NO140301B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO140301B NO140301B NO4843/73A NO484373A NO140301B NO 140301 B NO140301 B NO 140301B NO 4843/73 A NO4843/73 A NO 4843/73A NO 484373 A NO484373 A NO 484373A NO 140301 B NO140301 B NO 140301B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- substituted
- amino
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZTMMFCJOROKMO-UHFFFAOYSA-N imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine Chemical class N1=CN=CC2=CN=CN21 AZTMMFCJOROKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 2-amino-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- XPCLIJAOGOMAAU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 XPCLIJAOGOMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UYDLUWVMLCRAGC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound CC1NC(N)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 UYDLUWVMLCRAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- MFSMRVKCCPWHPH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(N)=NN2C(CC(C)C)=NC(C)=C21 MFSMRVKCCPWHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTAWUJMIQPOEIV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(N)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 GTAWUJMIQPOEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAOPPFYPDOAFJS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N-(2-methylpropyl)-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(NCC(C)C)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 XAOPPFYPDOAFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMNIHLZHJYSJBQ-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclohexylmethyl)-5-methyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)NCC2=C(C)N=C1CC1CCCCC1 JMNIHLZHJYSJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDNDAWFHRTVORB-UHFFFAOYSA-N Cl.N1=C(N)NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2C Chemical compound Cl.N1=C(N)NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2C VDNDAWFHRTVORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQZIEEPZXUHCLM-UHFFFAOYSA-N N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound N=1N2C(CCC)=NC(C)=C2CNC=1NCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XQZIEEPZXUHCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCOPWGUXFTLOY-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-5-methyl-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(NCC)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 ZLCOPWGUXFTLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLUTWHRKQGOTC-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylacetyl) 2-cyclohexylacetate Chemical compound C1CCCCC1CC(=O)OC(=O)CC1CCCCC1 AMLUTWHRKQGOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZIKTWBSMYDMG-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2,4,6-trione hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)CC1=O NJZIKTWBSMYDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQXAWNKMYQNTN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C=2N1C(CC(C)C)=NC=2C GYQXAWNKMYQNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGMCHGOJXZDKP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-7-(3-methylbutyl)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C=2N1C(CCC(C)C)=NC=2C HHGMCHGOJXZDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGUELGQDNXJNN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-7-phenyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N12N=C(N)NC(=O)C2=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1 FIGUELGQDNXJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQUBQAOAAKENY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(cyclohexylmethyl)-5-methyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N12N=C(N)NC(=O)C2=C(C)N=C1CC1CCCCC1 LDQUBQAOAAKENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMPCRLYBURKET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(cyclopentylmethyl)-5-methyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N12N=C(N)NC(=O)C2=C(C)N=C1CC1CCCC1 SHMPCRLYBURKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVLULYAEXWLHL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound N=1N2C(CC(C)C)=NC(C)=C2CNC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LAVLULYAEXWLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXLIQORAXYJRY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methyl-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound CCC1NC(N)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 IDXLIQORAXYJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXQWVHNZUIVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propan-2-yl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(N)=NN2C(C(C)C)=NC(C)=C21 TUXQWVHNZUIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAYWDGXQAYWBLJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N,7-dipropyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(NCCC)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 WAYWDGXQAYWBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEINLPYBZKOGPA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N-(2-methylpropyl)-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCC(C)C)=NN2C(CCC)=NC(C)=C21 GEINLPYBZKOGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJOCEIUKGLWHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N-(2-phenylethyl)-7-propyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound N=1N2C(CCC)=NC(C)=C2CNC=1NCCC1=CC=CC=C1 SJJOCEIUKGLWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCLSUCOMNTXAH-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclopentylmethyl)-5-methyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)NCC2=C(C)N=C1CC1CCCC1 VCCLSUCOMNTXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVZZZPXFJOEJB-UHFFFAOYSA-N 7-butan-2-yl-5-methyl-1,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-amine Chemical compound C1NC(N)=NN2C(C(C)CC)=NC(C)=C21 CGVZZZPXFJOEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- APXXRTMNYHLCAX-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzamide Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1 APXXRTMNYHLCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIRNJUIJOTUEE-UHFFFAOYSA-N N-[1-(3-amino-2-benzyl-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl)ethyl]-2-methylbutanamide Chemical compound NC1=NC(=O)C(C(C)NC(=O)C(C)CC)=NN1CC1=CC=CC=C1 CDIRNJUIJOTUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKMOVBHHAXGNSP-UHFFFAOYSA-N N-[1-(3-amino-5-oxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC(C)C1=NN=C(N)NC1=O AKMOVBHHAXGNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHPZIBLGLBDEV-UHFFFAOYSA-N N1=C(N)NC(=O)C=2N1C(C(C)C)=NC=2C Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C=2N1C(C(C)C)=NC=2C JWHPZIBLGLBDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CS(O)(=O)=O WEYMGDYCPZNSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for
fremstilling av.visse imidazo[5,1-f]-as-triaziner og derivater derav som virker som spasmolytika og fosfodiasterase-inhibitorer og har kardiotoniske og diuretiske egenskaper. De er derfor spesielt anvendbare som bronkodilatorer ved behandling av syk-
dommer som innebærer innsnevring av bronkialmuskel, f.eks. astma og bronkitt, samt også for behandling av lungeødem og hjertesvikt ved for sterk blodtilførsel. Forbindelsene kan også anvendes for lokal behandling av hudirritasjoner, f.eks. psoriasis. En subsidiær anvendelse av visse av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er behandling av gikt da de er xantenoksydase-inhibitorer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser
med den generelle formel I:
hvor
X og Y kan bety hydrogen eller sammen danner en binding,
og 1*2, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
en alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper,
en alkanoylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en benzoylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, eller en alkylsulfonylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer i
alkyIdelen,
R 3 betyr et hydrogenatom,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe,
en alkenylgruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere
metoksygrupper,
R^ betyr et hydrogenatom, eller
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
R^ betyr et hydrogenatom,
en fenylgruppe,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en
C-j-Cy cykloalkylgruppe,
og farmakologisk godtagbare salter derav, og addisjonsprodukter med barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion, p-metoksyacetofenon og sulfonsyre.
