DE2538595A1 - Steroidverbindungen - Google Patents
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Description
Steroidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiinflaminatorische
Steroide der Androstanreihen.
In der US-Patentschrift 3 636 010 ist in breiter Eorm eine
Klasse von Androstansteroiden der allgemeinen !Formel
_ _ TJ
CH,
(worin R1 entweder eine ß-Hydroxygruppe zusammen mit einem
Wasserstoffatom oder eine·Oxogruppe darstellt, Rp ein V7asserstoffatom
oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe "bedeutet und 33J eine Einfach-oder Doppelbindung darstellt) zusam-
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men mit Carbonsäuremetallsalzen und -estern davon besenrieben.
In dieser Patentschrift wird beschrieben, daß diese Steroide eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowie eine starke
thymolytische Wirkung nach systemischer Verabreichung aufweisen.
Mach dieser Patentschrift ist der δ' -16α-Methyl-6α,9α-difluor-1
1ß,17a-dihydroxy-3-oxo-androstadien-17ß-carbonsäuremethylester
die bevorzugte Verbindung, auf Grund seiner guten antiinflammatorischen
Wirksamkeit. Es sei festgestellt, daß diese Verbindung eine 17oc-Hydroxyverbindung ist und daß die restlichen
Verbindungen, die in dieser Patentschrift einschließlich den Beispielen speziell beschrieben sind, in gleicher Weise eine
freie Hydroxylgruppe in der 17a-Stellung aufweisen. In dieser Patentschrift werden keine Androstanverbindungen der vorstehenden
allgemeinen Formel speziell beschrieben, die eine veresterte Hydroxylgruppe in der 17a-Stellung besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß eine enge Klasse neuer Androstanverbindungen,
von denen einge unter die vorstehende allgemeine Formel
fallen, mit bestimmten Estergruppen (wie im Hachfplgenden
definiert) in der 17a-Stellung im Vergleich mit den in der vorstehend
genannten Patentschrift beschriebenen 17a-Hydroxyverbindungen
eine wesentlich überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit, insbesondere bei topischer Verabreichung aufweisen.
Es wurde ferner gefunden, daß die vorstehend erwähnte neue Klasse von Androstanverbindungen im allgemeinen ein gutes Verhältnis
von topischer antiinflammatorischer Aktivität zur unerwünschten
Glucocorticoidaktivität, wie beispielsweise im Thymus-Involuü ons test der Maus gemessen, aufweist.
Die neue Klasse von Androstanverbindungen kann durch die allgemeine
Formel
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_ -ζ
dargestellt werden, worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom
darstellt, R1 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder iso-Propylgruppe
bedeutet, R" eine Methyl-, Chiormethyl-, Fluorinethy1-,
Brommethyl- oder 2-ITu.oräthylgruppe darstellt und ■ eine
Einfach- oder Doppelbindung bedeutet. In der vorstehenden Formel I stellt R1 vorzugsweise eine Äthylgruppe dar. R" stellt
vorzugsweise eine Methyl-, Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe dar.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der. .Erfindung fsind aufgrund ihrer
großen topischen antiinflammatorisehen Wirksamkeit Methyl-,
6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4--dien-17ß-earboxylat
und Pluormethyl-6a,9a-difluor-11
ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oc-propionyloxy-androst-4-en-17ßcarboxylat.
Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen können auf mehreren
Wegen hergestellt werden, beispielsweise aus entsprechenden 6a-3?luorverbindungen oder durch Einbringen eines Fluorsubstituenten
in entsprechende 6-unsubstituierte Verbindungen.
So können beispielsweise die neuen Verbindungen durch Verestern einer entsprechenden ^a-Acyloxy-^ß-carbonsäure (oder eines
funktioneilen Äquivalents davon) oder eines 17oc-Hydroxy-17ßcarboxylats
zur Erzielung der gewünschten Verbindung hergestellt werden.
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So können die Ausgangs-^a-Acyloxy-^ß-carbonsäureverbindungen
der allgemeinen Formel I verestert werden zur Schaffung von erfindungsgemäßen ^ß-Carboxylatestern. Beispielsweise kann zur
Herstellung eines Methylesters die 17ß-Carbonsäure mit Diazomethan
umgesetzt werden, wobei die umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder
Methanol und bei einer niedrigen Temperatur, vorzugsweise bei - 5bis +300C durchgeführt wird. Alternativ kann die 17ß-Carbonsäure
mit O-Methyl-ITjlT'-dicyelohexylisoharnstoff, vorzugsweise
in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat und vorteilhaft bei einer Temperatur von 25 bis 1000C, umgesetzt werden.
