,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(1)
Eine Lösung von 29,86 g 6u.-Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-acetat
(2) in 300 ml Eisessig wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 15°C abgekühlt
. Dann wurden langsam 120 ml Trifluoressigsäureanhydrid
zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 200C gehalten
wurde, anschließend erfolgte ein Zusatz von 3*6 g
p-Toluolsulfonsäurehydrat. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/4
Std. bei 22 - 25°C gerührt und dann unter kräftigem Rühren langsam in 3,5 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde noch
15 Minuten gerührt und dann abfiltriert, wobei man ein blaßgelbes, pastöses Produkt erhielt, welches zusammen mit
650 ml Methylenchlorid in einen Scheidetrichter überführt wurde. Die organische Phase wurde mit 375 ml ln-wässriger
Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat
filtriert und eingeengt, wobei man einen klebrigen Schaum erhielt, der in 175 ml siedenden Methanols gelöst
wurde. Die blaß organgefarbene Lösung wurde auf 150 ml eingeengt und unter Rühren langsam auf 5°C abgekühlt. Das
Produkt wurde gesammelt und bei 60°C im Vakuum getrocknet, dabei erhielt man 23,93 g (72,7 %) der Verbindung (1) in
Form eines blaßgelben Pulvers, das im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck lieferte.Ein ähnliches Präparat
besaß einen Schmelzpunkt von I90 - 1950C, NMR (CDCl3O):
C-18(O,7O), 0-19(1,31D, 16-CH3 (1,35, J = 7),
CH3CO-(2,l4), -CH2O-(J*,85, 1Ij1IO, J = l6), H-H (m, bei
5,68 zentriert), 4-H (6,12).
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a. 17^,21-Dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat
(3)
Eine Lösung von 13 g des Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplexes in 50 ml Dimethylsulfoxyd wurde im Verlauf von etwa 6 Minuten
unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch aus 7,0 g 17a,20**,-21-Trihydroxy-l6ß-methyl-4,9(11)-pregnadien-3-on-21-benzoat
(vgl. Beispiel 13 der US-PS , US-Patentanmeldung
Nr. 137 051 vom 23.4.1971) in 37 ml Dimethylsulfoxyd und
34 ml Triäthylamin zugetropft, wobei die Temperatur bei etwa
200C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei
Raumtemperatur etwa eine Stunde gerührt, dann wurde der pH-Wert des Gemischs durch Zusatz von 18 #iger wässriger
Salzsäure auf 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt und filtriert. Die so erhaltenen Peststoffe
wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6,95 g des teilweise oxydierten Produkt erhielt.
Die so erhaltenen 6,95 g Produkt wurden nochmals nach dem obigen Verfahren oxydiert, dabei erhielt man 6,9 g Material,
welches mit 30 ml Methanol zerrieben wurde und dabei 5,70 g (81,7 %) oxydiertes Produkt lieferte. Dieses Produkt wurde
aus Methanol kristallisiert, dabei erhielt man 4,7 g 17a,21-Dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat
(3) vom Schmelzpunkt 198,5 - 203,50C; LaJD + 167° (CHCl3),.
Wiederholte man das Verfahren von Beispiel 2a, jedoch unter Ersatz des 20*J.-Isomeren durch 17<*,20ß,21-Trihydroxy-l6ßmethylpregna-4,9(11)-dien-3-on-21-benzoat,
so erhielt man ebenfalls das 17a,21-Dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-benzoat
(3).
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JlO
b. 17,21-Dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion (4)
Eine Lösung von l8,4 g 17,21-Dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9
(ll)-dien-3,20-dion-21-benzoat (3) in 400 ml siedenden
Methanols wurde in Stickstoff auf 32°C abgekühlt, dann wurden 3,04 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 1/2 Stunden bei 26 - 30°C gerührt, dann wurde die gelbe Lösung mit Essigsäure angesäuert. Danach
wurden langsam 100 ml VJasser zugesetzt, das Methanol wurde bei vermindertem Druck abgedampft (Badtemperatur 30 - 40°C),
bei gleichzeitigem Zusatz von 170 ml Wasser, wobei man ein Endvolumen von etwa 370 ml erhielt. Das Gemisch wurde dann
45 Minuten in einem Eisbad gerührt, der Niederschlag wurde gesammelt und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Dabei erhielt
man 14,12 g (99 %) der Verbindung (4) vom Schmelzpunkt 167
bis 1680C.
