DE1593518B2 - Verfahren zur herstellung eines 17 alpha-esters der pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines 17 alpha-esters der pregnanreiheInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 17 α-Esters der Pregnanreihe, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 17 a-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe mit einem ein Trihalogenessigsäureanhydrid,
einen stark sauren Katalysator und eine Carbonsäure enthaltenden Acylierungsmedium
behandelt und der erhaltene 17 α-Ester gegebenenfalls einer selektiven Solvolyse der Il /J-Trihaloacetoxy-,
vorzugsweise Trifluoracetoxy-Gruppe zur Gewinnung einer entsprechenden Verbindung mit einer freien OH-Gruppe
in 11 /S-Stellung, die in 21-StelIung außerdem
eine Estergruppe enthalten kann, unterworfen wird oder daß in einer Nachbehandlung eine 11 /?-Trihaloacetoxy-,
vorzugsweise eine Trifluoracetoxygruppe zusammen mit einem 9 α-Brom-, Chlor- oder Jod-Substituenten
durch Behandlung des erhaltenen 17 a-Esters mit einer schwachen Base eliminiert wird und
das dabei erhaltene 9/9,11 /?-Oxidoderivat dann mit
einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff umgesetzt wird, um die entsprechende 9 α-Halo- ao
Verbindung mit freier Hydroxylgruppe in 11 ^-Stellung
' zu erhalten welche in 21-Stellung außerdem noch eine Estergruppe enthalten kann oder daß der gewonnene
17 α-Ester in der Nachbehandlung einer selektiven Solvolyse der Estergruppe in der 21-Stellung unterworfen
wird, um einen 17 a,21-Diester in den entsprechenden 17 a-Monoester umzuwandeln.
Der entsprechende 17 α-Ester, der ungeachtet der
Tatsache, daß der Acylierungsprozeß gewöhnlich auf Grund der Einfachheit und Wirksamkeit bei Ümgebungstemperatur
durchgeführt wird, in guter Ausbeute erhalten wird, wird dann in üblicher Weise isoliert.
Die drei Komponenten des Acylierungsmittels oder beliebige zwei Komponenten des Acylierungsmittels
können vor der Behandlung des 17 a-Hydroxysteroids zusammengebracht werden, oder jede Komponente
kann dem Steroid gesondert zugesetzt werden. Beispielsweise wird das 17 a-Hydroxysteroid bei einer
möglichen Ausführungsform der Acylierung zunächst mit einem Gemisch zusammengeführt, das aus der
Carbonsäure und der als Katalysator dienenden starken Säure besteht, worauf die dritte Komponente des
j Acylierungsmittels, das Trihalogenessigsäureanhydrid, ' eingearbeitet wird, indem das Gemisch zum Anhydrid
oder umgekehrt gegeben wird.
Es ist im allgemeinen vorteilhaft, das Trihalogenessigsäureanhydrid
in Mengen von 1 bis 5 ml und die als Katalysator dienende starke Säure in Mengen von
50 bis 150 mg/g des eingesetzten 17 a-Hydroxysteroids
zu verwenden.
Bei einer typischen Ausführungsform der Acylierung in 17 α-Stellung wird ein 17 a-Hydroxysteroid der
Pregnanreihe in einem molaren Überschuß der die starke Säure enthaltenden Carbonsäure gelöst. Gegebenenfalls
kann ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein Chlorkohlenwasserstoff, als Verdünnungsmittel verwendet
werden, jedoch ist dies im allgemeinen nicht nötig. Das Gemisch wird dann unter Raumtemperatur
gekühlt, worauf das Trihalogenessigsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, im Überschuß
zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann für eine Dauer bis zu 3 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Wasser verdünnt. Anschließend wird der als Fällung anwesende 17 α-Ester aus dem Gemisch
in guter Ausbeute nach üblichen Methoden abgeschieden, beispielsweise durch Filtration mit anschließender
Reinigung des 17 α-Esters durch Um-J kristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β. Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Äther-Hexan, und/
oder durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, wie Silicagel oder Magnesiumsilicat.
Das als Komponente des Acylierungsmittels dienende Trihalogenessigsäureanhydrid ist vorzugsweise
Trifluoressigsäureanhydrid.
Der hier gebrauchte Ausdruck »als Katalysator dienende starke Säure« umfaßt Säuren, die in wäßriger
Lösung im wesentlichen vollständig ionisiert sind, und die unter Verwendung eines stark sauren Farbindikators
titriert werden können. Die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Katalysatoren geeigneten
starken Säuren sind hauptsächlich nicht oxydierende organische Säuren und anorganische Mineralsäuren,
die die Reaktion nicht stören. Geeignete Säuren sind beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Besonders geeignet ist
p-Toluolsulfonsäure.
Die Wahl der eine Komponente des Acylierungsmittels bildenden Carbonsäure hängt im wesentlichen
von der Art der 17 a-Estergruppe ab, die in das Steroid eingeführt werden soll. Gewählt wird die der
gewünschten Estergruppe entsprechende Carbonsäure. Im allgemeinen eignen sich beliebige Carbonsäuren,
beispielsweise geradkettige und verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren einschließlich
gesättigter oder ungesättigter cycloaliphatischer Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren und
heterocyclische Carbonsäuren. Da es häufig der Fall ist, daß besonders wichtige 17 α-Ester der Pregnanreihe
in der 17 a-Estergruppe 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, ist zu folgern, daß Carbonsäuren mit einer
ähnlichen C-Zahl häufig die Carbonsäurekomponente des Acylierungsmittels bilden. Beispiele solcher Säuren
sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Cyclopropylcarbonsäure und Octansäure.