Alternativ kann ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbonsäure,
beispielsweise ein Alkalimetall- ζ. Β. Lithium-, Natrium- oder
Kaliumsalz, oder ein quaternäres Ammonium3alz, z. B. Triäthylammonium-
oder Tetrabutylammoniumsalz, mit einem Methylierungsmittel,
beispielsweise einem Methylhalogenid, z. B. dem Jodid, oder einer SuIfonyloxyverbindung einschließlich Dimethylsulfat,
vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittelmedium, wie einem Keton, ζ. B. Aceton oder Methyläthylketon oder einem Amidlösungsmittel,
z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis
1000C umgeseztt werden.
Zur Herstellung von Terbindungen der Formel I, worin R" eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Brommethyl- oder 2-Fluoräthylgruppe
darstellt, kann die Veresterung der 17ß-Carboxylgruppe in analoger
Weise wie vorstehend für die Herstellung der Methylester beschrieben, durchgeführt werden. So können beispielswiese derartige
Ester durch Umsetzung eines Salzes der Ausgangs-17ß-Carbonsäure
mit einer Verbindung R"Y hergestellt werden, worin Y ein geeigneter ersetzbarer bzw. verschiebbarer Substituent,
z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise Jod ist. Diese Methode ist insbesondere anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen
der Formel I, worin R" eine Chlormethylgruppe darstellt, wobei
in diesem Falle die Halogenverbindung das Jodchlormethan ist.
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Das bei diesem Verfahren verwendete Salz der Ausgangs-17ß-Carbonsäure
kann eines der vorstehend in Beziehung auf die Herstellung von Methyl-17ß-carboxylatverbindungen gemäß der Erfindung
speziell erwähnten sein.
Alternativ können die Ausgangs-17a~Hydroxy-17ß-carboxylate, die
Verbindungen der Formel I entsprechen, der Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Solche 17a-Hydroxy-17ß-carboxylate
können durch Verestern der entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren
nach den vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Veresterung der 17«-Hydroxygruppe bei der Herstellung der
neuen Androstanverbindungen kann, falls gewünscht, nach üblichen Techniken vorgenommen werden, z. B. durch Umsetzung der
Ausgangs-17a-Hydroxyverbindung mit einem gemischten Anhydrid
der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid,
wie Trifluoressigsäureanhydrid, hergestellt werden kann, vorzugsweise in Anwesenheit eine sauren Katalysators, z. B. von
p-Toluolsulfonsäure oder SuIfosalicylsäure. Alternativ kann
das gemischte Anhydrid in situ durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer weiteren
geeigneten Säure, z. B. Trifluoressigsäure, erzeugt werden»
Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium,
wie Benzol, Methylenchlorid durchgeführt, oder wird ein Überschuß der Carbonsäure verwendet, und die Reaktion wird
zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt.
Alternativ kann die 17a-Hydroxygruppe durch Umsetzung der Ausgangs-1
7a-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, falls gewünscht, in Anwesenheit von nicht-Hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit
eines starken Säurekatalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluol-
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sulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite IR 120, verestert werden, wobei die Umsetzung
zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 10Q°C durchgeführt
wird.
Zur Herstellung der 17a-Ester der 17ß-Carbonsäuren, die bei der
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, ist es häufig bevorzugt, die Ausgangs-17a-Hydrozy-17ßcarbonsäure
mit dem geeigneten Carbonsäureanhydrid, falls gewünscht in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, zu behandeln.
Jegliches gebildete gemischte Anhydrid kann unter sauren (z. B. wäßrige Essigsäure) oder basischen (z. B. wäßriges
Pyridin oder Diäthylamin/Aceton) Bedingungen solvolysiert werden. Alternativ kann die Ausgangs->17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure
mit dem geeigneten Carbonsäurechlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
z. B. Methylenchlorid und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Träthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur,
z. B. O0C, behandelt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R" eine Chlormethyl-, ITuormethyl-,
Brommethyl- oder 2-Fluoräthylgruppe darstellt, können
auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
0-<CH2)nY
HO
II
(worin X, R1 und ■ ■ wie vorstehend definiert sind und η die
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Bedeutung von 1 oder 2 hat und Y einen ersetzbaren.Substituenten
darstellt) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu ersetzen,
wenn η die Bedeutung von 1 hat, oder durch ein Fluoratom, wenn
η die Bedeutung von 2 hat, hergestellt werden. Y kann so "beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
In Übereinstimmung mit dem zuletzt erwähnten Verfahren können Fluormethyl- oder 2-Fluoräthyl-17ß-earboxylatverbindungen der
!formel I aus den entsprechenden Chlor-, Brom- oder Jodmethyloder -äthylverbindungen durch Umsetzung mit einem geeigneten
Fluorid, z. B. Silbermonofluorid oder Silberdifluorid, zweckmäßig
in einem lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, hergestellt werden.
Die neuen 2-Fluoräthyl-17ß—carboxylatverbindungen der Formel I
können auch aus einer entsprechende SuIfonyloxyäthyl-, z. B.
