CN102066379A - 咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮衍生物及其作为血小板抗凝集剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物，其具有降低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有权利要求1中定义的意思，并且其具有在人中作为血小板降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成并因此抑制血小板的形成而发挥作用。

Description

咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮衍生物及其作为血小板抗凝集剂的用途
发明领域
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物，其具有降低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作为血小板降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成(megakaryocytopoeisis)并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
发明背景
盐酸阿那格雷(Agrylin
Figure BPA00001278966000011
，Xagrid
Figure BPA00001278966000012
)是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中选择性减少血小板计数，并且在骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于该目的，所述骨髓增生性疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血栓形成风险中。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮的化学结构在下式中以盐酸一水合物示出：
Figure BPA00001278966000013
盐酸阿那格雷的制备参照美国专利No.3,932,407；RE31,617和4,146,718。
阿那格雷是独特、高选择性血小板降低剂。人巨核细胞生成的体外研究证实在体内其血小板减少活性主要源自对于巨核细胞成熟的抑制作用。阿那格雷以剂量依赖的方式抑制TPO-诱导的巨核细胞生成，估计的IC50为～26nM，这表明其是高效药剂。阿那格雷不影响由***或粒巨噬系集落刺激因子刺激的红细胞或骨髓单核细胞分化，这证实该化合物针对巨核细胞谱系的选择性。
该药物在美国和欧洲都可获得，其已在诸如原发性血小板增多症的骨髓增生性疾病的治疗中证明具有显著的临床价值。在患有继发于骨髓增生性病患的血小板增多症的患者中，阿那格雷被证实在减少并保持血小板计数接近或落入生理范围内的有效性和选择性。完全响应时间，定义为血小板计数≤600×109/L，为4至12周。在大多数患者中，能够以1mg/天至3mg/天的剂量减少并维持血小板计数。
在早期志愿者试验中，除了头疼之外最频繁报道的副作用AE是心悸、直立性眩晕和恶心。在患者研究的过程中，最频繁报道的和药物相关的AE是头疼、心悸、水肿/液体潴留、恶心/呕吐、腹泻、眩晕和腹痛。这些作用都可能源自和阿那格雷有关的继发性心血管药理学，其源自阿那格雷对于人磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用。阿那格雷是有效的PDE III抑制剂，其IC50值是～29nM(参照米力农，经典PDE III抑制剂，IC50＝170-350nM)。心肌PDE III的抑制导致正性肌力(增加心脏的收缩力)、增加的变时(增加心率)和外周血管扩张。使用经典收缩剂米力农和依诺西酮时，通常观察到这种抑制的这些心血管表现，并且用于充血性心力衰竭的短期急救。然而，在诸如ET的所谓沉默的疾病(即无症状的)的治疗中，和阿那格雷有关的心悸和心跳过速的心血管副作用限制了其功用，并且相当大比例的患者-报道为25％至50％-在长期治疗的过程中无法耐受该药物。
阿那格雷的PDE III抑制性能和其血小板减少性抗巨核细胞作用非常不同。实际上，研究已经证明，在阿那格雷和其主要药理活性代谢物3-羟基阿那格雷(3-OH阿那格雷或3-HA，以前称为SPD604或BCH24426)的作为PDE III抑制剂的效力与抗巨核细胞作用之间没有关联。吃惊地发现，后者作为PDE III抑制剂的效力比阿那格雷高40多倍。然而对于巨核细胞生成的抑制(以及因此血小板减少潜力)，其不如母体药物有效。阿那格雷的活性代谢物3-HA的体内存在量大大超过母体药物，典型的暴露大2-3倍。因此，暗示地，3-OH阿那格雷可能是药物的药理作用的主要贡献因素。
除了和PDE III抑制有关的不需要的心血管作用，cAMP的随之而来的增加能够导致抗凝集性效果。尽管初期该性能可在易处于更大血栓形成风险的原发性血小板增多症患者中表现为有益的，但是过度的这种抗血小板效果能够具有出血后果，并且总的来说可能不是期望的。实际上，偶尔在使用阿那格雷治疗的ET患者中观察到的出血事件可归因于下列效果的联合：主要由3-OH阿那格雷引起的抗凝集效果，和通过与经常伴随给予的阿斯匹林的协同相互作用的复合而引起的血小板减少的过度调整(overshooting)。(在一些ET患者，已证实3-OH阿那格雷的血浆浓度可能超过用于抑制血小板凝集的体外IC50值3倍)。
和阿那格雷治疗有关的PDE III介导的心血管副作用意味着许多患者不得不转向唯一有意义的可选择治疗，即使用羟基脲治疗。然而，该药物是简单的化学抗-代谢药，其抑制对于DNA合成产生深远影响的核糖核苷二磷酸还原酶(RNR)。核糖核苷二磷酸还原酶催化核糖核苷转化为脱氧核糖核苷，其是DNA合成和修复的基本成分(building block)。核糖核苷二磷酸还原酶的抑制解释了该化合物的细胞减少作用和-最重要的-诱变效应，以及其血小板减少作用。因此，羟基脲被官方分类为“假定人致癌物”。由于具有诱导白血病转化的潜力，因此羟基脲和难以治疗的小腿溃疡的诱导有关。
面对治疗选择中的该困境，明显在血小板增多症的治疗中需要新的药剂，其在对巨核细胞生成的效果上具有选择性，但是具有降低或最小化的副作用。尽管阿那格雷在其作用机理中提供一些选择性，但是其用途的限制是与源自其继发性药理学并且主要由阿那格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷引起的心血管作用有关的那些。