Der hier gebrauchte Ausdruck »Pregnanreihe« ist im weiten Sinne auszulegen. Alle 17 a-Hydroxysteroide
einschließlich der ungesättigten Verbindungen, z. B. die Δ1- und AL4-Dehydroanalogen und die 19-Nor-Derivate,
der Pregnanreihe können nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zu den entsprechenden
17 α-Estern acyliert werden.
Zu den Ausgangsverbindungen, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung acyliert werden können,
gehören Monohydroxysteroide, z. B. 17 a-Hydroxyprogesteron, 16-Methylen-17 a-hydroxy-progesteron,
I6-Methal-(a oder /S)-17 a-hydroxy-progesteron und
17 a-Hydroxypregnenolon. Wenn der Α-Ring der Ausgangsverbindung eine Ketogruppe enthält und im
übrigen gesättigt ist, oder wenn er ein 3-Keto-A4-monoensystem
enthält, kann das unmittelbare Produkt eine kleine Menge des entsprechenden 3-Enolesters
enthalten. In diesen Fällen wird die 3-Ketogruppe durch Behandlung des Enolesters mit einer milden
Säure oder Base in einer für solche Umwandlungen bekannten Weise rückgebildet. Weitere geeignete Ausgangsverbindungen
sind Corticoide und dazu führende Zwischenverbindungen, z. B. 21-Ester von Prednison,
16 a-Methylprednison, 16 /S-Methylprednison.
Die vorstehenden Ausführungen lassen deutlich erkennen, daß das Verfahren auf 17 a-Hydroxysteroide
der Pregnanreihe allgemein anwendbar ist, daß jedoch gewisse Verbindungen von besonderer Bedeutung als
5 6
Ausgangsmaterialien sind, weil sie besonders wertvolle Zahl aufweist, in der 21-Stellung enthalten, eine beson-
Endprodukte ergeben. In diesem Zusammenhang bil- ders wichtige Gruppe von Ausgangsverbindungen für
den 17 a-Hydroxysteroide der Pregnanreihe, die eine das Acylierungsverfahren. Die Bedeutung dieser Ver-
Trihalogenacetoxygruppe in der 11 /3-StelIung und eine bindungen, z. B. von 11 /J-Trifluoracetoxy-S^O-diketo-
Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkoxylatgruppe mit niede- 5 l,4-pregnadien-17 a,21-diolen und ihrer 21-Carbon-
rer C-Zahl in der 21-Stellung (und wahlweise einen säureester oder Alkylkarbonate, deren Alkylgruppe
oder mehrere Substituenten an anderen Stellen des eine niedere C-Zahl aufweist, rührt in erster Linie von
Moleküls) enthalten, eine bevorzugte Gruppe von den Produkten her, die durch Anwendung des Acylie-
Ausgangsverbindungen. Zu dieser Gruppe von Aus- rungsverfahrens erhalten werden. Diese Produkte, die
gangsverbindungen gehören 11 /J-Trifluoracetat-21- 10 eine neue Klasse von steroiden Triestern darstellen,
ester von Betamethason, Dexamethason, Flumethason, erwiesen sich als sehr wertvolle Ausgangsverbindungen
Paramethason, Prednisolon, 6 a-Methyl-prednisolon für die Herstellung von entsprechenden 11 /9-Hydroxy-
und Hydrocortison, die 9 α-Brom- und Chloranalogen 17 a,21-diacyloxyestern und 11 /S,21-Dihydroxy-17 a-
der vorstehenden 9 a-Fluorverbindungen und 11 ß- acyloxyestern.