Mesy1oxyäthy!verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem
geeigneten Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumfluorid, zweckmäßig in einem Iiösungmittelmedium, z. B.
Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Äthanol
hergestellt werden. Die SuIfonyloxyäthylverbindung kann aus
einer entsprechenden 2-Hydroxyäthy!verbindung, die beispielsweise
durch Reaktion eines 17ß-Carbonsäuresalzes mit einem entsprechenden Halogenhydrid erhalten wurde, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, sowie die vorstehend erwähnten Ausgangs-17ß-Carbonsäuren können beispielsweise nach
den allgemeinen Verfahrensweisen, beschrieben in den belgischen Patentschriften 778 285 und 802 481, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen A -Verbindungen können zweckmäßig durch
partielle Reduktion der entsprechenden δ ' -Verbindung, beispielsweise
durch Hydrieren unter Anwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B.
Äthylacetat, oder durch homogene Hydrierung unter Anwendung
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von beispielsweise Tris-CtriphenylphosphinJ-rhodiumchlorid,
zweckmäßig in einem lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Austaus chhydrierung unter Anwendung von beispielsweise Cyclohexen
in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluß, hergestellt werden.
Die Reduktion kann an einem Halogenalkylester, falls dieser
bei einer derartigen Reaktion ausreichend stabil ist, oder in einer früheren Stufe durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen können auch wie vorstehend angezeigt, aus den entsprechenden 6-unsubstituierten Verbindungen hergestellt
werden, z. B. durch Herstellung eines entsprechenden 3-Enolesters oder -äthers, gefolgt von der Reaktion mit einem elektrophilen
Pluorierungsmittel, wie Perchlorylfluorid und anschließende
Hydrolyse zur Bildung der entsprechenden 6ß-"Fluorverbindung.
Ist keine 1,2-Doppelbindung vorhanden, so bewirkt die Behandlung
mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff oder bevorzugter Bromwasserstoff die Epimerisierung zur Bildung der gewünschten
6a-Fluorverbindung. Die Epimerisierung wird vorzugsweise in
einem nicht-wäßrigen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei
Dioxan besonders bevorzugt ist. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Tetrahydrofuran, Esterlösungsmit-^
tel, wie Äthylacetat, Eetonlösungsmittel und Amidlasungsmittel,
wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid. Die Epimerisierung
wird vorteilhaft auch in Anwesenheit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt, insbesondere wenn Bromwasserstoff
verwendet wird* Im Falle von Δ -Verbindungen ist
es notwendig, die
1,2-Doppelbindung zu hydrieren, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung, die Epimerisierung und Wiedereinführung der
1,2-Doppelbindung durch Dehydrieren, normalerweise unter neutralen
oder mild sauren Bedingungen zu bewirken, z. B. unter Anwendung von Dichlordicyanochinon oder Chloranil. Geeignete
Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Kohlenwasserstofflösungsmittel,
z. B. Benzol, Ester, z. B. Äthylacetat und Ätherlösungsmittel, z. B. Dioxan.
Wie dem Fachmann bekannt ist, kann es häufig zweckmäßig sein,
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die gewünschten Substituenten in den 17α- und 17ß-Stellungen an
einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Verbindung
zu entwickeln bzw. einzuführen, wobei ein oder mehrere andere Substituenten (oder Unsättigungen) in einer späteren
Stufe eingebracht werden. Beispiele, wo die gewünschten Substituenten vor der endgültigen Ausarbeitung des Rests des gewünschten
Androstanmoleküls eingearbeitet werden, umfassen bei-
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spielsweise die Herstellung von Δ - oder Ring A-gesättigten Verbindungen mit den gewünschten ^«-Acyloxy- und 17ß-Carboxylatestergruppen, wonach die Ausarbeitung der Ringe A, B und C in üblicher Weise durchgeführt wird.
spielsweise die Herstellung von Δ - oder Ring A-gesättigten Verbindungen mit den gewünschten ^«-Acyloxy- und 17ß-Carboxylatestergruppen, wonach die Ausarbeitung der Ringe A, B und C in üblicher Weise durchgeführt wird.
Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwendung in der antiinflaminatorisehen Therapie geschaffen, die mindestens
eine Androstanverbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder
Excipienten umfassen. Derartige Zusammensetzungen können in
zur topischen oder inneren Verabreichung angepaßten Formen vorliegen.
Die aktiven Androstanverbindungen können zu Präparaten, die zur
topischen Anwendung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels formuliert werden. Beispiele für verschiedene Arten
von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen Salben, !Lotionen, Cremen, Puder, Tropfen (z. B. Augen- oder Ohrtropfen),
Sprays (z. B. für die Hase oder den Rachen bzw. Schlund), Suppositorien, Verhaltungsklistiere, kaubare oder lutschbare Tabletten
der Pellets (z. B. zur Behandlung von aphtösen UIcera
bzw. Geschwüren) und Aerosole.