Egnede salter innbefatter syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, sulfat, hydrogensulfatmetansulfonat, hydrogenmaleat og acetat.
Forbindelser med den generelle formel I kan eksistere i flere tautomere former og disse omfattes av oppfinnelsen.
Addisjonsproduktene som fremstilles oppnås ved nukleofil addisjon over 3,4-dobbeltbindingen i forbindelser av den generelle formel I. Forbindelsene som anvendes for addisjon, er natriumbisulfitt og forbindelser inneholdende en aktiv metylengruppe, nemlig 5,5-dimetylcykloheksan-l,3-dion, barbitursyre og p-metoksyacetofenon.
Den bronkodilatoriske aktivitet av disse forbindelser demonstreres ved deres virkning på marsvin ved å redusere bronko-krampe fremkalt ved krampefrembringende stoffer (spasmogener)
som histamin, 5-hydroksytryptamin og acetylcholin i henhold til standard prøvemetoder (H. Konsett & R. Rossler (1940), "Versuchsanordnung an den Bronchial musculater", Arch. exp. Patho. Pharmakol., 195, 71-74). Eksempelvis er 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f ]-as-rtriazin-hydroklorid mer aktivt enn
standard ikke-adrenergiske bronkodilatorer, slike som cholin-teofyllinat. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er inhibitorer for enzymfosfodiesterase. Eksempelvis er 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazinhydroklorid, som er en foretrukket forbindelse, ved en konsentrasjon på 5 x 10~<6>M ca. 8-10 ganger mer potent enn cholinteofyllinat ved inhibering av den degraderende virkning av dette enzym på cyklisk adenosinmonofosfat, et humoralt middel som er viktig ved frembringelse av bronko-dilasjon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes for bruk i medisin for mennesker og dyr for terapeutiske og profylaktiske formål. De kan brukes i form av deres fysiologisk akseptable salter om ønsket. Foretrukne salter innbefatter hydrokloridet, sulfatet, maleatet, tartratet etc. Slike forbindelser kan presenteres for bruk på vanlig måte ved hjelp av bærere eller tilsetninger og blanaemidler efter behov, og med eller uten ytterligere medisinske midler. Produktene kan inne-holde faste og flytende preparater for oralt bruk, stikkpiller eller injeksjoner, eller former egnet for administrering ved inhalasjon. Oral administrering er mest vanlig i form av tabletter. Injeksjoner kan tilberedes ved hjelp av fysiologisk akseptable bærere og midler som løsninger, suspensjoner eller som tørre produkter for rekonstituering før bruk. For administrering ved inhalasjon leveres forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen bekvemt i form av et aerosoldusjpreparat fra trykk-forpakninger eller en forstøvningsanordning. I tilfelle av en aerosol under trykk kan doseringsenheten bestemmes ved anordning av en ventil som leverer en avmålt mengde. En typisk dose for behandling av astma hos mennesker er fra 1-1200 mg avhengig av pasientens alder, vekt og kondisjon, og administreringsmåten.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes i kombinasjon med forbindelser som salbutamol og isoprenalin som har stimulerende aktivitet ved Ø-adrenoreseptorer. Man kan fremstille terapeutiske preparater som omfatter som aktive bestanddeler en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen og en (1-adrenoreseptorstimulant, spesielt salbutamol. I noen av slike blandinger vil det sees en viss grad av synergisme mellom de aktive bestanddeler.
Som ovenfor nevnt, viser visse av forbindelsene en virkning som kan være fordelaktig ved behandling av gikt.
Spesielle forbindelser som viser denne virkning, er slike som i
de etterfølgende eksempler 14 (a) og 14 (b).
Forbindelsene med formel I kan i prinsippet fremstilles ved en hovedprosess.
I denne prosess fremstilles forbindelsene med formel I hvor der er en enkeltbinding i 3,4-stillingen, fra forbindelser med den generelle formel II nedenfor ved reduksjon.
Forbindelser med formel II er beskrevet i britisk patent t 1.400.999, eller de kan fremstilles på en måte i likhet med den som er beskrevet her. Forbindelsene med formel I hvor der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, kan fremstilles ved dehydrogenering av de forbindelser med formel I hvor der er en enkeltbinding i nevnte stilling. Forbindelsene med formel II er vist nedenfor:
I disse forbindelser har gruppene R^, R2, R^ og R^
samme betydning som ovenfor.
I tillegg kan R^ og R2 representere grupper som er omdannet ved reduksjon av grupper R^ og R2 innenfor den gitte betydning og/eller de kan representere grupper som er omdannbare i en etterfølgende omdannelse til grupper R^ og R2 innenfor den gitte betydning. En annen mulighet består i at gruppene R^ og R2 kan omdannes fra en gruppe innenfor den ovenfor gitte betydning i en etterfølgende omdannelse. Gruppene R^ og R2 innenfor den ovenfor gitte betydning kan også dannes under reduksjonen.
Omsetning av imidazotriazinonet II til forbindelsene
med formel I med en enkeltbinding i 3,4-stillingen kan utføres ved reduksjon med et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid, diboran eller natriumdihydro-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminat. Reaksjonen kan utføres ved oppvarmning i et løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, diglym og dietyldigol. En passende reaksjonstemperatur er fra 80-130°C, fortrinnsvis 100-110°C.
Dehydrogeneringen av forbindelsene med formel I hvor
der er en enkeltbinding i 3,4-stillingen, kan utføres ved oppvarmning med en edelmetallkatalysator, slik som palladiumoksyd på
aktivt karbon, fortrinnsvis i nærvær av et høytkokende løsnings-middel, f.eks. cymen eller dekalin.