阿那格雷的代谢通常进行地极为迅速，因而导致小于药物的理想药物动力学特性。阿那格雷的典型半衰期仅为1.5hr(代谢物为2.5hr)，这需要频繁给药(最多每天4次)。这与副作用特性一起能够导致较差的患者顺应性。另外，阿那格雷经历较大首过效应(＞50％)，从而导致在获得的暴露中相当大的个体间差异，因此导致潜在可变的药物响应。此外，药理活性代谢物的暴露在患者之间明显地变化，因为其形成依赖于CYP1A，一种表达高度依赖于暴露于诸如香烟烟雾的诱导剂的酶。总的来说，这可导致在用阿那格雷治疗的患者中需要仔细的剂量调整(dose titration)。
US4256748公开了多种咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，其具有与阿那格雷类似的结构，并且据说在源自由PDE III抑制介导的它们对于血小板的抗凝集效果的血栓的治疗中是有效的。然而，该公开并没有意识到完全单独的抗巨核细胞潜力(减小血小板数量)，这可能与某些类似物相关。
类似地，Kienzle et al(Eur.J.Med.Chem.，17，1982，547-556)描述了1，5-二氢咪唑并喹唑酮作为血小板凝集抑制剂的用途。
理想地需要这样的化合物，该化合物具有抗巨核细胞活性，而同时具有降低水平的PDE III抑制活性，并因此具有降低水平的不需要的心血管作用。
本发明的目标是克服现有技术化合物的各种缺点或改善其性能。因此，本发明的目标是提供阿那格雷衍生物，其相对于现有技术化合物在疾病的治疗中具有改善的活性和/或降低的心血管毒性，对于所述疾病，巨核细胞生成的调节提供有效的治疗。本发明的化合物是特别有益的，因为它们对磷酸二酯酶III(PDE III)显示出更小的抑制活性，然而仍吃惊地保持它们的抗巨核细胞活性，并因此保持血小板减少性能。
还期望本发明的化合物应该具有改善的药物动力学特性以帮助患者顺应性，并确保治疗响应的一致性。因此还旨在提供在体内具有良好的作用时间、即长的半衰期的化合物。另外，还旨在提供可通过相对便捷的合成方法获得的化合物。
与本发明相关地描述的化合物满足了一些或全部上述目标。
发明概述
我们已经发现其中代谢的主要位点由合适基团阻断的阿那格雷的类似物可能不仅具有改善的药物动力学特性，而且具有更好的副作用特性。这将预期导致更好的耐受性和改善的患者顺应性，从而能够使更宽范围的患者被有效地治疗。
本发明的化合物吃惊地由于两种原因是有益的：它们比3-羟基阿那格雷具有明显更低的PDE III抑制活性，然而仍保持有效抗巨核细胞活性。实际上这些化合物具有比阿那格雷本身可能有利得多的治疗指数。
根据本发明的一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000051
其中：
R1和R2均是甲基或一起形成亚甲基；或者R1和R2与和它们连接的碳一起形成环丙基；或者R1和R2中的一个是甲基并且另一个是氢；
R5、R6、R7和R8中的两个、三个或四个是氢，剩余基团选自Ra和Rb；
R9是氢、C1-6烷基或者I族或II族金属离子；
Ra选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个Rb取代；
Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；
Rc和Rd各自独立地是氢或Re；
Re选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基；并且
l是0、1或2。
在实施方案中，R1和R2均是甲基或一起形成亚甲基；或者R1和R2与和它们连接的碳一起形成环丙基。
在另一实施方案中，R1和R2均是甲基；或者R1和R2与和它们连接的碳一起形成环丙基。
在实施方案中，适用下列条件中的一个或多个：
(i)当所述化合物为下式化合物时：
Figure BPA00001278966000061
R5和R6不全是卤素；以及
(ii)所述化合物不是下列化合物中的一种：
Figure BPA00001278966000062
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000071
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000072
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在实施方案中，R9是H。在另一实施方案中，R9是氢、C1-6烷基或I族金属离子。在可选择的实施方案中，R9是C1-6烷基，在该情况下，PDE III抑制活性被有效地消除。Me为特别优选的烷基取代基。在另一可选择的实施方案中，R9是I族金属离子，在该情况下，所述化合物显示出明显改善的水溶解度，钠为特别优选的I族金属。
根据式(I)，R5、R6、R7和R8中的两个或三个是氢，剩余基团选自Ra和Rb。
在实施方案中，Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb取代的C1-6烷基。
在实施方案中，Ra是C1、C2、C3或C4烷基，上述中的任一个任选地被1、2或3个Rb取代。
在实施方案中，Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；其中Rc和Rd各自独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基。
在实施方案中，Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地是氢或任选地被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的三个是氢，其余选自Ra和Rb。提及这样的化合物，其中R7和R8均是氢。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000081
其中R5选自Ra和Rb。
对于上式中的每种，R5可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000091
其中R6选自Ra和Rb。
对于上式中的每种，R6可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000101
其中R7选自Ra和Rb。