Der Anteil der aktiven Androstanverbindung in den erfindungsgemäßen
topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Art der Formulierungen ab, die hergestellt werden sollen und liegt
im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5,0 Gewichtsprozent. Im allgemeinen jedoch liegt bei den meisten Präparaten der verwendete
Anteil im Bereich von 0,001 bis 0,5 5^ und vorzugsweise
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von 0,01 Ms 0,25 #.
Zur inneren Verabreichung können die neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen beispielsweise zur oralen, parenteralen oder rectalen
Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können Sirups ^ Elexiere, Pulver und Granulate verwendet werden,
die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen sind jedoch wie nachstehend beschrieben, bevorzugt.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen
wäßrigen oder öligen Vehikeln präsentiert werden; geeignete ölige Vehikel umfassen Arachisöl, Olivenöl usw.
Bevorzugte Formen für Präparate zur inneren Verabreichung sind
Dosiseinheitsformen, d. h. Präparate in Einheitsform, wobei
jede Einheit die gewünschte Dosis des aktiven Steroids enthält. Solche Dosiseinheitsformen enthalten von 0,05 bis 2,0 mg, vorzugsweise
0,25 bis 1,0 mg des aktiven Steroids. Zur oralen Verabreichung umfassen geeignete Dosiseinheitsformen Tabletten,
überzogenen Tabletten bzw. Dragees und Kapseln. Zur parenteralen Verabreichung umfassen Dosiseinheitsformen verschlossene Ampullen
oder Eläschchen, die jeweils die gewünschte Dosis des Steroids enthalten. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen
im Handel erhältlichen Suppositoriengrundlagen hergestellt werden, schaffen eine Dosiseinheitsform zur rectalen Verabreichung.
Sterile Tabletten- oder Pelletimplantate können auch verwendet werden, z. B. wenn eine langsame systemische Absorption
gewünscht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen durch innere Verabreichung in Fällen gegeben werden, wo eine systemische
adreno-corticale Therapie angezeigt ist.
Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0,01 bis 5,0 io des aktiven Bestandteils, je nach der Art des jeweiligen
Präparats enthalten. Die tägliche Dosis kann von 0,5 bis 10,0 mg,
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je nach, dem zu "behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten
Behandlung variieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen und Herstellungsverfahren wurden die Ultraviolettspektren
in Äthanol aufgenommen. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Block "bestimmt und sind nicht korrigiert.
Die präparative DünnschichtChromatographie (PLC) wurde an Siliciumdioxydgel
durchgeführt. Each der PLC wurden die Produkte
durch Eluieren mit Äthylacetat isoliert.
Methyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17ct-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Suspension von 394 mg Methyl-6cc, 9oc-dif luor-11ß,17oc-dihydroxy-1
6a-methyl-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-17ß-earboxylat in
3,9 ml Propionsäure wurde "bei Räumtemperautr mit 0,78 ml Trifluoressigsäureanhydrid
und 0,08 ml Toluol-p-sulfonsäure (eine
trockene Chloroformlösung mit einer Konzentration von 0,12 g
pro ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten "bei 75 "bis 80 C gerührt und anschließend langsam zu einer gerührten
Lösung von etwa 250 ml 3-prozentigem wäßrigem Uatriumbicarbonat gefügt. Das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum getrocknet, wobei man 466 mg eines fast weißen Feststoffs
erhielt, der durch präparative DünnschichtChromatographie (an
Siliciumdioxyd, Entwicklung der Platten 3 x in Chloroform) gereinigt wurde. Ein Seil von 156 mg des gesamten gereinigten
Materials, 356 mg) wurde 2 χ aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 119 mg der Ti.telverbindung als weiße hexagonale Platten
vom Έ 267 bis 269°C (unter Zersetzung) erhielt; [a J0 +9°
(c 1,0 Dioxan), λ „. 236 nm (e 16800).
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Chlormethyl-aa,, 9a-dif luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17 apropionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
(a) Eine lösung von 0,848 g 6a,9a-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion
in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 0,682 g Per jodsäure (H5IOg) in 3 ml
Wasser versetzt. Nach dem 2-stündigem Rühren wurden 10 ml
Wasser zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Es wurden 40 ml Wasser zugefügt und das Produkt (ein Öl) wurde
in Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man 0,866 g
6a,9a-Difluor-11Q9 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-earbonsäure
als Sehaum (Äthylacetatsolvat etwa 1 Mol) erhielt.
