DE2364076A1 - Imidazotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Imidazotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2364076A1
DE2364076A1 DE2364076A DE2364076A DE2364076A1 DE 2364076 A1 DE2364076 A1 DE 2364076A1 DE 2364076 A DE2364076 A DE 2364076A DE 2364076 A DE2364076 A DE 2364076A DE 2364076 A1 DE2364076 A1 DE 2364076A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
methyl
triazine
hydrochloride
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2364076A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Clarke
David Hartley
Alexander William Oxford
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
Publication of DE2364076A1 publication Critical patent/DE2364076A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

" Imidasotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 4. Januar 1973 - Grossbritannien - Nr. 553/73
Die Erfindung betrifft neue Imidazotriazine mit günstigen phar-ma-
kologischen Eigenschaften.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die erfindungsgeroäßen linidazo-£~5,1-f_7-as-triazine und ihre Derivate
wirken, als Spasniolytika und Phosphodiesterase-Inhibitorea/ Ausserdeia besitzen sie herstonische und diuretische Eigenschaften und sind deshalb besonders geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Konstriktion des Bronchialmuskels hervorgerufen werden, z.B. Asthma und Bronchitis. Mau kann sie auch zur Behandlung von Lungenödemen und Stauungsinsuffiziercz des Herzens einsetzen. Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, z.B. der Psoriasis$ geeignet. Einige dieser Verbindungen können auch für die Behandlung der Gicht eingesetzt werden, da sie Xanthenoxidase-lnhibitoren sind.
409829/1052
Gegenstand der Erfindung sind somit Imiclazotriazine der allgemeinen'Formel I sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Additionsprodukte
(D
in der R und R2 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierten Alkylrest, einen Alkanoyl-, Aroyl- oder Alkansulfonylrest, R~ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Aryl- oder Alkylthiorest, R. ein wasserstoffatoin oder einen Alkylrest und Rc ein Y/ass erst off atom, einen Arylrest oder einen gegebenenfalls mit einem Cycloalkylrest mit 3. bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest bedeuten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können zwischen den Stellungen 3 und 4 eine Einfach- oder eine Doppelbindung besitzen. Bei Vorhandensein einer Einfachbindung sind·· das Stickstoffatom in Stellung 3 und das Kohlenstoffatom in Stellung 4 mit einem Wasserstoffatom substituiert.
Als Alkylreste geeignet sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Alkenylreste geeignet sind geradkettige oder verzweigte
409829/1052
Alkenylreste mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Aryl- und Aroylreste bevorzugt sind Phenyl- und Beuzoylreste, die gegebenenfalls mit einem Halogenatora oder :.Λ t einem oder mehreren Alkoxyresten substituiert sein können.
Die erfindungsgemässen Imidazotriaziue der allgemeinen Formel I können in mehreren tautomeren Formen vorliegen.
Als physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I geeignet sind Additiorissalze mit anorganischen c;:i er organischen Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrogensulfate, Methansulf otiate, Hydrogenmaleate und Acetate.
Additionsprodukte der Verbindungen der allgemeinen Formal I werden durch nucleophile Addition an der 3»4-Öoppelbinäung mit ITatriummetabisulfit oder mit einer eine aktive Meiny] eugruppe enthaltenden Verbindung, v/ie 5 i5-Dimethylcycloftexan-1,3-dion, Barbiturcäure und p-Methoxyacetophenon,· erholten.
Für R. bevorzugt ist das V/asserstoffatora oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl- oder 3-Methylbutylrest, ein Arylalkylrest, insbesondere ein'Benzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- oder Phenäthylrest, ein Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Formyl-, Acetyl-, Butyryl- oder Isovalerylrest, ein Aroylrest, insbesondere ein Benzoyl- oder 4-Chlorbenzoylrest, oder ein AlkansulfonyIrest, insbesondere ein Methansulf oiaylrest.
4 0 9829/1062
_4-_- " 2384076
Für R2 bevorzugt ist das wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen j insbesondere ein Xthylrest.
Für Κ-, bevorzugt ist das wasser st of fat οβι9 ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methyl- oder Äthyl rests ein Arylalkylrests insbesondere ein Benzyl- oder Phenäthylrest9 ein Arylrests insbesondere ein Phenyl- oder 4-Methoxyphenylrest, ein Alkenylrest, insbesondeie ein Allylrest, oder ein Alkylthiorest, insbesondere ein Methylthiorest.
Für Ba bevorzugt ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen., insbesondere ein Methylrest»
Für Et- bevorzugt ist ein Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen j insbesondere ein Propyl-y Isopropyl-5 Isobutyi-, see»-Butyl-rs 2-Methylbutyl-a 3-Methylbutyl-g Cyelopentvlmethyl- oder GyclohexylsiethylrestjjOder ein Arylrest9 insbesondere ein Bienylrest«. ■ . -
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren sur Herstellung öer imidasotriasine der allgemeinen formel T9 das aaourch gele ennzeichnet ist9 dass man
a) zur Herstellung von "/erbindungen der allgeiaöiaea Formel 1 mit-einer linfachbindung zwischen Stellung 3 iinä 4 ein Imi- - fiasotriaziaon der allgemeinen Formel Il . ' ' :
238407S
in der R. und Rp wie in Formel I definiert sind oder in solche Reste umgewandelt werden können und R, und R^ wie in Formel I definiert sind, reduziert und gegebenenfalls die Reste R1 und/ oder Rp in andere Reste R. und /oder Rp umwände It5 oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung zwischen Stellung 3 und 4 Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen Stellung 3 und 4 dehydriert und gegebenenfalls die Reste R. und/oder R2 in anäere Reste R1 und/oder Rp umwandelt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen Stellung 3 und 4 und in der R^ ein Alkylthiorest ist, das entsprechende Imidazotriazinon der allgemeinen Formel II mit Phosphopentasulfid und anschliessend einem Alkylierungsmittel umsetzt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen Stellung 3 und 4 und in der R^ ein Wasserstoffatom ist, das entsprechende Alkylthioimidazotriazin reduziert, oder
409829/1052
2364078
' — 6 —
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 oder R2 ein Alkanoyl-, Aroyl- oder Alkansulfonylrest ist, Verbindungen der Formel I, in der R., oder Rp ^*1 Wasserstoffatom, ein Aryl- oder Arylalkylrest ist, acyliert, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I8 in der B, und/oder R2 ein Alkyl- oder Arylalkylrest ist, Verbindungen der Formel I, in der R^ und/oder R2 ein Alkanoyl- oder Aroylrest ist, reduziert, oder
g) zur Hers-teilung von Verbindungen der Formel I, in der R, kein Wasserstoffatom ist, in Verbindungen der Formel I, in der R-z ein wasserstoffatom ist, das Wasserstoffatom durch einen anderen Rest R-. ersetzt, oder
h) zur Herstellung von Additionsprodukten der Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung zwischen Stellung 3 und 4 mit Matriummetabisulfit oder mit einer eine aktive .Methylengruppe enthaltende Verbindung umsetzt,
wobei man eine oder mehrere der Stufen a) bis h)in beliebiger Reihenfolge durchführen , das Produkt gegebenenfalls isolieren oder in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandeln kann.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Imidazotriazinone der allgemeinen Formel II sind in der DT-OS 22 55 172 beschrieben oder können in entsprechender Weise hergestellt werden.
4Q9829/1Ö52
_7_ 2364078
In Stufe a) des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Imidazotriazinone der Formel II ·. mit einem
Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder iiatri um-dihydro-bis-(2-rmethoxyäthoxy )-aluminat durch Erhitzen, in
Diglykoldimethylather
einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,/ oder 'Diglykoldiäthyläther
/ reduzieren. Man kann die Reaktion bei einer
Temperatur zwischen 80 und 13O0C5 vorzugsweise zwischen 100 und 110°C, durchführen»
Bei dieser Beduktionsstufe können die Reste R-, und Rp iR ^.ie erwünschten Beste B.,und Rp reduziert werden^ oder sie werden gegebenenfalls anschliessend in andere erwünschte Reste R1 und R2 umgewandelt.
Die/in Stufe~a) hergestellten Verbindungen der Formel I alt einer Sinfachbindung zwischen Stellung 3 und 4 können durch Erhitzen mit einem Edelmetallkatalysator5 wie palladiamoxid auf Kohle j vorzugsweise in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Cymol oder Decalins dehydriert werden. Man erhält dann-die entsprechenden Verbindungen.-'der Formel I mit einer Doppelbindung zwischen Stellung 3 und 40
Burch Umsetzen eines entsprechenden Imidazotriasiaons der allgemeinen Formel-II mit-phos^iorpentasulf id und anschliessend. mit eitteia Alkylierungsoiittel erhält man ein Alkylthioimidazotriazin der Israel X9 das man durch Reduktion, S=Bo mit Hatriiimborhyäriä In einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Sf-Methylpyrrolidon, ."vorzugsweise durch Erhitzen s in das entspreeiiende Sihydroimidazotriasia umwandeln kannο
409829/1052
Auf diese Weise kann man ebenfalls zu einem Diiiydroimidazotriazin der Formel I, in der E, ein Wasserstoffatom ist, gelangen .