Trifluoracetat-21-ester und ll-Trifluoracetat-16,21- 15 Wie pharmakologische und klinische Untersuchun-
diester von Triamcinolon. gen ergeben haben, weisen viele dieser 17,21-Diester
Da das Acylierungsverfahren nicht selektiv ist, müs- und 17-Monoester von Steroiden der Pregnanreihe,
sen etwaige Hydroxylgruppen, die an anderen Stellen deren Acylgruppen 1 bis 9 C-Atome enthalten, wertim
Steroid anwesend sein können, zuerst beispiels- volle therapeutische Eigenschaften insofern auf, als
weise durch Estergruppen geschützt werden, es sei ao sie wirksame entzündungshemmende Mittel sind, bedenn,
daß diese Hydroxylgruppen in die gleiche Ester- sonders wenn sie örtlich angewendet werden. Von befunktion,
wie sie in der 17 α-Stellung erscheint, umge- sonderer Bedeutung in dieser Reihe sind gewisse 17-wandelt
werden sollen. Da es im allgemeinen uner- Monoester und 17,21-Diester von Steroiden der
wünscht ist, daß mehrere oder schwer spaltbare Ester- Pregnanreihe, von denen Dexamethason und Betagruppen
vorhanden sind, wird vorzugsweise ein selek- 25 methason Prototypen sind. Die nach dem Acylierungstiver
Schutz der Hydroxylgruppen außerhalb der 17- verfahren gemäß der Erfindung hergestellten neuen
Stellung vorgenommen. Wenn eine Hydroxylgruppe steroiden Triester können somit für die Herstellung
in der 21-Stellung oder an anderer Stelle ausgenommen der vorstehend genannten 17,21-Diester und 17-Monoin
11-Stellung vorhanden ist, wird sie vorzugsweise esterverbindungen verwendet werden,
nach bekannten Veresterungsmethoden in einen Car- 30 Die Acylgruppe in der 21-Stellung kann die gleiche bonsäureester, z. B. einen niederen aliphatischen Säure- wie die Acylgruppe in der 17 α-Stellung oder verester, oder in ein Alkylkarbonat, dessen Alkylgruppe schieden davon sein. Wenn die Ausgangsverbindung eine niedere C-Zahl aufweist, umgewandelt. für das Acylierungsverfahren eine freie Hydroxyl-
nach bekannten Veresterungsmethoden in einen Car- 30 Die Acylgruppe in der 21-Stellung kann die gleiche bonsäureester, z. B. einen niederen aliphatischen Säure- wie die Acylgruppe in der 17 α-Stellung oder verester, oder in ein Alkylkarbonat, dessen Alkylgruppe schieden davon sein. Wenn die Ausgangsverbindung eine niedere C-Zahl aufweist, umgewandelt. für das Acylierungsverfahren eine freie Hydroxyl-
Beispielsweise kann die freie Hydroxylgruppe an der gruppe in der 21-Stellung enthält, enthält das erhaltene
21-Stellung in Betamethason in eine niedere Acyloxy- 35 Produkt die gleiche Acylgruppe sowohl in der 17 agruppe
umgewandelt werden, indem sie mit einem als auch 21-Stellung. Wenn dies gewünscht wird, wird
niederen aliphatischen Säurechlorid oder -anhydrid in es vorzugsweise in dieser Weise erreicht. Zweckmäßig
Pyridin behandelt wird. Beispielsweise kann Beta- enthält die Acylgruppe in der 21-Stellung 1 bis 9 C-methasonacetat
hergestellt werden, indem Betametha- Atome einschließlich geradkettiger und verzweigter
son in Pyridin mit dem Säurechlorid von Essigsäure 4° Acylgruppen, wie sie beispielsweise für die Acylgruppe
oder mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von in der 17-SteIlung angegeben sind. Die Alkylkarbonatetwa
0 bis 300C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt gruppe, deren Alkylgruppe eine niedere C-Zahl aufwird.
Eine Alkylkarbonatgruppe, deren Alkylgruppe weist, die in der 21-Stellung vorhanden sein kann,
eine niedere C-Zahl aufweist, kann in die 21-Stellung hängt hauptsächlich von der Verfügbarkeit des Mateeingeführt
werden, indem das Betamethason mit der 45 rials ab. In Frage kommen Alkylreste mit bis zu etwa
freien Hydroxylgruppe in der 21-Stellung in Pyridin 9 C-Atomen, jedoch werden Alkylkarbonatgruppen,
mit einem niederen Alkylchloroformiat unter ähnlichen deren Alkylgruppen 2 bis 3 C-Atome aufweisen, bevor-Bedingungen
behandelt wird, wie sie für die Einfüh- zugt wegen der relativen Einfachheit, mit der sie gebilrung
der Acyloxygruppe beschrieben wurden. Das 21- det werden können.
Carbäthoxylat von Betamethason kann beispielsweise 5° Bevorzugt als Trihalogenacetoxygruppe wird die
hergestellt werden, indem Betamethason in Pyridin Trifluoracetoxygruppe in erster Linie, weil sie so leicht
mit Äthylchloroformiat bei einer Temperatur von etwa entfernt oder unter verhältnismäßig milden Bedingun-
0 bis 30°C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt wird. gen hydrolysiert werden kann. Diese Gruppe kann
Wenn die 17 a-Hydroxysteroid-Ausgangsverbindung jedoch auch eine andere Trihalogenacetoxygruppe,
auch eine 11 /^-Hydroxylgruppe enthält, läßt sich diese 55 z. B. eine Trichloracetoxygruppe sein.
Hydroxylfunktion vorteilhaft durch Umwandlung in Außer den vorstehend genannten speziellen Substi-
ein 11 /3-Trihalogenacetat, vorzugsweise eine 11 /J-Tri- tuenten können die 11 jS-Trihalogenacetat-17 a,21-di-
fluoracetatgruppe schützen. Eine solche Estergruppe ist esterverbindungen Substituenten, z. B. Hydroxyl-,
labil und läßt sich leicht entfernen oder hydrolysieren, Keto-, Halogen-, Äther- und Alkylgruppen, insbe-
um die 11-Hydroxyfunktion rückzubilden. Es ist be- 6o sondere niedere Alkylreste (mit bis zu 6 C-Atomen)
kannt, daß eine freie 11 /9-Hydroxylfunktion ein wich- an anderen Stellen des Steroidkerns, z. B. in den
tiger- Substituent in vielen entzündungshemmenden Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 9, 16 und 20, enthalten.