Således kan forbindelsene med formel I hvor eller
R2 representerer en alkanoyl-, en eventuelt med et halogenatom substituert benzoyl- eller en alkansulfonylgruppe, fremstilles fra de forbindelser hvor R^ representerer hydrogen og R2 representerer hydrogen eller alkyl eller en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, ved vanlig acyleringsprosess. Foretrukne metoder omfatter omsetning med et alkanoylhalogenid, f.eks. acetyl-
eller butyrylklorid i den tilsvarende alkansyre, eller omsetning med en alkansyre eller aromatisk syre, f.eks. isovaleriansyre eller benzoesyre i metansulfonylklorid. Alkansulfonylderivatet, f.eks. metansulfonyl, fremstilles mest bekvemt ved omsetningen med det tilsvarende alkansulfonsyreanhydrid. Disse acylerings-reaksjoner kan om ønsket utføres under oppvarmning. De forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og/eller R2 er alkyl eller fenylalkyl, kan bekvemt fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor R^ eller R2 er alkanoyl eller fenylalkanoyl, ved reduksjon med et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid. Alternativt kan disse forbindelser fremstilles ved direkte reduksjon av imidazotriazinonet II
hvor R^ eller R2 er en alkanoyl-, fenylalkanoyl- eller benzoylgruppe med et komplekst metallhydrid som beskrevet.
Imidazotriazinene I hvor R^ representerer en alkyl-, alkanoyl- eller benzoylgruppe og R2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylalkylgruppe, kan fordelaktig fremstilles ved dehydrogenering av det tilsvarende dihydroimidazotriazin I under anvendelse av de tidligere beskrevne reaksjonsbetingelser.
Forbindelser med formel I hvor R^ er annet enn hydrogen, kan fremstilles fra forbindelser med formel I hvor R3 er hydrogen og der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen. Omsetningen med organometalliske derivater, f.eks. R^Mg-halogenid eller R3Li hvor R^ er annet enn hydrogen, gir således i et passende løsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran, forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hvor der er en enkeltbinding i 3,4-stillingen. Denne reaksjon er spesielt fordelaktig for fremstilling av forbindelser hvor R3 er en alkyl-, fenylalkyl-, fenyl- eller alkenylgruppe. Forbindelsene hvor der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, kan oppnås ved dehydrogenering av dihydroderivatet som ovenfor beskrevet.
Addisjonsprodukter av forbindelsene med formel I hvor der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, kan oppnås ved omsetning med forbindelser inneholdende en aktivert metylengruppe, valgt fra barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion og p-metoksyacetofenon.
Addisjonen av natriummetabisulfitt gir et addisjons-produkt hvor der er en sulfonsyregruppe i R^-stillingen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksemplene 1 til 22 beskriver fremstillingen av forbindelser
i henhold til oppfinnelsen. Fremstilling I beskriver fremstillingen av utgangsmaterialer for eksempel 12. Fremstilling II beskriver fremstillingen av utgangsmaterialer for eksempel 1.
Eksempel 1
(a) 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin
2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on-hydroklorid (5 g) (fremstilt i henhold til eksempel 8 i britisk patent 1.400.999 og litiumaluminiumhydrid (2,9 g) i tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 78 timer og derefter avkjølt. Vann (11,6 ml) ble tilsatt forsiktig og derefter ble tilsatt vandig natriumhydroksyd (2,9 ml, 15%).
Det faste stoff ble frafiltrert, filtratet ble inndampet og residuet ble finfordelt med etylacetat. Produktet ble krystallisert fra etylacetat og hadde et smeltepunkt på 242-246°C.
(b) 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as triazin (2 g) i etanol ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i eter. Faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av etanol og eter under dannelse av et hvitt fast stoff med sm.p. 263°C (dekomp.).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: (c) 2-amino-3,4-dihydro-7-isopropyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 284-286°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat) og dets hydroklorid, sm.p. 210-12°C, ble oppnådd fra 2-amino-7-isopropyl-5-metyl-imidazo[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on (eksempel 25). (d) 2-amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 258-263°C (krystallisert fra vandig metanol) og dets hydroklorid, sm.p. 225-228°C, ble oppnådd fra 2-amino-7-isobutyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (eksempel 25).
(e) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-fenylimidazo[5,1-f]-as-
triazin, sm.p. 262-264°C (omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat) og dets hydroklorid, sm.p. 328-331°C, ble oppnådd fra 2-amino-5-metyl-7-fenylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4 (3H)-on. (f) 2-amino-7-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 228-230°C (krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter) ble oppnådd fra 2-amino-7-cykloheksylmetyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (eksempel 25). (g) 2- amino- 7- cykloheksylmetyl- 3, 4- dihydro- 5- metylimidazo[ 5, 1- f]-as- triazin- hydrogenmaleat
2-amino-7-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin (0,7 g) i etanol (50 ml) ble behandlet med maleinsyre (0,4 g) i eter (50 ml) og det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat under dannelse av et hvitt fast stoff med sm.p. 130-133°C.
Eksempel 2
(a) 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7-( 2- metylbutyl) imidazo[ 5, 1- f]-as- trlazin
2-amino-5-metyl-7(2-metylbutyl)imidazot 5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (1,7 g) og litiumaluminiumhydrid (0,9 g) i diglym (50 ml, frisk destillert) ble under omrøring oppvarmet til 100°C i 4,5 timer og avkjølt. Vann (1 ml) ble tilsatt dråpevis
efterfulgt av 2n natriumhydroksyd (2 ml) og vann (1 ml) . Det faste stoff ble frafiltrert, filtratet inndampet og resten ble krystallisert fra isopropanol. Produktet hadde et sm.p. på 207-213°C (63%). Det ble omdannet til dets hydroklorid,
sm.p. 203-205°C, ved å behandle en løsning i etanol med hydrogenklorid i eter.
På lignende måte:
(±>) 2-amino-7-cyklqpentylmetyl-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 194-198°C (49%) ble oppnådd fra 2-amino-7-cyklopentylmetyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (AH 12963). Det ble omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 255-257°C, (c) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7(3-metylbutyl)imidazo[5,1-f]-as-triazin-hydroklorid, sm.p. 167-172°C (krystallisert fra en blanding a etanol og etylacetat) ble oppnådd fra 2-amino-5-metyl-7(3-metylbutyl) -imidazo [5, 1-f ]-as-triazin-4 (3H) -on (eksempel 25). (d) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7(1-metylpropyl)-imidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 275-290°C og dets hydroklorid, sm.p. 170-187°C
ble fremstilt fra 2-amino-5-metyl-7(1-metylpropyl)-imidazo-[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (AH 13014A).