c. 17,21-Dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat
(6)
14,12 g des 17,21-Diols (4) wurden mit 20 ml Pyridin und
40 ml Acetanhydrid 5 Stunden gerührt. Dannjwurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Wasser auf
500 ml verdünnt, danach wurde das Produkt isoliert und bei 800C im Vakuum getrocknet. Dabei erhalt man 15,31 g (97 Jf)
der Verbindung (6). Eine Probe dieser Verbindung wurde mehrmals aus Aceton/Skellysolve B kristallisiert, wobei man die
analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 209,5 - 2160C, Ujd + 136° (C =0,91 CHCl3), ^ max. 239 nm (£ 17 450) erhielt.
d. 3,17,21-Trihydroxy-l6ß-methylpregna-3,5,9(ll)-trien-20-on-3,17,21-triacetat
(5)
Ein Gemisch aus 11 g der Verbindung (6), 275 ml Benzol und 137 ml Isopropenylacetat, das 0,4 ml 85 J6ige Phosphorsäure
enthielt, wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktions-70 98 20/0981
gemisch wurde dann abgekühlt, mit 1 ml Triäthylamin behandelt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wobei
man die Verbindung (5) in Form eines grauen Öls erhielt, das beim Stehen, langsam kristallisierte. Ein Teil wurde an
Silikagel chromatographiert, wobei das kristalline Material (5) mit 50 : 1 Methylenchlorid/Aceton eluiert wurde.
NMR (CDCl3O): C-18 (0,70), C-19 (1,17), 16-CH3 (1,36, J = 7),
CH3CO- (2,17), -CH2O- (4,43, 4,85, J = 16), 4-H, 6-H, H-H
(5,3 - 5,9).
Das Triacetat (5) wurde auch erhalten, wenn man das 17,21-Diol
(4) auf obige Weise behandelte.
e. 6tt.-Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(1)
13,3 g der Verbindung (5) wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 30 ml Wasser verdünnt. Unter Rühren, Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 300C und einer Azidität von etwa pH 4 durch gleichzeitige Zugabe von 10 #iger wässriger
Natriumhydroxydlösung wurde ein Strom aus Perchlorylfluorid in die Lösung eingeführt. Sobald das Ausgangsmaterial verbraucht
war, wurde das Reaktionsgemisch mit einem Stickstoffstrom durchspült und dann mit Benzol verdünnt. Der Benzolextrakt
wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14 g eines gelben
Schaums erhielt, der hauptsächlich aus einem Gemisch aus (1) und dem entsprechenden 6ß-Fluor-Isomeren bestand. Um
das Gemisch der 6-Fluor-Isomeren (7) in ein Gleichgewicht
zu bringen und einen größeren Anteil an der gewünschten Verbindung (1) zu erzielen, wurde das gesamte Reaktionsgemisch
in 40 ml Chloroform gelöst und mit 0,60 g des Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplexes
behandelt. Die Lösung wurde dann
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- JMr -
Al
etwa l8 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend
mit Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische
Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13,8 g eines braunen Schaums erhielt, der an in
Methylenchlorid gepacktem Florisil chromatographiert wurde. Beim Eluieren mit steigenden Acetonkonzentrationen in
Methylenchlorid wurden Fraktionen erhalten, die gemäß Dünnschicht chromatogramm ausschließlich das 6a—Fluor-Isomere
enthielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol kristallisiert, dabei erhielt man die Verbindung (1) vom
Schmelzpunkt 19O - 1920C (Zersetzung).
UV (95 % C2H5O11): *max. 234 nm ( 6 17 100);
IR (Mineralöl, cm"1): 1755, 1725, I68O, 1620, 1250, 1235, 1200,
1075, 975 und 875.
Anal. Ber. für C 25H33PO6 (46O,52): F: 4,13;
Gef.: F: 4,47.
Die Verbindung (1) war in jeglicher Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
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Claims (2)
- Patentansprüche :1/ 6*-Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-acetat.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) 6u—Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat in Gegenwart eines Acetylierungspromotors und einer starken Säure mit einem Acetylierungsmittel umsetzt, oder(b) I6ß-Methyl-17,21-dihydroxypregna-*J,9(H)-dien-3,20-dion in einem inerten Lösungsmittel mit Isorpopenylacetat umsetzt, das so erhaltene l6ß-Methyl~3,17,21-trihydroxypregna-3,5,9(H)-trien-20-on-3,17,21-triacetat mit Perchlorylfluorid umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Gemisch aus 6o—Fluor-l6ßmethy 1-17,21-dihydroxypregna-i|,9(11 )-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und dem entsprechenden 6ß-Fluor-Isomeren mit Chlorwasserstoff behandelt.Für: The Upjohn ComuanyKalamazoo, Micniu V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt709820/0981
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