对于上式中的每种，R7可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R7选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R8选自Ra和Rb。
对于上式中的每种，R8可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R8选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的两个是氢，其余两个独立地选自Ra和Rb。提及这样的化合物，其中R7和R8均是氢。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R5和R6各自独立地选自Ra和Rb。
对于该式中的每一种，R5和R6可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5和R6各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5是Rf且R6是Rg，其中Rf和Rg如下表中所定义：
  Rf   Rg
  -CN   卤素
  -OH   卤素
  -N(O)2   卤素
  C1-6烷基   卤素
  C1-6烷氧基   卤素
  -C(O)OH   卤素
  -S(O)2-C1-6烷基   卤素
  卤素   -CN
  -CN   -CN
  -OH   -CN
  -N(O)2   -CN
  C1-6烷基   -CN
  C1-6烷氧基   -CN
  -C(O)OH   -CN
  -S(O)2-C1-6烷基   -CN
  卤素   -OH
  -CN   -OH
  -OH   -OH
  -N(O)2   -OH
  C1-6烷基   -OH
  C1-6烷氧基   -OH
  -C(O)OH   -OH
  -S(O)2-C1-6烷基   -OH
  卤素   -N(O)2
  -CN   -N(O)2
  -OH   -N(O)2
  -N(O)2   -N(O)2
  C1-6烷基   -N(O)2
  C1-6烷氧基   -N(O)2
  Rf   Rg
  -C(O)OH   -N(O)2
  -S(O)2-C1-6烷基   -N(O)2
  卤素   C1-6烷基
  -CN   C1-6烷基
  -OH   C1-6烷基
  -N(O)2   C1-6烷基
  C1-6烷基   C1-6烷基
  C1-6烷氧基   C1-6烷基
  -C(O)OH   C1-6烷基
  -S(O)2-C1-6烷基   C1-6烷基
  卤素   C1-6烷氧基
  -CN   C1-6烷氧基
  -OH   C1-6烷氧基
  -N(O)2   C1-6烷氧基
  C1-6烷基   C1-6烷氧基
  C1-6烷氧基   C1-6烷氧基
  -C(O)OH   C1-6烷氧基
  -S(O)2-C1-6烷基   C1-6烷氧基
  卤素   -C(O)OH
  -CN   -C(O)OH
  -OH   -C(O)OH
  -N(O)2   -C(O)OH
  C1-6烷基   -C(O)OH
  C1-6烷氧基   -C(O)OH
  -C(O)OH   -C(O)OH
  -S(O)2-C1-6烷基   -C(O)OH
  卤素   -S(O)2-C1-6烷基
  -CN   -S(O)2-C1-6烷基
  -OH   -S(O)2-C1-6烷基
  -N(O)2   -S(O)2-C1-6烷基
  C1-6烷基   -S(O)2-C1-6烷基
  C1-6烷氧基   -S(O)2-C1-6烷基
  -C(O)OH   -S(O)2-C1-6烷基
  -S(O)2-C1-6烷基   -S(O)2-C1-6烷基
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000141
其中R5和R7各自独立地选自Ra和Rb。
对于该式中的每一种，R5和R7可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5和R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5是Rf并且R7是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000142
其中R5和R8各自独立地选自Ra和Rb。
对于该式中的每一种，R5和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5是Rf且R8是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000152
其中R6和R7各自独立地选自Ra和Rb。
对于该式中的每一种，R6和R7可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6和R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R6是Rf且R7是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000161
其中R6和R8各自独立地选自Ra和Rb。
对于该式中的每一种，R6和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R6是Rf且R8是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
Figure BPA00001278966000171
其中R7和R8各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R7和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或者任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R7和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R7是Rf且R8是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000181
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000182