In Stufe e) des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Acylierung in herkömmlicher Weise durchführen. Bevorzugt ist die Umsetzung mit einem Alkano2'lhalogenid, z.B. einem Acetyl- oder Butyrylchlorid in der entsprechenden aliphatischen Säure, oder die Umsetzung mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure, z.B. Isovalerian- oder Benzoesäure, in Methansulfonylchlorid. Das"Alkansulfonylderivat, z.B. Methansulfonylderivat, v/ird am besten durch Umsetzung des entsprechenden Alkansulfonsäureanhydrids hergestellt. Biese Acylierungsreaktionen können gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemische durchgeführt v/ erden. 0
In Stufe f) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel I, in der R. und/oder R2 e^-n Alkyl- oder Arylalkylrest ist, aus Verbindungen der Formel Γ, in der R. und/oder R2 ein Alkanoyl- oder Aroylrest ist, durch Reduktion mit einem Metallhydrid-Komplex, z.B. L'ithiumaluminiunihydrid, -hergestellt . - :· Diese Verbindungen kann man aber auch durch direkte Reduktion mit dem Metallhydrid-Komplex des. Imidazotriazinons der Formel II,"in der R. oder R2 ein Alkanoyl-, Arylalkanoyl- oder Aroylrest ist, herstellen.
Imidazotriazine der Formel I, in der R1 ein Alkyl-, Alkancyl- oder Aroylrest und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder
beschriebenen Arylalkylrest ist, werden am besten gemäss den vorstehend /
4G9829/1ÖS2
Arbeltsweisen durch Dehydrierung des entsprechenden Dihydroimidazotriazins der !Formel I hergestellt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R,, kein V/a s s erst off atom ist, geht man am besten von Verbindungen der Formel I, in der R, ein V/asserstoffatom und zwischen Stellung 3 und 4 eine Doppelbindung ist, aus. Durch Reaktion mit einer organometallischen Verbindung, z.B. der Formel R^MgX oder R^Li, in der R, kein wasserstoffatom und X ein Halogenatom ist, in einem aprotischen Lösungsmittel,, v/ie Biäthyläther oder Tetrahydrofuran, erhält man die Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen Stellung 3 und 4· Diese Reaktion ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R-2 ein Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Alkenylrest ist, geeignet. Durch Dehydrierung gemäss Stufe b) des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man die entsprechenden Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen Stellung 3 und 4.
Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung zwischen Stellung 3 und 4 mit einer eine aktive Methylengruppe enthaltende Verbindung, z.B. Barbitursäure
5i S-Dimethylcyclohexandion-l, "5
oder / xn Y/asser oder wässrigem Alkohol, erhält man Additionsprodukte. In Gegenwart einer starken Mineralsäure, ..· wie Salzsäure, lagert sich auch Acetophenon an die Doppelbindung an, - man, erhält das entsprechende Dihydroimidazqtriazin der Formel I, in der R, ein Phenacylrest ist.
Durch Umsetzen mit Hatriummetabisulfit erhält man Additionsprodukte der Verbindungen der Formel I, in der R, ein SuIfon-
409829/10S2
.ίο- 2364078
säurerest ist.
Die effindungsgemässen Imidazotriazine besitzen Bronchodilator-Wirkung. In Standardtestverfahren (vgl. H· Konsett und R.Rössler, Arch. exp. path. Pharmakol. 195 (1940), Seite 71 bis 74) vermindern sie beim Meerschweinchen die durch Spasmogene, wie Histamin, 5=Hydroxytryptamin und Acetylcholin, hervorgerufenen Bronchospasmen. Ζ·Β· ist 2~Amino-5-me-thyl-7-propylimidazo-Z~5> l-f_7-äs-triazin-hydroehlorid v/irksamer als die Standardnichtadrenergischen Bronchodilatoren, wie Cholintheophyllinafc« Die erfindungsgemässen Imidazotriazine sind- Inhibitoren des Enzyms Phosphodiesterase. Dieses Enzym baut das für den Bronchodilatormechanisffius wichtige Cyeloadenosinmonophosphat ab. Bei einer Konzentration von 5 x 10' Mol ist 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/~5,1-f_7-as-triazin-hydrochlorid 8 bis 10 mal v/irksamer als Cholintheophyllinat.
Die Erfindung betrifft daher Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Imidazotriazin der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können in der Human- und Veterinärmedizin therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Imidazotriazine werden im allgemeinen in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze verwendet. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Maleate und
409829/1052
2364078
- 11 Tarträte.
Die erfinaungsgemässen Arzneipräparate können fest oder flüssig
oder aber sein und werden oral in Form von Tabletten/in Form von Suppositorien oder Injektionen oder durch Inhalation verabreicht. Injektionslösungen werden mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen und anderen Hilfsmitteln, wie Lösungen oder Suspensionen, oder als Trockenprodukte, die vox* der Verwendung verdünnt werden, hergestellt. Pur die Inhalation v/erden die erfindungsgemässen Arzneipräparate in Form von Aerosolen in Druckbehältern oder Zerstäubern verwendet. Diese Druckbehälter sind vorteilhafterweise mit einem Messventil verschlossen. Zur Behandlung von Asthma v/erden 1 bis 12(30 mg verabreicht, abhängig vom Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsärt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit anderen Verbindungen, wie °c-(tert .-Butylaminomethyl) --4-hydroxy-m-xylol-«,<x' diol und 1-I-(3,4-Dihydroxyphenyl5-2-isopropylaminoäthanol, die eine stimulierende ß-Adrenorezeptor-Wirkung besitzen, kombiniert werden. Diese Verbindungen und die erfindungsgemässen Imidazotriazine haben oft eine synergistische wirkung»
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen zusätzlichen Gehalt an einem ß-Adrenorezeptor-stimulie-jrenden Mittel^ wie <*-(tert.Butylaminomethyl)-4-hydroxy-mrxylol- ^,o^'-diol oder 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanolj gekennzeichnet sind.
Einige der erfindungsgemässen Imidazotriazine scheinen für die Behandlung der Gicht geeignet zu sein, insbesondere 2-Amino-
409829/1062
3,4-dihydro-5-methyl-4-phenyl-7-propyliittidazo-j/~5) ltria ζ in-hydro chi or id und 2-Amino-3 ,4-dihydro -4-(p-methoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo-^5,1--fJ7-as-tr iazin-hydrochloride
Die Beispiele erläutern -die Erfindung.
Beispiel 1
a) 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/~5»1-fj^-aatriazin
5 g 2-Amino-5-methyl-7-propyiimidazo-^~511-fi_yr-a8-triazin- . 4(3H)-on-hydrochlorid, hergestellt gemäss Beispiel 8 der PT-OS 22 55 172, und 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydro-· furan werden 78 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird vorsichtig mit 11,6 ml Wasser, dann mit 2,9 ml 15 prozentiger wässriger Natriuinhydroxidlö'sung versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Pi.ltrat wird eingedampft, der Rückstand wird mit Äthylacetat angerieben. Das Produkt kristallisiert aus Äthylaeetat, Fp. 242'big 2460G.
b) 2τ-Απιίηο-3 s 4-dihydro-5-methyl-7-piOpylimidazo-^, 1 -f^-astriazin-hydrochlorid
2 g 2-Amino^3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5'J i-f^-astriaz'in in Äthanol werden mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält einen weiesen Feststoff, Fp. 2630C (Zersetzung).
409829/1082
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
c) 2-Amino-3,4-dihydro-7-isopropyl-5-methylimidazo-/5,1-f )-as-triazin, Fp. 284 bis 2860C (umkristallisiert aus Äthanol/Äthyl· acetat), und sein Hydrochlorid, Fp. 210 bis 2120C;aus 2-Amino~7~ isopropyl-5- methylimidazo~/5,1-f)-as-triazin~4(3H)-on (Beispiel 25).
d) 2-Amino-3,4-dihydro~7-isobutyl~5-methylimidazo-/5,1--f7-as-triazin, Fp. 258 bis 263°C (V/asser/Methanol)/ und sein Hydrochlorid, Fp. 225 bis 228°C, aus 2-Amino-7-isobutyl-5-methylimidazo-/5,1-f,7-as-triazin-4(3H)-on (Beispiel 25).
e ) 2-Amino-3,4-dihydrb-5-methyl-7-phenylimidazo-/5,1 -fj-as-
triazin, Fp. 262 bis 264°C (umkristallisiert aus Methanol/Äthylacetat)^ und sein Hydrochlorid, Fp. 328 bis 3310C,- aus 2-Amino-5-me thyl-7-phenylimidazo-/5»1 - f7-as-triazin-4 ( 3H)-on.
f) 2-Amino-7-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5-πlethylimidazo-/5,1-f7-as-triazin, Fp. 228 bis 2300C (Äthylacetat/Äther^ aus 2-Amino-7-cyclohexylmethyl-5-methylilnidazo-/5,1-f7-as-triazin-4(3H)-on (Beispiel 25).