Eksempel 3
(a) 5- metyl- 7- propyl- 2- propylaminoimidazo[ 5, 1- f3- as- triazin-
hydroklorid
3,4-dihydro-5-mety1-7-propy1-2-propylamino-imidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 12a) (1,44 g) og palladium på karbon-katalysator (2,8 g, 10%) i p-cymen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i p-cymen i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ekstrahert med 2N saltsyre (3.x 100 ml). Ekstraktene ble nøytralisert med kaliumkarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Oljen i etylacetatet ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i eter. Det faste stoff ble oppsamlet og hadde et sm.p. på 201-206°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) 2-benzylamino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin ble fremstilt fra 2-benzylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 12b). Det ble omdannet til dets hydrogenmaleat som hadde sm.p. 141-142 C. (c) 5-metyl-2(2-fenyletylamino)-7-prbpylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 124-128°C ble fremstilt fra 3,4-dihydro-5-metyl-2(2-fenetyl-amino) -7-propylimidazo[ 5, 1-f ]-as-triazin (eksempel 12c). Det ble omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 205-206°C. (d) 2-isobutylamino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin, sm.p. 87-88°C, ble fremstilt fra 2-isobutylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 12f). Det ble omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 201-213°C. (e) 2-(3,4-dimetoksybenzylamino)-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin, sm.p. 158-160°C ble fremstilt fra 2-(3,4-dimetoksy-benzylamino) 3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 12d). Det ble omdannet til dets hydrogenmaleat, sm.p. 118-121 C.
(f) 2-amino-7-isobutyl-5-metylimidazo!5,1-f]-as-triazin,
sm.p. 84-86°C ble fremstilt (72%) fra 2-amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-metylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel ld). Det ble omdannet til dets hydroklorid som ble krystallisert fra en blanding av etanol og eter og hadde et sm.p. på 224-226°C (21%). (h) 2-amino-4f5-dimetyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin ble fremstilt fra 2-amino-3,4-dihydro-4,5-dimetyl-7-propylimidazo-[5,1-f]-as-triazin (eksempel 16c). Det ble omdannet til dets hydrogenmaleat, sm.p. 155-156°C.
Eksempel 4
2- amino- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel la)(1 g) og palladium på karbonkatalysator (3 g) i dekalin (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble filtrert og avkjølt og ekstrahert med 2N saltsyre (2 x 100 ml). Ekstraktene ble gjort alkalisk med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet og residuet ble kromatografert på silisiumdioksyd (50 g) og ga et gult faststoff (0,32 g). Faststoffet ble løst i etylacetat og saltsyre tilsatt til løsningen. Hydrokloridet, sm.p. 146°C, ble felt ut fra løsningen.
Eksempel 5
N-( 5- metyl- 7- propyllmidazo[ 5, l- f]- as- triazin- 2- yl)- metansulfonamid N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-
2-yl)-metan-sulfonamid-metansulfonat (eksempel 8) i vann ble behandlet med natriumblkarbonat. Løsningen ble fordampet og residuet ble ekstrahert med varm isopropanol. Ekstraktet ble inndampet under dannelse av N-(3,4-dihydro-5-mety1-7-propy1-imidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-metan-sulfonamid. Dette sulfonamid (1,5 g) og 10% palladium på karbon-katalysator (3 g, 10%) i p-cymen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og avkjølt. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble finfordelt med etylacetat under dannelse av et gult faststoff, sm.p. 191-195°C. Det ble omdannet til dets hydrogenmaleatsalt, sm.p. 165-168°C.
Eksempel 6
<a) N-( 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 2- yl)-benzamld- hydrogenmaleat
2-amino-3/4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin (eksempel la) (1,5 g) og benzoesyre (2,46 g) i metansulfonylklorid (10 ml) ble oppvarmet til 140°C i 4 timer og avkjølt. Blandingen ble rystet flere ganger med eter og hellet over i vandig natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Restløsningen ble løst i etylacetat og maleinsyre (1 g) i etylacetat (40 ml) ble tilsatt efterfulgt av eter (50 ml). Faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og hadde et sm.p. på 183-185°C.
På lignende måte:
(b) N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-isobutylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-p-klorbenzamid, sm.p. 236-239°C ble fremstilt fra 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-isobutylimidazot5,1-f]-as-triazin (eksempel ld) og p-klor-benzoesyre. Det ble omdannet til dets hydrokloridsalt, sm.p. 240-247°C. (c) N-(3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-isovaleramid-hydroklorid, sm.p. 233-235°C (krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter) ble fremstilt under anvendelse av isovaleriansyre istedenfor benzoesyre.
Eksempel 7
N- etyl- N-( 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazot 5, 1- f]- as- triazin 2- yl)- acetamid- hydroklorid
2-etylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propyl-imidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 12e) (1,1 gj og acétylklorid (1,65 ml) i
iseddik (10 ml) ble oppvarmet på dampbad i 16 timer. Eddiksyren ble avdestillert og residuet krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter under dannelse av et faststoff med sm.p. 190-192°C (73%).
Eksempel 8
N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimldazol[ 5, 1- f]- as- triazln- 2- yl) metansulfonamid- metansulfonat
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-hydroklorid (eksempel lb) (2,5 g) i metansulfonsyre-anhydrid (12 g) ble oppvarmet ved 140°C i 2 timer og avkjølt. Blandingen ble finfordelt flere ganger med eter og faststoffet krystallisert fra etanol under dannelse av et produkt med sm.p. 209-222°C (68%).
Eksempel 9
(a) N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin-2- yl)- acetamid- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin (eksempel la) (1,9 g) og acetylklorid (1,8 g) i eddiksyre (20 ml iseddik) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer.
Løsningen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat under dannelse av et hvitt faststoff med sm.p. 302°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte: (b) N-(3,4-dihydro-7-isobutyl-5-metylimidazol[5,1-f]-as-triazin-2-yl) -acetamid, sm.p. 269-271°C (krystallisert fra,en blanding av etanol og eter) (utgangsmateriale eksempel ld). (c) N-(3,4-dihydro-7-isopropyl-5-metylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid, sm.p. 319-321°C (krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (utgangsmateriale eksempel le). (d) N-(3,4-dihydro-4,5-dimety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid-hydroklorid, sm.p. 272-274°C (krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat) (utgangsmateriale eksempel 16c).
Eksempel 10
( a) N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimldazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 2- yl)-formamid
2-amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin (eksempel la) (2,2 g) i maursyre (50 ml, 99%) ble oppvarmet
under tilbakeløp i 24 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med 2N natriumkarbonat og det faste stoff
ble oppsamlet og tørket og hadde et sm.p. på 188,5-190,5°C.
Dets hydrogenmaleatsalt hadde et sm.p. på 159-161°C (krystallisert fra en blanding av metanol og eter). (b) På en lignende måte ble fremstilt N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-isobutylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-formamid, sm.p. 209-211°C (krystallisert fra etylacetat) og dets hydroklorid,
sm.p. 257-258°C (krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat).
Eksempel 11
N-( 3, 4- dlhydro- 5- mety1- 7- propylimidazot5, 1- f]- as- trlazln- 2- y 1) - butyramid- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo15,1-f]-as-triazin (eksempel la) (2 g) og butyrylklorid (11 ml) i smørsyre (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer og avkjølt med is. 5N natriumhydroksyd ble langsomt tilsatt inntil blandingen var alkalisk og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble omrørt i vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra metanol under dannelse av et hvitt faststoff med sm.p. 161-162°C.
Eksempel 12
(a) 3, 4- dlhydro- 5- metyl- 7- propyl- 2- propylaminoimldazo[ 5, 1- f]- as-trlazin- hydroklorld
N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-propionamid-hydroklorid (5,08 g) og litiumaluminiumhydrid (5 g) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ble omrørt og oppvaxmei; under-tilbakeløp i 60 -timer og avkjølt. Vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis efterfulgt av 5N natriumhydroksyd (5 ml) og vann (15 ml). Faststoffet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble løst i etanol og hydrogenklorid i eter ble tilsatt under dannelse av et faststoff som ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat og som hadde et sm.p. på 264-272°C.
På lignende måte:
(b) 2-benzy1amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propy1imidazo[5,1-f]-as-triazin-hydroklorid ble fremstilt fra N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-benzamid og hadde et sm.p. på 235-240°C. (c) 3,4-dihydro-5-metyl-2(2-fenyletylamino)-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-hydroklorid, sm.p. 195-200°C ble oppnådd fra N-(3,4-dihhdro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-y1)fenylacetamid-metansulfonat. (d) 3,4-dihydro-2-(3,4-dimetoksybenzylamino)-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin, sm.p. 120-123°C (66%) ble fremstilt fra N-(3,4-dihydro-4-okso-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin-2-yl)-3,4-dimetoksybenzamid-metansulfonat. (e) 2-etylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-hydrogenmaleat, sm.p. 129-130,5°C ble oppnådd fra N-(3,4-dihydro-5-mety1-4-okso-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid-hydroklorid (f) 3,4-dihydro-2-isobutylamino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 157-167°C og dets hydroklorid, sm.p. 271-276°C
ble fremstilt fra N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo-[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-isobutyramid-hydroklorid.
Eksempel 13
2- metylamino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- isobutylimidazo[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
N-(3,4-dlhydro-5-metyl-7-isobutylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-formamid (eksempel 10b) (1 g) og litiumaluminiumhydrid (0,9 g) i tørt tetrahydrofuran (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer og avkjølt. Vann (1 ml) ble tilsatt dråpevis efterfulgt av 5N natriumhydroksyd (1 ml) og vann (3 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet i etanol ble behandlet med hydrogenklorid i eter og faststoffet ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat og hadde et sm.p. på 290-293°C (d).
Eksempel 14
2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 4- fenyl- 7- propylimidazo-[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (1,9 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt til fenylmagnesiumbromid (fra brombenzen 7,85 g) og magnesium
(1,2 g) i eter (60 ml) og blandingen ble omrørt i 5 timer.
Mettet vandig ammoniumsulfat (50 ml) ble tilsatt og det organiske lag ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Faststoffet ble krystallisert fra vandig etanol og tørket og hadde et sm.p. på 278-279°C. Faststoffet i etanol ble behandlet med hydrogenklorid i eter og faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av etanol og eter og hadde et sm.p. på 179-181°C. (b) På lignende måte ble 2-amino-3,4-dihydro-4(p-metoksyfenyl)-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin-hydroklorid ble fremstilt fra p-metoksyfenylmagnesiumbromid og 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 4) og hadde et sm.p. på 178-181°C.
Eksempel 15
4- allyl- 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, l- f]- as-triazin- hydrogenmaleat
Allylklorid (9,9 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt til magnesiumdreiespon (2,9 g) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml). Når omsetningen var fullført, ble 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (1,93 g)
i vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Ammoniumklorid (6,5 g) i vann (25 ml) ble tilsatt og det organiske lag fraskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det faste stoff i etylacetat (100 ml) ble behandlet med maleinsyre (1,7 g) i etylacetat (100 ml) og det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og hadde et sm.p. på 229-231°C.
Eksempel 16
(a) 2- amino- 3, 4- dlhydro- 4, 5- dlmetyl- 7- isobutylimldazo[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-7-isobuty1-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin <eksempel 3"f) (2 g) i tørr eter (50 ml) ble tilsatt til metylmagnesiumjodid (fremstilt fra magnesium (1,17 g) og metyljodid (2,56 ml) i eter (50 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og ble bortsatt over natten. Vandig ammoniumklorid (100 ml, 1%) ble tilsatt og eterlaget fraskilt.
Det vandige lag ble bortsatt i 4 døgn og det faste stoff som krystalliserte ut, ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat og hadde et sm.p. på 265-267°C.
(Hydrokloridet hadde et sm.p. på 142-143°C).
(b) På lignende måte ble 2-amino-3,4-dihydro-4-etyl-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin ble fremstilt fra 2-amino-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) og etyl-magnesiumbromid. Det ble isolert som dets hydrokloridsalt som ble krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og hadde et sm.p. på 170-172°C. (c) 2-amino-3,4-dihydro-4,5-dimetyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 268-271°C (krystallisert fra etylacetat) og dets hydroklorid, sm.p. 252-254°C (krystallisert fra en blanding av etanol og eter) ble fremstilt fra 2-amino-5-metyl-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) og metylmagnesiumjodid.
Eksempel 17
N-( 4- benzy1- 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin-2- yl)- acetamid- hydroklorid
2-amino-5-mety1-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (1,9 g) ble tilsatt til benzylmagnesiumklorid (fremstilt fra benzylklorid (6,3 g) og magnesium (1,2 g)) i eter (400 ml) og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Vandig ammoniumklorid (50 ml, 20%) ble tilsatt og det vandige lag fraskilt og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert bg inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel (100 g). Fraksjoner eluert med etylacetat ble kassert. Fraksjonene eluert med en blanding av etylacetat og metanol (4:1) ble inndampet under dannelse av 2-amino-4-benzyl-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin som en gummi (0,83 g). Denne gummi (0,7 g) og acetylklorid (0,3 g) i iseddik (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Eddiksyre ble avdestillert og residuet krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat under dannelse av et hvitt faststoff, sm.p. 240-241°C.
Eksempel 18
(a) 5-( 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazot5, 1- f]- as-
triazin- 4- yl)- barbitursyre
Barbitursyre (1,36 g) og 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (2 g) i vann (60 ml) ble omrørt i 1,75 timer. Det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra vann under dannelse av et faststoff med sm.p. 256-258°C.
(b) 5-( 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazot5, 1- f]- as triazin- 4- yl) barbitursyre- hydroklorid
5(2-amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-4-yl)barbitursyre (0,5 g) i etanol (10 ml) ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i eter. Det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av metanol og eter og hadde et sm.p. på 200-205°C.
Eksempel 19
2- amino- 3, 4- dihydro- 4( 4, 4- dimetyl- 2, 6- dioksocykloheksyl)-5-metyl- 7- propylimidazot5, 1- f3- as- triazin
2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin
(eksempel 4) (1 g) i vandig etanol (20 ml, 1:1) og 5,5-dimetyl-cykloheksan-1,3-dion (1 g) i vandig etanol (20 ml, 1:1) ble blandet. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket og hadde et sm.p. på 243°C.
Eksempel 20
2- amino- 3, 4- dihydro- 4( p- metoksyfenacyl)- 5- metyl- 7- propylimidazot 5, 1- f]- as- triazin- hydroklorid
2-amino-5-metyl-7-prppylimidazo[5,1-f]-as-triazin
(eksempel 4) (1,9 g), p-metoksyacetofenon (1,65 g) og konsentrert saltsyre (2 ml) i etanol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet behandlet med 2N natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av etyl-
acetat og lett petroleum og hadde et sm.p. på 19 3-195°C. Det faste stoff i etanol (20 ml) ble behandlet med hydrogenklorid i eter. Blandingen ble videre fortynnet med eter og faststoffet som krystalliserte ut fra en blanding av isopropanol og eter,
hadde et sm.p. på 122°C.
Eksempel 21
2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazot5, 1- f3- as- triazin- 4-sulfonsyre
Natriummetabisulfitt (1,5 g) i vann (45 ml) ble tilsatt
til 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 4)
(1,9 g) i etanol (20 ml). Faststoffet ble oppsamlet og tørket
og hadde et sm.p. på 232-234°C.
Eksempel 22
2- dietylamino- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5f1- f]- as- triazln- hydroklorid
N-etyl-N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin-2-yl)acetamid-hydroklorid (eksempel 7) (4,1 g) og litiumaluminiumhydrid (3,3 g) i en blanding av dimetyldigol
(130 ml) og dietyldigol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp
i 24 timer og derefter avkjølt. Vann (3,37 ml) ble tilsatt efterfulgt av vandig natriumhydroksyd (3,3 ml) og vann (9,8 ml). Faststoffet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på aktivt aluminiumoksyd (300 g) under anvendelse av etylacetat som eluent. De første 400 ml av eluatet ble kassert og en fraksjon (900 ml) ble så oppsamlet og inndampet under dannelse av en olje. Denne olje (1,1 g) og palladium på karbon-katalysator (1 g, 10%) i p-cymen (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, avkjølt og filtrert. Filtratet ble rystet med 2N saltsyre (3 x 25 ml) og den vandige syreløsning ble separert og nøytralisert ved tilsetning av kaliumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble
tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet i eter ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i vannfri eter. Faststoffet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter under dannelse av et produkt med sm.p. 83-84°C.
Fremstilling I ( utgangsmateriale)
N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 4- okso- 7- propylimidazot5, 1- f]- as- triazin-2- yl)- 2- fenylacetamld- metansulfonat
En blanding av 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on-hydroklorid (3,0 g), metansulfonylklorid
(1,6 ml, 2,36 g) og fenyleddiksyre (15 g) ble omrørt og oppvarmet ved 140°C i 3,5 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble så fortynnet med eter (75 ml). Det skilte seg ut en olje som forandret seg til et brungult faststoff. Dette ble oppsamlet, vasket med eter og omkrystallisert fra etanol-etylacetat under dannelse av metansulfonatsaltet av fenylacetamidet som hvite nåler, sm.p. 214-219°C.
Ved en lignende fremgangsmåte ble fremstilt: N-(3,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin-2-yl)-propionamid-hydroklorid, sm.p. 252-257°C (sintrer ved 248°C)
(fra etanol-etylacetat).
N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-isobutyramid-hydroklorid, sm.p. 248-255°C (fra etanol). N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-benzamid-metansulfonat, sm.p. 198-200,5°C (fra etylacetat). N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-3,4-dimetoksybenzamid-metansulfonat, sm.p. 211-213,5°C
(fra etanol).
I disse reaksjoner ble toluen brukt som et ko-løsnings-middel.
Fremstilling II ( utgangsmateriale)
2- amino- 7- isopropyl- 5- metylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 4- on N- II-( 3- amino- 2- benzyl- 2, 5- dihydro- 5- okso- as- triazin- 6- yl)-etyl]- isobutyramid
3- amino-2-benzyl-6-(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on (lg) og smørsyreanhydrid (0,75 ml) i 1,4-dioksan (20 ml) ble omrørt i noen timer ved romtemperatur. Eter ble tilsatt og faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra etylacetat. Det hadde et sm.p. på 226-228°C.
På lignende måte ble N- [ 1-(3-amino-2-benzy1-2,5-dihydro-5- okso-as-triazin-6-yl)etyl]-isovalerianamid, sm.p. 149,5°C fremstilt fra 3-amino-2-benzyl-6(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on og isovaleriansyreanhydrid.
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6- yl)etyl]-cykloheksylacetamid, sm.p. 200-202°C (omkrystallisert fra metanol) ble oppnådd fra 3-amino-2-benzyl-6(1-aminoetyl)-as-triazin-5- (2H) -on og cykloheksyleddiksyreanhydrid.
N-[ 1-( 3- amino- 2- benzyl- 2, 5- dihydro- 5- okso- as- triazin- 6- yl)- etyl]-4- metyl- valerianamid
4- metylvaleriansyre (0,5 g) og metylamin (0,44 g) i dioksan (25 ml) ble behandlet med pivaloylklorid (0,5 g) i dioksan (25 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Faststoffet ble frafiltrert og 3-amino-2-benzyl-6-(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on (1 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og eter (300 ml) ble tilsatt. Faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra etanol. Produktet hadde et sm.p. på 188-190°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt fra 3- amino-2-benzyl-6-(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on og den hensiktsmessig syre.
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-3-metyl-valerianamid, sm.p. 212-215°C (fra etanol).
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etylJ-2-metylbutyramid, sm.p. 233-235°C (fra etanol).
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-cyklopentylacetamld, sm.p. 195-196,5°C (fra en blanding av etanol og eter).
N-[ l- ( 3- amino- 4, 5- dlhydro- 5- okso- as- triazin- 6- yl)- etyl]-isobutyramid- hydroklorld
N-[1-(3-amlno-2-benzy1-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etylj-isobutyramid (14,2 g) , 2N saltsyre (50 ml) og palladiumoksyd på karbonkatalysator (2 g) og etanol (250 g) ble rystet med hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under dannelse av et produkt med sm.p. 310-314°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: N-[l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-isovalerianamid, sm.p. 281°C.
N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-cykloheksylacetamid, sm.p. 200-202°C.
N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-4-metylvalerianamid, sm.p. 280-283°C.
N-[l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-3-metylvalerianamid, 298-300°C.
N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-2-metylbutyramid, sm.p. 268-270°C.
N-[l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-cyklopentylacetamid, sm.p. 313-315°C.
2- amino- 7- isopropyl- 5- metylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 4-( 3H)- on N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-isobutyramid (1 g) i polyfosforsyre (10 g) ble oppvarmet ved 150°C i 1 time, avkjølt og hellet over is. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under dannelse av et produkt med sm.p. 310-314°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2-amino-7-isobuty1-5-metylimidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 251°C.
2-amino-7-cykloheksylmetyl-5-metylimidazo[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 278-283°C.
2-amino-5-metyl-7(3-metylbutyl)imidazot 5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 251-255°C.
2-amino-5-7(2-metylbutyl)imidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 220-232°C.
2-amino-5-metyl-7(1-metylbutyl)imidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 262-268°C.
2-amino-7-cyklopentyImetyl-5-metylimidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 159-160°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo[5,1-f]-as-triaziner med den generelle formel
hvor X og Y kan bety hydrogen eller sammen danner en binding, og 1*2, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
en alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper,
en alkanoylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en benzoylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, eller en alkylsulfonylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer i alkyIdelen, R3 betyr et hydrogenatom,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe,
en alkenylgruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere metoksygrupper,
R4 betyr et hydrogenatom, eller
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
R5 betyr et hydrogenatom,
en fenylgruppe,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en C^-Cy cykloalkylgruppe,
og farmakologisk godtagbare salter derav, og addisjonsprodukter med barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion, p-metoksyacetofenon og sulfonsyre, karakterisert ved at et imidazotriazinon med formelen:
hvor R^, R2, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og derefter utføres eventuelt ett eller flere av de følgende ytterligere trinn: (a) for fremstilling av de forbindelser hvor X og Y betyr en ytterligere binding, dehydrogeneres forbindelsen med formel I hvor X og Y begge betyr hydrogen, (b) for fremstilling av forbindelser hvor R^ og/eller R2 betyr en alkanoyl-, en eventuelt med et halogenatom substituert benzoyl- eller en alkansulfonylgruppe, acyleres forbindelsen med formel I hvor R^ og/eller R2 betyr hydrogen, alkyl eller en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, (c) for fremstilling av forbindelser hvor R^ og/eller R2 er alkyl eller alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en-fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, reduseres forbindelser med formel I hvor R^ og/eller R2 er alkanoyl som kan være substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, (d) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, utskiftes hydrogenatomet i R^-stillingen med en gruppe som er forskjellig fra hydrogen, under anvendelse av en organometallisk forbindelse, (e) for fremstilling av addisjonsprodukter av forbindelsen med formel I, omsettes en forbindelse med formel I hvor X og Y betyr en ytterligere binding, med natriummetabisulfitt, barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion eller p-metoksyacetofenon, (f) for fremstilling av et farmakologisk godtagbart salt, omdannes forbindelsen med formel I til et slikt salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-amino-5-metyl-7-propyl-imidazo f 5,1-f]-as-triazin, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R1 og R2 er hydrogen, R4 er metyl og R^ er propyl, og den dannede forbindelse underkastes dehydrogenering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB55373*[A GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1973-01-04 | Imidazotriazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO140301B true NO140301B (no) | 1979-04-30 |
| NO140301C NO140301C (no) | 1979-08-08 |
Family
ID=9706420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4843/73A NO140301C (no) | 1973-01-04 | 1973-12-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3941785A (no) |
| JP (1) | JPS4995994A (no) |
| AT (1) | AT336029B (no) |
| AU (1) | AU474078B2 (no) |
| BE (1) | BE809369A (no) |
| CA (1) | CA1005057A (no) |
| CH (1) | CH618170A5 (no) |
| DE (1) | DE2364076A1 (no) |
| ES (1) | ES422001A1 (no) |
| FI (1) | FI57260C (no) |
| FR (1) | FR2213058B1 (no) |
| GB (1) | GB1457873A (no) |
| IE (1) | IE38681B1 (no) |
| IL (1) | IL43872A (no) |
| LU (1) | LU69099A1 (no) |
| NL (1) | NL7400095A (no) |
| NO (1) | NO140301C (no) |
| SE (1) | SE408179B (no) |
| ZA (1) | ZA739534B (no) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| US4096257A (en) * | 1977-05-23 | 1978-06-20 | American Cyanamid Company | Substituted imidazo [1,2-d]-as-triazines |
| US4107309A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-15 | American Cyanamid Company | Substituted imidazo[1,2-d]-as-triazines |
| US4126444A (en) * | 1977-11-22 | 1978-11-21 | American Cynamid Company | Substituted imidazo (1,5-D)-as-triazin-4-ols, and herbicidal use thereof |
| US4308384A (en) * | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| DD244681A3 (de) * | 1985-12-02 | 1987-04-15 | Zeiss Jena Veb Carl | Vorrichtung zur positionierung von enden flexibler lichtleitelemente |
| US6624181B1 (en) * | 1997-02-28 | 2003-09-23 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination |
| WO1999024433A1 (de) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| TR200100500T2 (tr) | 1998-08-26 | 2001-06-21 | Smithkline Beecham Corporation | Pulmoner hastalıkların tedavisi için terapiler |
| MXPA02001830A (es) * | 1999-08-21 | 2002-08-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor. |
| DE50209015D1 (de) * | 2001-05-09 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | NEUE VERWENDUNG VON 2-Ä2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylÜ-5-methyl-7-propyl-3H-imidazoÄ5,1-fÜÄ1,2,4Ütriazin-4-on |
| GB0113343D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel Heterocycles 2 |
| GB0113344D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel heterocycles 3 |
| DE10130167A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10230605A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
| DE10230604A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| US7462614B2 (en) * | 2003-04-01 | 2008-12-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazotriazine compounds |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| AU2006299232A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| JP2009513672A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007104035A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| AU2007292848A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20080103165A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-05-01 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| JP2010532319A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-10-07 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤 |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
-
1973
- 1973-01-04 GB GB55373*[A patent/GB1457873A/en not_active Expired
- 1973-12-18 FI FI3900/73A patent/FI57260C/fi active
- 1973-12-18 NO NO4843/73A patent/NO140301C/no unknown
- 1973-12-18 ZA ZA739534A patent/ZA739534B/xx unknown
- 1973-12-19 AU AU63774/73A patent/AU474078B2/en not_active Expired
- 1973-12-20 IL IL43872A patent/IL43872A/xx unknown
- 1973-12-21 DE DE2364076A patent/DE2364076A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-26 US US05/427,558 patent/US3941785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-28 CA CA189,199A patent/CA1005057A/en not_active Expired
- 1973-12-28 FR FR7346979A patent/FR2213058B1/fr not_active Expired
- 1973-12-31 IE IE2345/73A patent/IE38681B1/xx unknown
- 1973-12-31 JP JP49004782A patent/JPS4995994A/ja active Pending
-
1974
- 1974-01-02 CH CH9274A patent/CH618170A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-02 LU LU69099A patent/LU69099A1/xx unknown
- 1974-01-02 AT AT2374A patent/AT336029B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 ES ES422001A patent/ES422001A1/es not_active Expired
- 1974-01-03 SE SE7400062A patent/SE408179B/xx unknown
- 1974-01-03 BE BE139496A patent/BE809369A/xx unknown
- 1974-01-04 NL NL7400095A patent/NL7400095A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6377473A (en) | 1975-06-19 |
| CH618170A5 (no) | 1980-07-15 |
| FR2213058A1 (no) | 1974-08-02 |
| US3941785A (en) | 1976-03-02 |
| IL43872A0 (en) | 1974-03-14 |
| FI57260B (fi) | 1980-03-31 |
| AU474078B2 (en) | 1976-07-15 |
| AT336029B (de) | 1977-04-12 |
| ES422001A1 (es) | 1976-08-01 |
| FI57260C (fi) | 1980-07-10 |
| FR2213058B1 (no) | 1977-07-01 |
| ATA2374A (de) | 1976-08-15 |
| JPS4995994A (no) | 1974-09-11 |
| BE809369A (fr) | 1974-07-03 |
| CA1005057A (en) | 1977-02-08 |
| IE38681B1 (en) | 1978-05-10 |
| NL7400095A (no) | 1974-07-08 |
| IE38681L (en) | 1974-07-04 |
| SE408179B (sv) | 1979-05-21 |
| IL43872A (en) | 1979-01-31 |
| LU69099A1 (no) | 1974-04-02 |
| ZA739534B (en) | 1974-11-27 |
| NO140301C (no) | 1979-08-08 |
| DE2364076A1 (de) | 1974-07-18 |
| GB1457873A (en) | 1976-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO140301B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner | |
| RU2269529C2 (ru) | Производные 8-хинолинксантина и 8-изохинолинксантина в качестве ингибиторов фосфоэстеразы pde 5 | |
| US5696124A (en) | Xanthine derivatives with adenosine-antagonistic activity | |
| US3517005A (en) | Certain 2- and 4-substituted quinazolines | |
| CA1336715C (en) | 8-(4-piperidinyl)-4h-1-benzopyran-4-one derivatives and their use | |
| US4011258A (en) | Orally active bronchospasmolytic compounds | |
| EP1318981A2 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor | |
| AU2002210474A1 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives as ligands for the neuropetide Y receptor | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5654309A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, their production and use | |
| NO140589B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater | |
| NO822643L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse. | |
| OA10584A (en) | Tetracyclic derivatives process of preparation anduse | |
| EP0001735A1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| JPH11501926A (ja) | ６−アリールピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、並びにその組成物及び使用法 | |
| JPH01131178A (ja) | ケトン誘導体 | |
| AU593844B2 (en) | N-substituted diphenylpiperidines | |
| JPS60163861A (ja) | 抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピロリジノール類およびピペリジノール類 | |
| Miller et al. | Synthesis and biological evaluation of fragmented derivatives of tetrahydroisoquinolines. 2. Trimetoquinol studies | |
| US4260762A (en) | Octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
| NO169835B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater | |
| US3753992A (en) | Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof |