CH618170A5 - - Google Patents

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CH618170A5
CH618170A5 CH9274A CH9274A CH618170A5 CH 618170 A5 CH618170 A5 CH 618170A5 CH 9274 A CH9274 A CH 9274A CH 9274 A CH9274 A CH 9274A CH 618170 A5 CH618170 A5 CH 618170A5
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CH
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amino
dihydro
triazin
methyl
radical
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CH9274A
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Robert William Clarke
David Hartley
Alexander William Oxford
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Allen & Hanburys Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazotriazinen und nach diesem Verfahren hergestellte Imi-dazotriazine mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften.
Aus dem Schweizer Patent Nr. 594 671 ist bereits ein Imi-dazotriazinon der Formel it
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R'
bekannt, in der R"2 und R'3 gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen mit wenigstens einer Phenylgruppe substituierten Alkyl- oder Alkenylrest, R"a das gleiche wie R"2 und R'3 oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R'4 und R's das gleiche wie R"2 und R'3 oder eine Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten.
Diese Imidazotriazinone sind als Spasmolytika und Pho-sphodiesterase-Inhibitoren verwendbar. Erfindungsgemäss wurde nun festgestellt, dass im wesentlichen durch Verwendung eines anderen Substituenten in der 4-Stellung in der oben genannten Formel Imidazotriazine erzeugt werden können, die etwa die gleiche Wirkung wie die vorgenannten Imidazotriazinone haben und ausserdem herztonische und diuretische Eigenschaften besitzen. Diese Imidazotriazine können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Asthma und Bronchitis verwendet werden, die durch eine Verengung des Bronchialmuskels hervorgerufen werden. Man kann sie auch zur Behandlung von Lungenödemen und Stauunginsuffizienz des Herzens einsetzen. Diese Imidazotriazine sind auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, z. B. der Psoriasis, geeignet und einige von ihnen können auch für die Behandlung der Gicht eingesetzt werden, da sie Xanthinoxidase-Inhibitoren sind.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Imidazotriazinen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen
N
2
R
3
in der Rt und R2 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierten Alkyl- oder Alkansulfonylrest, R3 ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R5 ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen gegebenenfalls mit einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazotriazinon der allgemeinen Formel in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung und R'i und R'2 die gleiche Bedeutung wie Ri und R2 haben oder eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroyl-Gruppe darstellen, reduziert.
Für R2 bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthylrest.
Für R4 bevorzugt ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methylrest.
Für Rs bevorzugt ist ein Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, Cyclopentylmethyl-oder Cyclohexylmethylrest, oder ein Arylrest, insbesondere ein Phenylrest.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der eines der Symbole Ra oder R2 eine Alkansulfonylgruppe und das andere Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, kann man eine Verbindung der Formel I, in der eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, entsprechend acylieren.
Das Alkansulfonylderivat, z. B. Methansulfonylderivat,
wird am besten durch Umsetzung des entsprechenden Alkan-sulfonsäureanhydrids hergestellt. Diese Acylierungsreaktionen können gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Imidazotriazine besitzen Bronchodilator-Wirkung. In Standardtestverfahren (vgl. H. Konsett und R, Rössler, Arch. exp. Path. Pharmakol. 195 [1940], Seite 71 bis 74) vermindern sie beim Meerschweinchen die durch Spasmogene, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin und Acetylcholin, hervorgerufenen Bronchospasmen. Zum Beispiel ist 2-Amino-5-methyl-7-propyIimidazo-[5,l-f|-as-triazin-hydrochlorid wirksamer als die standardnichtadrenergi-schen Bronchodilatoren, wie Cholintheophyllinat. Die erfindungsgemäss hergestellten Imidazotriazine sind Inhibitoren des Enzyms Phosphodiesterase. Dieses Enzym baut das für den Bronchodilatormechanismus wichtige Cycloadenosinmono-phosphat ab. Bei einer Konzentration von 5 x KT6 Mol ist 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-hydro-chlorid 8- bis lOmal wirksamer als Cholintheophyllinat.
Die erfindungsgemäss hergestellten Imidazotriazine werden im allgemeinen in Form ihrer physiologischen verträglichen Salze verwendet.
Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Maleate und Tartrate.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können mit anderen Verbindungen, wie a-(tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xylol-a,a'-diol und l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, die eine stimulierende/3-Adrenore-zeptor-Wirkung besitzen, kombiniert werden. Diese Verbindungen und die erfindungsgemäss hergestellten Imidazotriazine haben oft eine syriergistische Wirkung.
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,1 -f]-as-triazin
5 g 2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on-hydrochIorid und 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran werden 78 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird vorsichtig mit 11,6 ml Wasser, dann mit 2,9 ml 15prozentiger wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird mit Äthylacetat angerieben. Das Produkt kristallisiert aus Äthylacetat, Fp. 242 bis 246° C.
b) 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-hydrochlorid
2 g 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin in Äthanol werden mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält einen weissen Feststoff, Fp. 263° C (Zersetzung).
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
c) 2-Amino-3,4-dihydro-7-isopropyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 284 bis 286° C (umkristallisiert aus Äthanol/Äthylacetat), und sein Hydrochlorid, Fp. 210 bis 212° C, aus 2-Amino-7-isopropyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on.
d) 2-Ammo-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 258 bis 263° C (Wasser/Methanol), und sein Hydrochlorid, Fp. 225 bis 228° C, aus 2-Amino-7-isobu-tyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on.
e) 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-phenylimidazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 262 bis 264° C (umkristallisiert aus Metha-nol/Äthylacetat), und sein Hydrochlorid, Fp. 328 bis 331° C, aus 2-Amino-5-methyl-7-phenylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3Il)-on.
f) 2-Amino-7-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5-methylimi-dazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 228 bis 230° C (Äthylacetat/ Äther), aus 2-Amino-7-cyclohexylmethyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on.
g) 2 -Amino-7-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5 -methylimi-dazo-[5,1-f ]-as-triazin-hydrogenmaleat
0,7 g 2-Amino-7-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5-methyl-imidazo-[5,l-f]-as-triazin in 50 ml Äthanol werden mit 0,4 g Maleinsäure in 50 ml Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält einen weissen Feststoff, Fp. 130 bis 133° C.
Beispiel 2
a) 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-(2-methylbutyl)-imi-dazo-[5,1-f]-as-triazin
1,7 g 2-Amino-5-methyl-7-(2-methylbutyl)-imidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on und 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml frischdestilliertem Diglykoldimethyläther werden gerührt und auf 100° C 4,5 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit 1 ml Wasser, dann mit 2 ml 2n-Natriumhydroxid und 1 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristalli-sert. Man erhält in 63prozentiger Ausbeute ein Produkt mit einem Fp. von 207 bis 213° C. Durch Behandeln einer äthanolischen Lösung des Produkts mit Chlorwasserstoff in Äther erhält man das Hydrochlorid, Fp. 203 bis 205,5° C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
b) 2-Amino-7-cyclopentylmethyl-3,4-dihydro-5-methyl-imidazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 194 bis 198° C, Ausbeute: 49 Prozent, und sein Hydrochlorid, Fp. 255 bis 257° C, aus 2-Amino-7-cyclopentylmethyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on.
c) 2-Amino-3,4-dihydro-7-(3-methylbutyl)-imidazo-[5,l-f]-as-triazin-hydrochlorid, Fp. 167 bis 172° C (Äthanol/Äthylacetat) aus 2-Amino-5-methyl-7-(3-methylbutyl)-imidazo-[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on.
d) 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyI-7-(l-methylpro-pyl)-imidazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 275 bis 290° C, und sein Dihydrochlorid, Fp. 170 bis 187°C, aus 2-Amino-5-methyl-7-(l-methylpropyl)-imidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on.
Beispiel 3
a) 2-Propylamino-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]as-tria-zin-hydrochlorid
1,44 g 2-Propylamino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimid-azo-[5,l-f]-as-triazin und 2,8 g lOprozentiges Palladium auf Kohle in 100 ml p-Cymol werden 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird dreimal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Man erhält einen Feststoff, Fp. 201 bis 206° C.
b) 2-Amino-7-isobutyl-5-methylimidazo-[5,l -f[-as-triazin, Fp. 84 bis 86° C, in 72prozentiger Ausbeute aus 2-Amino-
3,4-dihydro-7 -isobutyl-5 -methylimidazo-[5,1 -f] -as-triazin (Beispiel ld). Das Hydrogenmaleat hat einen Fp. von 178 bis 180° C (Methanol/Äther).