(b) Eine gerührte Suspension von 0,828 g 6a, 9a-Dif luor-11ß, 17adihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure
(etwa 1 Mol, Äthylacetatsolvat) in 22 ml destilliertem Methylenchlorid wurden auf O0C gekühlt und mit 0,96 ml destilliertem
Triäthylamin und anschließend mit 0,63 ml Propionylchlorid unter tropfenweisem Zusatz behandelt. Fach 80-minütigem Rühren
bei etwa O0C wurden 15 ml Methylenchlorid zugefügt und die
Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat, 1n-Chlorwasserstoffsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampft, wobei man das gemischte Anhydrid-Zwischenprodukt als
Schaum erhielt (1,02 g). Der Schaum wurde in 33 ml Aceton gelöst und mit 0,75 ml Diäthylamin behandelt. Nach 85-minütigem
Rühren wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst..Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen.
Die wäßrige Phase wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert.
Die vereinten Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man 0,803 g 6a,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carbonsäure
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als einen solvatisierten (Äthylacetat) Schaum erhielt; /[____
234 nm (ε 14990).
(c) Eine Suspension von 0,754 g 6oc, 9a-Difluor-11ß-hydroxy-1 6ßmethy1-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carbonsäure
in 4 ml Methanol wurde mit 0,9 ml 2m-Natriumhydroxyd in Methanol unter Bildung einer Lösung vom pH-Wert 10 behandelt. 100 ml
Äther wurden zugesetzt und die Mischung wurde anschließend 2 Stunden gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt,
gut mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,379 g des Natriumsalzes'der vorstehenden
17ß-Carbonsäure erhielt. Die Filtrate wurden verdampft,
mit 50 ml Äther trituriert und der Peststoff durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei
man weiteres Natriumsalz (0,336 g) erhielt.
0,714 g des Natriumsalzes wurden langsam zu einer gerührten Lösung von 0,53 ml frisch destilliertem (Kp 1080C) ChIor3odmethan
in 1,8 ml Hexamethylphosphoramid gefügt. Weitere 1,8 ml
Hexamethylphosphoramid wurden zugesetzt nachdem etwa die Hälfte des Natriumsalzes zugesetzt waren, da sich eine plötzliche gelartige
Ausfällung bildete. Es wurde weiter gerührt und das Steroid wurde weiter zugefügt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung
mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, 5-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und unter Bildung von 0,713 g eines Schaums verdampft. Die präparative DünnschichtChromatographie (Chloroforia-Aceton
40:1) ergab 2 Produkte. Der Hauptanteil, die polarere Komponente war ein Schaum (472 mg); ein Teil wurde 2 χ aus
Aceton umkristallisiert, wobei man 98 mg des Titel-Chlormethyläthers
als solvatisierte (Aceton) farblose Kristalle vom F =
183 bis 1840C erhielt; O In +48,4° (£ 0,135, Dioxan), λ
233 nm (e 16570).
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Fluormethyl-6a, 9a-difluor-11ß-hydroxy-1 6ß-fflethyl-3-oxQ-17apropionyloxyandro3t-4-en-17ß-carboxylat
Eine lösung von 0,368 g Chlormethyl-öa,9a-difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4-en-17ß-car"boxylat
in 5,5 ml trockenem Acetonitril wurde mit 0,648 g Silberfluorid in der Dunkelheit gerührt. Nach 7 Tagen wurde die Mischung
durch Kieselgur filtriert, das anschließend mit 200 ml Äthylacetat gewaschen wurde. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zu 354 mg eines Schaumes verdampft. Die präparative DünnschichtChromatographie (Chloroform)
und 2 malige Kristallisation aus Aceton/Äther ergaben 177 mg
der solvatisierten (Äther) Titelverbindung vom P = 183 bis
1840C; Ca]25 +57,6° (c 0,11, Dioxan), Xfflax 233,5 nm (€ 15670).
Methyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-1 6ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandro3t-4-en-17ß-carboxylat
(a)Eine lösung von 3,970 g 6ß, 9cc-Dif luor-11ß, 17,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer lösung von 3,307 g Per jodsäure (H1-IOg) in 10 ml
V/asser behandelt. Nach 1 i/2-stündigera Rühren wurde die lösung mit 100 ml 5-prozentiger wäßriger Hatriumbicarbonatlösung verdünnt
und anschließend im Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert. Die lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit
2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 45 Minuten gerührt.
Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 3,509 g 6ß,9cc-Difluor-11ß,17«-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
erhielt.
(b) Eine gerührte lösung von 3,443 g 6ß,9α-Difluor-11ß,17adihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien~17ß-carbonsäure
in 90 ml trockenem destilliertem Methylenchlorid und 3,03 ml
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destilliertem Triäthylamin wurde auf O0C gekühlt und mit 1,93
ml Propionylchlorid behandelt. Nach 40-minütigem Rühren bei etwa O0C wurden 60 ml Methylenchlorid zugesetzt und die lösung
wurde mit 3-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 1n-Chlorwasserstoffsäure
und V/asser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man das gemischte Anhydrid-Zwischenprodukt in
Eorm eines Schaums (4,913 g) erhielt. Der Schaum wurde in 75 ml Aceton gelöst und mit 3,1 ml Diäthylamin behandelt. Nach 50-minütigem
Rühren wurde die Suspension im Vakuum konzentriert und in 100 ml Wasser gelöst. Die lösung wurde mit 2n-Chlorvrass
erst off säure auf den pH-Wert 3 angesäuert und das Produkt
wurde in Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 4,637 g eines Schaums
verdampft. Durch Kristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 2, 553 g 6ß, 9cx-Difluor-11 ß-hydroxy-1 6ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure.