Steroiden der Pregnanreihe ist. Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der vor-
Wie bereits erwähnt, sind 17 a-Hydroxysteroide der stehend genannten neuen 11 ß-Trihalogenacetat-17 α,
Pregnanreihe, die eine Trihalogenacetoxygruppe, vor- 65 21-diesterverbindungen nach dem Acylierungsverfahzugsweise
eine Trifluoracetoxygruppe in der 11 ß- ren gemäß der Erfindung sind leicht verfügbar. BeiStellung
und eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkyl- spielsweise kann das ll-Trifluoracetat einer 1,4-Prekarbonatgruppe,
deren Alkylgruppe eine niedere C- gnadien-11/9,17,21-triol-3,20-dionverbindungnachdem
7 - 8
Verfahren des britischen Patentschrift 9 43 632 der acetat erhalten wird; Ausbeutest g; F 228 bis232°C;
Anmelderin hergestellt werden. Hierzu wird das ent- Md25 + 151° (Dioxan 1%).
sprechende 1,4,9(11)-Pregnadien-11 /3,17 a,21-triol-3,
sprechende 1,4,9(11)-Pregnadien-11 /3,17 a,21-triol-3,
20-dion-21-acetat vorzugsweise in Gegenwart eines Beispiel ü
inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydro- 5 Zu einem Gemisch von 4 ml Trifluoressigsäureanfuran, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, mit hydrid in 20 ml trockenem Pyridin, das bei —200C einer Substanz, die Haloniumionen unter den Reak- gehalten wird, werden 2 g Betamethason gegeben. Das tionsbedingungen zu bilden vermag, z. B. N-Brom- Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 200 ml succinimid und Trifluoressigsäure, umgesetzt. Diese kaltes Wasser gegossen das 17,6 ml konzentrierte Salzbesonderen Reagentien wirken auf die A9(i:i)-Bindung xo säure enthält. Man rührt 1 h, filtriert und trocknet an ein, wobei die Verbindung in ein 9 a-Brom-11 /9-tri- der Luft bei 400C. Man löst die getrocknete Fällung fluoracetoxy-analoges umgesetzt wird, das ein geeig- in 10%igem wäßrigem Methanol gibt 0,1 Gewichtsteil netes Ausgangsmaterial für das Acylierungsverfahren p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und rührt 2 h bei ist. Das 11 /?-Trifluoracetat kann auch aus dem ent- Raumtemperatur. Man verdünnt mit 80 ml Wasser sprechenden 9 a-Halogen-(z. B. 9 a-Fluor-)-ll ß- 15 filtriert und trocknet an der Luft bei 400C. Das rohe hydroxy-1,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,20-dion-21-acy- Betamethason-11 /3-trifluoracetat wird durch Umkrilat durch Veresterung der freien Hydroxylgruppe in stallisation aus Aceton-Hexan gereinigt; Ausbeute der 11-Stellung, z. B. durch Behandlung der Verbin- 620 mg; F 205 bis 209 'C.
inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydro- 5 Zu einem Gemisch von 4 ml Trifluoressigsäureanfuran, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, mit hydrid in 20 ml trockenem Pyridin, das bei —200C einer Substanz, die Haloniumionen unter den Reak- gehalten wird, werden 2 g Betamethason gegeben. Das tionsbedingungen zu bilden vermag, z. B. N-Brom- Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 200 ml succinimid und Trifluoressigsäure, umgesetzt. Diese kaltes Wasser gegossen das 17,6 ml konzentrierte Salzbesonderen Reagentien wirken auf die A9(i:i)-Bindung xo säure enthält. Man rührt 1 h, filtriert und trocknet an ein, wobei die Verbindung in ein 9 a-Brom-11 /9-tri- der Luft bei 400C. Man löst die getrocknete Fällung fluoracetoxy-analoges umgesetzt wird, das ein geeig- in 10%igem wäßrigem Methanol gibt 0,1 Gewichtsteil netes Ausgangsmaterial für das Acylierungsverfahren p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und rührt 2 h bei ist. Das 11 /?-Trifluoracetat kann auch aus dem ent- Raumtemperatur. Man verdünnt mit 80 ml Wasser sprechenden 9 a-Halogen-(z. B. 9 a-Fluor-)-ll ß- 15 filtriert und trocknet an der Luft bei 400C. Das rohe hydroxy-1,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,20-dion-21-acy- Betamethason-11 /3-trifluoracetat wird durch Umkrilat durch Veresterung der freien Hydroxylgruppe in stallisation aus Aceton-Hexan gereinigt; Ausbeute der 11-Stellung, z. B. durch Behandlung der Verbin- 620 mg; F 205 bis 209 'C.
dung in Pyridin mit Trifluoressigsäure bei niedriger. Es ist auch möglich, den 11-Trifluoracetatmonoester
Temperatur hergestellt werden. ao durch Säurehydrolyse des gemäß Beispiel A erhaltenen
Die 11 /?-Trifluoracetat-17 a,21-diesterverbindungen entsprechenden 11 ß-Trifluoracetoxy-21-acetat-diesters
werden durch selektive Solvolyse der 11 /J-Trifluor- herzustellen. Zur Durchführung dieser Säurehydrolyse
acetatgruppe in die entsprechenden 11 /3-Hydroxy- gibt man 1 g Betamethason-ll-trifluoracetat-21-acetat
17 a,21-diester umgewandelt. Dise läßt sich leicht durch beispielsweise zu einer Lösung von 1,75 ml 70%iger
Anwendung des Verfahrens erreichen, das Gegenstand 25 wäßriger Perchlorsäure in 68,25 ml Methanol. Man
der deutschen Offenlegungsschrift 15 93 519 bildet und rührt das Reaktionsgemisch 17 h bei Raumtemperatur
bei dem eine Lösung des 11-Esters in einem niederen und gießt es in 700 ml kaltes Wasser. Man trennt das
Alkanol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert ausgefällte Betamethason-11 /J-trifluoracetat durch
im Bereich von etwa 2,3 bis 7,3 liegt, bei Raum- Filtration und trocknet bei 40°C an der Luft. Man
temperatur gerührt wird. Alkali- und Erdalkalisalze 30 reinigt durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan.
der Säuren, z. B. Natrium- oder Kaliumazid oder . . . _
-formiat sind besonders geeignet, und als niederes eispie
Alkanol wird Methanol bevorzugt. In Fällen, in denen Auf die in Beispiel A beschriebene Weise wird 16 a-
die 11 /S-Trifluoracetat-n a,21-diesterverbindung au- Hydroxy-9 a-fluorprednisolon-16,21-diacetat mit Tri-
ßerdem einen Brom-, Chlor- oder Jodsubstituenten in 35 fluoressigsäureanhydrid in Pyridin behandelt, wobei
der 9 α-Stellung enthält, bewirkt eine Behandlung einer 16 a-Hydroxy-9 a-fluorprednisolon-11 /3-trifluoracetat-
solchen Verbindung mit einer schwachen Base, z. B. 16,21-diacetat in ausgezeichneter Ausbeute und nur
Kalium-oder Natriumacetat in Aceton, die Entfernung eine geringe Menge Nebenprodukte der Reaktion
der Acylkomponente zusammen mit dem Halogen- erhalten werden,
atom unter Bildung eines 9/3,11 β-Οχιάο-Π a,21-di- 4< >
atom unter Bildung eines 9/3,11 β-Οχιάο-Π a,21-di- 4< >
esters. Die letztgenannte Substanz führt bei Umsetzung e 1 s ρ 1 e
mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasser- Zu einer gekühlten Lösung, die 1 g des gemäß
stoff, in bekannter Weise zur Rückbildung der 9 α- Beispiel A erhaltenen Betamethason-11 /J-trifluorace-
Halogen(Fluor)-l 1 /3-hydroxyfunktion. tat-21-acetat (16 /3-MethyI-9 a-fluorprednisolon-11 ß-
Die auf diese Weise gemäß den vorstehenden Ver- +5 trifluoracetat-21-acetat) und 100 mg p-Toluolsulfon-
fahren erhaltenen 17 a,21-Diester werden durch selek- säuremonohydrat in 10 ml Valeriansäure enthält, wer-
tive Hydrolyse der Estergruppe in der 21-Stellung in den 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Nach
bekannter Weise, z. B. durch Verwendung einer alkoho- 5 Minuten wird vom Eisbad genommen und 3 h bei
lischen Säurelösung, z. B. Perchlorsäure in Methanol, Raumtemperatur stehen gelassen. Man gießt in Wasser,
in den 17 a-Monoester umgewandelt. 5° rührt 15 min und nimmt dann in 100 ml Methylen-
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen chlorid auf. Man wäscht das Methylenchlorid einmal
näher erläutert. Die ersten drei Beispiele beschreiben mit 5%igem Natriumhydroxyd, dreimal mit Wasser,
die Herstellung von repräsentativen 11 /3-Trihalogen- trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Man gibt
acetoxy-Ausgangsverbindungen, aus denen neue steroi- 100 ml Methanol zum Filtrat und destilliert mit
de Triester gemäß der Erfindung hergestellt werden 55 Wasserdampf zur Entfernung von restlicher Valerian-
können. säure. Man kühlt auf Raumtemperatur, löst das Pro-
-IA <*ukt m emer geringen Methylenchloridmenge, trocknet
B e 1 s ρ 1 e 1 A » ^βΓ MagnesiUmsuIfat, filtriert und chromatographiert
Während die Temperatur bei —20°C gehalten wird, an 100 g Silicagel, wobei Betamethason-11 /?-trifluor-
werden 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid und anschlie- 6o acetat-17 a-valerat-21-acetat erhalten wird; Ausbeute:
ßend 5 g Betamethasonacetat zu 50 ml trockenem 1,21 g; IR-Spektrum zeigt keine Hydroxylabsorption.
Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde . .
gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml Beispiel 2
Eiswasser, das 44 ml trockene Salzsäure enthält, rührt Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt
30 Minuten, filtriert die Fällung und wäscht mit 65 man 8 g 16 ß-Methyl-9 a-brom-prednisolon-11 /?-tri-
Wasser, bis das ablaufende Waschwasser neutral ist. fluoracetat-21-carbäthoxylat mit 80 ml Valeriansäure,
Man trocknet bei 50° C und kristallisiert aus wäßrigem 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml
Methanol, wobei Betamethason-11 ^-trifluoracetat-21- Trifluoressigsäureanhydrid, wobei 16 /?-Methylon-
brom-prednisolon-ll /i-trifluoracetat-l? a-valerat-21-carbäthoxylat
in guter Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert. Ausbeute:
89% der Theorie; F 120 bis 18O0C (Zens.); [ah25 + 106° (Dioxan 1 %).
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16/3-Methyl-9 a-brom-prednisolon-11 /3-trifIuoracetat-21-acetat
mit 80 ml Valeriansäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 /?-Methyl-9 a-bromprednisolon-ü
/?-trifluoracetat-17 a-valerat-21-acetat
erhalten wird, das aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert wird; Ausbeute: 75% der Theorie; F 202 1S
bis 2030C (Zens.); [α]/,25 + 10,9° (Dioxan 1 %).
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 4,27 g 16 a-Methyl-dichlorison (16 a-Methyl-9 a,ll /S-dichlor-l,4-pregnadien-17
a,21-diol-3,20-dion) mit 42,7 ml Buttersäure, 427 mg p-ToluolsuIfonsäuremonohydrat
und 17,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Methyl-dichlorison-17 a,21-dibutyrat
erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 4,55 g (83% der Theorie);
F 176 bis 1800C; [a^25 + 86° (Dioxan 1 %).
Beispiel 5 .-
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16 a-Methyl-dichlorison
mit Propionsäure, p-ToIuolsulfonsäuremonohydrat
und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Methyl-dichlorison-17 a,21-dipropionat
erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 80% der Theorie;
F 200 bis 2070C; [α]Β™ + 92,9° (Dioxan 1 %).
40
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 500 mg 16 a-Methyl-dichIorison-21-acetat mit 5 ml
Buttersäure, 50 mg p-ToIuolsulfonsäureanhydrid und
2 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Methyl-dichlorison-17
a-butyrat-21-acetat in guter Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 412 mg (73% der Theorie); F 196 bis 199°C; [ah25 + 85° (Dioxan
1%).
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16 ß-Methyl-dichlorison
mit Propionsäure, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 /9-Methyl-dichIorison-17 a,21-dipropionat
erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 78% der Theorie; F 165
bis 1700C; [a]ö 25 +114° (Dioxan 1%).
60 Beispiel 8
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 4,09 g Dichlorison mit 41 ml Buttersäure, 409 mg p-Toluolsulfonsäure
und 16,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Dichlorison-17 a,21-dibutyrat
erhalten wird, das aus Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 4,52 g (82% der Theorie); F 198 bis 200°C;
[aJD25+ 106° (Dioxan 1%).
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 1,0 g 16 a-Methyl-dichlorison-22-acetat mit 10 ml 2-Methylvaleriansäure,
100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei
16 a-Methyl-dichlorison-17 a-(2'-methylvaIerat)-2I-acetat
erhalten wird, das aus Methanol umkristallisiert wird; F 165 bis 170°C; [ajz,25 + 79,2° (Dioxan 1 %).
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird Prednison mit Buttersäure, p-ToIuoIsulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid
behandelt, wobei Prednison-17 α, 21-dibutyrat erhalten wird, das aus Aceton-Hexan
umkristallisiert wird.
Zu einer gekühlten Lösung, die 1,0 g 16-Methylen-
17 a-hydroxyprogesteron und 100 mg p-ToIuoIsulfonsäure
in 10 ml Capronsäure enthält, werden 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Nach 5 Minuten
wird vom Eisbad genommen und bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen. Man gießt in Wasser,
rührt 15 Minuten und nimmt in 100 ml Methylenchlorid auf. Man wäscht einmal mit 5%igem Natriumhydroxyd,
dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Man gibt 100 ml Methanol
zum Filtrat und destilliert mit Wasserdampf zur Entfernung von restlicher Capronsäure. Man kühlt auf
Raumtemperatur, löst in einer geringen Menge Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert
und Chromatographien an 100 g des Produkts der Handelsbezeichnung »Florisil« mit Hexan-Äther als
Elutionsmittel. Man kristallisiert das Produkt aus Äther-Hexan um, wobei das 17 a-Caproat von 16-Methylen-17
a-hydroxy-progesteron in guter Ausbeute erhalten wird; F 124 bis 127'C; [a]D 25 — 45° (Dioxan
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16 a-Hydroxy-9
a-fluor-prednisolon-11 /S-trifluoracetat-16,
21-acetat mit Valeriansäure, p-Toluolsulfonsäure und
Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Hydroxy-9 a-fluor-prednisolon-11 /S-trifluoracetat-16,
21-diacetat-17 a-valerat erhalten wird, das aus Aceton-Hexan
umkristallisiert wird.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16 /S-MethyI-9 a-fluor-prednisolon-11 /J-trifluoracetat-21-carbäthoxylat
mit 80 ml Valeriansäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid
behandelt, wobei Betamethason-
II /?-trifluoracetat-17 a-valerat-21-carbäthoxylat in
guter Ausbeute erhalten wird.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16 /S-MethyI-9 a-fluor-prednisolon-11 /5-trifluoracetat-21-propionat
mit 80 ml Propionsäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Betamethason-11 /3-trifluoracetat-17
a,21-dipropionat in guter Ausbeute erhalten wird.
Wie bereits erwähnt, können die gemäß der Erfindung hergestellten neuen 11 /S-Trifluoracetat-17 a,21-
diester leicht in die entsprechenden 11 ^-Hydroxy-17 α,
21-diester und 11 /?,21-Dihydroxy-17 α-monoester
umgewandelt werden und somit als wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung dieser Steroide, von
denen viele eine starke entzündungshemmende Wirkung haben, nach einer neuen Methode dienen. Diese
Umwandlungen sind in den folgenden drei Beispielen beschrieben.
Zu einer Lösung von 1 g Betamethason-11 /S-trif luoracetat-17
a-valerat-21-acetat (hergestellt auf die in
Beispiel 4 beschriebene Weise) in 45 ml Methanol werden 10 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wird 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 450 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert und bei
6O0C an der Luft getrocknet. Das rohe Betamethason-17
a-valerat-21-acetat wird durch Umkristallisation ♦ aus Aceton-Hexan gereinigt.
Man gibt 1 g Betamethason-17 a-valerat-21-acetat zu einer bei etwa 00C gehaltenen Lösung, die 7 ml
70 %ige wäßrige Perchlorsäure in 68 ml Methanol ent- a5
hält. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 48 h, gießt es in 700 ml kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab,
trocknet an der Luft bei 40 C und reinigt das rohe Betamethason-17 a-valerat durch UmkristaHisation
aus Aceton-Hexan.
30
Zu einer Suspension von 10 g Kaüumformiat in 40 ml Äthanol wird 1 g Betamethason-11 /S-trifluoracetat-17
a,21-dipropionat (hergestellt auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise) gegeben. Man rührt 1 h
bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab und trocknet bei
600C an der Luft. Das rohe Betamethason-17 a,21-dipropionat
wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.
Die folgenden Beispiele beschreiben Verfahren, die für die Umwandlung der neuen 11 /5-TrifIuoracetat-17
a,21-diesterverbindungen, die einen 9 α-Brom-, Chlor- oder Jodsubstituenten enthalten, in die entsprechenden
9 a-Fluorverbindungen angewendet werden können.
6 g 16 /J-Methyl-9 a-brom-prednisolon-11 /S-trifluoracetat-17
a-valerat-21-cathylat, hergestellt gemäß Beispiel
5, werden in 600 ml Aceton 17 h in Gegenwart von 18 g Kaliumacetat am Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das
Reaktionsgemisch wird auf 60 ml eingeengt und mit 300 ml destilliertem Wässer versetzt. Die Fällung wird
abfiltriert und getrocknet, wobei 16 j3-Methyl-9 ß,l 1 ßoxido-l,4-pregnadien-17
a,21-diol-3,20-dion-17 a-valerat-21-cathylat
erhalten wird.
Man gibt eine Lösung von 660 mg der gemäß Beispiel 18 hergestellten Oxidoverbindung in 7 ml Tetrahydrofuran
bei 00C zu 13 ml 70%igem wäßrigem Fluorwasserstoff.
Das Reaktionsgemisch wird 29 h bei 00C gehalten und dann langsam in 500 ml Wasser gegossen,
das 30 g Natriumcarbonat enthält. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase
mit Wasser. Die organische Phase wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther
umkristallisiert, wobei Betamethason-17 a-vaIerat-21-cathylat
erhalten wird.
Auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise werden 3 g
16 /S-Methyl-9 a-bromprednisolon-11 /S-trifluoracetat-
17 a-valerat-21-acetat, das gemäß Beispiel 3 hergestellt
wurde, in 300 ml Aceton mit 9 g Kaliumacetat behandelt, wobei 16 /?-Methyl-9 /5,11 /S-oxido-l,4-pregnadien-17
a,21-diol-3,20-dion-17 a-valerat-21-acetat erhalten wird. Das Produkt wird aus Methylenchlorid-Isopropyläther
umkristallisiert.
Auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise werden 500 g der gemäß Beispiel 20 hergestellten Oxidoverbindung
in 5 ml Tetrahydrofuran mit 12 ml 70%igem wäßrigem Fluorwasserstoff behandelt, wobei Betamethason-17
a-valerat-21-acetat erhalten wird.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung eines 17 α-Esters fonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure oder SchwefelderPregnanreihe,
dadurch gekennzeich- 5 säure verwendet wird.
net, daß eine 17 a-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe
mit einem ein Trihalogenessigsäurean-
hydrid, einen stark sauren Katalysator und eine
Carbonsäure enthaltenden Acylierungsmedium behandelt und der erhaltene 17 α-Ester gegebenenfalls io
einer selektiven Solvolyse der 11 /9-Trihaloacetoxy-,
einer selektiven Solvolyse der 11 /9-Trihaloacetoxy-,
vorzugsweise Trifluoracetoxy-Gruppe zur Gewin- Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
nung einer entsprechenden Verbindung mit einer direkten Acylierung der 17 α-Hydroxylgruppe von
freien OH-Gruppe in Il /J-Stellung, die in 21- 17 a-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe unter Bildung
Stellung außerdem eine Estergruppe enthalten 15 einer neuen Klasse von steroiden Triestem, die eine
kann, unterworfen wird oder daß in einer Nach- Trihalogenacetoxygruppe in der 11 /3-Stellung enthal-
behandlung eine 11 /J-Trihaloacetoxy-, Vorzugs- ten, und von denen Mono- und Diesterverbindungen
weise eine Trifluoracetoxygruppe zusammen mit mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften erhalten
einem 9 α-Brom-, Chlor- oder Jod-Substituenten werden können.
durch Behandlung des erhaltenen 17 α-Esters mit ao Bisher wurde die direkte Acylierung der tertiären
einer schwachen Base eliminiert wird und das dabei 17 α-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe
erhaltene 9/5,11 /S-Oxidoderivat dann mit einem durch verhältnismäßig hohe Temperaturen und kräf-
Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasser- tige Reagentien, insbesondere durch die ersteren, er-
stoff umgesetzt wird, um die entsprechende 9 a-Ha- zwungen. Beispielsweise ist bekannt, daß mit einem
Ιο-Verbindung mit freier Hydroxylgruppe in 11 /S- 25 Acylierungsmittel, das aus Trifluoressigsäureanhydrid
Stellung zu erhalten welche in 21-Stellung außer- und einer aliphatischen Carbonsäure besteht, ein 17 a-
dem noch eine Estergruppe enthalten kann oder Acylat gebildet wird, vorausgesetzt, daß die Reak-
daß der gewonnene 17 α-Ester in der Nachbehand- tionstemperatur im Bereich von 80 bis 1000C gehalten
lung einer selektiven Solvolyse der Estergruppe in wird. Bei diesen Temperaturen wird die Zerstörung
der 21-Stellung unterworfen wird, um einen 17 α, 3° des wertvollen Steroidsubstrats häufig als Begleit-
21-Diester in den entsprechenden 17 a-Monoester erscheinung der Acylierung beobachtet. Bei niedrigeren
umzuwandeln. Temperaturen, z. B. bei 6O0C, bleibt die 17 a-Hydroxyl-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- gruppe im wesentlichen unbeeinträchtigt, während
zeichnet, daß die Acylierung bei Zimmertemperatur andere, reaktionsfähigere Hydroxylgruppen, die anwährend
einer Zeit von 1 bis 3 h durchgeführt wird. 35 wesend sein können, Hecht verestert werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch Ferner wurde ein Acylierungsmittel, das ein aliphagekennzeichnet,
daß das Trihaloessigsäureanhydrid tisches Carbonsäureanhydrid und eine starke Säure,
in Mengen von 1 bis 5 ml/g und der stark saure wie p-Toluolsulfonsäure, enthält, zur Bildung eines
Katalysator in Mengen von 5 bis 150 mg/g des 17 a-Acylats verwendet. Diese Reaktion ist jedoch
17 a-Hydroxysteroids verwendet werden. 40 temperaturabhängig, und bei Durchführung bei Raum-
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, temperatur ist die Reaktionskinetik derart, daß lange
dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 2 Korn- Zeiten bis zu 48 Stunden erforderlich sind, um die
ponenten des Acylierungsmediums schon vor der Reaktion bis zu einem annehmbaren Vollendungsgrad
Behandlung des 17 a-Hydroxysteroids miteinander zu führen. Bisher wurde somit kein Verfahren bezusammengebracht
werden. 45 schrieben, das die direkte Acylierung der tertiären
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn- 17 α-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe
zeichnet, daß zunächst der stark saure Katalysator in guter Ausbeute, bei mäßigen Temperaturen und bei
und die Carbonsäure miteinander vermischt wer- verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten ermöglicht,
den das 17 a-Hydroxysteroid in dieser Mischung Die deutsche Patentschrift 9 57 482 beschreibt ein aufgelöst und erst dann das Trihaloessigsäure- 5<> Verfahren zur Herstellung von Estern von 11-Oxyanhydrid zugegeben wird. derivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe.
den das 17 a-Hydroxysteroid in dieser Mischung Die deutsche Patentschrift 9 57 482 beschreibt ein aufgelöst und erst dann das Trihaloessigsäure- 5<> Verfahren zur Herstellung von Estern von 11-Oxyanhydrid zugegeben wird. derivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn- Dabei werden die 11-Hydroxysteroide leicht mit Trizeichnet,
daß die das 17 a-Hydroxysteroid bereits fluoracetessigsäure verestert und anschließend hydroenthaltende
Mischung vor der Zugabe des Tri- lysiert. Die speziellen Veresterungsbedingungen und
haloessigsäureanhydrids unter Zimmertemperatur 55 das Verfahren gemäß vorliegender Anmeldung sind
gekühlt wird. dieser deutschen Patentschrift 9 57 482 weder zu ent-
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, nehmen noch in ihr nahegelegt.
dadurch gekennzeichnet, daß jede der Komponen- Es wurde nun gefunden, daß die direkte Acylierung
ten des Acylierungsmediums getrennt mit dem einer 17 α-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnan-
17 a-Hydroxysteroid in Kontakt gebracht wird. 6o reihe unter Bildung des entsprechenden Esters in guten
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ausbeuten bei verhältnismäßig kurzer Reaktionszeit,
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Tri- die im allgemeinen 1 bis 3 h beträgt, und bei verhältnishaloessigsäureanhydrid
im Acylierungsmedium Tri- mäßig niedrigen und leicht regelbaren Temperaturen, fluoressigsäureanhydrid verwendet wird. beispielsweise bei Umgebungstemperatur, vorgenom-
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden 65 men werden kann, wenn ein Acylierungsmittel verAnsprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß als stark wendet wird, das ein Trihalogenessigsäureanhydrid,
saurer Katalysator eine nicht oxydierende orga- eine starke Säure als Katalysator und eine Carbonnische
oder anorganische Säure verwendet wird. säure enthält.
Applications Claiming Priority (3)
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DE1593518C3 DE1593518C3 (de) | 1976-10-21 |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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US3383394A (en) | 1968-05-14 |
BE686190A (de) | 1967-02-28 |
GB1097165A (en) | 1967-12-29 |
DK116207B (da) | 1969-12-22 |
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