Beispiel 4
2-Amino-5-methyl-7-propylimidazo-[5,1 -f]-as-triazin-hy-drochlorid
1 g 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin (Beispiel la) und 3 g Palladium auf Kohle in 100 ml Decalin werden 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und abgekühlt, dann zweimal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit 2n Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über 50 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,32 g eines gelben Feststoffes, der in Äthylacetat gelöst wird. Die Lösung wird mit Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid hat einen Fp. von 146° C.
Beispiel 5
N-(3,4-Dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-tria-zin-2-yl)-methansulfonamid-methansulfonat
2,5 g 2-Amino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-hydrochIorid (Beispiel lb) in 12 gMethan-sulfonsäurehydrid werden 2 Stunden auf 140° C erhitzt, dann abgekühlt.
Das Gemisch wird einige Male mit Äther behandelt. Der Feststoff wird dann aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 209 bis 222° C, Ausbeute: 68 Prozent.
Beispiel 6
a) 2-Propylamino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,1 -f ] -as-triazin-hydrochlorid
5,08 g N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-propionamid-hydrochlorid und 5 g Li5
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thiumaluminiumhydrid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran werden gerührt und 60 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und tropfenweise mit 5 ml Wasser, dann 5 ml 5n Natriumhydroxid und 15 ml Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Man erhält einen Feststoff, der aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert wird, Fp. 264 bis 272° C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
b) 2-BenzyIamino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazm-hydrochlorid aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyI-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-benzamid, Fp. 235 bis 240° C.
c) 2-(2-Phenyläthylamino)-3,4-dihydro-5-methyl-7-pro-pylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-hydrochlorid, Fp. 195 bis 200° C, aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-phenylacetamid-methansulfonat.
d) 2-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 120 bis 123° C, in 66prozentiger Ausbeute aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyI-7-propyIimidazo-[5,l-f|-as-triazin-2-yl)-3,4-dimethoxy-benzamid-methansulfonat.
e) 2-Äthylamino-3,4:dihydro-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-hydrogenmaleat, Fp. 129 bis 130,5° C, aus N-(3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid-hydrochlorid.
f) 2-Isoamylamino-3,4-dihydro-5-methyl-7-propylimida-zo-[5,l-f]-as-triazin, Fp. 157 bis 167° C, und sein Hydrochlorid, Fp. 271 bis 276° C, aus N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7 -propylimidazo- [5,1 -f] -as-triazin-2-yl) -isobutyramid-hy-drochlorid.
Beispiel 7
N-(3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-2-phenylacetamid-methansulfonat
Ein Gemisch von 3,0 g 2-Amino-5-methyl-7-propylimida-zo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on-hydrochlorid, 1,6 ml (2,36 g) Methansulfonylchlorid und 15 g Phenylessigsäure wird gerührt, 3V2 Stunden auf 140° C erhitzt und dann abgekühlt. Nach der Zugabe von 75 ml Äther scheidet sich ein Öl ab, das sich in einen rötlich braunen Feststoff umwandelt. Dieser Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält weisse Nadeln, Fp. 214 bis 219° C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
N-(3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl-propionamid-hydrochlorid, Fp. 252 bis 257° C (sintert bei 2480 C), (Äthanol/Äthylacetat).
N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-isobutyramid-hydrochlorid, Fp. 248 bis 255° C (Äthanol).
N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-benzamid-methansulfonat, Fp. 198 bis 200,5° C (Äthylacetat).
N-(3,4-Dihydro-4-oxo-5-methyl-7-propylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamid-methansulfonat, Fp. 211 bis 213,5° C (Äthanol).
Bei der Herstellung dieser Verbindungen wird Toluol als Zweites Lösungsmittel mitverwendet.
Beispiel 8
2 - Amino-7-isopropyl-5 -methylimidazo- [5, 1 -f]- as-triazin-4-on
N-[l-(3-Amino-2-bezyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-isobutyramid.
1 g 3-Amino-2-benzyl-6-(l-aminoäthyI)-as-triazin-5(2H)-on und 0,75 ml Isobuttersäureanhydrid in 20 ml 1,4-
Dioxan werden einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Äther versetzt, der dabei ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 226 bis 288° C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt: N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-isovaleramid, Fp. 149,5° C, aus 3-Amino-2-benzyl-6-(l-aminoäthyl)-as-triazin-5(2H)-on und Isovaleriansäurean-hydrid.
N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-cyclohexylacetamid, Fp. 200 bis 202° C (umkristallisiert aus Methanol) aus 3-Amino-2-benzyl-6-(l-aminoäthyl)-as-triazin-5(2H)-on und Cyclohexylessigsäureanhydrid.
N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl) -äthyl] -4 -methylvaleramid
0,5 g 4-Methylvaleriansäure und 0,44 g Methylamin in 25 ml Dioxan werden mit 0,5 g Pivaloylchlorid in 25 ml Dio-xan versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit 1 g 3-Amino-2-benzyI-6-(l-aminoäthyl)-as-triazin-5(2H)-on versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 300 ml Äther versetzt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol umrkistallisiert, Fp. 188 bis 190° C.
Entsprechend werden aus 3-Amino-2-benzyl-6-(l-amino-äthyl)-as-triazin-5(2H)-on und der entsprechenden Säure folgende Verbindungen hergestellt:
N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-3-methylvaleramid, Fp. 212 bis 215° C (Äthanol). N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-2-methylbutyramid, Fp. 233 bis 235° C (Äthanol). N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyfj-cyclopentylacetamid, Fp. 195 bis 196,5° C (Äthanol/Äther).
N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]iso-butyramid-hydrochlorid:
14,2 g N-[l-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-tria-zin-6-yl)-äthyl]-isobutyramid, 50 ml 2n Salzsäure, 2 g Palladiumoxid auf Kohle und 250 ml Äthanol werden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft.
Man erhält einen Feststoff, Fp. 310 bis 314° C. Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-iso-
valeramid, Fp. 281° C. N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-cy-
clohexylacetamid, Fp. 200 bis 202° C. N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-äs-triazin-6-yl)-äthyl]-4-
methylvaleramid, Fp. 280 bis 283° C. N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-3-
methylvaleramid, Fp. 298 bis 300° C. N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-2-
methylbutyramid, Fp. 268 bis 270° C. N-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-cy-
clopentylacetamid, Fp. 313 bis 315° C. 2-Amino-7-isopropyl-5-methylimidazo-[5,l-f|-as-triazin-4-(3H)-on
1 gN-[l-(3-Amino-4,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl]-isobutyramid in 10 g Polyphosphorsäure wird eine Stunde auf 150° C erhitzt, dann abgekühlt und in Eis gegossen. Die Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält einen Feststoff, Fp. 310 bis 314° C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:
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2-Amino-7-isobutyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on, Fp. 251° C.
2-Amino-7-cyclohexylmethyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-tria-
zin-4(3H)-on, Fp. 278 bis 283 ° C. 2-Amino-5-methyl-7-(3-methylbutyl)-imidazo-[5,lf]-as-tria-zin-4(3H)-on, Fp. 251 bis 255° C.
2-Amino-5-methyl-7-(2-methylbutyl)-imidazo-[5,l-f]-as-tria-zin-4(3H)-on, Fp. 220 bis 232° C.
2-Amino-5 -methyl-7-(1 -methylbutyl)-imidazo-[5,1 -f]-as-tria-zin-4(3H)-on, Fp. 262 bis 268° C.
5 2-Amino-7-cyclopentylmethyl-5-methylimidazo-[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on, Fp. 159 bis 160° C.

Claims (4)

  1. 618 170
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von Imidazotriazinen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen
    R_ H.
    3 ^
    R1R2N
    in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierten Alkyl- oder Alkansulfonylrest, R3 ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und Rs ein
    (I)
    20 Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen gegebenenfalls mit einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazotriazinon der allgemeinen Formel
    (II)
    in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung und R't und R'2 die gleiche Bedeutung wie Ri und R2 haben oder eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe darstellen, reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole Ri und R2 eine Alkansulfonyl-gruppe und das andere Wasserstoff oder eine Alkyl- oder
    45
    Aralkylgruppe darstellt, eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der eines der Symbole Rt und R2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, entsprechend acyliert.
  3. 3. Imidazotriazine der allgemeinen Formel I, hergestellt gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch 1.
  4. 4. Verwendung eines Imidazotriazins gemäss Patentanspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    RlV*
    (III)
    durch Dehydrierung.
    3
    618 170
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