Ein Teil von 92 mg wurde weiter aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man eine analytische Probe als solvatisierte (Äthylacetat) farblose
Kristalle vom E = 171 bis 174°C erhielt (89 mg); [a]D -25,4°
(£ 1,08, Dimethylsulfoxid), Xmax 240 mn (£ 16360).
Weitere Mengen der 17a-Propionyloxy-17ß-carbonsäure wurden aus
den verdampften Mutterlaugen von vorher durch wiederholte Extraktionen mit 5-prozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat und
Waschen mit Äthylacetat, Ansäuern und Extrahieren mit Äthylacetat erhalten. Dies wurde 2 χ durchgeführt, wobei man 0,800 g
und 0,262 g 6ß-Pluor-17a-propionyloxy-17ß-carbonsäure erhielt.
(c) Eine lösung von 2,966 g 6ß,9a-Difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17<x-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 8 ml Methanol und 200 ml Benzol wurde mit 1,694 g Tris-(tripheny!phosphin)-rhodiumchlorid
behandelt und mit Wasserstoffgas bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck 93 Stunden behandelt
(Aufnahme 262 ml) . Die lösung wurde im Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert, mit 50 ml Benzol (als Wäsche) verdünnt
und mit 2n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die verein-
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ten Extrakte wurden mit 200 ml Benzol gewaschen und anschließend
mit on-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und
die Produkte wurden in Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 2,923 g
eines Schaums verdampft, der 6ß,9a-Difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-4-en-17ß-carbonsäure
enthielt .
(d) 2,906 g des vorstehend hergestellten Materials wurden in Methanol
gelöst, auf O0C gekühlt und mit einem Überschuß von ätherischem
Diazomethan behandelt. Einige wenige Tropfen Essigsäure wurden zugesetzt und die lösung wurde zu einem Schaum verdampft
(2,985 g). Dieser wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit 5-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und verdampft (2,757 g). Die präparative Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Aceton, 20 : 1) ergab
3 Komponenten; der am wenigstens polare Schaum (1,420 g) war Methyl-6ß,9a-difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17cc-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat.
(e) Eine lösung von 1,420 g Methyl-6ß,9a-difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oc-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
in 18 ml Dioxan wurde mit 0,22 ml 50-prozentigem (Gew./Vol.) Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt. Nach 48 Stunden wurde
die Mischung zu 300 ml Wasser gefügt und das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 5-prozentiger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft (1,410 g). Die präparative
Dünnschicht Chromatographie (Chlorof orm-Aceton 14 '- O ergab
2 Komponenten; die polarere war der Titel-öa-Fluorester
(0,365 g), die weniger polare war unveränderter 6ß-Pluorester
(0,974 g).
Das letztegenannte Material wurde erneut in 12 ml Dioxan gelöst und mit 0,15 ml 50-prozentigem (Gew./Vol.) Bromwasserstoff in
Essigsäure behandelt. Fach 66 Stunden ergab eine ähnliche Iso-
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lierung des Produkts, gefolgt von Dünnschichtchromatogramm (Chloroform-Ac
et on, 16 : 1) 2 Komponenten; die polarere war der Titel- 6a-KLuorester (0,557 g).
Die beiden Ansätze (0,365 g und 0,557 g) wurden vereint und 2 χ
aus Methanol kristallisiert, wobei man 0,423 g einer analytischen Probe vom F = 195 bis 1970G erhielt; [ccJ0 +44° (c. 0,17, Dioxan),
Xmax 233,5 mn (ε 15730).
Methyl-6oc, 9«-dif luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyaiidrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 0,657 g Methyl-6a, 9oc-dif luor-11 ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
und 0,546 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 50 ml Benzol wurde 7 Tage unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde
verdampft und die Mischung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Chloroform/Aceton, 20 : 1) gereinigt. Das
Hauptsteroidprodukt war ein Schaum (0,413 g). Durch dreimalige Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,273 g der Titelverbindung
vom Έ = 236 bis 2380C; [a]D +31,6° (c_ 0,1 Dioxan),
X 237,5 nm (ε 16200).
21-Acetoxy-3-benzoyloxy-9cc-fluor-11ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-•pregna-1,3* 5-trien-2O-on
340 ml destilliertes Benzoylchlorid wurden zu einer Lösung von 134 g Betamethasonacetat in 550 ml Pyridin, gekühlt in einem
Eisbad, gefügt und die Mischung wurde anschließend in einem thermostatisch kontrollierten Bad 2 Stunden auf 500C erwärmt.
Die gekühlte Suspension wurde in einem Überschuß von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen und das Produkt
wurde in Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure,
wäßrigem Fatriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO,). Der Extrakt wurde im
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Vakuum konzentriert und die Kristalle des Enolbenzoats, die sich
abschieden (57,9 g), F = 124 bis 1260C, [<x]D -138° (c, 1,0 in
CHCl7), wurden gesammelt und mit Äther gewaschen.
Durch Umkristallisieren einer Probe des Enolbenzoats aus Benzol-Äther
erhielt man eine analytische Probe der Titelverbindung vom F = 1240C; [cc^ -144° " (CHCl3), \max 230 nm, (ε 20200)
und 309 nm (ε 6880).
6ß-?luorbetamethason-21-acetat (21-Acetoxy-6ß,9a-difluor-11ß,
17a-dihydroxy-1 6ß-methylpregna-1 ,4-dien-3,20-dion
Etwa 25 g (= etwa 14 ml bei -700C) Perchlorylfluorid wurden
langsam in einem Stickstoffstrom in eine Lösung von 117 g 21-Acetoxy-3-benzoyloxy-9oc-f
luor-11 ß, 17a-dihydroxy-1 6ß-methylpregna-1
,3,5(10)-trien-20-on in 400 ml Pyridin (vorher über Selendioxid
destilliert), das bei 50C gehalten wurde, geleitet. Der
Reaktionskolben war mit einem Kühlfinger-Kondensator bei -70 G ausgerüstet und das überschüssige Perchlorylfluorid wurde eine
Stunde unter Rückfluß aus der gerührten Suspension gehalten. Das überschüssige Reagenz wurde mit einem kräftigen Stickstoffstrom
entfernt und die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und sorgfältig mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die Ausfällung
wurde durch Filtrieren gesammelt und bei Raumtemperatur an der luft getrocknet.
Ein Teil von 90 fo des rohen Feststoffs wurde in 500 ml Äthylacetat
und 200 ml Wasser, das 30 g Natriummet3/bisulfit enthielt,
suspendiert und anschließend wurden 15 ml Essigsäure zugesetzt.
Die Mischung wurde geschüttelt, bis das gesamte Steroid gelöst war und die organische Schicht wurde anschließend abgetrennt,
mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO,). Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum
hinterblieb ein Rückstand, der zum Teil in warmem Chloroform gelöst wurde. Nach Abtrennung des unlöslichen Materials
(5,3 g) wurde das Chloroform zur Trockne verdampft und der re-
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sultierende Schaum wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wo"bei
man. 41,3 g 6ß-Pluorbetametliason-21-acetat als SolTat vom Έ =
111 bis 1120C erhielt; λmax 239 nm, (E^, 292), [cc
(CHCl-,). Nach dem Trocknen bei 1 50°0 im Vakuum hatte es einen.
Schmelzpunkt von 1300C und die An;
Solvat mit einem Mol Äthylacetat.
Solvat mit einem Mol Äthylacetat.
Schmelzpunkt von 1300C und die Analyse zeigte annähernd ein
6ß,9a-Pifluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 6,184 g 6ß-Fluor-betamethason-21-acetat in
ml Äthanol und 130 ml Dioxan wurde mit einer lösung von 1,651 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde
80 Minuten gerührt, mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und anschließend im Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert.
700 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung wurde in Eis eine Stunde gerührt. Der Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 3,998 g der Tite!verbindung erhielt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung.
Aktiver Bestandteil 0,1 $ Gew./G-ew.
Bienenwachs (weiß) 15,0 5^ Gew./G-ew.
Cetostearylalkohol BPC 7,0 $> Gew./Gew.
Cetomacrogol 1000 BPC 3,0 $> Gew./Gew.
Flüssiges Paraffin BP 5,0 $> Gew./Gew.
Chlorcresol 0,1 96 Gew./Gew.
Destilliertes Wasser, zur Erzielung von 100 Gewichtsteilen
Das Steroid wurde mit etwas flüssigem Paraffin in der Kugelmühle gemahlen, bis die Teilchengröße zu 95 Zahlenprozent auf
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unter 5 u vermindert war. Das Wasser wurde auf 1000C erwärmt
und das Chlorcresol wurde zur Auflösung gerührt und es wurde auf 650C gekühlt. Das Bienenwachs wurde mit dem Cetostearylalkohol
und dem Cetomacrogol zerschmolzen .und bei 65°C gehalten. Die Steroidsuspension wurde unter Verwendung des restlichen
flüssigen Paraffins zum Spülen zugesetzt. Die Steroid-Ölphase wurde bei 600C zu der wäßrigen Chlorcresolphase bei 650C gefügt
und es wurde rasch gerührt,während die Emulsion über den
Gelpunkt (40 bis 450C) kühlte. Es wurde mit geringer Geschwindigkeit
bis zum Absetzen der Creme gerührt.