g) 2-Amino-7-cyclohexylniethyl-3,4-dihydro-5-methylimidazo-,1 -fj-as-triazin-hydrogeninaleat
0»7 g 2-Amino-7-cyelohexylmethyl-3>4-dihydro-5-methylimidazo-/5,1-f7-as-triazin in 50 ml Äthanol werden mit 0,4 g Maleinsäure in 50 ml Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol/Äthylacetät umkristallisiert. Man er hält einen weissen Feststoff, Fp. 130 bis 133°C
409829/10S2
2364078
Beispiel 2
a) · 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-(2-methylbutyl)-imidazo-/5,1-f7-as-triazin
1,7 g 2-Amino-5-methyl-7-(2-methylbutyl)-imidazo-i/5,1-f7-astriazin-4(3H)-on und 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml frischdestilliertem Diglykoldimethyläther werden gerührt und auf 1000C 4,5 Stunden lang erhitzt, dann, abgekühlt. Das Gemisch, wird tropfenweise mit 1 ml Wasser, dann .mit 2 ml 2n Natriumhydroxid und.1 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält in 63 prozentiger Ausbeute ein Produkt mit einem .Fp. von 207 bis 2130C. Durch Behandeln einer äthanolischen Lösung des Produkts mit Chlorwasserstoff in Äther erhält man das. Hydrochlorid, Fp. 203 bis 205,50C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
b) Z-Amino^-cyclopentylmethyl^^-dihydro-S-methylimidazo-/5\i-f7-as-triazin, Fp. 194 bis 1980C, Ausbeute: 49 Prozent, und sein Hydrochlorid, Fp. 255 bis 2570C, aus 2-Amino-7-cyclopentylmethyl-5-methylimidazo-/5,1-f7-as-triazin-4(3H)-on.
c) . 2-Amino-3,4-dihydro-7- (3-methylbutyl) -imidazo-/"!?, 1 -f7-as-triazin-hydrochlorid, Fp. I67 bis 1720C (Äthanol/Äthyläcetat) aus 2-Amino-5-methyl-7-(3-methylbutyl)-imidazo-/5,1-f7-as-triazin-4(3H)-on (Beispiel 25).
409829/1052
236407$
d) 2*Amino-3»4-dihydro-5-methyl-7-(1-methylpropyl)-imidazo-
/5»1-f7-as--.triazin, Fp. 275 bis 2900C,und sein Dihydrochlorid, Fp. 170 bis 1870C, aus 2-Amino-5-methyl-7-(1-methylpropyl)-imidazo-/5,1-f7-as-triazin~4(3H)-on.
Beispiel 3
a) 2-Propylamino-5-methyl-7-propylimida2;o-ri/5jl-f7-astriazin-hydrochlorid
1,44 g 2TPropylamino-3,4-dihydro-5-rnethyl.-7~prop3rrimid3zo~ /^,i-fj-as-ttfiazin (Beispiel 12a) und 2,8 g 10 prozentlos Palladium auf Kohle in 100 ml p-Cymol werden 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird dreimal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit .Kthylacetst extrahiert. Die Äthylacet'atlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Man erhält einen Feststoff, Fp. 201 bis 2060C0
ir
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
b) 2-Benzylamino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-astriazin aus 2-Benzylamino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-2[5,/1-.i7-as-triazin (Beispiel 12b). Das Hydrogenmaleat hat einen Fp. von 141 bis 1420C.
c) 5-Methyl-2-(2-phenäthylamino)~7-propylimidazo-/5,1-f7- as-triazin, Fp. 124 bis 1280C, aus 3»4-Dihydro-5-methyl-2-
409829/1082
(2-phenäthylamino)-7-propylimidazo-/5%1--f7-as-triazin (Beispiel 12c). Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 205 bis 2060C.
d) 2-Isobutylamino-5-methyl-7-propylimidazo-/5ι1-f7-astriazin, Fp. 87 - 88°C, aus 2-Isobutylamino-3,4-dihydro-5-methyl-7"propyliiüidazo-/5»1-f7-äs-triazin (Beispiel 12f). Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 201 bis 213°C.
e) 2-(3>4-Dimethoxyben2ylamino)-5-inethyl-7-proxjylimidazo-/5,1-f7-as-triazin, Fp. 158 bis 16O0C, aus 2-(3,4-Dimethoxy~ benzylamino)-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-fj-astriazin (Beispiel 12d). Das Hydrogenmaleat hat einen Fp. von 118 bis 1210C.
f) 2-Amino-7-isobutyl-5-methylimidazo-/5,1-f7-as-triazin, Fp. 84 bis 860C, in 72 prozentiger Ausbeute aus 2-Amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-methylimidazo-/5,1-f7-as-triazin (Beispiel 1d). Das Hydrogenmaleat hat einen Fp». von 178 bis 180°C (Methanol/Äther).
g) 2-Amino-4-(ρ-methoxyphenyl)-5-r /5,1-f7^as-triazin aus 2-Amino-3*4-dihydro-4-(p-methoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin (Beispiel 14b).
Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 224 bis 2260C (Äthanol/Äther).
Ausbeute: 21 Prozent.
h) 2-Amino-4,5-dimethyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin aus 2-Amino-3»4-dihydro-4,5-dimethyl-7*-propylimidazo-/5,1-fjas-triazin (Beispiel 16c). Das Hydrogenmaleat hat einen Fp. von
155 bis 156°C.
409829/10S2
Beispiel 4
2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1~f7-äs-triazin-hydrochlorid
1 g 2-Amino-3»4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5>1~f7-astriazin (Beispiel 1a) und 3 g Palladium auf Kohle in 100 ml Decalin werden 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und abgekühlt, dann zweimal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit 2n Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über 50 g Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 0,32 g eines gelben Feststoffes,. der in Äthylacetat gelöst wird. Die Lösung wird mit Salzsäure versetzt, das ausfallende Hydrochlorid hat einen Fp. von l46°C.
Beispiel 5
N- ( 5-Methyl-7-propylimidazo~/^", 1 -£7-as-triazin-2-yl) -methansulfonamid
N-(3»4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/511-f7-as-triazin-2-yl)-methansulfonamid-methansulfonat (Beispiel 8) in Wasser wird mit Natriumbicarbbnat versetzt. Die Lösung wird einge-
409829/1052
dampft, der Rückstand wird mit heissem Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, man erhält N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1 -f7-as-triazin~2-yl) -methansulf onaraid. 1,5 g dieses Sulfonamids und 3 g 10 prozentiges Palladium auf Kohle in 100 ml p-Cymol werden 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Der Katalysator wird abfiltriert,.das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat versetzt, man erhält einen gelben Feststoff, Fp, 191 bis 195°G. Das Hydrogenmaleat hat einen Fp. von 165 bis 168°C.
Beispiel 6
a) N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5^1~f7-astriazin-2-yl)-benzamid-hydrogenmaleat
1,5 g 2-Amino-3»4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-i/5',1-f7-astriazin (Beispiel 1a) und 2,46 g Benzoesäure in 10 ml Methansulf onylchlorid werden 4 Stunden auf 14O°C erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird einige Male mit Äther geschüttelt, dann in wässriges Natriumcarbonat eingegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende Lösung wird in Äthylacetat gelöst"" und mit 1 g Maleinsäure in 40 ml Äthylacetat und dann mit 50 ml Äther versetzt. Der Feststoff wird gesammelt und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, Fp. 183 bis 1850C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
409829/1052
23S4076
b) N-(35,4-Dihydro-5-methyl-7-isobutylimidazo-/5,1-f7-astriazin-2-yl)-p-chlorbenzaniid, Fp." 236 bis 2390C, aus 2-Amino-3,4-aihydro-5~methyl-7-isobutyliinidazo-/5»1 -f7-as-
und ,
triazin (Beispiel 1"d)/p-Chlorbenzoesäure. Das Hydroehlorid' hat einen Fp. von 240 - 247°C.
c) N-(3»4r-Dihydro-5~methyl-7-propylimidazo-/i5,1-f7-astriazin-2~yl)-isovaleramid-hydrochlorid, Fp, 233 bis 235°ü (Isopropanol/ÄtherJaus der Verbindung des Beispiels 1d und Isovaleriansäure anstelle von Benzoesäure.
Beispiel?
N-Äthyl-N- (3»4-dihydro-5-methyl~7-propyliBidazo-/5', 1 ~£7-&striazin-2-yl)-aeetamid-hydrochlor.i.d
1,1 g 2-Äthylamino-3»4-dibydro-5™Kethyl-7-propylimidazo-/^,1-f7 as-triazin (Beispiel 12e) und 1,65 ml Acety!chlorid in 10 ml Eisessig werden auf einem Wasserbad 16 Stunden erhitzt. Die Essigsäure wird abdestilliert,, der Rückstand wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Man erhält in 73 prozentiger Ausbeute einen Feststoff, Fp. 190 bis 1920C.
Beispiele
N-(3 > 4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin-2-yl)-methansulfonamid-methansulfonat
2,5 g 2-Amino-3>4-dihydro-5-πlethyl-7-propylinlidazo-/5',1-f7-as» triazin-hydrochlorid (Beispiel 1b) in 12 g Methansulfonsäure- anhydrid werden 2 Stunden auf 1400C erhitzt, dann abgekühlt.
409829/1052
Das Gemisch wird' einige Male mit Äther behandelt, der Feststoff wird dann aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 209 bis 2220C, Ausbeute: 63 Prozent.