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000183
在实施方案中，所述化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001278966000191
在具体实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在实施方案中，R9是氢、C1-6烷基或I族金属离子。
还已经发现，本发明化合物的各个对映异构体表现出效果。因此本发明还涉及这些化合物的拆分的光学异构体以及对映异构体的混合物。为了比较本发明的化合物和阿那格雷，正确的比较是与阿那格雷的3-羟基代谢物的PDE III抑制活性进行的比较，因为其是阿那格雷治疗后血浆中的主要组分。
关于本发明的化合物在人中的用途，提供：
药物组合物，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可适于口服、胃肠外或局部给药；
用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或含有前述中的任一种的药物组合物；
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病(myeloprolific diseases)和/或广泛性血栓性疾病(generalised thrombotic diseases)的疾病的药物中的用途；以及
在人中治疗选自骨髓增生性疾病和/或广泛性血栓性疾病的疾病的方法，该方法包括使用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
本发明还涵盖治疗患有原发性血小板增多症或高血小板计数的患者的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的另一实施方案包括减少患者内的血小板计数的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明涵盖提供本发明的化合物以用于上面列出的方法，其中和使用阿那格雷的情况相比，心脏毒性降低。
单独地，我们已经发现，相对于3-OH阿那格雷，(R)和(S)化合物都显示出良好的抗巨核细胞活性，同时显示明显降低的PDE III抑制。因此我们预计所述化合物将在骨髓增生性疾病的治疗中具有功用。
因此，本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗骨髓增生性疾病的药物中的用途。
因此，本发明还延伸至治疗人的骨髓增生性疾病的方法，该方法包括使用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
本发明还涵盖药物组合物，包含本发明的化合物或本发明的化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
发明详述
本发明涉及确定的血小板降低剂阿那格雷的3-取代的类似物。在阿那格雷分子的3-位的取代将预计阻断或抑制代谢的主要位点，并且潜在地妨碍高效PDE III抑制剂3-OH阿那格雷的形成，同时已经吃惊地发现在1-位的取代消除PDE III抑制。本发明的化合物保持母体药物分子的抗巨核细胞性能(因此保持血小板减少活性)，但具有降低的PDE III抑制性能，因此具有更低潜在的不需要的心血管和抗凝集副作用。它们还由于抑制代谢而具有改善药物动力学特征的潜力。
式(I)的某些化合物的药学上可接受的酸加成盐还可以以常规方式进行制备。例如，在纯净或在合适的溶剂中的条件下将游离碱的溶液用合适的酸进行处理，并且通过过滤或减压蒸发反应溶剂将所得盐分离。对于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(药用盐手册：性能，选择和用途)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
术语的定义：
卤素意指选自氟、氯、溴或碘的基团。
本文中使用的术语“烷基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目的直链或支链烃链。例如，C1-10烷基意指含有至少1个和最多10个碳原子的直链或支链烷基。本文中使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C1-4烷基是一个实施方案，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有氧和特定碳原子数目的直链或支链烃链基团。例如，C1-6烷氧基意指含有至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是一个实施方案，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中使用的术语“烯基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目并含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烯基”意指含有至少2个和最多6个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。应当理解，在-O-C2-6烯基形式的基团中，双键优选不邻近氧。
本发明的化合物，即式(I)的那些化合物，在人中具有抗巨核细胞活性。它们可特别用于治疗骨髓增生性疾病。所述化合物还可发现在广泛性血栓性疾病的治疗中的功用。
应当理解，涉及的治疗包括预防以及病症的确定症状的减轻。状态、疾病或者病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或者延迟人中发展的状态、疾病或病症的临床症状的出现，所述人可以患有这种状态、疾病或病症，或者易患这种状态、疾病或病症但还未经历或者显现出这种状态、疾病或病症的临床或亚临床症状，(2)抑制状态、疾病或病症，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发(在维持治疗的情况下)的发展，或者阻止、减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状，或者(3)减轻或减缓疾病，即，引起这种状态、疾病或病症的消退或者至少一种其临床或亚临床症状的消退。
可使用本发明的化合物治疗的骨髓增生性疾病包括：原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、具有残留血小板增多的慢性髓样白血病、临外科手术之前的反应性血小板增多、作为立即或手术后预防措施来使手术期间或之后的血栓形成风险最小化。
也可使用本发明的化合物治疗的血栓性心血管疾病(TCVD)(即患者处于增加的广泛性血栓形成风险中)包括：心肌梗塞(心脏病发作)、血栓性中风、已经历冠状动脉内支架植入术的患者。
本发明的化合物可发现在减少下列动脉粥样硬化血栓形成事件中的功用：近期MI、近期中风或确认的外周动脉疾病、急性冠脉综合征(不稳定的心绞痛/非-Q波MI)、心血管死亡、MI、中风和难治性局部缺血。
应理解，式(I)的化合物可含有一个或多个不对称的碳原子，因此本发明的化合物能够以两种或多种立体异构体存在。
本发明的范围内包括所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，式(I)的化合物的所有几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构的化合物，及其一种或多种的混合物。
已经意料不到地发现，在喹唑啉环结构的1-位去质子化后能够制备稳定的金属盐。从这些盐与对应的HBr盐相比具有大得多的水溶解度中观察到了它们的价值。这可能有助于这些通常水溶性差的化合物的快速溶解和定量吸收，并因此表现主要的临床优点。这些盐是I族金属盐，最通常是钠或钾盐。
可以通过本领域技术人员熟知的常规技术来分离几何异构体，例如层析法和分步结晶法。
可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离立体异构体-例如参见E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(有机化合物的立体化学)(Wiley，New York，1994)。
能够使用文献技术和与US 4256748中的结构式路线I和结构式路线II中所描述的那些类似的方式来制备式(I)的化合物。通过示意而非限制性的方式，可以按照下列反应路线获得本发明的化合物(其中R例如是乙基或其他烷基)：
Figure BPA00001278966000231
本领域技术人员会知晓上述方法和US 4256748中所述的方法的变化和改变，其使得能够获得式(I)定义的各个化合物。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物能够通过采用本文中所述的方法和/或采用本领域已知的方法，例如本文中所述的文献，来制备，或使用标准教科书的方法来制备，例如″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations(综合有机转化-官能团转换指南)″，RC Larock，Wiley-VCH(1999或后面的版本)，″March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure(高等有机化学-反应、机理与结构)”，MB Smith，J.March，Wiley，(第5版或后面的版本)“Advanced Organic Chemistry，Part B，Reactions and Synthesis(高等有机化学，B部分，反应与合成)”，FA Carey，RJ Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publications，(2001或后面的版本)，″Organic Synthesis-The Disconnection Approach(有机合成-切断法)″，S Warren(Wiley)，(1982或后面的版本)，″Designing Organic Syntheses(有机合成设计)″S Warren(Wiley)(1983或后面的版本)，″Guidebook To Organic Synthesis(有机合成指南)″RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或后面的版本)等，以及其中作为指导的参考文献。
对本领域技术人员来说还显而易见的是，在本发明的化合物的合成过程中可能需要对敏感官能团进行保护和脱保护。这可通过常规方法来实现，例如如TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley & Sons Inc(1999)和其中的参考文献中所述。
旨在用于药学用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产品的形式给药。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾千燥、或蒸发干燥之类的方法作为例如固体栓(solid plug)、粉末或膜获得。微波或高频干燥可用于实现上述目的。
它们可单独给药或与一种或多种本发明的其他化合物联合给药，或与一种或多种其他药物联合给药。通常，它们将以和一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的制剂的形式来给药。药学上可接受的赋形剂包括下列中的一种或多种：抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域的技术人员而言会是显而易见的。这些组合物和它们的制备方法可在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)’，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到。片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1(药物剂型：片剂，第一卷)”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有所讨论。
可用来给予所述化合物的方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼剂(chews)、复微粒(multi-particulate)和纳米微粒、凝胶剂、固体溶液、膜、喷雾剂或液体制剂来口服给药。液体制剂包括混悬剂、溶液剂和糖浆剂。这类制剂可用作软胶囊剂或硬胶囊剂中的填充物，并且通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或者适宜的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。还可以通过将固体剂型从例如囊剂中重构而制备液体制剂。
还可以将所述化合物局部给予至皮肤或粘膜，既可以真皮给予也可以经皮给予。用于该目的的典型制剂包括倾倒溶液(pour-on solution)、喷雾剂、粉末制剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、乳剂、软膏剂、膜和贴剂以及植入剂。
还能够将所述化合物胃肠外给予或通过注射直接给予至血流、肌肉或内脏器官中。肠胃外给予的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下给药。用于肠胃外给予的适宜装置包括针式(包括显微针)注射器、无针式注射器和输注技术。
所述制剂可以是速释和/或调节控释的。控释制剂包括调节释放的制剂，包括延时释出、持续释出、脉冲式(pulsed-)释出。
剂量
通常，医生将确定最适用于各个个体的实际剂量。对于任何特定的个体，具体的剂量水平和给药频率可变化，并且将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、***速率、药物联用、特定症状的严重性和正在进行治疗的个体。
然而，通常，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天，在又一实施方案中，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约5mg/kg体重/天；在又一实施方案中，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，且在又一实施方案中，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约0.1mg/kg体重/天。在又一实施方案中，该范围能够为约0.1mg/kg体重/天至约750mg/kg体重/天、0.5mg/kg/天至60mg/kg/天和1mg/kg/天至20mg/kg/天。
期望剂量可便捷地展现为以合适的间隔给予的单次剂量或分次剂量，例如每天给药一次、两次、三次、四次或更多次。如果经皮或以延长释放的形式给予所述化合物，则能够每天一次或更少地给予所述化合物。
所述化合物以单位剂型便捷地给予；例如每单位剂型含有0.1mg至50mg、便捷地含有0.1mg至5mg、最便捷地含有0.1mg至5mg的活性成分。在又一实施方案中，所述化合物能够以单位剂型便捷地给予；例如每单位剂型含有10mg至1500mg、20mg至1000mg或50mg至700mg的活性成分。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FPA00001278965900011
其中：
R1和R2均是甲基或一起形成亚甲基；或者R1和R2与和它们连接的碳原子一起形成环丙基；或者R1和R2中的一个是甲基并且另一个是氢；
R5、R6、R7和R8中的两个、三个或四个是氢，剩余基团选自Ra和Rb；
R9是氢、C1-6烷基或者I族或II族金属离子；
Ra选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个Rb取代；
Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；
Rc和Rd各自独立地是氢或Re；
Re选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基；并且
l是0、1或2；
并且其中下列条件中的每一个均适用：
(i)当所述化合物为下式化合物时：
Figure FPA00001278965900021
R5和R6不全是卤素；以及
(ii)所述化合物不是下列化合物中的一种：
Figure FPA00001278965900022
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2均是甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与和它们连接的碳原子一起形成环丙基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8中的两个是氢，其余两个独立地选自Ra和Rb。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8中的三个是氢，其余选自Ra和Rb。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8均是氢。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是H、甲基或钠。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R9是H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb取代的C1-6烷基；并且Rb选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1-6烷氧基、-C(O)OH和-S(O)2-C1-6烷基。
12.药物组合物，包含权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可适于口服、胃肠外或局部给药。
13.用作药物的权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者含有前述中的任一种的药物组合物。
14.用于治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者含有前述中的任一种的药物组合物。
15.权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
16.在人中治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的方法，包括使用有效量的权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
17.权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物在减少血小板计数中的用途。
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