Aktiver Bestandteil Lactose Maisstärke (getrocknet) Gelatine Magnesiumstearat
Tween 80
Gesamtgewicht
Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml Wasser mit einem Gehalt von 0,1 $>
Tween 80 wurde 16 Stunden in einem 10-ml-lTylongefäß, das zu etwa 3/4 mit Steatit-Zugeln gefüllt
war, vermählen, bis 90 Zahlenprozent der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 5 Mikron mit nicht über 50 Mikron
aufwiesen. Die Maisstärke und die Lactose wurden vermischt und durch ein Sieb von 0,251 mm lichter Maschenweite (60 mesh BS)
geführt iind mit einer 10-prozentigen Gelatinelösung, die eine
Suspension des aktiven Bestandteils und die Waschflüssigkeiten des Nylongefäßes enthielt, durch Leiten durch ein Sieb von
1,003 mm lichterMaschenweite (16 mesh BS) granuliert. Die Granulate wurden über Nacht bei 40 C getrocknet, durch ein Sieb
von etwa 0,8 mm lichter Maschenweite (20 mesh BS) geführt und mit Magnesiumstearat vermischt und unter Anwendung einer Tablettiermaschine
mit flachgeschliffener Stanze mit einem Durch-
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0,5 | mg | mg |
175,5 | mg | |
20,0 | mg | |
2,0 | mg | |
2,0 | mg | |
Spuren | ||
200,0 |
messer von Ο-,78 cm (5/16 inch) tablettiert.
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Claims (16)
- Patentansprüche1 . Verbindungen der allgemeinen Formelworin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt, R1 eine
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R" eine Methyl-, Chlormethyl-, Fluormethyl-, Bromäthyl- oder 2-Fluoräthylgruppe darstellt und eine Einfachbindung oderDoppelbindung bedeutet. - 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Rf eine Äthylgruppe bedeutet.
- 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R" eine Methyl-Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet.
- 4. Methyl-6oc, 9<x-dif luor-11 ß-hydroxy-1 6a-methyl-3-oxo-17apropionyloxy-and rosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
- 5. Fluormet hy l-6cc, 9a-dif luor-11 ß-hydroxy-1 6ß-methyl-3-oxo-17a~propionyloxyandro8t-4-en-17ß-carboxylat.
- 6. Chlormethyl-6a, 9<x-dif luor-11 ß-hydroxy-1 6ß-methyl-3-oxo-60981 1/099317a-propionyloxyandrost ^-en-^ß-carboxylat; Methyl-6a,9α-difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1^-dien-^ß-carboxylat; Methyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16ßmethyl-J-oxo-^a-propionyloxy-androst—^-en-^ß-carboxylat.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende ^a-Acyloxy-^ß-carbonsäure (oder funktionelle Äquivalente davon) oder ein entsprechendes 17oc-Hydroxy-17ß-cart>oxylat zur Erzielung der gewünschten Verbindung der Pormel I verestert.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz der 17ß-Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R11Y verestert wird, worin R" wie in Anspruch 1 definiert ist, und Y einen ersetzbaren Substituenten darstellt.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 17oc-Hydroxy-17ß-carboxylat durch Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Säurehalogenid oder -anhydrid davon verestert wird.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R" eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Brommethyl- oder 2-Fluoräthylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelO-(CH2)nYCO609811/0993worin X, R1 und wie in Anspruch 1 definiert sind und η 1oder 2 ist und Y einen ersetzbaren Substituenten darstellt, mit einer Verbindung umsetzt, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu ersetzen, wenn η die Bedeutung von 1 hat, oder durch ein Fluoratom, wenn η die Bedeutung von 2 hat.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin ;eine Einfachverbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I, wor*n ΓΓΖΓ eine Doppelbindung bedeutet, partiell reduziert.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin ^3^ eine Einfachbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 6ß-Fluorverbindung epimerisiert.
- 13· Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die 6ß-IPluorverbindung der Pormel I durch Umwandlung einer entsprechenden 6-Wasserstoffverbindung in einen 3-Enolester oder -äther davon, der anschließend mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel zur Erzielung der entsprechenden 6ß-Fluorverbindung behandelt wird, die dann zur Entfernung der 3-Enolester- oder -äther-Schutzgruppe hydrolysiert wird, herstellt.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,wor*n eine Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet,daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin eine Einfachbindung bedeutet, dehydriert.
- 15· Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten bzw. üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.609811/0993
- 16. Zusammensetzung gemäß Anspruch Ί5, angepaßt zur topischen Verabreichung.609811/0993
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