Beispiel 9
a) N-(3,4-Dihydro-5~niethyl-7-propylimidazo-i/5', 1"-f7-a.s-triäz±n-2-yl)-acetaraid--hydrochlorid
1 ,-9 g 2~Amino-3,^-dihydro-5-rfiethyl-7~propylimidazo-/5,1-f7"as·" triazin (Beispiel 1a) und 1,8 g Acetylchlorid in 20 rnl Eisessig werden 3 Stunden auf 100°C erhitzt« Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält, einen veissen Feststoff, Fp. 3020C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt ι
b) N-(3,4-Dihydro-7-isobutyl-5-methylimidazo-/5,1~f/-astriazin-2-yl)-acetamid, Fp. 269 bis 2710C (Äthanol/Äther) aus der Verbindung des Beispiels 1d.
c) N- (3,4-Dihydro-7-isopropy 1-5"TmO^yIiJnIdSZo-ZB', 1 -fj^astriazin-2-yl)-acetamid, Fp. 319 bis 3210C (Äthanol/Äthylacetat) aus der Verbindung des Beispiels 1e.
d ) N- (3»4-Dihydrö-4,5-dimethyl-7-propylimidazo-/5'» 1 -f7-as triazin-2-yl)~acetamid-hydrochlorid, Fp. 272 bis 274°C (Äthanol/Äthylacetat) aus der Verbindung des Beispiels 16c.
'409829/1012
Beispiel 10
a) N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f 7-as-triazin-2-yl)-formamid
2,2 g 2-Amino-3»4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5\i-f7~as-
99prozentip;er triazin (Beispiel 1a) in 50 ml/Ameisensäure v/erden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird mit 2n Natriumcarbonat gerührt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, Pp. 188,5 bis 190,50C. Das Hydrogenmaleat hat einen Fp. von 159 bis 161°C (Methanol/Äther). -
b) Entsprechend wird N-(3»4~Dihydro-5-methyl-7-isobutyl- ■ imidazo-/5,1-f7-as-triazin-2-yl)-formamid, Fp. 209 bis 2110C (Äthylacetat) und sein Hydrochlorid, Fp. 257 bis 258°C (ithanol/Äthyiacetat) hergestellt.
Beispiel 11
N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5~»1-f 7-as-triazin-2-yl)-butyramid-hydrochlorid
2 g 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5%1-f7-aotriazin (Beispiel 1a) und 11 ml Butyrylchlorid in 50 ml Buttersäure v/erden 5,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann mit Eis abgekühlt. Es wird so lange langsam 5n Natriumhydroxid zugegeben, bis das Gemisch alkalisch ist. Der Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit wässrigem Natriumbicarbonat
409823/1052
gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand v/ird aus Methanol umkristallisiert, man erhält ainen weissen Feststoff, Fp. 161 bis 1620C,
Beispiel 12
a) 2-Propylamino-3,4-dihydro-5-methyl ^-propylimidazo-ZErji-fZ-as-triazin-hydroChlorid ^
5,08 g N-(3>4-Dihydro~4-oxo-5-niethyl-7-propy'1 irr j dazo-/5,1 -f7~ as-triazin-2-yl)-propionamid-hydrochlorid und 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ral trockenem Tetrahydrofuran werden gerührt und 60 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und tropfenweise mit 5ml Wasser, dann 5 ml 5n ■ Natriumhydroxid und 15 ral Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand v/ird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Man erhält einen Feststoff, der aus Äthanol/Athylacetat umkristallisiert wird, Fp. 264 bis 272°C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
b) 2-Benzylamino-3»4-dihydro-5-methyl-7-propylimida2O~ ^5,1-f7-as-triazin-hydrochlorid aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f 7-as-triazin-2-yl)-benzamid, Fp. 235 bis 2400C.
c) 2-(2-Phenyläthylamino)-3,4-dihydro-5-methyl--7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin-hydrochlorid, Fp. 195 bis 200°C , aus
409829/1062
N-(3»4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-/5%1-f7~as~ triazIn-2-yl)-phenylacetamid-methansulfonat,
d) 2- (3 > 4-Dimethoxybenzylamino )-3, 4-dihydro-5-methyl~7-
propylimidazo-/5,1-f7~as-triazin, Fp. 120 bis 123°C, in 66-prozentiger Ausbeute aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-meth3!rl-7/-propylimidazo-/5,1-f7-as-trIazin-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamidmethansulfonat,
e ) . 2-lthylamino-3»4-dihydro-5-methyl-7-pl■>opylimicIazo-/5,1-f7-as-tfiazin-hydrogenmaleat, Fp. 129 bis 130,5°C, aus N-(3»4-D±hydro-5-methyl-4-oxo~7-propylimidazo-/5,1~tj~astriazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid,
f ) 2-Isoamylamino-3 j 4-dihydro-5~methyl-7-propyliniidazo-
/Fj1~f7-as-triazin, Fp. 157 bis 1670C, und sein Hydrochlorid, Fp. 271 bis 2760C, aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo~5-methyl-7-propyl~ imidazOr/5"» 1 -f7~as~"triazin~2-yl J-isobutyramid-hydrochlorid.
B e i; s ρ i e 1 13
2~Methylamino-3 > 4-dihydro-5-methyl~7-isobutylimidazo-J/Ff 1 -f/-as-triazin-hydrochlorid
1 g I-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-lsobutylimidazo-/5', 1 -f7-&striazin-2-yl)-formamid (Beispiel 10b) und 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran v/erden 4,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit 1 ml Wasser, dann mit 1 ml 5n Natriumhydroxid und 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, das
409829/1052
-.24 -
Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird aus Äthanol'/Äthylaeetat umkristallisiert, Fp. 290 bis 2930C (Zersetzung). . - ■ -
. Beispiel 14
2~Amino-3 > 4~dihydro-5-metliyl-4-phenyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin-hydrochlorid
1,9 g 2-Amino-5-methvl-'7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin (Beispiel 4) in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran werden zu 7,85 g Brombenzol und 1,2 g Magnesium in 60 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden.gerührt, dann mit 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumsuliatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und getrocknet, Fp. 278 bis 279°C. Der Feststoff wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Der dann ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, Fp. 179 bis 181 C.
b) Entsprechend wird 2-Amino-3j4-dihydro-4-(p-methoxyphenyl)~ 5-methyl-7-propylimidazo-/5',1-f 7-as-triazin-hydrochlorid, Fp. 178 bis 1810C, aus p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und . 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin (Beispiel 4) hergestellt.
409829/106'2
Beispiel 15
2-Amino-3»4-dihydro~4-allyl-5Hnethyl-7-propylimidazo--/51 ^ -£7-as-triazin-hydrogenmaleat
2,9 g Magnesiumspäne in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 9,9 ml Allylchlorid in 75 ml wasserfreiem Tetra-
hydrofuran versetzt. Nach Ablauifen der Reaktion wird das Gemisch mit 1,93 g 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-astriazin (Beispiel 4) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten gerührt. Dann v/erden 6,5 g Ammoniumchlorid in 25 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand v/ird in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit 1,7 g Maleinsäure in 100 ml Äthylacetat versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Isopropanol/ Äther umkristallisiert, Fp. 229 bis 2310C.
Beispiel 16
a) 2-Amino-3»4~dihydro-4,5-dimethyl-7-isobutylimidazo~ /ß $ 1-fj-as-triazin-hydrochlorid
2 g 2-Amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-methylimidazo-/5,1-f7-astriazin (Beispiel 3f) in 50 ml trockenem Äther werden zu einer MethylmagnesiumjQdidlösung, die aus 1,17 g Magnesium und 2,56 ml Methyljodid hergestellt wurde, in 50 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wird dann mit 100 ml 1 prozentiger wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die
409829/1052
Ätherphase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird 4 Tage lang stehen gelassen..Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 265 bis 267°C. Das Hydrochlorid hat ,einen Fp. von 142 bis 143°C
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
b) 2-Amino-3»4-dihydro-4-äthyl-5-methyl-7"propylimidazo-/5,1-f7-as-tr'iazln aus 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin (Beispiel 4) und Äthylmagnesiumbromid. Es wird als Hydrochlorid, Fp. 170 bis 1720C (Isopropanol/Äther) isoliert.
c) 2-Amino-3,4-dihydro-4,5-dimethyl-7-propylimidazo~ Z5,1-f7~as-triazin, Fp. 268 "bis 2710C (Äthylacetat) und sein Hydrochlorid, Fp. 252 bis 254°C (Äthanol/Äther) aus 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin (Beispiel 4) und Methylmagnesiumjodid.
Beispiel 17"
N-(4-Benzyl-3,4-dihydro-5-methyl-7--propylimidazo-/5»1-fj-astriazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid
Eine Benzylmagnesiumchloridlösung (hergestellt aus 6,3 g Benzylchlorid und 1,2 g Magnesium) in 400 ml Äther wird mit 1,9 g 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/F,1-f7-as-triazin (Beispiel 4) versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml 20 prozentiger wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wässrige Phase .wird abgetrennt und mit
409829/1062
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über 100 g Kieselgel chromatographiert. Die mit Äthylacetat eluierten Fraktionen werden verworfen. Die mit Äthylacetat/Methanol im Verhältnis 4 : 1 eluierten Fraktionen werden eingedampft. Man erhält 0,83 g 2~Amino-4-ben2yl-3,4-dihydro-5-niethyl-7-propylimidazo-/5,1-f7"as~triazin als gummiartiges Produkt. 0,7 g dieses gummiartigen Produkts und 0,3 ml Acetylchlorid in 10 ml Eisessig werden 2,5 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Essigsr\n ? wird abdestilliert, der Rückstand vrlrd aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält einen weissen Feststoff, Fp. 240 bis 2410C.
Beispiel 18
a) 5-(2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl~7-propylimidazo--/5,1-f7-astriazin-4-yl)-barbitursäure
1,36 g Barbitursäure und 2 g 2-Amino-5-methyl-7-propyliinidazo~ /5,1-f7-as-triazin (Beispiel 4) in 60 ml Wasser werden 1,75 Stunden gerührt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, Fp. 256 bis 258°C.
b) 5-(2-Amino-3»4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo~/5,1-fj-astriazin-4-yl)-barbitursäure-hydrochlorid
,0,5 g 5-(2-Amino-3f4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-0,1-f_7-as-triazin-4-yl)-barbitursäure in 10 ml Äthanol werden mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol/Äther umkristallisiert;
409829/1052
2364Q76
Fp. 200 bis 205°C.
Beispiel 19
2-Amino-3»4-dihydro-4- (.4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexyl)~5-metliyl-7-pröpylimidazo-/F, 1-i_7-as~triazin
1 . g 2-Amino-5-inethyl-7-propylimida2o-/5»1-f7~as-"fcriaEiii (Beispiel '4) in 20 ml Wasser/Äthanol im Verhältnis 1 : i und 1 g 5,5-Dimethylcyclohexän-1,3-dion- in 20 ml Wasser/Äthanol im Verhältnis 1 :1 werden vermischt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, Fp. 243°C
Beispiel 20 2-Amino-3,4-dihydro-4-(p-methoxyphenacy1)-5~methyl~7-propyl-
1,9 g. 2-Amino--5-niethyl-7-prupylimidazo-i/5',1-'f,7-as-"fcriazin (Beispiel 4)^ 1,65 g p-Methoxyacetophenon und 2 ml konzentrierte Salzsäure in 50 ml Äthanol werden 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird mit 2n Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand "·" wird aus Äthylacetat/Ligr'oin umkristallisiert, Fp. 193 bis •195°C. Das Produkt wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt. Der ausfallende Feststoff wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, Fp. 122°C.
409829/1QS2 . ■ ■
■ - 29 - ,
Beispiel 21
2-Amino-3»4-diliydro-5-methyl-7~propylimidazo-/511-f_7-astriazin-4-sulfonsäure
1,9 g 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-/5»''-f7-as-triazin (Beispiel 4) in 20 ml Äthanol werden mit 1,5 g Natriummetabi·- sulfit in 45 ml V/asser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt-und getrocknet, Fp. 232 bis 2340C.
Beispiel 22
2-Diäthylamino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1 -f 7-as-triazinhydrochlorid
4,1 g N-Äthyl-H- ( 3j4-dihydro~5-methyl-7-propylimidazo-/5,1 -f7~ as-triazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid (Beispiel 7) und 3»3 g Lithiumaluminiumhydrid in 130 ml Diglykoldirnethyläther und 150 ml
Diglykoldiäthyläther
/ werden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird mit 3f37 ml Wasser, dann mit 3»3 wässriger .Natriumhydroxidlösung und 9,8 ml Wasser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird über 300 g aktiviertem Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Die ersten 400 ml Eluat werden verworfen. Dann wird eine Fraktion von 900 ml gesammelt und eingeengt. Man erhält 1,1 g eines Öls, das mit 1 g 10 prozentigem Palladium auf Kohle in 60 ml p-Cymol 30 Minuten afn Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 25 ml 2n Salzsäure geschüttelt. Die wässrige saure Lo-
409829/1052
sung wird abgetrennt und durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wir.d in Äther aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, Fp. 83 bis-840C. . - ./
B e i s ρ i e 1 23
2-Amino-5-nie.fchyl-4-methylthio-7-propyliniida2,o-i£lJ, 1 -f7~astriazin-hydrochlorid
a) 2-Amino-5-methyl-7~propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin-4(3H)-thion-hydroChlorid
10 g 2-Amino-5~methyl-7-propylimidazo-/5,1-£7'-as-'t"iazin-; 4(3H)-on-hydrochlorid und 14 g Phosphorpentasulfid in 150 ml Pyridin werden 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird abdestilliert, der Rückstand wird in 2n Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird mit Eisessig versetzt, der ausfallende. Feststoff wird gesammelt und in Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt, der dabei ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, Fp. 290 bis 2920C.
b) 2-Amino-5-methyl-4-methylthio-7-pΓopylimidazo-/5f 1-
as-triazin
0,65 g 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-)^5',1-f7- as-triazin 4(3H)-thion-hydrochlorid in einem schwachen Überschuss von
409829/1052
2n Natriumhydroxid werden mit 0,4 gMethyljodid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stünden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausfal lende Feststoff wird gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, Fp. 139 bis 140°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 207 bis 208°C.
c) 2-Amino~3»4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo~/5,1 -£J~ as-triazin-hydrochlorid
1 g 2-Amino-5-methyl-4-Blethylthio-7-pΓopyl.imida2o-/5,1-f7-ö3" triazin und 0,5 g Notrvunborhydrid in 25 ml N-Methylpyrrolidon werden auf einem Wasserbad 7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird. mit 150 ml Wasser versetzt und kontinuierlich 3 Stunden lang mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. .Der Rückstand wird durch Chromatographie über .Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol als Eluiermittel gereinigt.. Das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, Fp. 2510C.
Beispiel 24
N- (3»4-Dihydro-5-methyl~4-oxo-7-propylimidazo-J/5,1 -fj-astriazin-2-yl)-2-phenylacetamid-methansulfonat
Ein Gemisch von 3>0 g 2~Amino-5-methyl-7-propylimidazo- ^5',1-f7-as-triazin-4(3H)-on-hydrochlorid, 1,6 ml (2,36 g) Methansulfonylchlorid und 15 g Phenylessigsäure werden gerührt, 3 1/2 Stunden auf 1400C erhitzt und dann abgekühlt. Nach der
4Ö9829/1052
Zugabe von 75 ml Äther scheidet sich ein Öl ab, das sich in einen rötlich-braunen Feststoff umwandelt. Dieser Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält w.eisse Nadeln, Fp. 212J-bis 219°G.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
N-(3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo-/5,1-fj-astriazin-2-yl)-propionamid-hydrochlorid, Fp. 252 bis 257°C (sintert bei 248°C), (Äthanol/Äthylacetat).
N- (3,4-Dihydro-4-oxo-5-inethyl-7-propylimidazo-/5, 1 -f_7-astriazin-2-yl)-isobutyramid-hydrochlorid, Fp. 248 bis 255°C (Äthanol).
N- (3,4-Dihydro-4-oxo~5-methyl-7-propyliinidazo-/5,1 -£_J-as~ triazin-2-yl)-benzamid-methansulfonat, Fp. 193 bis 200,50C (Äthylac etat).
N-(3»4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-pΓopylimidazo-/5»1-f_7-astriazin-2-yl)-3>^-d.imethoxybenzamid-methansulfonat, Fp. 211 bis 213,5°C (Äthanol).
Bei der Herstellung dieser Verbindungen .wird Toluol als zweites Lösungsmittel mitverwendet.
Beispiel 25 2-Amino-7-isopropyl-5-methylimidazo-/5", 1 -f7-as-triazin-4-on
-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl/^isobutyramid
409829/1.J0S2- . ■
1 g 3-Amino-1-benzyl-6-(1-aminoäthyl)-as-triazin-5-on und 0,75 ml Isobuttersäureanhydrid in 20 ml 1,4~Dioxan werden einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch v/ird mit Äther versetzt, der dabei ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp. 226 bis 228°C.
Entsprechend v/erden folgende Verbindungen hergestellt :
- (3-Amiiio'-2-benzyl-2,5-dihydro-5~oxo~as-triazin-6"yl) äthylT-isovaleramid, F.p. 149,5°C, aus 3-Amino-1-benzyl-oil -aminoäthyl)-as-t:fia;izn-5-on und Isovaleriansäureanhydrid.
-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as~triazin-6-yl)-äthylj-cyclohexylacetamid, Fp. 200 bis 2020C (umkristallisiert aus Methanol) aus 3-Amino-1-benzyl~6-(1-aminoäthyl)-as-triazin-5-on und Cyclohexylessigsäureanhydrid.
N-^"1-(3-Amino-2-benzyl-2,5~dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl7-4-methylvaleramid
0,5 g 4-Methylvaleriansäure und 0,44 g Methylamin in 25 ml Dioxan werden mit 0,5 g Pivatoylchlorid in 25 ml Dioxan versetzt.' Das Gemisch v/ird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausfallende Feststoff v/ird abfiltriert und mit 1 g 3-Amino-1-benzyl-6-(i-aminoäthyl)-as-triazin-5-on versetzt. Das Geraisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 300 ml Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 188 bis 190°G.
A09829/105~2
2364078
Entsprechend werden aus 3-Amino-1-benzyl-6-(i-aminoäthyl)~astriazin-5-on und der entsprechenden Säure folgende Verbindungen hergestellt :
N-/~1-(3-Amino~2-benzyl-2, S-dihydro-^-oxo-as-triazin-ö-yl)- > äthyl7~3-methylvaleramid, Fp. 212 bis 2150C (Äthanol)
N-^"~1-(3-Amino-2-benzyl-2,5~dihydro-5-oxo-as-triazin--6-yl)-äthyl7-2-methylbutyramid, Fp. 233 bis 2350C (Äthanol)
N-/"i-(3-Araino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin"6-yl)-äthylj-cyclopentylacetamid, Fp. 195 bis 196,5°C (Äthanol/Äther)
N-/~1-(3~Ainino-4f5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl7-isobutyramid-hydrochlorid i
14,2 g N-/~1-(3-Ainino-2-ben2yl-2,5-dihydro-5~oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl7-isobutyramid, 50 ml 2n Salzsäure, 2 g Palladiuinoxid auf Kohle und 250 ml Äthanol werden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur mit Viasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft. Man erhält einen Feststoff, Fp. 310 bis 3140C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
N-/~1-(3-Amino~4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin'-6-yl)-äthyl7r iso- r valeramid, Fp. 2810C
-(3-Amino-4f S-dihydro-S-oxo-as-triazin-ö-ylJ-ä cyclohexylacetamid, Fp. 200 bis 2020C
A09829/1052
-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl7-4-methylvaleramid, Fp. 280 bis 283°C
N-/""i--(3-Ainino-4,5--dihydro-5-oxo--as-triazin-6-yl)~aithyl7-3-methylvaleramid, Fp. 298 bis 3000C
N-^"i-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthy2yr-2-methylbutyramid, Fp. 268 bis 2?0°C
N-/~1-(3-Amino-4,5--dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl:7-cyclopentylacetamid, Fp. 313 bis 315°C,
2-Amino-7-isppropyl-5-methylimidazo-/F» 1 -fj-^- triazin-4-(.3H)-on ;
1 g N-/~1 - (3™Amino-4v 5-cLihydro- 5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl/-isobutyraraid in 10 g Polyphosphorsäure wird eine Stunde auf 150°C erhitzt, dann abgekühlt und in Eis gegossen. Dia Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert und mit A'thylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält einen Feststoff, Fp. 310 bis 314°C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt :
2-Aminö-7-isobutyl-5-methyliraidazo-/5,1-f7~as-triazin~4(3H)-on, Fp. 251°C
2-Amino~7-cyclohexylmethyl--5--niethylimidazo-/5,1-f7-as--triazin~ 4(3H)-on, Fp. 278 bis 2830C
2-Amino-5-nlethyl-7- (3 -me thy ί butyl) -imidazo-/5»1 -fT-as-triazin« 4(3H)-on, Fp.-251 bis 255°c
409829/10S2
methyl-5^(2
ons Fp-. 220 bis 232°C
2-Amino-5-methyl-7=(i-methylbutyl)-imidazo=/5s1-f7'--as-triazin-4(3H)-on, Fp. 262 bis 2630C
2~Amino-7-cyclopentylmethyl-5-metliylimidazo-/5', 1 -f7-as~ triazin-4(3K)-ons Fp. 159 bis 16O°C.
In den nachfolgenden Rezepturen wird als aktiver -Wirkstoff 2~Amino-3»4-dihydro-7-tsobutyl-5-methylimidazo-/5'j1-f7~as~ triazin in Form des Hydrochlorids verv/endet.
Herstellung einer Ingektionslösung %
Zusammensetzung pro ml
2-Amino-3s4-dihydro-7»isobutyl- 11,76 mg 5-methylimidazo-/5,i-fT-astriazin-hydrochlorid
Natriumchlorid 6,1 mg
Wasser ad 1,0 ml
2-Amino~3,4-dihydro-7-isobutyl-5"methylimidazo-/5 f 1 -f7"-astriazin-hydrochlorid und das Natriumchlorid werden in 90 Prozent des Wassers gelöst. Wenn die Substanzen vollständig in Lösung gegangen sind, wir auf 190 ml aufgefüllt und die Lösung durch einen geeigneten Filter filtriert.
Die Lösung wird dann entweder in neutrale Schnappring-Glasampullen je 1 ml gefüllt und durch Erhitzen in einem Auto-
236407Θ
klaven oder durch Filtrieren sterilisiert oder aber aseptisch, abgefüllt.
Herstellung von Tabletten :
Zusammensetzung mg pro Tablette mg pro Tablette
2-Amino-3,4-dihydro-7^-iso~
butyl-5-methylimidazo-/5,1-f7-as-triazin-
11,8
10
120,2 15,0.
1,5
hydrochlorid Base) 29,4
(entspricht freier 25
Lactose, B.P. 146,6
Maisstärke, B.P. prozen- 20,0
Maisstärke als 5
tige Paste B.P0 2,0
Magnesiumstearat, 2,0
Endgewicht der Tablette 200 150
2-Amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-methyliraidazo-/5»1-f7-astriazin-hydrochlorid und Lactose werden miteinander vermischt. Die erforderliche Menge an 5 prozentiger Maisstärkepaste wird hergestellt und dem Pulver beigemengt. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich eine gleichmässige zusammenhängende feuchte Masse gebildet hat» Diese Masse wird in geeigneter Weise granuliert. Das Granulat wird entweder in der Wirbelschicht oder auf Tabletts in einem Trockenluftofen bei etwa 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm gesiebt, um evtl. vorhandene Klumpen aufzubrechen.
409829/1052
Das getrocknete Granulat, die Maisstärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt und in geeigneter ¥eise zu Tabletten verpresst. He Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 200 mg und einem Durchmesser von 8,0 nun enthalten ca. 30 mg des Wirkstoffs 2-Ain.ino~3, ^di
/5,1--f7-as-triazin~hydrochlorid.Die Tabletten mit einem Gewicht
jeweils
von/etwa 156 mg und einem Durchmesser von 75O mm enthalten ca. 12 mg des Viirkstoffs.
Herstellung eines Inhalations-Aerosols ι
Zusammensetzung - mg pro Dosiseinheit
2-Amino~3»4-dihydro~7~isobutyl-5-methylimidazo-/5,1-f7~as- - triazin-Base (feinstvermahlen) 0,5
Sorbittrioleat . 0,5
Trichlorfluormethan, B.P0 23,0
Dichlordifluormethan, B,P. 85,0
Die feinstvermahlene 2-Amino»3»4~dihydro-7-isobutyl~5"methylimidazo~/5%1-f7-as~triazin--Base wird zusammen mit dem Sorbittrioleat In Trichlorfluormethan dispergiert* Eine entsprechende Menge der Dispersion wird in Aerosolbehälter gefüllt, die mit einem geeigneten Messventil verschlossen werden. Dann wird durch das Ventil das Dichlordifluormethan eingeleitet, damit die Dispersion versprüht·, werden kann.
Es kann auch statt Sorbittrioleat 0901 mg eines Emulgiermittels verwendet werden,
409829/10S2
- 39 Herstellung eines Präparats zur lokalen Anwendung :
Zusammensetzung - Gewichtsprozent
2-Amino-3»4-dihydro-7-isobutyl-
5-methylimidazo-/5,1 ~f7-as-
triazin-Base . 1,0
Polyäthylenglykol-monocetyl-
äther, B.P. . ad 100,0
Polyäthylenglykol-monoeetyläther-Paste in Form einer Creme wird entsprechend den Vorschriften der British Pharmacopeia 1968 hergestellt. Die fein verteilte 2-Amino~3»4-«dihydro-7~ isot>utyl-5-methylimidazo-/5,1-£7~as-triazin-Base wird in einem Teil der Creme dispergiert, das konzentrierte Gemisch wird vorsichtig der restlichen Creme einverleibt. Die Masse wird in geeigneten lackierten Aluminiumtuben abgefüllt. Als zusätzlicher Wirkstoff kann ^-(tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxynvxylol- °<, c*.f~diol-sulfat in einer Menge von bis zu 1,0 Ge- ' wichtsprozent verwendet werden, das zusammen mit der 2-Amino-3, ^dihydro-T-isobutyl-J-raethylimidazo-/^*, 1 -fj-as-triazin-Base.einverleibt wird.
409829/1052

Claims (70)

  1. - 40 Patentansprüche
    Imidazotriazine der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Additionsprodukte
    R1R2N
    (D
    in der Rj und Rp gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierten Älkylrest, einen Alkanoyl-, Aroyl- oder Alkansulfonylrest,
    IU ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierten Älkylrest, einen Alkenyl-, Aryl- oder Alkylthiorest,
    R, ein Wasserstoffatom oder einen Älkylrest und R5 ein V/asserstoffatom, einen Arylrest oder einen gegebenenfalls mit einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Älkylrest bedeuten.
  2. 2. Imidazotriazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, 3-Methylbutyl-, 3>4-Dimethoxybenzyl-, Phenäthyl-, Formyl-, Acetyl-, Butyryl-, Isovaleryl-, Benzoyl-, 4-Chlorbenzoyl- oder Methansulfonylrest ist.
    .- 41 -
  3. 3. 'Imidazotriazine nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rp ein Äthylrest ist.
  4. 4. Imidazotriazine nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass FU ein Yiasser stoff atom, ein Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Phenyl-,.4-Methoxyphenyl-, Allyl- oder Methylthiorest ist.
  5. 5. Imidazotriazine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R,"ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist.
  6. 6. Imidazotriazine nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rf- ein Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, 2-Methylbutyl-5 3-Methylbutyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Phenylrest ist.
  7. 7. Imidazotriazine nach Anspruch 1 bis 6 in Form von pharmakologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
  8. 8. Imidazotriazine nach Anspruch 1 bis 6 in Form von Additionsprodukten durch nucleophile Addition.von Natriumsulfit
    oder einer eine aktive Methylengruppe enthaltenden Verbindung an der 3*^-Doppelbindung, falls sich in dieser Position eine Doppelbindung befindet.
  9. 9. 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7--as~ triazin. .
    98 29/105
  10. 10.' 2-Amino-3 > 4-dihydro~5-methyl-7rPropylimidazO~J/3'i
    triazin-hydrοchlorid.
  11. . 2-Amino-3,4-dihydro-7-isopropyl-5~methylimidazo-/5,1-_l7-as-triazin und dessen Hydrochlorid.
  12. 12. 2-Amiiio-3 > 4-dihydro-7-isobutyl-5-methylimidazo-/5,1-f/-as-triazin und dessen Hydrochlorid.
  13. 13. 2-Amino-3,4,-dihydro-5-niethyl-7-phenylimidazo-/5,1 -f~f~e.striazin und dessen Hydrochlorid.
  14. 14. 2-AIIliπo-7-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5-methylimidazo-
  15. 15. 2-Araino-7-cyclohexylmethyl-3 »4-dihydro-5-methylijnida?.o-/5 f1-f7-as~triazin~hydrogenmaleat«
  16. 16. 2-Amino-3 > 4-dih,ydro-5'-methyl-7- ( 2r-methyl butyl) -imidazo-/3,1-f7-as-triazin und dessen Hydrochlorid.
  17. 17. 2-Amino-7-cyclopentylmethyl-3,4-dihydro-5-methylimidazo /5f1-f7-as-triazin.
  18. 18. 2-Amino-3,4-dihydr o-7- ( 3-methylbutyl) -imidazo-/?, 1 -fj-a triazin-hydrochlorid.
  19. 19. 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl~7- (1 -methylpropyl) -imidazo ^5",1-f7-as-triazin und dessen Dihydrochlorid.
    409829/1052
  20. 20. S-Methyl-^-propyl-^-propylaminoimidazo--/!?»1-^7-äs-triaxinhydrochlorid.
  21. 21. 2-Benzylamino-i5-methyl-7~propylimidazo-/5,1-fj-as-triazin.
  22. 22. 5-Methyl-2-(2-phenäthylarnino) -^-propylimidazo-/!?,1-fj-astriazin und dessen Hydrochlorid.
  23. 23. 2-Isobutyramino-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7"-astriazin und dessen Hydrochlorid,
  24. 24. 2- ( 3»4-Dimethoxybenzylamino 5 -5-methyl~7~propylimidazo-
    ', 1 -f7-as-triazin.
  25. 25» ' 2-Ämino-7-i5obutyl-5~raethyliinidazo-^> 1 -fj-aö-tri
  26. 26, 2-Amino-4~(p-methoxyphenyi)~5-methyl-7~propylimidazo ,1-f7~as-triazin und dessen Hydrochlorid.
  27. 27. 2-Ämino-4,5-dimethyl-7-propylirnidazo-/5,1-f7-as~triaz
  28. 28. 2-Amino--5~niethyl-7~propylimidazo-/JT, 1 - f7"-as~triazinhydrochlorid.
  29. 29. N-(5-Methyl~7-propylimidazo-i£'5,1-f7-as-triazin-2-yl) methansulfonamid.
  30. 30. N-(3»4-Dihydro-5-methyl-7-propylirnidazo-^5',1-i7~as-"triazin-2-yl)-benzamid-hydrogenmaleat.
    409829/1052
    _ 44 -
  31. 31. N-(3,4-I)ihyd2i>o-5-methyl-7-isobutylimida2o-/5,1-f7-astriazin-2-yl)-p-chlorbenzamid und dessen Hydrochlorid.
  32. 32. N- (3,4-Diliydro-5-raethyl-7-propylimidazo-/5,1 -f7~astriazin-2-yl)-isovaleramid-hydrochlorid.
  33. 33. N-Äthyl-N- (3,4-dihydro-5-methyl-7-propyliinida.7.o-/5,1 as~triazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid.
  34. 34. N-(3»4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,'1-r7'-astriazin-2-yl)-methansulfonamid-methansulfonat.
  35. 35. N-(3»4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-fJ-SLS-triazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid.
  36. 36. N- (3 > 4-Dihydro-7-isobutyl-5~methylimidazo-j/5\ 1 -f7-astriazin-2-yl)-acetamid.
  37. 37. N-(3,4-Dihydro-7-isopropyl-5"methylimidazo-/5,1-f7-astriazin-2-yl)-acetamid.
  38. 38. N- ( 3,4-Dihydro-4, ^-dirnethyl^-propylimidazo-/!?, 1 -±J-&s triazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid.
  39. 39. N-(3,4-Dihydro-5-meth3'-l-7-propylimidazo-/5,1-f7-astriazin-2-yl)-formamid.
  40. 40. N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-isobutylimidazo-/5,1-f7~astriazin-2-yl)-formamid und dessen Hydrochlorid.
    409829/10S2
  41. 41. N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-propyliraidazo-/5,1-f7-astriazin-2-yl)'-butyramid-hydrochlorid.
  42. 42. 3,4~Dihydro-5-methyl-7-propyl-2-propylaminoimidazoj/Fji-fJ-as-triazin-hydrochlorid.
  43. 43. 2-Benzylamino-3 > 4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-/ß,1-fZ-as-triazin-hydrochlorid.
  44. 44. 3,4-Dillydro-5-meth.yl-2- (2-phenyläthylamino) -7-propyl imidazo-/5,Ί-fj-as-xriazin-hydrochlorid.
  45. 45. 3,4-Dihydro-2- (3,4-dimethoxyt)enzylaraino )-5-rncthyl-7-propylimidazo-/5,1-f 7-as-triazin.
  46. 46. 2-Äthylamino-3 > 4-dih3'-dro-5-methyl-7-propylimidazo-/5,1-f7-as-triazin.
  47. 47. 3»4-D±hydro~2~isaamylamino-5-methyl-7~propyliniidazo-
    , 1 -f7-as""triazin und dessen Hydrochlorid.
  48. 48. 2-Kethylamino-3,4-dihydro-5-methyl»7-isobutyliraidazo- >1-fj-as-triazin-hydrochlorid.
  49. 49. 2-Amino-3»4-dihydro-5-Πlethyl-4-phenyl-7-pΓopylimidazo-,i-fZ-as-triazin-hydrochlorid., *
  50. 50. 2-Amino-3,4-dihydro-4-(p-methoxyiihenyl)-5-HIeUl propylimidazo-/5\i~f7-as-triazin-hydrochlorid.
    A09823/10S2
  51. 51. 4-Allyl-2-amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo /5,1-fZ-as-triazin-hydrogenraaleat.
  52. 52. 2-Amino-3,4-dihydro-4,S-di
    /5,1-f^-as-triazin-hydrochlorid.
  53. 53. 2-Amino-3j4-dihydro-4-äthyl-5-methyl-7-propyliinidazo-/5j1-f,7-as-triazin und dessen Hydro chlor id.
  54. 54. 2-Araino=3,4-dihydro-4,5rdimethyl~7-propyliinidazo~/5,1 -~fjas-triazin und dessen Hydrochlorid.
  55. 55. N-(4-Benzyl-3,4-diliydro-5-methyl-7-propyiimidazo-/5,1-^J-as-triazin-2-3?-l)-acetainid-hydrochlorid.
  56. 56. 5- (2-Amino-3 > 4~dihydro-5~Eiethyl.-?'-propyliraidazo-/5» as-triazin-4-yl)-barbitursaure.
  57. 57. 5-(2-Amino-3,4-dihydro-5-raethyl-7-propylimidazo--/5 f as-triazin-4-yl)-barbitursäure-hydrochlorid.
  58. 58. 2-Amino-3»4-ditiydro-4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexyl ) 5-methyl-7-propylimidazo-/5j 1-f7~as~triazin.
  59. 59. 2-Amino-3 > 4~dihydro-4- (p-me tiioxyphenacyl) -5-methyl-7-propylimidazo-/5", i-^-as-triazin-hydrochlorid.
  60. 60. 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo~/5,1-fj-e.striazin-4-sulfonsäure.
    409829/1052
  61. 61. 2-Diäthylamino-5~methyl-7-propylimidazo-/5,i-fT-as-· triazin-hydrochlorid.
  62. 62. 2~Amino-5Hnethyl-4-methylthio-7-propylimidazo-/B"j1-f7-as-triäzin-hydrochlorid.
  63. 63. Verfahren zur Herstellung der Imidazotriazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen Stellung 3 und 4 ein Irrddazotria·*· zinon der allgemeinen Formel II
    in der FSL und Rp wie in Formel I definiert sind oder in solche Reste umgewandelt v/erden können und R. und Rpwie in Formel I definiert sind, reduziert und gegebenenfalls die Reste R,, und/oder Rg in andere Reste R^ und/oder Rp umwandelt, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I rait einer Doppelbindung zwischen Stellung 3 und 4 Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindurig zwischen Stellung 3 und 4 dehydriert und gegebenenfalls die Reste R^
    und/oder R2 in andere Reste R^ und/oder R2 umwandelt, oder
    409829/1052
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer EinfachMndung zwischen Stellung 3 und 4 und in der R, ein Alkylthiorest ist, das entsprechende Imidasotriazinon der allgemeinen Formel II mit Phosphorpentasulfid und anschliessend einem Alkylierungsmittel umsetzt, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen Stellung 3 und 4 und in der R^, ein Wasserstoffatom ist, das entsprechende" Alkylthioimidazotriazin reduziert, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der
    R. oder Rp ein Alkanoyl-, Aroyl- oder Alkarisufonylrest ist, Verbindungen der Formel I, in der R^ oder Rp ein Wasserstoff atom ., ein Aryl- oder Arylalkylrest ist, acyliert, oder
    f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 und/oder Rp ein Alkyl- oder Arylalkylrest ist, Verbindungen der Formel I, in der R* und/oder Rp ein Alkanoylr oder Aroylrest ist, reduziert, oder
    g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der RV kein Wasserstoffatom ist, in Verbindungen der Formel I, in der R-, ein Wasserstoffätom ist, das Wasserstoffatom durch einen anderen Rest R^ ersetzt, oder
    h) zur Herstellung von Additionsprodukten Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung zwischen Stellung 3
    I82S/1052
    und 4 mit Natriummetabisulfit oder mit einer eine aktive Methylengruppe enthaltenden.Verbindung umsetzt,
    wobei man eine oder mehrere der Stufen a) bis h) in beliebiger Reihenfolge durchführen , das Produkt gegebenenfalls isolieren oder in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandeln kann.
  64. 64. Verfahren nach Anspruch 63» dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) als Reduktionsmittel ein Metallhydrid, Diboran oder Natrium-dihydro-bis-(2-inethujc\athoxy)-aluminat verwendet.
  65. 65. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man in .Stufe b) zur Dehydrierung einen Edelmetallkatalysator verwendet,
  66. 66. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass
    man in Stufe e) als Acylierungsmittel ein Alkanoylchlorid
    oder
    /ein Gemisch einer aliphatischen oder aromatischen Säure mit einem Alkansulfonylchlorid oder einem Alkansulfonsäureanhydrid verwendet.
  67. 67. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass ·· . man in Stufe f) als Reduktionsmittel einen Metallhydrid-Komplex verwendet.
  68. 68. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, ö.asü man in Stufe g) das Wasserstoffatom mit einer organometal» lischen Verbindung der Formel R-,MgX oder R-^Li, in der
    409S29/1052
    2364078
    _ 50 R, kein Wasserstoff atom und X ein Halogenatom ist, ersetzt.
  69. 69. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazotriazin nach Anspruch 1 bis 62 als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  70. 70. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem . ß-Adrenorezeptor-stimulierenden Mittel, wie ^ -(tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xylol~ <*, c^1-dibl oder 1-(3,4~Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.
DE2364076A 1973-01-04 1973-12-21 Imidazotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Withdrawn DE2364076A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB55373*[A GB1457873A (en) 1973-01-04 1973-01-04 Imidazotriazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2364076A1 true DE2364076A1 (de) 1974-07-18

Family

ID=9706420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2364076A Withdrawn DE2364076A1 (de) 1973-01-04 1973-12-21 Imidazotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3941785A (de)
JP (1) JPS4995994A (de)
AT (1) AT336029B (de)
AU (1) AU474078B2 (de)
BE (1) BE809369A (de)
CA (1) CA1005057A (de)
CH (1) CH618170A5 (de)
DE (1) DE2364076A1 (de)
ES (1) ES422001A1 (de)
FI (1) FI57260C (de)
FR (1) FR2213058B1 (de)
GB (1) GB1457873A (de)
IE (1) IE38681B1 (de)
IL (1) IL43872A (de)
LU (1) LU69099A1 (de)
NL (1) NL7400095A (de)
NO (1) NO140301C (de)
SE (1) SE408179B (de)
ZA (1) ZA739534B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
US6930108B2 (en) 2001-07-23 2005-08-16 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenol-substituted imidazotriazinones
US7115602B2 (en) 2001-06-01 2006-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycles 3
US8273876B2 (en) 2002-07-16 2012-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
US4096257A (en) * 1977-05-23 1978-06-20 American Cyanamid Company Substituted imidazo [1,2-d]-as-triazines
US4107309A (en) * 1977-05-23 1978-08-15 American Cyanamid Company Substituted imidazo[1,2-d]-as-triazines
US4126444A (en) * 1977-11-22 1978-11-21 American Cynamid Company Substituted imidazo (1,5-D)-as-triazin-4-ols, and herbicidal use thereof
US4308384A (en) * 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
DD244681A3 (de) * 1985-12-02 1987-04-15 Zeiss Jena Veb Carl Vorrichtung zur positionierung von enden flexibler lichtleitelemente
US6624181B1 (en) * 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
DZ2876A1 (fr) 1998-08-26 2003-12-15 Smithkline Beecham Corp Composition comprenant un inhibiteur de pde4 et unbroncho-dilatateur beta-andrenergique, et procédé pour leur préparation.
SI1212089T1 (sl) * 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
GB0113343D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Bayer Ag Novel Heterocycles 2
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
DE10230605A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10230604A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
EP1608656B1 (de) * 2003-04-01 2009-06-03 SmithKline Beecham Corporation Imidazotriazin verbindungen zur behandlung von krebserkrankungen
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
BRPI0616633A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-28 Bayer Healthcare Ag inibidores de pde e combinações dos mesmos para o tratamento de transtornos urológicos
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2643199A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2021000A2 (de) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenese mittels angiotensin-modulation
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20080103165A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-01 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2167057A1 (de) * 2007-06-13 2010-03-31 Bayer HealthCare AG Pde-hemmer zur behandlung von gehörschäden
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122540B2 (en) 1997-11-12 2006-10-17 Bayer Healthcare Ag 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US7314871B2 (en) 1997-11-12 2008-01-01 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors, for treatment of hypertension
GB2346877B (en) * 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
EP1174431A2 (de) 1997-11-12 2002-01-23 Bayer Aktiengesellschaft 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
EP1174431A3 (de) * 1997-11-12 2002-01-30 Bayer Aktiengesellschaft 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
US6362178B1 (en) 1997-11-12 2002-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US6566360B1 (en) 1997-11-12 2003-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidatriazinones as phosphodiesterase inhibitors
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
HRP20020585B1 (hr) * 1997-11-12 2013-02-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-fenil supstituirani imidazotriazinoni kao inhibitori fosfodiesteraze
EP2295436A1 (de) 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
US6890922B2 (en) 1997-11-12 2005-05-10 Bayer Healthcare Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US7704999B2 (en) 1997-11-12 2010-04-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
BG65257B1 (bg) * 1997-11-12 2007-10-31 Bayer Aktiengesellschaft 2-фенил-заместени имидазотриазинони като фосфодиестеразни инхибитори
GB2346877A (en) * 1997-11-12 2000-08-23 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US7696206B2 (en) 1997-11-12 2010-04-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US7115602B2 (en) 2001-06-01 2006-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycles 3
US7276504B2 (en) 2001-07-23 2007-10-02 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenyl-substituted imidazotriazinones
US6930108B2 (en) 2001-07-23 2005-08-16 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenol-substituted imidazotriazinones
US8273876B2 (en) 2002-07-16 2012-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate
US8841446B2 (en) 2002-07-16 2014-09-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
CA1005057A (en) 1977-02-08
US3941785A (en) 1976-03-02
NL7400095A (de) 1974-07-08
FR2213058A1 (de) 1974-08-02
GB1457873A (en) 1976-12-08
AU6377473A (en) 1975-06-19
LU69099A1 (de) 1974-04-02
FI57260C (fi) 1980-07-10
IL43872A (en) 1979-01-31
JPS4995994A (de) 1974-09-11
FI57260B (fi) 1980-03-31
BE809369A (fr) 1974-07-03
ES422001A1 (es) 1976-08-01
CH618170A5 (de) 1980-07-15
ATA2374A (de) 1976-08-15
IE38681B1 (en) 1978-05-10
NO140301C (no) 1979-08-08
IE38681L (en) 1974-07-04
SE408179B (sv) 1979-05-21
AU474078B2 (en) 1976-07-15
AT336029B (de) 1977-04-12
NO140301B (no) 1979-04-30
ZA739534B (en) 1974-11-27
FR2213058B1 (de) 1977-07-01
IL43872A0 (en) 1974-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2364076A1 (de) Imidazotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0682027B1 (de) Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DE69916578T2 (de) Pyrazolotriazine als crf-antagonisten
DE69738197T2 (de) Azolotriazine und pyrimidine
DE60001735T2 (de) 1-aminotriazolo 4,3-a chinazolin-5-one und/oder -thione inhibitoren von phosphodiesterasen iv
DE60105020T2 (de) 6-phenylpyrrolopyrimidindion derivate
DE1620740C3 (de) Substituierte Tetrahydro-6-Sulfamyl-chinazolinone und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE4019892A1 (de) Neue xanthinderivate
CH690773A5 (de) Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
DE2818676A1 (de) Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0027214A1 (de) Imidazodiazepin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren therapeutische Verwendung
DE2255172A1 (de) Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DD292250A5 (de) Pharmakologisch aktive, auf das zentralnervensystem wirkende verbindungen
DE2257547A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine
DE3145287A1 (de) Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD297819A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivaten
DD158776A5 (de) Verfahren zur herstellung von di-oder triesubstituiertenxanthinen
DE1946315C2 (de) 4,5-Dihydro-5-oxo-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2156472A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
DE2931418A1 (de) Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE2052719A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5 Nitrofuryldenvaten
DD253821A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole
CN102066379A (zh) 咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮衍生物及其作为血小板抗凝集剂的用途
DE1695929A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-hydroxy-2-imino-6-alkylpyrimidinen
EP0621037A1 (de) Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination