DE1695929A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-hydroxy-2-imino-6-alkylpyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-hydroxy-2-imino-6-alkylpyrimidinenInfo
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Description
Dr. Walter Beil
Alfr κ? Hoeppenar
Dr. Haus Joachim WoÄ "
Dr. Hans Chr. BeU Λ 7 ΓλΚ %ϊ&7
Unsere Nr. 13 586 -
The Uplohn Company, Kalamazoo (Michigan,
Verfahren zur Herstellung neuer !,S-
6-alkyIpyrimidinen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung neuer 1,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkylpyrimidinen
der Formel IA, -
und 1,e-Dihydro-l-hydroxy-S-niedrig-alkyl-S-iminopyrimidinen der
Formel IB, /
, 109820/2223
NH
IB
worin R die Gruppierung—Ii^ u , (worin R3 und R4 Wasserstoff,
niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cykloalkyl bedeuten, mit der Bedingung, dass R3
und R^ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind) und die heterocyclischen
Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Octamethylenimino,
Morptiolino und 4-Niedrig-alkylpiperazinyl, wobei jede
dieser heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen 0 bis
3 niedrige Alkyle enthalten kann, wobei jeweils ein Stickstoffatom
dieser heterocyclischen Gruppen der Verknüpfungspunkt von R mit dem Ring der obigen Formel ist. Wenn R N
ist,
dann können R3 und R^ gleich oder verschieden von ' einander sein.
Wenn R eine heterocyclische Gruppe ist, dann können die damit verknüpften Alkylgruppen alle· verschieden voneinander sein oder
zwei von ihnen, oder alle können einander gleich sein. R-^ ist eine
niedrige Alkylgruppe und R2 ist Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe,
Brom, Chlor, die Nitrogruppe, eine Aminogruppe, gleich R wie oben definiert oder die Gruppierung —S—^ 3*c 5 » worin
RK Wasserstoff, Brom,
0 -Z-
0 -Z-
109820/2223
Chlor, Fluor, dieNitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine nicdri^o
Alkylgruppe, ist.
Die obige Bezifferung des Pyrimidinkerns wird im
folgenden für die Bezeichnung der verschiedenen Verbindungen
ausschl-iesslich angewendet.
Die neuen, erfindungsgemässen 1-Hydroxypyrimidine
können auch noch durch andere Formeln nln (Hr oben aufteKwU^iu-vn
Formeln IA und IB dargestellt werden. In Bezug auf Formeln IA und IB sind unter anderen Beispielen für solche Formeln die
folgenden:
NHs
IA1
Die Verbindungen der Formeln IA1, IA2, IB1 und
IB2 sind mit den Verbindungen der Formeln IA und IB tautomer.
Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf die Formeln
IA und IB Bezug genommen. Es versteht sich jedoch, dass die
neuen, erfindungsgemässen Verbindungen wahrscheinlich Mischungen
109820/2223
der tautomeren Formen sind, wobei ihre Zusammensetzung von verschiedenen
Faktoren, wie der Art von R, R·^ und Rg und der Umgebüngyabhängen.
In manchen Fällen kann die eine oder andere Form überwiegen. ~
Beispiele für niedrige Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und ihre
isomeren Formen.
Beispiele für niedrige Alkenylgruppen sind Allyl,
1-Methylallyl, 2-Methylallyl (Methallyl), 2-Butenyl (Crotyl),
3-Butenyl, 1,2-Dimethylallyl, 1,1-Dimethylallyl, 2-Aethylallyl,
l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Pentenyl,
2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,1,2-Trimethylallyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl,
l-Aethyl-2-butenyl, 4-Methyl-2-pentenyl,
2-Aethyl-2-pentenyl, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl,
5-Octenyl·,· l,4-Dimethyl-4-hexenyl und ähnliche. Beispiele
für niedrige Cycloalkylgruppen sind Cyclop(rcpyl,2-Meth3'-1-cyclopropyl,
2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl,
2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl,
3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl,
Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isöpropylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
Beispiele für niedrige Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-Pentylhexyl,
5-Phenyl-2-methylpentyl, 1-Naphthylmethyl |2- (1-Naphthyl) -äthy 1 -,
2- (2-Naphthyl)-äthyl und dergleichen.
Beispiele für heterocyclische Gruppen,,die von
·— ·. 109820/2223
R umfasst wer den^ sind zusätzlich zu den bereits oben erwähnten
2-Methylaziridinyl, 2-Aethylaziridinyl, 2-Butylaziridinyl,
2,3-Dimethylaziridinyl, 2,2-Dimethyläziridinyl, 2-Methylazetidinyl'
3-Methyläzetidinyl, 2-Octylazetidinyl, 2,2-Dimethylazetidinyl,
3,3-Diäthylazetidinyl, 2,4,4-Trimethylazetidinyl, 2,3,4-Trimethylazetidinyl,
2-Methylpyrrolidinyl, 3-Butylpyrrolidinyl, 2-Isohexylpyrrolidinyl,
2,3-Dimethylpyrrolidinyl, 2,2-Dimethyl-'
pyrrolidinyl, 2,5-Diäthylpyrrolidinyl, 3-tert.-Butylpyrrolidinyl,
2,3,5-Trimethylpyrrolidinyl, 3,4-Dioctylpyrrolidinyl, 2-Methylpiperidino,
3-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino, 3-Isopropylpiperidino,
4-tert.-Butylpiperidino, 2-Methyl-5-äthyl- *
piperidino, 3,5-Dipentylpiperidino, 2,4,6-Trimethylpiperidino,'
2,6-Dimethyl-4-octy!piperidino, 2,3,5-Triäthy!piperidino, 2-Aethylhexahydroazepinyl,
4-tert.-Butylhexahydroazepinyl, 3-Heptylhexahydroazepinyl,
2,4-Dimethylhexahydroazepinyl, 3,3-Dimethylhexahydroazepinyl,
2,4,6-Tripropylhexahydroazepinyl,
2-Methylheptamethylenimino, 5-Butylheptamethylenimino, 2,4-Diisopropylheptamethylenimino,
3,3-Diäthylheptamethylenimino,
2,5,8-Trimethylheptamethylenimino, 3-Methyloctamethyleniniino,
2,9-DiäthyloGtamethylenimino, 4-Isooctyloctamethylenimino, 2-
" I
AethylmprpholinQ, 2-Methyl-5-äthylmorpholino, 3,3-Dimethyl- 1^
morphoüno, 2, £-Di-tert. -butylmorpholino, 4-Methylpiperazinyl,
4-Isopropylpiperazinyl und ähnliche. Bei jedem dieser Beispiele
heterocyclischer Gruppen befindet sich die freie Bindung und damit der Verknüpfungspunkt mit einem Kohlenstoffatom des
Pyrimidirirings am heterocyclischen Stickstoffatom.
Die neuen 1-Hydroxypyrimidine der Formeln IA und
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IB sind Amine und kommen entweder in der nicht protonisierten
oder freien Basenform oder in der protonisierten oder Säureadditionsform, in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Umgebung,
vor. Sie bilden stabile Protonate, d.h. einfache oder doppelte Säureaddtionssalze, wenn sie mit geeigneten Säuren neutralisiert
mit
werden, z.B./Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Pikrln- und Milchsäure und ..,ähnlichen. Diese Säureadcütionssalze sind für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll. Die freien Basen sind als Säureataeptor bei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säure^wie sie bei chemischen Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreaktionei^bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.
werden, z.B./Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Pikrln- und Milchsäure und ..,ähnlichen. Diese Säureadcütionssalze sind für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll. Die freien Basen sind als Säureataeptor bei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säure^wie sie bei chemischen Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreaktionei^bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.
Die neuen Verbindungen der Formeln IA und IB bilden mit Fluokieselsäure Salze, die gemäss U.S.Patenten 1,915,334 und
2,075,359 als Mottenschutzmittel verwendbar sind. Sie bilden auch Salze mit Thiocyansäure, welche mit Formaldehyd zu harzartigen
Stoffen, die nach den U.S.Patenten 2,425,320 und 2,606,155 als Antibeizmittel anwendbar sind, kondensiert werden
können.
Die erfindungsgemässen 1-Hydroxypyrimidine der
Formeln IA und IB bilden auch Salze, mit Penicillinen. Diese Salze haben Löslichkeitseigenschaften, die sie beiader Isolierung
und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin
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wertvoll" machen. Diese Salze können entweder durch Neutralisation
der freien Base einer Verbindung der Formeln IA oder IB mit der freien Säure eines Penicillins oder durcnmetathetischen
Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IA oder IB, z.B. des Chloridions eines HydroChlorids,
mit dem Anion eines Penicillins, hergestellt werden.
Die neuen 1-Hydroxypyrimidine der Formeln IA und IB bilden bei Behandlung mit Acylierungsmitteln, zum Beispiel
Carbonsäureanhydriden oder CarbonsäureChloriden, N-Acylderivate von Carbonsäuren. Diese N-Acylderivate können einzelne Verbindungen
oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Art des
1-Hydroxypyrimidins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen. N-Acylderivate, die aus 1-Hydroxypyrimidinen
aus Formeln IA und IB erhalten werden, können durch die folgenden
Formeln dargestellt werden:
N-T
und
HA
IIB
worin R, R1 und Rg wie oben definiert sind und Y, das Acylradikal
einer Carbonsäure ist.
Die N-Acylderivate der Formeln IIÄ und IIB können
zur Qualitätssteigerung der freien Basen der 1-Hydroxypyrimidine der Formeln IA oder IB verwendet warden. Letztgenannte Ver-
—7 -
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ϊ "■ ■"■? ,^
bindung kann in ein N-Acylderivat überführt werden, dieses
kann nach üblichen Methoden, z.B. Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, und das gereinigte N-Aceiderivat
kann desacyliert werden, vorteilhafterweise durch Alkoholyse.
• Die N-Acylderivate der Dihydropyrimidine der
Formeln HA und HB können durch andere Formeln dargestellt werden.
• Wie die Verbindungen der Formeln IA-und IB sind die N-Acylderivate
der Formeln HA und HB wahrscheinlich Mischungen
tautomerer Formen, wobei die Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Substituenten und der Acylradikale
und der Umgebung abhängen. In einigen Fällen kann die eine oder die andere Form überwiegen. Der Einfachheit halber werden die
Formeln HA und HB verwendet, wobei die anderen tautomeren
Formen nicht ausgeschlossen werden.
N-Acylderivate der Formeln HA und HB sind Amine und kommen entweder in der nicht protonisierten (freie Base)
Form oder in der protonisierten (Säureadditionssalz) Form vor, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden bei der Neutralisation
mit geeigneten starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoff, Schwefel-, Phosphor- und Perchlorsäure und ähnlichen, Protonate. Diese
Säureadditionssalze sind zur Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen der N-Acylderivate wertvoll.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, darunter die freien Basen der Formeln IA und IB, deren Säureadditionssalze,
die N-Acylderivate der Formeln HA und HB und deren Säureadditionssalze, besitzen pharmakologische Wirksamkeit. Sie
sind beispielsweise bei Vögeln und Säugetieren, sowie auch bei Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel, die
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vasodilatatorische Wirksamkeit besitzen, wirksam und sie sind
wertvoll als ;blutdruck-senkende Mittel und zur Behandlung des
Schocks.' Sie sind ausserdem nützlich als Mittel zur Einschränkung
der Fruchtbarkeit, als Mittel gegen Viren, als antiinflaminatori-'
sehe Mittel,sowie als Mittel zur Stimulierung des Zentral-
. nervensystems. Bei Versuchstieren, beispielsweise bei Ratten
und Hunden, verursachen diese Verbindungen auch Elektrolyt- und Wasserretention und sind daher nützlich^ um bei Versuchstieren
eine mehr als normale Menge von Natrium- , Kalium- und
■ Chloridionen, sowie Wasser zu erzeugen. Solche Tiere sind
bei pharmakologischen Untersuchungen, z.B. bei der Suche nach
Verbindungen mit möglicher ■diuretischer Aktivität und bei
der Erforschung der Wirkung bekannter Diuretica nützlich.
Die neuen Verbindungen der Formel IA werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
H2N
VA
VIA
Nach-'VIIA
10 9*8 £07222 3
R "
VIA
1695923
■■ · wenn Ry Br or Cl
XX
Ri
OH
VHA
-Veröl R7 Br or C3
HN
XIA
worin R, R^ und R5 wie oben definiert sind, Rg Wasserstoff oder
niedriges Alkyl, Z Brom oder Chlor, R7 Wasserstoff, niedriges
Alkyl, Brom oder Chlor, X Fluor, Chlor oder Brom und η eine Zahl vonO bis 3 bedeuten.
Die 1,G-Dihydro-l-hydroxy-^-niedrig-alkyl-e-imino-
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pyrimidine der Formel IB werden ebenfalls nach dem oben angegebenen
Reaktionsschema hergestellt, nämlich
IVB
wenn Rr
VIB
durch .Verwendung der entsprechenden 2-Niedrig-alkyl-6-amino-
■ 6-pyrimidine der Formel HIB an Stelle der 2-Amino-/niedrig -alkyl-
pyrimidine der Formel IHA. - ·
Die Ausgangsverbindungen der Formel IHA können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren hergestellt
werden, beispielsweise nach der Methode, .die von Braker et al., J. Amer. Chem. Sac, 69,3072 (1947) beschrieben
wurde. Die Ausgangsverbindungen der Formel IHB können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt
werden, beispielsweise nach der von Földi et al., Ber. Deut.
Chem. Ges. 75, 755 (1942), beschriebenen Methode.
Aus Gründen der Bequemlichkeit und Kürze wird in
der folgenden Beschreibung, wenn immer möglich, nur auf die Verbindungen der Reihe A Bezug genommen, d.h. Verbindungen
- 11 -
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bei denen die Bestellung durch eine niedrige Alkylgruppe
substituiert ist, wie beispielsweise die 2-Amino-6-niedrigalkylpyrimidine
(Ilil, IVA und VA) und die-l^-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6~niedrig-alkylpyrimidine
(VlA), sowie ähnliche Verbindungen der Reihe A. Es ist jedoch selbstverständlich, dass
die Bezugnahme auf die Reihe A nicht als Beschränkung der Erfindung auf diese Verbindungen .verstanden werden soll« Vielmehr
soll die Bezugnahme auf die Reihe A so verständen werden, dass=
auch die Verbindungen der Reihe B, beispielsweise die 2-Niedrigalkyl-6-aminopyrimidine
(IIIB, IVR und VB) und die 1,6-Dihydrol-hydroxy-2~riiedrig-alkyl-6-iminopyrimidine
(VIB) sowie ähnliche Verbindungen der Reihe B, darunter fallen.
Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der
Formel VIIA werden durch Mischen einer Verbindung der Formel
0.
VIA
worin R,, R„,X und η wie oben definiert sind,' mit einem Amin
der Formel RH, worin R wie oben definiert ist, hergestellt. Die Phenoxy-Gruppe der Verbindung der Formel VIA wird durch die
Gruppe R des Amins (Reaktion 4) ersetzt.
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Die 1, S-Dihydro-l-hydroxy-^—phenoxypyrimidine
der Formel VIA sind neue Verbindungen. Ausser als Reaktionsteilnehmer für die Herstellung der 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine
der Formel VIIA sind sie für zahlreiche pharmakologische
Zwecke wertvoll. Die Verbindungen der Formel VIA (und die Verbindungen
der Formel ¥IB) sind beispielsweise bei Vögeln und Säugetieren, und darunter auch Menschen, oral und parenteral
als antihypertensive Mittel mit vasodilatatorischer Wirksamkeit
wirksam und sie sind nützlich zur Senkung des Blutdrucks und zur Behandlung des Schocks. Sie sind ausserdem wertvoll als .
Mittel zur Einschränkung der Fruchtbarkeit und als Mittel gegen Viren, sowie als Mittel, die Elektrolyt- und Wasserretention
bei Versuchstieren verursachen. ■
Die neuen 1,2-Dxhydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine
. einer der Formel VIA werden durch Mischen eines Pyrimidins/der Formeln
IVA
VA
worin X, n, R^, Z und Rg wie oben definiert sind, mit einer
Percarbo:nsä£tre.\ {Reaktion 3^ hergestellt. Bevorzugte Verbindungen
für diese Reaktioii sind Perbenzoesauren der Formel
* 13 - :
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•w
XII
worin W Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy oder die Nitrogruppe
und n·^ eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten. Für diese
Oxydation können jedoch auch andere Per carbonsäur en:; -.verwendet
werden} Beispiele hierfür sind Perameisensäure, Peressigsäure,
Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Perkampfersäure
und ähnliche.
Pyrimidine der Formel IVA werden durch Mischen
eines Pyrimidine der Formel .
HIA
worin IU und Rg wie oben definiert sind/mit einem Phenoxidsalz
eines Phenols der Formel
X.
XIII
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1695329
worin X und π-wie oben definiert'sind (Reaktion 1), hergestellt.
Die neuen i/S-Öihydre-i-hydroxy-B-hitropyrimidine
der Formel VIIIA werden durch Nitrierung von 1,2-Dihydro-lhydröxypyrimidinen
der Formel IfIIl, worin R7 Wasserstoff ist
(Reaktion 5), hergssteilt, .
Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydröxy-· 5-äfflinopyrimidine
der Formel IXA werden durch Mischen eines 1,2-Dlhydro-1-hydroxy-5-nltropyrimidins
der Formel VIIIA mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators {Reaktion 6) hergestellt.
Völlig überraschend war, dass die ungesättigte
Kohlenstoff-Kohlenstoff-und. Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung in
dem 1j2-DihydröpyrimidInrihg nicht mit derselben Geschwindigkeit
hydriert wird wie die Nitrogruppe. Daher können die Hydrierungsbedingungen
leicht so gewählt werden-, dass.nur die Hitrogruppe
reduziert wird. Es muss jedoch erwähnt werden, dass 5-Aminopyrimidine
der Formel IXA, bei denen R eine Alkeny!gruppe enthält,
nicht durch katalytisch^ Hydrierung von 5-Nitropyrimidinen
der Formel VIIIA hergestellt werden können, weil Alkenylgruppen
durch Hydrierung in.Alkylgruppen übergeführt werden. Die Nitrogruppe
der Verbindungen der Formel VIIIA kann wahlweise durch ein chemisches Reduktionsmittel, das die ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
nicht angreift, beispielsweise Natriumdithionit oder NatriumbisulfIt, reduziert werden. Vergleiche*
beispielsweise J. Ghem... §oc. (London) 985 (1956); J. Am. Chem.
Soc. 2JL 1518 (1957); Ber, Deut* Chem. Ges. _8^, 1306 (1955);
ibid. 22i 2272 (1957); ibid. J39_, 2799 (1956).
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Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der
Formel VIA, worin R7 Chlor oder Brom ist, werden durch die
folgende Reaktionsfolge hergestellt,:IIIA (mit Rg - Wasserstoff)
.—© ϊ-IVA (mit Rc = Wasserstoff)
VA -VIA (mit
R7 s Chlor oder Brom) und worin R1, X, Z und η wie oben
cfefiniert sind.
Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung (Reaktion 3) der Pyrimidine der Formel VA in 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine
der Formel VIA sind diejenigen, die oben als geeignete Umwandlungsmittel für Pyrimidine der
™ Formel IVA (worin Rg niedriges Alkyl oder Wasserstoff ist) in
l,2-Dihydro-l-hydröxypyrimid4ne der Formel VIA (worin R7 niedriges
Alkyl oder Wasserstoff ist) aufgezählt sind. Besonders geeignet für diesen Zweck sind die oben erwähnten Perbenzoesäuren der
Formel XII. Geeignete Halogenierungsmittel für die Umwandlung der Verbindungen der Formel IVA (mit Rg = Wasserstoff) zu Verbindungen
der Formel VA sind die Halogene selbst, d.h. Chlor und
Brom, und die sogenannten positiven Halogenverbindungen (Reaktion 2). ■ ■_ ,
Der Ausdruck "positive Halogenverbindung" be-
' deutet - wenn er in dieser Beschreibung gebraucht wird - organische
oder anorganische Verbindungen, die Chlor oder Brom mit einer Valenzzahl +1 haben. Solche Verbindungen -enthalten üblicherweise
ein Chlor - oder Bromatom, das an ein anderes Atom, üblicherweise Sauerstoff oder Stickstoff, in einer anorganischen
oder organischen Verbindung gebunden ist, und zwar durch eine
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polare Jovalente Bindung, in der das Halogenatom das positive
Ende eines Dipols bildet. Beispiele für anorganische positives Halogen enthaltende Verbindungen sind die unter-halogenigen
Säuren, z.B. unterchlorige und unterbromige Säure>
und die Hypohalogenite, ζ. B. Lithium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumhypochlorite
und -hypobromifie. Beispiele für organische, positives
Halogen enthaltende Verbindungen sind Ester unterhalogeniger Säuren, z.B. tert.-Butylhypochlorit; N-Halogenamidej z.B. N-Chloracetamid,
N-Bromacetamid, N-Brombenzamid, Ν,ρ-Dichloracetanilid,
N-Chlor-p-nitroacetanilid und N-Chlorbenzolsulfonamidj N-Halogenimide,
z.B. N-ChlorsueciniHä. N-Bromsuccinimid und N-Chlorphthalimid
und andere N-Halogenverbindungen, z.B.'N-Bromhydantoin,
l,3-Dibrom-5,5-dimethy!hydantoin, l,3~Dichlor-5,5-dimethylhydantoin
und dergleichen. Diese Halogenierungen werden
nach Methoden, die für die Halogenierung von Diaminopyrimidinen
bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche zum Beispiel Brown,
"The Pyrimidines", Interscience Publishers, New York, S. 169 (1962)
und Phillips et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 3922 (1952).
Die neuen 1,2-Dihydrö-l-hydroxypyrimidine der
Formel XIA, worin der Substituent in 5-Stellüng
und Rg wie oben definiert ist,, werden durch Mischen eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-halogenpyrimidins
der Formel VIII· A, (worin R7 Chlor oder Brom ist) mit einem Thiophenol der Form!
XIV - 17 -
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worin R5 wie oben definiert ist, hergestellt (Reaktion 8). .:-..„■
Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrinrixtine der* ·
Formel XA werden durch Mischen eines 1,S-Dihydrö-i-Kyd'roxy^S^ '
halögenpyrimidins der Formel VIIA mit einem Amin der Formel RH, worin R wie oben definiert ist, hergestellt (Reaktion 7).
Die Gruppe R, die sich in 5-Stellung befindet, kann gleich der Gruppe R in 4-Stellung sein oder sie kann verschieden davon sein.
Die Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlrpyrimidin
der Formel IIIA und einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel
XIII wird durch Erhitzen einer Mischung des Pyrimidine und des Salzes in einem Temperaturbereich von zirka 100° bis zirka
20O0C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen zirka 140°
und 1800C durchgeführt, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden
hat. Ueblicherweise reicht eine Reaktionszeit von zirka
10 Stunden aus, wobei üblicherweise bei höherer Temperatur, z.B. 1800C geringere Reaktionszeiten erforderlich sind als bei
niedrigeren Temperaturen, z.B. 1400C.
Alkalimetallphenoxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumphenoxide werden bevorzugt, obwohl Phenoxide anderer=
Metalle, z.B. Magnesium, Kalzium oder Aluminium, verwendet werden können. Zur Reaktion mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist;ein
Mol des Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht
kein Grund andere als diese molaren Verhältnisse zu verwenden. Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz und das 4-Chlorpyrimidin
in Gegenwart von zirka 1 bis 10 oder mehr Molen des Phenols, das dem Phenoxidsalz entspricht, zu erhitzen. Das Phenol
dient dann als Verdünnungsmittel und es kann läüsserdem als Quelle
für das Phenoxidsalz dienen. Im letztgenannter! Fall
■ - 18 -
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wird ein Mol eines Metallhydröxyds, das dem gewünschten Metallphenoxidsalz
entspricht, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid zu einer solchen Menge an Phenol der Formel XIII, die ausreicht
die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen,
hinzugefügt. -
Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das
Metallhydroxyd in fester Form hinzuzufügen und dann dass Wasser durch TOtKtasKigKac Erhitzen auf girka 1000G zu entfernen. Das
Chlorpyrimidin wird dann zu der Phenoxyd-Phenol-Mischung hinzuge- ™
Wahlweise wird das Chlorpyrimidin,· das Metällhydroxyd
und genügend Phenol, um das Phenoxyd zu bilden und als •Verdünnungsmittel zu dienen, vermischt und dann erhitzt.
• An Stelle des oder zusätzlich zu dem Phenolverdünnungsmittel
kann ein anderes inertes,flüssiges Verdünnungsmittel,
z.B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur Ausbildung
einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmischung verwendet werden.
Das gewünschte 4-Phenoxypyrimidin der Formel IViL
kann aus 'der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, bei- '
spielsweise durch Zugabe einer solchen Menge an Alkalimetallhydroxydlösung,
die ausreicht, das Phenol-Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, aufzulösen, mit nachfolgender Abtrennung
der gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifugation,.
hergestellt werden. Das Phenoxypyrimidin kann dann,
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' falls gewünscht, nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer
geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.
Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phenoxypyrimidin
der Formeln IVA oder VA und einer Per carbonsäure zur Herstellung
eines l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidins der Formel VIA wird ausgeführt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise
in Gegenwart eines inerten,flüssigen Verdünnungsmittels, vermischt werden. Obgleich - wie oben erwähnt - ganz allgemein
Percarbonsäuren für diese Oxydation verwendet werden können,
" werden vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel XII verwendet.
Säuren der Formel XII können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise
Braun, Organic Syntheses-, Coll. Vol. I, 2.Aufl. 431 (1941)
und Silbert et al., J. Org. Chem. 27j_ 1336 (1962). Wenn in der
Formel XII n-, 2 oder mehr ist, dannfkönnen die ¥ gleich sein, oder
sie können verschieden voneinander sein. Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedriges Alkyl
sind Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl
und deren Isomeren. Beispiele für niedriges Alkoxy sind
* Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy,
Octyloxy und deren Isomeren. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel XII sind Perbenzoe-, o-, m-, und p-Chlor-u. Bromperbenzoe-,
3,5-Dichlorperbenzoe-, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoe-,
4-Methylperbenzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperbenzoe-,
o-, m-, und p-Methoxyperbenzoe-, 3-Nitroperbenzoe-, 2,4-Dinitroperbenzoe-,
S-Chlor^-methoxyperbenzoe-, S-Chlor-^-nitroperbenzoesäure
und dergleichen.
-.20-
10982 0/222 3
Bei der Ausführung der Reaktion zwischen einem Pyrimidin der Formel IVA oder ΨΑ. und einer Perbenzoesäure der
Formel XII werden vorteilhafterweise die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 500C, vorzugsweise
zwischen -10° und +10° C, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen
ebenfalls verwendet werden können, miteinander vermischt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines
inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander vermischt, und die Mischung wird gerührt,bis die Reaktion im wesentlichen
vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherwAse
eine Zeit von zirka 8 Stunden.. Geeignete Verdünnungsmittel sind N-Niedrig-alky!pyrrolidone, z.B. N-Methylpyrrolidon, Niedrigalkanole,
z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropylalkohol,
die Butanole und die Pentanole j niedrige Alkanol- und Glykolester
niedriger Alkansäuren, z.B. Aethylacetat, Butylacetat, Pentylacetat,
Aethylenglykolmonoacetat, Diäthylenglykolmonoacetat j>,
Aether ,z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Aethylenglykolmonoathyläther,
Diäthylenglykolmonobutyläther und dergleichen.
Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln IVA oder VA und der Perbenzoesäure der Formel XII kann in einem
weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von zirka 1:1 bis 1:5,
vorzugsweise von zirka 1:1,5 bis 1:2,5, sind geeignet.
Das l,2-Dlhydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der
Formel VIA kann aus der Oxydationsreaktionsmischung nach üblichen Methoden,
beispielsweise durch aufeinanderfolgende Verdampfung des Reaktionslösungsmittels bei vermindertem Druck, Auflösung
des basischen Produktes der Formel VIA in wässriger Säure, z.B.
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Chlorwasserstoffsäure, Entfernung von unerwünschten wasserunlöslichen
Reaktionsprodukten durch Filtrierung, Neutralisierung des sauren Filtrats, sowie Isolierung des Produktes der Formel
VIA durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie, isoliert werden. Der isolierte Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt
werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Herstellung eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochloride
oder sauren Phosphats, und Umkristallisation des Salzes, gefolgt von - falls gewünscht - Rückumwandlung des Salzes in die freie
ψ Base in üblicher Weise.
Die Reaktion 4,zwischen einem 1,2-Dihydro-l- ·
hydroxy-5-R7-4-phenoxypyrimidin der Formel VIA (mit R7 =Wasserstoff
oder niedrigem Alkyl) und einem Amin der Formel RH, worin R wie oben definiert ist, zu einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R7-pyrimidin
der Formel VIIA (mit R7 - Wasserstoff= oder niedrigem
Alkyl) wird durch Mischen der beiden Reaktionspartner und Erhitzen der Mischung aus" zirka 100° bis zirka 200°C vorzugsweise
auf zirka 125° bis zirka 1750C, durchgeführt. Die Reaktion 4 eines
l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R7-4-phenoxypyrimidins (mit R7 = Brom
oder Chlor) mit einem Amin der Formel RH, worin R wie oben definiert ist, zu einem l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R7-pyrimidin der
Formel VIIA (mit R7 = Brom oder Chlor) wird durch Mischen der
beiden Reaktionspartner und Erhitzen der Mischung auf zirka '
25° bis zirka 1000C, vorzugsweise auf zirka 500C bis zirka 8O0C,
durchgeführt. Mindestens· ein Mol des Amins soll mit jedem Mol
des Pyrimidins gemischt werden. Es ist üblicherweise vorteilhaft
einen Ueberschuss des Amins zu verwenden, beispielsweise zirka
2 bis zirka 20 Mole oder sogar mehr pro Mol Pyrimidin, wobei der
- 22 -
""""■' 109820/222 3 ^
Ueberschuss an, Amin als Verdünnungsmittel dient. Ein inertes
organisches Verdünnungsmittel kann ebenfalls in der Reaktionsmischung
vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, bei denen die. Alkylsubstituenten
die gleichen wie diejenigen an dem ersetzenden Amin sind, sowie Alkanole.
Wenn das Amin einen verhältnismässig niedrigen Siedepunkt hat und es wahrscheinlich ist, dass es während des
Erhitzens aus dsm Reaktionsgefäss entweicht, dann ist es vorteilhaft
. ein verschlossenes Reaktionsgefäss, z.B. ein dickwandiges, zugeschmolzenes Glasrohr oder einen verschlossenen Metallauto- i
klaven, für das Erhitzen zu verwenden.
Ueblicherweise ist eine Reaktionszeit von zirka
1 bis zirka 20 Stunden erforderlich. Die gewünschte Austauschreaktion geht bei höheren Temperaturen üblicherweise schneller
vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüberhinaus geht
der Austausch üblicherweise schneller und bei einer niedrigeren Temperatur vor sich, wenn die Phenoxygruppe 2 oder 3 Halogensubstituenten
enthält, d.h. wenn in der Formel VIA η 2 oder 3 ist, als wenn kein Halogen vorhanden ist. In den letztgenannten
Fällen, insbesondere wenn in der Phenoxygruppe kein Halogen vor- J
handen ist, wird die Austauschreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliummetall zur Reaktionsmischung beschleunigt.
Vorzugsweise wird z'irka 1 Mol des Alkalimetalls pro Mol Pyrimidin
zugegeben. Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewissäure, wie beispielsweise Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall,
beschleunigt ebenfalls oft die Austauschreaktion oder macht die
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Anwendung einer niedrigeren Reaktionstemperatur möglich. Eine
geeignete katalytische Menge ist für gewöhnlich Zugabe von 0,01 bis 0,001 Molen Ferrichlorid pro Mol Alkalimetall.
; Beispiele von für diese Austauschreaktion geeigneten
primären Aminen sind Methylamin, Aethylamin, Propylamin, Isopropylamin,
Butylamin, see.-Butylamin, Pentylamin, Isopentylamin,
Hexylamin, Heptylamin, Octylamin, Allylamin, 2-Methylallylamin,
2-Butenylamin, 3-Butenylamin, 3-Pentenylamin, 4-Hexenylamin,
4,4-Dimethyl-2-pentenylamin, Cyclobutylamin, Cyelohexylamin,
4-tert.-Butylcyclohexylamin, Benzylamin, Phenäthylamin und dergleichen.
Beispiele von für diesen Zweck geeigneten sekundären Aminen sind Dimihylamin, Diäthylamin, N-Methyläthylamin, Dipropylamin,
N-Aethylisopropylamin, Di~sec.-butylamin, N-Methylbutylamin,
Dipentylamin, N-Aethyl-2,4-dimethylpentylamin, N-Methyloctylamin,
Diheptylamin, Diallylamin," N-Methylall·/!-
amin, Di-(l-methylallyl)-amin, Di-(-2-methylallyl)-amin, N-Aethyl-1-methylallylamin,
N-Propyl-2-aethylallylamin, Di-(2-pentenyl)-amin,
Di-(3-butenyl)-amin, Di-(4-hexenyl)-amin, N-Butyl-2-butenylamin,
N-Methylcyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Aethylbenzylanin,
Dibenzylamin, Di-(4-methyl-3-hexenyl)-amin, Aziridin, 2-JIethylaziridin,
2,2-Dimethylaziridin, Azetidin, 2-Aethylaze^tidin,- 3-Octylazetidin,
3,3-Dimethylazetidin, 2,2,4-Triraethylazetidin,
Pyrrolidin, 2-Propylpyrrolidin, 3-Butylpyrrolidin, 2-Isohexylpyrrolidin,
2,3-Dimeihylpyrrolidin, 2,2,4-Trimethylpyrrolidin, . 2,5-Diäthylpyrrolidin,
3,4-Dioctylpyrrolidin, Pperidin, 2- Methy!piperidin,
3-Aethy!piperidin, 4-Butylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin',
2-Methyl-5-äthy!piperidin, 3, 5-Dipentylpiperidin,
Hexahydroazepin, 2-Aethylhexahydroazepin, 4-tert.-
- 24 -
BAD OfHOfNAL
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1b95929
Butylhexahydroazepin, 3,3-Dimethylhexahydroazepin, 2,4,6-Tripropylhexahydroazepin,
Kept ame thy lenimin, 2-Methylheptamethylenimin,
2,4-Diisopropylheptamethylenimin, Octamethylenimin,
4-Isooctyloctamethylenimin, Morpholin,- 2-Aethylmorpholin, 2-Methyl-5-äthylmorpholin,
2,6-Dimethylmorpholin, N-Methylpiperazin
und dergleichen.
D~as gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der
Formel VIIA kann aus der Reaktionsmischung üblicherweise als freie Base isoliert werden, indem die Reaktionsmischung auf
zirka 0° bis zirka 250C abgekühlt wird. Die freie Base bildet
üblicherweise Niederschläge und kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, isoliert
werden. Wahlweise kann ein TJeberschuss an Amin und anderem Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wurde, durch
Destillation oder Verdampfen entfernt werden, und das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin kann nach herkömmlichen Methoden,
beispielsweise fraktionierte Umkristallisation oder Extraktion , isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann dann, falls gewünscht,
nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von
Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Wahlweise kann ein Säureadditionssalz, z.B. das Hydro Chlorid oder
saure Phosphat des Pyrimidins, durch Umkristallisation gereinigt werden und dann, falls gewünscht, in üblicher Weise in die freie
Base umgewandelt werden.
Die Nitrierung 5 eines 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimi-
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1 b 9 5 9 2 9
dins der Formel VIIA wird vorteilhaft erweise durch Mischen des
Pyriraidins mit konzentrierter Schwefelsäure (95$), Abkühlen
der entstandenen Lösung und langsame Zugabe einer Mischung
von konzentrierter Schwefelsäure (95%) und konzentrierter Salpetersäure (70$), wobei durch ständige Kühlung eine Temperatur
von zirka 0° bis zirka 250C, vorzugsweise zirka 10° bis
150C, aufrecht erhalten wird, durchgeführt. Eine Gesamtreaktionszeit
von zirka 5 Stunden ist üblicherweise ausreichend. Pro Mol des Pyrimidins wird 1 Mol Salpetersäure benötigt.
In manchen Fällen, wenn das Pyrimidin besonders leicht ni-trierbar ist-, kann eine geringere Konzentration
an Schwefelsäure oder eine geringere Konzentration an Salpetersäure
verwendet werden. Für den Fachmann ist es offensichtlich,
dass die optimalen Nitrierungsbedingungen, darunter die Konzentrationen
der Salpetersäure und der Schwefelsäure, sowie die Mengen, die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur durch
Vorversuche im kleinen Massstab bestimmt werden müssen.
Das nitrierte 1,2-Dihydrö-l-hydroxypyrimidin der
Formel VIIIA kann aus der Reaktionsmischung isoliert werden, indem die Mischung auf zerstossenes Eis gegossen wird, die entstandene
Mischung basisch gemacht wird.-und dann das gewünschte
Nitrierungsprodukt nach herkömmlichen Methoden, z.B. Filtration,
Zentrifugation oder Extraktion, isoliert wird. Die Nitrierungsprodukte
sind üblicherweise Feststoffe, und sie können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer
geeigneten Mischung von Lösungsmittel oder durch Chromatographie
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109820/2 2 23
gereinigt werden.
Die Reduktion 6 von l,2~Dihydro-l-hydroxy-5-nitropyrimidinen
der Formel VIIIA. wird vorteilhafterweise durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
2.B-. eines Edelmetalls, z.B. Platin, Palladium, Rhodium oder eines
uh .
,4dl en Metalls, z.B. Ran ey-iö. ekel, Rane>&balt/ und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, Aethanol, Dioxan, Äethylacetat und dergleichen, durchgeführt. Palladiumkatalysatoren werden "bevorzugt.- Bei der Hydrierung werden Drucke von zirka 1 Atmosphäre bis zirka 7 kg pro cm und Hydrierungstemperaturen von zirka 10° bis zirka IGO0C bevorzugt. fj
,4dl en Metalls, z.B. Ran ey-iö. ekel, Rane>&balt/ und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, Aethanol, Dioxan, Äethylacetat und dergleichen, durchgeführt. Palladiumkatalysatoren werden "bevorzugt.- Bei der Hydrierung werden Drucke von zirka 1 Atmosphäre bis zirka 7 kg pro cm und Hydrierungstemperaturen von zirka 10° bis zirka IGO0C bevorzugt. fj
Es ist ebenfalls bevorzugt, dem Pyrimidin vor der Hydrierung eine genügende Menge an starker Säure, z.B. einer
Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure, so dass die protonisierte Form des Reaktionspartners hydriert wird und die protonisierte bzw. Säureadditionsverbindung
des 5-A:ninopyrimidins gewonnen wird. In manchen Fällen ist die Säureadditionsverbindung des Produktes wesentlich
stabiler und leichter zu isolieren als die freie Base.
Die 5-Aminopyrimidin-Reduktionsprodukte der Formel
IXA werden aus der Hydrierung-Reaktionsmischung nach üblichen {
Methoden, z.B. durch Entfernung des Katalysators durch Filtration oder Zentrifugation und anschliessender Entfernung des
Verdünnungsmittels durch Destillation oder Verdampfung, isoliert. Falls das 5-Nitropyrimidin rein ist, ist es üblicherweise
überflüssig das Produkt, 5-Aminopyrimidin, zu reinigen. Falls
jedoch eine Reinigung erforderlich ist, ist es vorzuziehen ein
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BAD ORIGINAL
geeignetes Säureadditionssalz durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln zu reinigen.
Die Halogenierung 2 von 4-Phenoxypyrimidinen
- der Formel IVA (mit Rg - Wasserstoff) wird durch Mischen des
Pyrimidins mit dem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgeführt. Beispielsweise
wird das Pyrimidin im Falle der Bromierung in einem Verdünnungsmittel,
wie z.B. Essigsäure, aufgelöst, und die entstandene ^ Lösung wird im Temperaturbereich von zirka 10° bis zirka 1000C
allmählich mit einem Mol Brom, ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Essigsäure gelöst, vermischt. In manchen
Fällen ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von
Wasser auszuführen, obwohl eine genügende Menge an organischem Verdünnungsmittel, z.B. Essigsäure, ebenfalls vorhanden sein
sollte, um eine homogene Reaktionsmschung zu erreichen. Die
Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumacetat,
(wenn das Verdünnungsmittel Essigsäure ist), um die Bromwasser-, stoffsäure, die gebildet wird, zu isolieren, ist.ebenfalls
wünschenswert. In ähnlicher Weise ergibt die Verwendung von Chlor die entsprechenden 5-Chlorpyrimidine der Formel VA,
Wahlweise kann eine der sogenannten positiven --Halogenverbindungen,
für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden,um ein 4-Phenoxypyrimidin der Formel IVA
(mit Rg - Wasserstoff) zu halogenieren. Beispielsweise werden
ein Pyrimidin der Formel IVA (mit Rg = Wasserstoff, ein Mol
-28.-
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der positiven Halogenverbindung, z.B. N-Chlorsuccinimid oder
N-Bromsuccinimid, und ein inertes Verdünnungsmittel, z.B.
Tetrachlorkohlenstoff, miteinander vermischt und auf.zirka
50° bis zirka 1000C erhitzt.
Die gewünschten 5-Halo-4-phenoxypyrimidine der Formel VA können aus einer Halogenierungsreaktionsmischung" nach
üblichen Methoden, z.B.. durch Verdampfung des Verdünnungsmittels,
isoliert werden, und. das Produkt kann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, z.B, durch Umkristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von * Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden.
Die Oxydation 3 eines 5~Halo-4-phenoxypyrimidins der Forinel VA
mit einer Percarbonsäure zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-lhydroxy-5-halo-4-phenoxypyrimidins
der Formel VIA wird in der gleichen Weise durchgeführtywie oben für die Percarbonsäureoxydation
der 4-Phenoxypyrimidine der Formel IVA (mit Rg =
Wasserstoff oder niedriges Alkyl) zu 1,2-Dihydro-I-hydroxy-4-phenoxypyrimidinen
der Formel VIA beschrieben.
Die Reaktion 8 eines l^-Dihydro-l-hydroxy-S-halo-
pyrimidins der Formel VIIA mit einem Thiophenol der Formel i
XIV zur Herstellung eines !,S-Dihydro-l-hydroxy-B-arylthiopyrimidins
der Formel XIA wird vorteilhaftere is e durch Erhitzen einer
Mischung der beiden Reaktionspartner in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds, wie Fatriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd, im Temperaturbereich von zirka bis zirka 2QO0C, vorzugsweise im Bereich von zirka 75° bis zirka
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1250C, durchgeführt, bis der gewünschte Austausch des Halogens
stattgefunden hat. Für diesen Austausch ist es vorzuziehen,
dass das ausgetauschte Halogen Brom ist, d.h. dass R7 in Formel
VIIA Brom ist. Es ist ebenfalls vorzuziehen, dass ein Ueberschuss
an Thiophenol der Formel XIV verwendet wird, vorzugsweise zirka 2 bis zirka 10 Mol Thiophenol pro Mol Pyrimidin oder sogar noch
mehr. Es ist ebenfalls vorzuziehen, dass zirka 1 Mol der starken Base pro Mol Pyrimidin verwendet wird. Eine Reaktionszeit von
zirka 1 bis zirka 10 Stunden ist in dem bevorzugten Temperatur-
^ bereich üblicherweise erforderlich. Es ist üblicherweise vorteilhaft
eine kleine Menge Wasser, vorzugsweise zirka 5 bis zirka 25 Gew.io der verwendeten Base, zuzusetzen, um eine homogene
Reaktionsmischung zu erhalten. Ein inertes Verdünnungsmittel ' mit geeignetem Siedepunkt kann zu diesem Zweck ebenfalls zugesetzt
werden.
Das gewünschte l^-Dihydro-l-hydroxy-S-arylthio-'
pyrimidin der Formel XIA kann aus der Reaktionsmischung isoliert
werden, indem die Reaktionsmischung mit Wässer, das genügend Alkalimetallhydroxyd zur Auflösung eins Üeberschusses an Thio-
. phenol enthält, verdünnt wird. Das gewünschte Produkt, das zurückbleibt,
ist üblicherweise ein Feststoff, der nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Filtration, Zentrifugation oder
Extraktion, isoliert wird, und der üblicherweise, falls gewünscht,
durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln gereinigt
werden kann.
Die Reaktion 7 eines l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-halo-
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pyrimidins der Formel VIIA mit einem primären oder sekundären Amin der Formel RH zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-subst.-aminopyrimidins
der FOrmel XA wird vorteilhafterweise durch Erhitzen einer Mischung der beiden Reaktionspartner auf
eine Temperatur von zirka 100° bis zirka 15O0C , vorzugsweise
auf zirka 105° bis zirka 1250C, durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen und Handhabungen sind denen der oben beschriebenen
Austauschreaktion der Phenoxygruppe des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidins
der Formel VIA mit einem Amin der Formel RH ähnlich. Es sollte wenigstens 1 Mol des austauschenden Amins
verwendet werden. Vorzugsweise werden zirka 2 bis zirka 10 j|
Mole verwendet, so dass der Ueberschuss des Amins als Verdünnungsmittel
dient, wordurch eine homogene Reaktionsmischung erreicht
wird. Obwohl sowohl der 5-Brom- bzw. 5-Chlorsubstituent innerhalb
des Umfangs der Formel VIIA durch das Amin ersetzt werden
kann, ist Brom als auszutauschendes Halogen bevorzugt.
Beispiele für geeignete Amine für diesen Halogenaustausch
sind diejenigen, die weiter oben als für die Phenoxyaustauschreaktion
geeignet beschrieben worden sind. Falls Amine verwendet werden, deren Siedepunkt bei Atmosphärendruck unter
demjenigen der gewünschten Reaktionstemperatur liegt, dann wird I ein geschlossenes Reaktionsgefäss bevorzugt.
Das gewünschte l^-Dihydro-l-hydroxy-S-subst.-aminopyrimidin
der Formel XA kann aus der Reaktionsmischung isoliert werden, indem überschüssiges Amin und Verdünnungsmittel, falls
ein solches verwendet wurde, verdampft wird, mit anschliessender
Behandlung mit verdünnter wässriger Base zur Ueberführung eines
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Aminsalzes in die freie Base. Das rohe Amin wird dann durch
Destillation bei vermindertem Druck, llmkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von
Lösungsmitteln oder Chromatographie oder durch eine Kombination dieser Methoden gereinigt.
Die 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel IA
werden in die einfachen oder doppelten* Säureadditionssalze übergeführt,
indem sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, von denen oben Beispiele
gegeben wurden, neutralisiert werden. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von Verfahren, die allgemein für die Herstellung
von Amin-Säure-Additionssalzen bekannt sind, hergestellt werden. Die Wahl der geeigneten Methode hängt von einer Vielzahl
von Faktoren, darunter Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaftlichen Gesichtspunkten und insbesondere den Xöslichkeitseigenschaften
des Amins der Formel IlA, der Saure und des Säureadditionss'alzes
ab. Falls die Säure i.n Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel IA in Wasser das entweder
1 oder 2 Mole der Säure enthält, aufgelöst werden, und danach kann das Wasser durch Verdampfung entfernt werden. Falls
die Säure in einem verhältnismässig unpolaren Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können
getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der
Formel IA in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander vermischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz
wegen seiner verhältnismässig geringen Löslichkeit in dem un-
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polaren Lösungsmittel ausfällt* Wahlweise kann die basische
Verbindung der Formel IA mit der Säure in Gegenwart eines massig polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, eines
niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure, vermischt werden. Beispiele dieser Lösungsmittel
sind Aethanol, Aceton, bzw. Aethylacetat. Anschliessende Mischung
der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem. Lösungsmittel von verhältnismässig geringer Polarität, z.B.
Diäthyläther oder Hexan, ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes. Es können enWeder einfache oder doppelte
Säureadditionssalze hergestellt werden, indem entweder ein oder
2 Aequivalente der Säure verwendet werden. In ähnlicher Weise können die l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der
Formel VIA in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formeln IA und. VIA können durch einen metathetischen Austausch des ursprünglichen
Anions des Säureadditionssalzes, z.B. des Chloridions mit einem anderen Anion, ζ.B, wie oben bei der Bildung der
Penicillinsalze beschrieben, in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Die N-Acylderivate der Formel HA werden durch Mischen eines 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidins der Formel IA
mit der geeigneten Menge eines Acylierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, hergestellt.
Obwohl im wesentlichen jedes beliebige Acylierungsmittel
zur Herstellung dieser N-Acylderivate verwendet werden kann, sind die Anhydride, gemischten Anhydride und
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Säurechloride der Alkan-, Cycloalkan, Alken-, Cycloalken- Aralkan- ■
säuren und. von aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren besonders geeignet. Diese Anhydride und Säurechloride können ausserdem
an jedem ausser dem Carbonylkohlenstoffatom mit jedem beliebigen aus einer grossen Anzahl von Atomen oder Molekülgruppen,
die mit den Dihydropyrimidin-Reaktionspartnern nicht reagieren, substituiert sein. Beispiele für solche Substituenten sind Alkyl,
z.B. Methyl, Butyl, Decyl; Alkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy,
Pentyloxy; Alkylthio, z.B.-Methylthio, Propylthio, Heptylthioj
Dialkylamino, z.B. Dimethylamine, Diäthylamino, Dihexylamino;
W Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Nonoxycarbonylj*
Acyl, z.B. Acetyl, Butyrylj Acylamido, z.B. Benzamido,
Acetamido; Nitroj Fluor; Cyan und dergleichen. Chlor, Brom und
Jod können ebenfalls Substitu-enten in aromatischen Teilen der Acylierungsmittel sein.
"Beispiele für geeignete Anhydride sind Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Acrylsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid.
Benzoesäureanhydrid, Naphthoesäureanhydrid,
Brenzschleimsäureanhydrid und dergleichen, sowie die ent-
P sprechenden Anhydride, die mit einem oder mehreren der oben erwähnten
Substituenten substituiert sind. Beispiele für geeignete Säurechloride sind Acetylchlorid, Propionsäurechlorid, Buttersäurechlorid,
Isobuttersäurechlorid, Decansäurechlorid, Acrylsäurechlorid, Crotonsäurechlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid,
3-Cyclohexan.carbonsäurechlorid, Phenylacetylchlorid, Bernstein-
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säurechlorid, Benzoesäurechlorid, Naphthoesäurechlärid, Brenzschleimsäurechlorid,
3-PyridincarbonsäureChlorid, PhthalylChlorid
und dergleichen sowie die entsprechenden Säurechloride, die mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert
sind. Mindestens 1 Mol des Acylierungsmittels sollte zur Einführung jeder Acylgruppe verwendet werden.
Die Acylierung erfolgt im Temperaturbereich von
zirka -20° bisjzirka +500C üblicherweise schnell. Geeignete
Verdünnungsmittel sind Aether, ζ..B. Diäthylather und Tetrahydrofuran
j Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketonj Ester, z.B. Methylacetat
und Aethylacetatj Acetonitril; Pyridin und dergleichen.
Das gewünschte N-Acylderivat scheidet sich aus der
Reaktionsmischung häufig in kristalliner Form ab und kann in
üblicher Weise, z.B. durch Filtration oder Zentrifugation, abgetrennt
werden. Wahlweise kann das Verdünnungsmittel abgedampft werden, vorzugsweise bei vermindertem.Druck. Die N-Acylderivate
können nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation aus
einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.
Die wie oben beschrieben hergestellten Dihydropyrimidincarboxyacylate
können leicht in die freien Basen der Dihydropyrimidine der Formel IA zurückverwandefc werden, vorzugsweise
durch Erwärmen mit einem niedrigen Alkanol, ζ.B. Methanol oder Aethanol. Gleichzeitige Behandlung mit einer Base, z.B.
gasförmigem Ammoniak, oder einer Säure,' z.B. Chlor was s er st of fsäure, beschleunigt üblicherweise die Alkoholyse.
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Wie bereits oben erwähnt sind die neuen erfindungsgemässen
Verbindungen, d.h. Verbindungen der Formeln IA, HA und VIA (und IB, HB und VIB),sowie die freien Basen und Säureadditionssalze
dieser Verbindungen, wertvoll als antihypertensive Mittel, als Mittel zur Einschränkung der Fruchtbarkeit, als
Mittel gegen Viren, als antiinflammatorische Mittel und als
Mittel zur Anregung des Zentralnervensystems bei der Behandlung
von Vögeln, Säugetieren, darunter von Menschen. Für diese Zwecke, insbesondere als antihypertensive Mittel, können diese
Verbindungen in der nicht-protonisierten (freien Basen-)Form
oder in der protonisierten (Säureadditions-)Form entweder zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in fester oder flüssiger
Form, wie Tabletten, Kapseln, Puder, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Zäpfchen, sterilen wässrigen oder öligen Dispersionen
für parenteralen Gebrauch und dergleichen allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, z. B. in Kombination mit
Diuretica, sympathetischen Blockierungsmitteln, Ganglien-Blockierungsmitteln, peripher en Vasodilatatoren, reserpinoiden.
•Verbindungen, Tranquilizers, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien,
Antihistaminen und anderen antihypertensiven Mitteln, verwendet werden.
Pulver werden durch Zerkleinerung der wirksamen Substanz auf eine geeignete . feine Korngrösse und Vermischung
mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel hergestellt.
Das Verdünnungsmittel kann ein essbares Kohlenhydrat, z.B. Stärke, sein. Vorteilhafterweise wird ein Süssmittel, sowie ein Ge-
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schmackskorrigenz zugegeben.
Kapseln werden hergestellt f indem ein Pulvergemisch, wie oben beschrieben wurde, hergestellt wird und in geformte
Gelatineblätter eingefüllt wird. Vorteilhafterweise wird vor dem Abfüllen ein Gleitmittel, wie Talcum, Magnesiumstearat
oder Kalziumstearat, der Pudermischung zur Erleichterung des Abfüllens zugegeben.
Tabeltten werden hergestellt, indem eine Pulvermischung
bereitet wird, die unter Zusatz eines Gleitmittels granuliert wird und dann in Tabletten gepresst wird. Die Pulvermischung
wird hergestellt, indem der in geeigneter Weise zerkleinerte wirksame Bestandteil mit einem Verdünnungsmittel oder
Grundbestandteil, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dikalziumphosphät, Kalziumsulfat und dergleichen, gemischt wird. Die Pulvermischung
kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Akazienschleim, und
Passieren durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zu der feuchten Granulierung kann das Pulver gekörnt werden, d.h.
es wird durch eine Tablettenmaschine gegeben und die entstandenen grossen Tabletten werden zu einem Granulat zerbrochen. Das
Granulat wird mit einem Gleitmittel zersetzt, um das Haften an dem Tablettierstempel zu verhindern, indem Stearinsäure, ein
Salz der Stearinsäure, Talcum oder Mineralöl zugegeben wird. Die gleitfähig gemachte Mischung wird dann zu Tabletten gepresst.
Vorteilhafterweise kann die Tablette mit einer Schutzschicht aus einer luftdichten Schicht von Schellack, einer
Schicht von Zucker und Methylcellulose und einer Politur aus
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Karnaubawa.chs versehen werden. Oral einzunehmende Flüssigkeiten
werden in Einheitsdosierungsformen, wie Sirups und Elixieren, hergestellt, bei denen jeder Teelöffel voll eine bestimmte Menge
der wirksamen Substanz enthält.
Ein Sirup wird hergestellt, indem die wirksame Substanz in einer zweckmässig aromatisierten, wässrigen Saroselösung
dispergiert wird. In ähnlicher Weise wird ein Elixier hergestellt, indem ein wässrig-alkoholischer Trägerstoff verwendet
wird. Zweckmässigerweise werden Elixiere -als Trägerstoffe verwendet, wenn ein therapeutisch wirksames Mittel, das nicht
genügend wasser-löslich ist, zugesetzt wird.
Für parenterale Applikation können wässrige Flüssigkeiten in Einheitsdosierungsform hergestellt werden. Bei der'
Herstellung der parenteralen Formen wird eine abgemessene Menge der wirksamen Substanz in eine:. Ampulle gegeben und die Ampulle
und ihr Inhalt werden sterilisiert und zugeschmölzen. Dazu
ist eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion vorgesehen, um vor der Applikation als Trägerstoff zur Herstellung einer
Dispersion zu dienen. Vorteilhafterweise kann das sterile Wasser ein Lokalanestheticum und eine Puff er sub stanz gelöst enthalten.
Parenterale,wässrige Lösungen können auch durch Verwendung eines
pharmakologisch anwendbaren Salzes der aktiven Substanz, wie sie oben erwähnt wurden, hergestellt werden.
Wahlweise kann eine parenterale Suspension hergestellt werden, indem die wirksame Substanz in einem parenteral
anwendbaren pflanzlichen OeI mit oder ohne Zusätzliche Hilfsmittel
suspendiert wird und nach dsr Abfüllung in Ampullen sterilisiert wird.
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Für den oralen Gebrauch in der Veterinären Medizin wird die wirksame Substanz in einfacher Weise in Form eines
Futterzusatzes hergestellt- Der Futterzusatz kann die wirksame
Substanz in Mischung mit einem essbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel,
wie z.B. Stärke, Hafermehl, Schrot, KaIziumcarbonaf,
Talcum, getrocknetem . Fischmehl und dergleichen, enthalten. '
Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform", der in
der Anmeldung gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch bestimmte
Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Menschen'
und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge ■ f
der wirksamen Substanz 3aasB±EhfcxM±xat, die so berechnet ist, dass
die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder
Trägerstoff enthält» Die Vorschriften für die neuen, erfindungsgemässen
Einheitsdosierungsformen sind abhängig von (a) den besonderen
Eigenschaften des wirksamen Stoffes und dem besonderen
therapeutischen Effekt, der erreicht werden soll, und (b) den Einschränkungen bei der Vermischung dieser wirksamen Substanzen
für therapeutische Verwendung bei Menschen und Tieren, wie sie
im einzelnen in dieser Beschreibung aufgeführt sind. Beispiele {
für geeignete .Einheitsdosierungsformen für die erfindungsgemässen
Verbindungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Oblatenkapseln, Kapseln, Zäpfchen, abgeteilte Vielfache jeder der
voranstehenden Formen, sowie andere hierin beschriebene Formen.
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Die Menge an wirksamer Substanz die appliziert
werden muss, hängt vom Alter, dem Gewicht des Patienten, den besonderen zu behandelnden Zuständen, der Häufigkeit der Anwendung
und der Art der Anwendung ab. Die Dosierungsmenge beträgt zwischen 0,1 bis zirka 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zirka 0,3 bis zirka 10 mg/kg Körpergewicht. Die menschliche
Dosierungsmenge von zirka 5 bis zirka 500 mg/fcäglich wird als Einzeldose oder in drei oder vier Teilen gegeben; vorzugsweise
beträgt die Menge für'Erwachsene von 25 bis zirka 200 mg. Die
Dosierungsmengen in der Veterinärmedizin entsprechen den Mengen
w der Humanmedizin, wobei die verabreichten Mengen dem Gewicht
der '^iere angepasst werden.
Die wirksame Substanz wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel in Einheitsdosierungsform
vermischt, entweder für sich allein oder in Verbindung mit anderen wirksamen Bestandteilen. Die Menge dieser anderen
wirksamen Bestandteile muss im Hinblick auf die übrige Dosierungsmenge der einzelnen Bestandteile bestimmt werden. So können
die neuen erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen hypotensiven
Mitteln vermischt werden, wie beispielsweise oc-Methyldopa
100-250 mg oder mit Diuretica wie Aminophyllin 100-200 mg,
Bendroflumethiazid 2,.5-5mg, Hydrochlorothiazid 10-50 mg, Trichlormethiazid
2-4 mg, Triamteren 25-100 mg, Aethoxzolamid 50-250 mg, Amisometradin 200-400 mg, Spironolacton 25-100 mg;mit sympathetischen
Blockierungsmitteln,wie Guanethidinsulfat 10-50 mg, Bethanidinsulfat 5-20 mg, mit Ganglienblockierungsmitteln wie
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Pentoliniumbitatrat 20-200 mg, Mecamylamin-EydrοChlorid 2,5-5 mg,
Hexamethoniumchlorid 125-250 mg, Chlorisondaminchlorid 25-100 mg;
mit peripheren Vasodilatatoren wie Hydralazin 10-100 mg, ß-Pyridyl-carbinol
50-150 mg, Mebutamat 100-300 mg;mit reserpinähnlichen
Mitteln wie Reserpin 0,1-1 mg, Alseroxylon 2-4 mg, Syrosingopin 0,5-2 mg, Deserpidin 0,1-1 mgjmit Tranquilizern wie
Meprobamat 200-400 mg, Ectylurea 100-300 mg, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid
5-20 mg, Promazin-Rydrochlorid 25-150 mg, Diazepan 2-10 mg; mit Beruhigungsmitteln wie Phenobarbital 8-60 mg,
Methyprylon 50-100 mg, Amobarbital 20-40 mg, Ethchlorvynol 100-200 mg und mit Muskelrelaxantien wie Papaverin-Hydrochlorid
20-100 mg, Carisoprodol'200-400 mg und Phenaglykodol 200-400 mg.
Wie bereits oben festgestellt bedeutet der Hinweis auf die Verbindungen der Reihe A, nämlich IHA, IVA, VA, VIA,
VIIA, VIIIA, IXA, XA und XIA in der Beschreibung keine Beschränkung Vielmehr umfasst die Erfindung auch die entsprechenden Verbindungen
der Reihe B, nämlich IHB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIIIB,
IXB, XB und XIB, bei denen die niedrige Alkylgruppe R1 sich in
2-Stellung an Stelle der 6-Stellung befindet. .
Die folgenden Beispiele erläutern besondere Ausführungsformen der Erfindung.
Beispiel 1 1,2-Dihydro-l - hydroxy-2-imino-6-methy]r4-piperi-
Beispiel 1 1,2-Dihydro-l - hydroxy-2-imino-6-methy]r4-piperi-
dinopyrimidin.
Teil A 2-Amino-6~methyl-4-phenoxypyrimidin,
Eine Mischung von 28,6 g (0,2 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpynmidin,
94 g (1,0 Mol) Phenol und 13,2 g (0,2 Mol)
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festem 85% Kaliumhydroxyd wurde zwei Stunden lang auf 95 bis
1000C erhitzt, dann wurde eine Lösung von 60,0 g Kaliumhydroxyd
in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert.
Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 700 ml Methanol umkristallisiertj Ausbeute 31,5 g (79$ der Theorie) an 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin;
F. 192° bis 194°C. (J. Org. Chem. VTj 1457 (1952) gibt F. 194° bis 195°C an).
U.V. (Aethanol) 227 myu ( £ - 14,170)j 280 m/u ( £=6870).
0,01n alk. HgSO4) sh 220 m/u ( £ =16,450); 278 m/u
" ( £ =7480).
0,01n alk, KOH) '227 m/u (£=14,170); 280 m/u (£=6870).
-I-.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3340, 3180, 1650,
1575, 1485, 1210, 1185, 790, 760,.680 cm"1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil A, an, verwendet jedoch an Stelle von Phenol; 2,4-Dichlorphenol;
p-Chlorphenole p-Bromphenol; 2,4-Dibromphenol| m-Fluorphenolf
2,4,6-Trichlorphenol und dergleichen, dann erhält man
2-Amino-6iiiethyl-4~ (2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin,
2-Amino-6-meth y-1-4- (p-chlorphenoxy) -pyrimidin,
2-Amino - 6 -methyl-4- (p-bromphenoxy >pyr imidin,
2-Amino -6 -methyl-4- (2,4-dibromphenoxy )f>yr imidin,
2-Araino-6-methyl-4- (m-fluorphenoxy) -pyrimidin, bzw.
2-Amino-6-methyl-4-(2,4,6-trichlorphenoxy)-pyrimüin
und dergleichen.
Ersetzt man ähnlich 2-Amino-^6-methyl-4-chlorpyrimidin.beispielsweise
durch
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2-toino-S-äth.yl-4--chlorpyrimidin,
2-Ainino-6-propyl~4-chlorpyrimidin,
2-Amino-6-tert. -butyl-4- chlorpyrimidin, 2-Ämino-6-0ctyl-4-chlorpyrimidin,
2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlorpyrImidin,
2-Mino-5Hnethyl-6-äthyl-4-chlorpyrimidin,
2-Amino-5-octyl-6-propyi-4-chlorpyrimidin,
2-Amino-5-*tert. -butyl-S-propyl-^-chlorpyrimidin,
und dergleichen und wendet das Verfahren des Beispiels 1, Teil A an, dann erhält man
2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6-tert.-butyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6^octyl-4-phenoxypyriinidin,
2-Amino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyriinidin ,'
2-Amino-5-methyl-G~äthyl-4-phenoxypyimidin,
2-Amino-5-.octyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, bzw.
2-Amino-5-tert.-butyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin
und dergleichen. .
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil A an, verwendet jedoch an Stelle der Mischung des
2-Amino-6-niethyl-4-chlorpyrimidins und des Phenols jedes der
spezifischen 2-Amino-6~niedrig-alkyl-4-chlorpyriinidine und 2-Mino-5,6-di-niedrig-alkyl~4-chlorpyrimidine
wie oben erwähnt Und jedes der spezifischen Halophenole viie oben erwähnt, so erhält
man die entsprechenden 2-AInino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine,
2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine, 2-Amino-5,6-di-
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niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino~5,6-di-niedrigalkyl-4-halophenoxypyrimidine.
·
Teil B 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4~phenoxypyrimidin.
Eine Lösung-, von 14,2 g (.0,66 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin
und 0,14 Mol Peressigsäure in 150 ml. Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 58°C erhitzt. Die so erhaltene
Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 580C zu einem
Sirup eingedampft, im Wasser gelöst und nach Einstellung des
pH-Wertes auf 9 filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 5$igem Aethanol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde
auf 50C abgekühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten
und dann filtriert; Ausbeute-4,0 g (28 % der Theorie)
1,2 Dihydro-i-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin als
Hydrat. Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd wurde 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin
erhalten; F. 190 - 1930C.
Analyse:
Analyse:
Berechnet für: 0HH11N3O2: C, 60,81; H, 5,10; N, 19,34; 0, 14,73.
Gefunden: .C, 60,49; H, 5,21; N, 18,79; 0,15,63,
U.V. (Aethanol) si sh 220 nyu ( £ =17,790); 255 nyu ( £=7590);
ai6 m/u { β =7280)
(0,01n alk. H2SO4) sh 223 iryu ( £ =14,320); sh 262 m,u
' ; (£ =4040);
285 m/u ( £ =6070); sh 318 m/u • (£=1903).
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(0,01η alk. KOH) 265 m/u ( £=7900); 316 iyr'(£=6870). I.R.
(kauptbanden: Mineralölverreibung)3360, 3040, 1660, 1650,
1600, 1585, 1560, 1490 can"1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, verwendet jedoch an Stelle der Peressigsäure in getrennten
Versuchen Metachlorperbenzoesäure, Berbenzoesäure, Perp'hthalsäure,
2,4-Dichlorperbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure
und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt l,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimüin.
■ ,
Ersetzt man in ähnlicher Weise das 2-Amino-6-methy1-4-phenoxypyrimidin
beispielsweise durch
2-Amino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6-tert.-butyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-5-methyl-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-5-octyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-5-tert.-butyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin
und ähnliche und wendet das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, so erhält man
i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-äthyl^-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.-butyl-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-.imino-5-methyl-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin,
l^-Dihydro-l-hydroxy-^-imino-S-octyi-e-propyl-4-phenoxypyrimidin,
bzw..
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1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-tert. -butyl-e-propyl-^-phenoxypyrimidin
und dergleichen.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 1, Teil B, an, wendet jedoch an Stelle des 2-Ämino-6-methyl-4-phenoxypyrimidins
jedes der anderen 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine, 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine
2-Amino-5,6-di-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine und 2-Amino-5,6-di-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine
an, dann erhält man die entsprechenden l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-
^ ' alkyl-4-phenoxypyrimidine, l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5,e-di-niedrig-alkyl-^-phenoxypyrimidine.
bzw. 1,2-Dihydro-lhydroxy-5,
S-di-niedrig-alkyl^-halophenoxypyrimidine.
Teil C l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl^-piperidinopyrimidin..
E ine Mischung aus 20 ml Piperidin, 0,96 g (0,0046 Mol) Natrium und 0,005 g (0,00002 Mol) Eisen(III)-jShlorid wurde
gerührt bis vollständige Lösung erfolgte, dann wurde 1,0 g (0,0046 Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxy-
^ pyrimidin zugegeben. Die Mischung wurde langsam innerhalb eines
Zeitraumes von 1,5 Stunden unter Rückflusskühlung bis zum . Sieden erhitzt und 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten,
dann wurde 1 ml Aethanol zugegeben und die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand
wurde an zwei 19 χ 19/l mm Platten von Kieselsäure-Gips unter
Verwendung einer 50 folgen. Aethylacetat-Methanolmischung chromatographiert.
Die Feststoffe in der mittleren Zone des Chromato-
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mit gramms wurden entfernt und kontinuierlich/Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde bei 6O0G zur Trockene eingedampft,
und es wurden 0,7 g einer Substanz erhalten, die nach Umkristallisation
aus Acetonitril 0,4 g (41 $> der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
ergab. Analyse:
Berechnet für C10H16N4O: C,57,67; H,- 7,75; N, 26,90; 0,7,68;
Gefunden : C,58,10; H, 7,32; N, 26,19; 0,6,98; U.V. (Wasser) 211 nyu ( £=26,250); 264 m/u ( £.=13,740);
391 m/u ( £ =10,480).
(0,01η H2SO4) 211 m/u (£ =21,880); sh 240.m/u (. £. =10,880);
250 m/u (£ =12,070); 286 mu { £ =11,960).
(OpLn KOH) 211 mu (<S =25,600); 264 mu ( S =13,780);
319 m/u ( £ =10,600).
I.E. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3370, 3240, 3040,' 1640,
.1630, 1615, 1525, 1435, 1250, 1175, 1105.1080 cm"1".
Wendet man das Verfahren' des Beispiels 1, Teil C, an, verwendet jedoch an Stelle des Piperidine Dimethylamin,
Diethylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin, N-Aethylhexylamin,
Butylamin, Octylamin, Diallylamin, Dicrotylamin, Di-(2-hexenyl)- j
amin, N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octenylamin, Dibenzylamin,
Diphenethylamin, N-Methylb enzylamin, N-Aetyhl-(1-naphthy!methyl)-amin,
Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin,
Cyclobutylamin, N-Methyl-(4-tert.-butylcyclohexyl)-,
amin, Azetidin, Pyrrolidin, 2-Methy!pyrrolidin, 3-Aethylpyrrolidin,
2,5-Dimethylpyrrolidin, ^-Methyl-ö-äthylpiperidin, 3-
' . 109820/2223
Isopropylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, Hexahydroazepin,
4-tert.-Butylhexahydroazepin, Heptamethylenimin, Octamethylenimin,
Morpholin, 2-Aethylmorpholin. oder N-Methylpiperazin,- so erhält
man
!,^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl^-diniethylaminopyrim'idin,
£l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~methyl-4-diäthylaminopyrimidin,
1, 2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dibutylaminopyrimidin,1,2-Dihydro-l-hydr:oxy-2-imino-6-methyi-4-(N-methylbutylamino)
-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-iiiethyl-4-(N-äthylhexylamino)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-mthyl-4-butylaminopyriniidin,
1,2-Pihydro-l-hydΓOXy-2-iInino-6-methyl-4-octylaminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydΓoxy-2-imino-6-methyl-4-diallylaminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dicrotylaminopyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-Cdi-(2-hexenyl)-amino
J-pyrimidin, 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-(N-methylally
!amino) -pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~methyl-4-(2-octenylamino)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dibenzylaminopyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-diphenäthylaminopyrimidin,
1, 2■»Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- (N-methylbenzylamino)
-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy~ 2-imino- G-methyl-4-
fc N-äthyl- (1-naphthylmethyl) -amino J pyrimidin,1,2-Dihydro-1-hydr
oxy-2-imino-6-methyl-4-b enzylaminopyr imidin,
1,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(3-phenylpropylamino)-pyrimidin,
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S-methyl^-cyclohexylaminopyrimidin,
ϊr2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dicyclo-
_ 48 -
109820/2223
hexylaminopyrimidin, 1,2~Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-"
cyclobutylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2~imino-6-methyl-4-CW-methyl-(4-tert.~butylcyclohexyl)-amino
Jpyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~methyl-4~(1-azetidinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-raethyl-4- £"1- (2-methylpyrro.:.-lidinyl)
J-pyrimidin, !,^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl^-
C 1-(3-äthylpyrrolidinyl)J -pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-S-methyl-4-C
l-(2,5-dimethylpyrrolidinyl)J -pyrimidin, l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2-methyl-.5-äthy !piperidino)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(3- A
isopropylpiperidino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4,6~trimethylpiperidino)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-(1-hexahydroazepinyl)-pyrimidin,
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S-methyl^- £ l-(4-jbert.-butylhexahydroazepinyl)J
-pyrimidin, l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-heptamethyleniminopyn.midin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-. imino-6-methyl-4-octamethyleniminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholinopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hy-•droxy-2-imino-6-methyl-4-(2-äthylmorpholino)-pyrimidin,
bzw. l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)- |
pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil C, an-, verwendet jedoch an Stelle des Piperidine jedes der primären
und sekundären Amine entsprechend jedem der spezifischen Bei-
J-3 . ■
spiele von -N<^ und heterocyclischen Gruppen, die unter die
X .-■" .
- 49 -
109820/2223
Bedeutung von R, wie oben definiert, fallen, so erhält man die
entsprechenden 1,2-Dihydro-l-hydröxy-2-imino-6-methy !pyrimidine
die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten,
darunter heterocyclischen, Minogruppe substituiert sind. Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels
1, Teil C, an,verwendet Jedoch an Stelle des 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin
1,2-Dihydro^l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl·-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~tert. -butyl-4-phenoxy-P
pyrimidin, l^-Dihydro-l-hydroxy^-ijninO'-e-octyl^-phenOxypyrimidin,
1,o-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S, e-dimethyl^-phenoxypyr
imidin , 1, S-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S-methyl-e-äthyl-A-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-octyl-6-propyl-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-tert,-butyl-6-propy
1-4-phenoxypyrimidin, und dergleichen,so "erhält man
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-4-piperidinopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-4-piperidinopyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.-butyl-4-piperidinopyrimidin,
1, 2-Dihydro-l-hydroxy-2-iπάno-6-octyl-4-piperidino-"
pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5—,6-dimethyl-4-piperi-.
dinopyr imidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-methyl-6-äthyl-4-pip
er id ino pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iHlino-5-octyl-6-propyl-4-piperidinopyrimidin,
bzw. 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-tert.-butyl-6-propyl-4-piperidinopyrimidin
und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 1, Teil C, an, verwendet jedoch an Stelle der Verbindung von 1,2-Dihydro-
- SO -
"~ 109820/2223
l-hydroxy~2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidn und Piperidin, jedes
derjobenjsrwähnten l,2~Dihydro-l-hydroxy-2-iinino-6-niedrig-alkyl--4-phenoxypyrimidin,
l,2-Bihydro-l~hydrQxy-2-imino-6-niedrig-alkyl~
4-haloph.enoxypyrimidin, 1,2-Dihydro~l-hydroxy-2.~imino-5,6-diniedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidin.
und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imin,o-5yB-di-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidin
und jedes der oben erwähnten primären und sekundären Amine, so erhält
man die entsprechenden l,2-Bihydro~l-hydroxy-2-imino~6-niedrig-'
alkylpyrimidin und l,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-5,6--di-niedrigalkylpyrimidin
worin der 4-Phenoxy- oder 4-Halophenoxy-Substituent
durch eine monosubstituierte oder disubstituierte sowie auch -a
heterocyclische Aminogruppe ersetzt wurde.
Beispiel 2 1,2-Dihydro-l-hydroxy'-2~imino-6-methyl-4-piperidino-
pyrimidin.
Teil A (1) 2-Amino-6-methyl-4- (2,4-diehlorphenoxy)f>yrimidin.
Teil A (1) 2-Amino-6-methyl-4- (2,4-diehlorphenoxy)f>yrimidin.
57,2 g (0,4 KoI) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin
wurde unter Rühren bei 50°C zu einer Mischung von 26,4 g (0,4MoI)
von 85% Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-DiChlorphenol
gegeben. Die Realctionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90 1000G
gerührt, mit einer Lösung von 120 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und ,
filtriert. Der so erhaltene,: Feststoff wurde mit Wasser gewaschen,
mit 3000 ml Methanol extrahiert und 1 Stunde lang in 1000 ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,4% der Theorie)
2-Amino-6-methyl-4-(2i4-dichlorphenoxy)^yrimidini F. 195 - 1960C*
- 51 -
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Analyse:
Berechnet für C11H9Cl2W3O:
- C, 48,91; H, 3,36; Cl,- 26,25; N,15,55; O, 5,92,
Gefunden: C, 49,21; H, 3,34; Cl, 26,81; N,15,05; O, 5,05.
U.V. (Aethanol) 223 m/u ( £ =20,650); sh 276 m/u ( £ =7380);
281 m/u ( £ =7710).
(0,01η HCSO-) 219 m/u ( £ =25,980); 276 nyu ( £ =7765);
(0,01η HCSO-) 219 m/u ( £ =25,980); 276 nyu ( £ =7765);
283 m/u ( £ =8440). • (0,01η KOH) 224 nyu ■ ( £ =19,830); sh 275 m/u ( £.=6580);
281 m/u ( £ =7730).
^ I.R.(Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3476, 3288, 3135, 1650,
1595, 1570, 1500, 1254, 1230, 1170, 1095, 1055, 856,818, 793 cm"1. : ... ■
Teil A (2) 2-Amino-&methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Teil A (2) 2-Amino-&methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Eine Mischung von 225 g (1,57 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin,
489g (3,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 50QmI.
Dimethylformamid und 105 g (1,57 Mol) 85$ Kaliumhydroxyd wurde
drei Stunden-lang auf 90 bis 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaliumhydroxyd und
2000 ml Wasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewaschen,
mit 4000 ml Aethanol extrahiert, filtriert und getrocknet; Ausbeute 265,1 g (67 % der Theorie)' 2-Amino-6-methyl-4-(,24-Dichlorphenoxjdpyrimidin;
F. 195 - 196°C
Teil B (1) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
- 52 -
10982 0/222 3
Eine Lösung von 27 g (0,IMoI) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 0,1 Mol Peressigaure in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 600C erhitzt. Die
Reaktionsmischung ■wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu
einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser
gewaschen und aus 2000 ml 5Obigem Aethanol umkristallisiertj
Ausbeute 17,2 g (60 % der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~methyl-4-{2,4-dichlorphenoxy)#yrimidin;
F. geringe Dunkelfärbung bei 1850C, schmolz unter Zersetzung bei 207°-208,5°C.
Umkristallisation aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf ^
216° - 218°C. .' .
Analvs e:
Berechnet für C11H9Cl2N3O2: C, 46,34; H, 3,18; Cl,24,87; N,14,74,
Gefunden: C, 47,59; H, 3,59; Cl,25,88; N,14,08.
U.V. (Aethanol) 257,5 m/u ( £ =7335); 281 nyu ( £ =2920);
315 m/U ( £. =6130). (0,01η alk. H2SO4) f 274 nyu ( £=5530); 282 m/u (£=6520);
f 292 m/u ( E, =5840). (0,01η KOH) 256 m/u (£=7840); 281 m/u ( £=3160);
316 m/u ( £=6820). "
I.R.(Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330, 3080, 1631, 1600,
1568, 1259, 1230, 1187, 1185, 1060, 855, 815 cm"1.
Teil B (2) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-OiChIOrphenoxy)-pyrimidin.
Eine Mischung aus 28,0 g (0,1MoI) 2-Amino-6-methyl-
Eine Mischung aus 28,0 g (0,1MoI) 2-Amino-6-methyl-
- 53 -
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4-(2,4-dichlorphenoxy)~pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml
Aethanol wurde auf O0G abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes
von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure
zugegeben. Die gesamte Mischung wurde vier Stunden lang gerührt und dann injeine Lösung von einem !equivalent Kaliumhydroxyd
in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 150OmI Acetonitril unter
Rückflusskühlung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64 % der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin;
F. 216°bis 2180C. Teil C 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-iiperidinopyrimidin.
Eine Lösung von 8,5 g (0,029 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)f>
yrimidin und · 35 ml Piperidin wurde innerhalb einer Stunde auf 145°C erhitzt
und bei dieser Temperatur weitere vier Stunden ghalten. Die
Reaktionsmischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei 4,1 g einer Substanz, die aus 400 ml Acetonitril
umkristallisiert wurde und 3,7g (61$ der Theorie ) 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl^-piperidlnopyrimidin
ergab;
F. 260°-261°C.
Analvs e
'·
Berechnet für C10H15N4O: C,57,67; H,7,75j N,2§90; 0, 7,68.
.Gefunden : C,57,93; H,7,47; N,26,35; 0, 6,98.
U.¥. (Aethanol) 213 m/u ( £ =27,650); 267 nyu { £ =14,460);
322 m/u ( £ =10,880).
- 54 -
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(0,01η alk. H0SO,)213,5 mm { L =22,570); sh 240 m/ii (■■£· =11-, 6SO)'
■ - 251 myu ( £. =12,600); 288 m/u \ £ =11,980).
(0,01n KOH) f 217 m/u { £ =23.350); 267 m/u ( £. -14,370);
• 323 m/u {E =10,.880).. " / 1695929
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung). 3370, 3240, 3040, 1640,
1630, 1615, 1525, 1435, 1250, 1175, 1105, 1080, cm"1.
Beispiel 3 l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iinino-6-methyl-4-(l~pyrrolidinyl)-pyrimidin.
Eine Mischung von 8,5 g (0,03 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-{2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 35 ml Pyrrolidin wurde innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten auf 850C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur
abkühlen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde i mit Pyrrolidin gewaschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute 2,4 g (41% der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-pyrimidin;
F. 271° - 2730C. Analyse:
Berechnet für C9H14N4O: C, 55,65j H, 7,26; N, 28,84.
Gefunden: C, 55,27; H, 7,19; N, 28,07.
U.V. (Aethanol) 213 nyu ( £ =27,900); 264 m/u ( £*=14,550).
321 m/u ( S =11,150).
(0,01n H2SO4) 213 m/u { £. =24,150); 227 nyu (■ £. =11,750).
(0,01n H2SO4) 213 m/u { £. =24,150); 227 nyu (■ £. =11,750).
249 m/u ( 8=12,050); 287 m/u ( £. =12,100). i
(0,01n KOH) 264 myu (fc =15,100); 321 m/α ( S- =11,550).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360, 2720; 2600, 1645,
1610, 1555 cm"1,
Beispiel 4 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iInino-6-methyl-4-morpholinopyrimidin.
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-I-hydroxy-2-imino«6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und
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25 ml Morpholin wurde in einem Oelbad drei Stunden lang unter
Druck auf 1650C erhitzt« Die Reaktionsmischung wurde langsam
auf 250C abkühlen gelassen und filtriert. Der so erhaltene
Feststoff wurde nacheinander mit Morpholin und Aether gewaschen
und dann getrocknet; Ausbeute 3,0 g (44$ der Theorie) 1,2-Dihydro-l~hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholinopyrimidin;
F. gesdwärzt bei 2550C, geschmolzen bei 261°C, zersetzt unter Aufschäumen
bei 264° - 2670C.
Analyse:
Analyse:
Berechnet für C9H14IkOg C, 51,41; H,6,71; N,25,16? 0, 15,22.
™ ■ Gefunden: C, 51,38; H,6,73; N,24,69f 0, 14,83.
U.V. (Aethanol) 21.3-m/u ( ε =25,450); 265 nyu ( 8=11,800).
322 my ( £ =9800).
(0,01n H2SO4) 215 m/u ( 6 =20,450); 251 m/u ( £ =10,300);
(0,01n H2SO4) 215 m/u ( 6 =20,450); 251 m/u ( £ =10,300);
289 m/u ( £ =11,000).
(0,01n KOH) 265 m/u ( £. =11,850); 322 m/u ( £- =9950).
I.R. (Hauptbanden; Miηeralölverreibung) 3360, 165Ö, 1600, 1545,
1230, 1170, 1115, 1075, 1030 cm"1. Beispiel 5 l,2-Dihydro-l~hydroxy-2-imino-6methyl-4~ £l-(4-
methylpiperazinyljj-pyrimidin.
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy~2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 25 ml N-Methylpiperazin wurde drei Stunden lang in einer Glasbombe
in einem Oelbad auf 1800C (Innentemperatur = 14O0C) erhitzt.
Die so erhaltene klare Lösung wurde zur Trockene eingedampft, zweimal mit 75 ml Aether geschüttelt, dekantiert, und
der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert;„Ausbeute
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1,4 g einer Substanz, die das 2,4-Dichlorphenolsalz des
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4- [l-(4-methylpiperazinyl3
pyrimidin enthielt. Eindampfen der Aetherlösung ergab eine
zusätzliche Menge von 0,9 g einer Substanz die das 2,4-Dichlorphenolsalz
enthielt und mit den 1,4 g, die vorher erhalten wurden, vereinigt wurde. Die vereinigte Substanz wurde zweimal
aus Acetonitril umkristallisiert, Ausbeute 1,4 g des 2,4-Dichlorphenolsalzes
von l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-C 1-(4-methylpiperazinyl)]
^pyrimidin; F. 151° - 1520C.
Analys e:. - - ' %
Berechnet für ci6H21C12N502: G>49> 7'4' H>5»48i N>
18,13.
Gefunden: C,49,37; H,5,75; N, 18,04.
Das Salz wurde in Natriumhydroxydlösung eingerührt, der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 6 eingestellt, dann wurde
stehen gelassen und dekantiert. Die Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde
über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute
0,3 g l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl~4- Cl~(4-methylpiperazinyDj-pyrimidin;
F. 212° - 213°C. !
Analyse:
Berechnet für C10H17N5O: C, 53,79; H, 7,68; 0, 7,16.
Berechnet für C10H17N5O: C, 53,79; H, 7,68; 0, 7,16.
Gefunden: C, 53,38; H, 7,95; 0,6,86. U.V. (Aethanol) 212,5 nyu ( £ =28,150); 265 nyu ( £ =13,300);
321 nyu ( Ε =10,950). '. ■
(0,01n H2SO4) 214 nyu ( £ =25,450); 247 m/u ( £. =12,750);
286 nyu ( S. -=11,900); si sh 297 ni/u (£§150),
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(0,01η KOH) 214 nyu ( S =29,400) j 265 nyu ( £.=14,450);
322 nyu ( £ =11,850). I.R. (Hauptbanden; Minerälölverreibung) 3660, 3340, 3140, 2790,
2750, 1670, 1635, 1610, 1545, 1495, 1230, 1175, 1140, 1005
Beispiel 6 l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(l-hexahydroazepinyl)-pyrimidin.
Eine Lösung von 7,0 g (0,26 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyrimidin und 50 ml Hexamethylenimin wurde in einem geschlossenen Gefäss in
einem Oelbad auf 1700C erhitzt. Nach 3,5 Stunden wurde die
Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Losung von 1,0 g Natriumhydroxyd
und 50 ml Wasser geschüttelt und viermal mit je 250 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte
wurden über Natriumsulf at. ge trocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute 2,2 g (38$ der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(l-hexahydroazepinyl)-pyrimidin;
F. 208° - 210°C. Analyse:
Berechnet für C11H18N4Q: C,59,43j H, 8,16; N, 25,21.
Berechnet für C11H18N4Q: C,59,43j H, 8,16; N, 25,21.
Gefunden: C, 59,13;H, 8,49; N, 25,47. ..
U.V. (Aethanol) 212,5 ψ ( & =27,000); 265 nyu ( £ =13,100);
321 m/u { Ε =10,150). (0,01n HgSO4) 213 m/u (£ =22,100); 249 m/a { £ =10,550);
289 m>u ( £ =11,150).
(0,01η KOH) 214 nyu ( £ =26,100); 265 nyu ( £. =13,200);
320 nyu ( £ =10,150). · -'
- 58 -
^ 1098 20/2223 ■-~
I.R. (Hauptbanden,: Mineralölverreibung) 3350, 1670, 1635, 1610,
1545, 1500, 1200, 1180, 1170 cm"1.
Beispiel 7 1,2-Dihydro-l-hydΓoxy-2-imino-6-methyl-4-dimethylaminopyrimidin*
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-{2,4-di
chlor phenoxy Ji?yrimidin und 35 ml Dimethylamin wurde in einer Glasbombe magnetisch gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang in einem Oelbad auf 1350C , anschliessend eine Stunde lang auf 1650C erhitzt,
auf 250C abkühlen gelassen, bis zur Kristallisation in einem
Eisbad gehalten und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Aether gewaschen und getrocknet; Ausbeute 1,7 g (60 %. der Theorie)
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-dimethylaminopyrimidin;
F. 228°■- 229°C. .
Analyse:
Berechnet für C7H12N4O: C5 49,98; H, 7,19; N, 33,31.
Gefunden : C, 50,28) H, 7,27; ti, 32,54. U1V*.-(Aethanol) 212 m/u ( £=29,250)J 268 m/u ( £ =13,050);
321 jn m { 6 =9950).
(0,01η H2SO4) 212 mm (£ =23,850); sh 235 myu (£ =11,100);
(0,01η H2SO4) 212 mm (£ =23,850); sh 235 myu (£ =11,100);
246 m/U (£=11,000); 286 mm (^ =10,600). "
(0,01n KOH) 263 m/u (S =13,100); 301 m/u (£ =10,000).
I.E. (Hauptbanden;Miieralölverreibung) 3360, 1670, 1625, 1545,
1515, 1245, 1125, 1170, 1075 cm"1.
-. Beispiel 8 1,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-methyl-4-allylaminopyrimidin.
• - 59 -
109820/2223
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Hol ) 1,2-Dihydro-lhydroXy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 25 ml Allylamin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und drei Stunden lang in einem Oelbad auf 1650C erhitzt. Man liess
die Reaktionsmischung auf 25°C abkühlen und filtrierte. Der Feststoff
wurde nacheinander mit Allylamin und Aether gewaschen; Ausbeute 2,5 g (83$ der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-allylaminopyrimidin;
F.: färbt sich dunkel bei 249°C 25O0C, schmilzt (Zers.) bei 252° bis 2550C.
Ahalvse:
Berechnet für CgH12N4O: C, 53,31} H, 6,71; N, 31,09.
Gefunden: C, 53,16; H, 6,63; N, 30,66. U.V. (Aethanol) 210 m/u ( £ =27,600); 262 nyu ( £ =10,700);
314 m/u ( £ =8100).
(0,01n H2SO4) 212 nyü (£ =24,700); 242 nyu { £. =13,800);
(0,01n H2SO4) 212 nyü (£ =24,700); 242 nyu { £. =13,800);
279 nyu ( S =10,100).
(0,01n KOH) 262 m/u ( <g =11,950); 315 m/u ( £ =9000).
IiRs.(Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3430, 3360, 1640, 1580,
" 1505, 1220, 1180, 1080, 1055 cm"1.
Beispiel 9 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-benzyl-
f aminopyrimidin.
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,-2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyrimidiri und 35 ml Benzylamin Würde vier Stunden lang auf 1800C erhitzt, abgekühlt,
filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert;, Ausbeute
3,0 g (77$ der Theorie) l^-Dihydro-l
benzylaminopyrimidin; F. 227° - 229°C.
benzylaminopyrimidin; F. 227° - 229°C.
- 60 -
109820/2223
Analyse:
Berechnet für C12H14N4O: C, 62,59; H, 6,13$ N, 24,33.
Gefunden: C, 62,38; H, 6,17; N, 24,62.
U.V. (Aethanol) . 211 m/u ( £ -37,000); si sh 160 m/u ( £ =12,350);
264 m/u ( £ =12,700); 316 nyu [S «9300). '
(0,01n H2SO4) 211 nyu (£ =28,500); 244 nyu { £ =14,600);
280 nyu (S =10,900). (0,01n KOH) 211 nyu (£ =3500); si sh 264 m/u (£. =12,700);
316 m/u ( £ =9300). I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3400, 3180, 3140, 3020,
1650, 1620, 1560, .1535, 1485, 1245, 1175, 1050, 705 cm"1. "
Beispiel 10 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino~5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin.
Teil A 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Eine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6-
dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195 g (1,2 Mol) 2,4-Dichlorphenol
wurde auf 65°C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 85 fo Kaliumhydroxyd
wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformaid
zugegeben, anschliessend wurde auf 6O0C abgekühlt, woraufhin eine
Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben
wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und
filtriert. Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser ge-
aus
waschen, an der Luft getrocknet und/1000 ml 95 $igem Aethanol
umkristallisiert; Ausbeute 70,1 g (61$ der Theorie) 2-Amino~5,6-
-■61 -
dimethyl-4-(2J4-dichlorphenoxy)-pyrimidinj F. 157° - 158°C.
Analys e: ·
Berechnet für ci2 HiiC12N30: C* 50>72? H» 3,90; Cl,24,96; N, 14,79.
Gefunden : C, 51,23; H, 4,61; 01,25,06; N, 14,68.
U.V. (Aethanol) 222 m/u ( £ =19,550); si sh 276 m/u (<£ =6300);
284 m/u ( (5 =7750).
(0,01n H2SO4) sh 218 nyu { £ =25,500)^ sh 224 m/u (£=23,300)
: sh 274 m/u ( £ =6350); 282 nyu (£ =8250);
289 m/u (£=8600); si sh 301 myu (£ =6350).
. (0,01η KOH) 222 m/u (£=19,600); sh'226'm/u {£ =19,350);
sh 274 myu (£ =6200); 284 mm (E =7850).
• I.R. (Hauptbanden;Mneralölverreibung) 3480, 3290, 3140, 1645>'
1585, 1570, 1260, 1235, 1100, 855, 815, 770 cm"1.
Teil B 1,2-Dihydro-l-hydro:Ky-2-imxno-.5,6-dimethyl-4-{2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Eine Mischung von 56,8 g (0,2 Mol) 2-'lmino-5, 6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und 1500 ml Methanol wurde auf O0C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von
1,5 Stunden wurden 41,04 g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure
* zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere drei Stunden lang
gerührt, unter vermindertem Druck auf zirka 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kaliumhydroxyd
vermischt. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde aus"1500 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (4^ der Theorie) ls2-Dihydro-l-hydroxy·=·
2-imino-5,6-dimethyl-4-- (2,4-dichlorpheno3£y)-pyrimidin; F. 225°-
2260C
- 62 -
109820/2223
Analyse:
Berechnet für C 12 H11G12H3°2: C>
48^00J H» 3»69i °1,23,62; N113,99.-
Gefunden: C, 47,86; H, 3,78; Cl',23,68; N, 13,64.
U.V. (Aethanol) sh 210 mm { E =28,800); 246 "m/u ( £ =8500);
274 m/u ί £ =2000); 313 m/ü (£=8500).
(0,01η H2SO4)218 m/ü (-£ =25,300); sh 226 m/u- ( £ =21,600);
sh 274 m/ü ( £ =4200); 296 m/u (£ =7200).
(0,01n KOH) 218 m/u ( €- =29,250); 253 nyu (£ =8300);
282 m/u { S =1900);- 321 nyu ( £ =8350).
I.E. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3410, 3370, 3280, 1650,
1560, 1230, 1210, 1085, 900 cm"1. . ~
Teil C 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperidino-·
pyrimidin. ·
Eine Mischung aus 10,0 g (0,033 Mol) 1,2-Dihydrol-hydroxy-2^imino-5,
ö-dimethyl-^- (2,4-dichlorphenoxy) -pyr imidin
und 50 ml Piperidin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und
vier Stunden lang in einem Oelbad auf 165° C (zirka 1350C Innentemperatur)
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Aether gewaschen und getrocknet;
Ausbeute 3,6 g (50 % der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin;
F. 172° - 1730C. '
Analyse: _
Berechnet für ciiHieN40:-^» 57,87$- H, 7,95; N, 24,54.
Gefunden : G, 58,63; H, 7,60; N, 24,85.
U.V. (Aethanol) 215 mm [E =22550); 269 m/u ( 6 =9600);
330 myu (6*12,450).
- 63 -
1098 2 0/2223
(0,01η H2SO4) 217 m/u ( S =20,750); 236 m/u (^ =9200);
260 m/u ( £ =8050); 302 m/u ( £· =12,900).
(O1OIn KOH) 217 m/u ( £- =21,800); 269 m/u (£.=9700);
330 m/u ( β =12,650). I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3340, 1650, 1625, 1585,
1565, 1230, 1100,· 1075 cm"1.
Beispiel 11 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl~5-brom-4-(l-pyrrolidinylr)-pyrimidin.
Beispiel 11 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl~5-brom-4-(l-pyrrolidinylr)-pyrimidin.
Teil A 2-Amino-6-methyl~5-brom-4-( 2,4-di chlorphenoxy )-py"
rimidin.
Eine Mischung von 59,7 g (0,3 Mol) unreinem 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
52,8 g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde
lang unter Rückflusskühlung gekocht und' dann zur Trockne eingedampft.
Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und
dreimal aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 33,0 g (31$ der
Theorie) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pynmidin;
F. 155° - 156,5°C.
Analvs e:
Berechnet für C11H8BrCl2N3O: C, 37,85; H,2,31; N, 12,04.
Analvs e:
Berechnet für C11H8BrCl2N3O: C, 37,85; H,2,31; N, 12,04.
Gefunden : C, 37,65; H,2,30; N, 12,49. ,
U.V. (Aethanol) sh 220. m/u ( & =18,000); sh 283 m/u. ( £· =5100);
294 m/u (<S =5900).
(0,01n H2SO4) sh 218 nyu ( €- =19,980); 226 m/u ( £- =19,340);
(0,01n H2SO4) sh 218 nyu ( €- =19,980); 226 m/u ( £- =19,340);
sh 238 m/u (£. =15,940); 296 m/U ( £, =6080).
(0,01n KOH) 226 m/u ( £ =19,650); sh 242 m/u ( £ =14,290);
sh 282 m/u {£ =5410); 293 m/u ( £. =6510).
- 64 -
109820/2223
I.R. (Hauptbandenj Mineralölverreibung} 3480, 3280, 3140, 1640,
1585, 1560," 1250, 1235, 1100, 1000, 855,'820 cm"1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an, ersetzt aber das N-Bromsuccinimid durch N-Ghlorsuccinimid,
so erhält man das entsprechende 2-Amino-6-methyl-5-chlor-4-(2,4- ■
dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an. und verwendet andere 2«Amino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidine
und 2-Amino~6-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine,
wie z.B. 2-Amino-6~äthyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-propyl-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6~tert.-butyl-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-octyl-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und
2-Amino-6-äthyl-4- (2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin,. 2-Amino-6-propyl
4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-tert,-butyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-Amino-6-oetyl-4~(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
. und dergleichen anstelle des 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)i>yrimidins,
.dann erhält man die entsprechenden 5-Brom-Verbindungen wie 2TAmino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-Amino-6-tert.-butyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
2-Amino-6-octyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin
'und dergleichen und 2-Amino»6-äthyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-Amino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-Amino-6-tert.-butyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy
)-pyrimidin, bzw. 2-Amino-6-octyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
und dergleichen.
Setzt man in ähnlicher Weise die geeigneten 2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-phenoxypyrimidxne
und 2--Amino-6-niedrig-alkyl-
- 65 -
■"-"■ 109820/2223
4-halophenoxypyrimidine mit N-Chlorsuecinimid um, so erhält man
2-Amino-6Hiiedrig-alkyl-5-chlor-4-plieno:xypyrimidin und 2-Amino-6-niedrig-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyriinidin«
Teil B 1,2~Dihydro-l-hydroxy-2-iMno-6-methyl-5-broπι-4- {2,4-dichlorphenoxy)
-pyr imidin.
Eine Lösung von 22,0 g (0,062 Mol) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyriEiidin,
400 ml Aceton und 100 ml Äethanol wurde auf 0°C abgekühlt und innerhalb eines
Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier
Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und in eine Lösung von
1500 ml Wasser, die 0,14 Mol 85$ Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert.
Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril gewaschen;
Ausbeute 19,0 g (84 % der Theorie) 1,2-Dihydro-lhydro^sr-2-imino-6-methyl-5-brom-4-{2,4-dichlorphenQxy)-pyrimidinj
F. 212° - 214°C
Analyse:
Analyse:
Berechnet für C11HgBrCl2N3O2: C, 36,19; H, 2,21; N, 11,51.
Gefunden: C, 36,56; H, 2,54; N, 12,07.
U.V. (Äethanol) sh 236 m/u ( £ =22,810); 264 m/u ( £=9125);
sh 231 m/u ( £ =3650); 333 m/u ( £ =7885).
(0,01n H2SO4) 226 nyu ( β =22,920); 263 m/u ( £ =7485);
329 m/u ( E. =6130).
(0,01n EOH) 226 m/u ( £ =22,375); 263 m/u ( S =9670);
334 m/u ( L· =7520).
- 66 -
109820/2223
I,R, (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330, 3000, 1650, 1625,
1588, 1560, 1495, 1230, 1180, 1095,1055, 1015, 860, 850,
835, 805 cm'1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von
m-Chlorperbenzoesäure Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure,
2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure
und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe
Produkt, l,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyriinidin.
- - ~ '*
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B,
an/ verwendet jedoch andere 2-Mino-6-niedrig-älkyl-5-brom-4-phenoxypyrimidine
und 2-.Amino-6-niedrig-alkyl-5-bromf-4-b.alophenoxypyrimidine^
"wie
^-Amino-e-äthyl-S-brom-A-ph enoxypyrimidin,
2-Amino-6-propyl-5-brom-4-phenoxypyriπlidin, 2-Amino-6-tert.-butyl-5-brom-4-phenoxyp5ri.midin,
2-Amino-6-bctyl-5-brom-4-phenoxypyrimxdin
und dergleichen und 2-Amino-6~äthyl-5-brom-4~{2,4~ ·
dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Amino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy')-pyriaidin,
2-Amino-6-tert. -butyl-5-brom-'4- (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-Amino-6-oetyl-5~brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen, so erhält man
" l^-Dihydro-l-hydroxy-S-imino-e-äthyl-B-brom-^-
phenoxypyrimidin, l,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-propyl-5-brom-4-phenoxy)
-pyrimidin, 1,2- Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-tert. butyl-S-brom^-phenoxypyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin
und dergleichen und 1,2-Dihydro-
109820/2223
l-hydroxy^-imino-e-äthyl-S-brom^- (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-di chlorphenoxy)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.-butyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
bzw. 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen.
Setzt man in ähnlicher Weise die geeigneten
2-Amino-6-niedrig-alkyl-4-halophenoxypyrimidine und 2-Amino-.6-niedrig-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidine
um, so erhält mandie entsprechenden l,2-Dihydra-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-
chlor-4-phenoxypyrJmidine und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrimidine.
Teil C 1, 2-Dihydro-l-·hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- (1-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
-
Eine Mischung von 3,5 g (0,01 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy^-imino-S-methyl-S-brom^-
(2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin
und -25 ml Pyrrolidin wurde zwei Stunden lang auf 7O0C erhitzt,
abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Aether gewaschen; Ausbeute 1,9 g (70 $ der Theorie)
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6methyl-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-
* pyrimidin, F. 166° - 167° C.
' Analys e:
' Analys e:
Berechnet für C9H13BrN4O: C, 39,57; H, 4,80; N, 20,51; Br, 29,36.
Gefunden: C, 39,80; H, 4,47; N,20,65; Br, 30,03. - U.V. (Aethanol) 221 m/u (E =25,250); 276 myu ( E =9200);
338 m/u ( £ =11,350).
(0,0InH2SO4) 223 m/u ( £ =26,700); 259 m/u -( «£ =10,650);
(0,0InH2SO4) 223 m/u ( £ =26,700); 259 m/u -( «£ =10,650);
308 m/u ( £ =11,600); si sh 321 nyu (E. =5850).
- 68 -
109820/2223 , ;,
(0,01η KOH) 221 m/u ( £ =24,250); 276 nyu ( £ =9150);
338 m/u ( £. =11,300). '
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3410, 2800, 1645,. 1575,
1485, 1180, 1135, 1010cm"1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C,
an, verwendet jedoch anstelle des Pyrrolidine, Dimethylamin,
Dläthylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin, K-Aethylhexylamin,
Butylamin, Octylamin, Diallylamin, Bicrotylamin, Di-(2-hexenyl)-amln,
N-Methylallylamin, Allylamln, 2-Octenylamin, Dlbenzylamin,
Diphenethylamin, N-Methylbenzylamin, N-Aethyl-.(l-naphthylmethyl)-amln,
Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin,
Cyclobutylamin, N-Methyl-(4-tert.-butylcyClohexyl)-amin,
Azetidin, Piperidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Aethylpyrrolidin,
2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-ä.thylpiperidIn·,. 3-Isopropylpiperidin,
2,4,6-TrimethylpiperidIn, Hexahydroazepin, 4-tert.-Butylhexahydroazepin,
Heptamethylenimin, Octamethylenimin,
Morpholin, 2-AethylmorpholIn und N-Methylpiperazin, so erhält man
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-dimethylaminopyrimidln,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imlno-6-methyl-5-brom-4-diäthylaminopyrimidin,
!,S
methyl-5-brom-4-dibutylaminopyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(N-methyl-butylamino)-pyrimidln,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(N-äthylhexy,lamino)
pyrimidin, 1,2-DIhydro-l-hydroxy-2-imIno-6-methyl-5-brom-4-butylaminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-octylaminopyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-diallylaminopyrimidin,1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
- 69 -
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methyl-5-broni-4-dicrotylaminopyrimidin., 1, 2-Dihy.dro-l-hydroxy-2-imino-e-methyl-B-bromM—
Tdi- (2-hexenyl)-aminoJ -pyrimidin,
1, S-Dihydro-l-hydroxy-S-iinino-S-methyl-S-brom^- (N-methylallylamino)
-pyrimidin, 1, S-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S-methyl-S-brom-4-allylaminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(2-0ctenylamino)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-!-hydroxy-2-imino-6-methyl-5=brom-4-dibenzylaminopyrimidin,
1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-Smethyl-5-brom-4-diphenäthylaminopyrimidin,:
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-ime'thyl-5-brom-4- (N-methylbenzyl-
w amino)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-
£N-äthyHl-naphthylmethyl)-amino]pyrimidin, 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-benzylaminopyrimidin,
■1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(3-phenylpropyl)
amina) -pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-cyclohexylaminopyrimidin,
l,2-Bihydro-l-hydrpxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-dicyclohexylaminopyrimidin,
1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-cyclobutylamino
pyrimidin, 1,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4- Γ N-methyl- (4-tert.-butylcyclohexyl!-amino
J -pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-
" 2-imi■no-6-methyl-5-brom-4- (l-azetidinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-piperidinopyrimidin,
-1,. 2r Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-me■Bhyl-5-brom-4- [7l-(2-methylpyrrolidinyl)
2 -pyrimidin, l,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-
£"1-(3-äthylpyrrolidinyl)J —pyrimidin, 1,2-Dihydro-lhydro:^-2-imino-6-methyl-5-brom-4-fl-(2,5-dimethylpyrrolidinyl)J
-pyrimidin, l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-{2-methyl-5-äthylpiperidino)[J-pyrimidin,
l,2-Dihydrd-l-hydroxy-2-
- 70 - ·
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imino-6-methyl-5-brom-4- (3-isöpropylpiperidino) -pyrimidin,
1, 2-Dihydro-l-hydroxy-2-iminO-6~methyl-5-brom-4-(2,4,6-trimethylpiperidino)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(1-hexahydroaz
epinyl)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-methyl-5-brom-4-
Cl-(4-tert.-butylhexahydroazepinyl)3 -pyrimidin,
l^-Pihydro-l-hydroxy^-imino-S-methyl-S-brom^-heptamethyleniminopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4^octamethyleniminopyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-morpholinopyrimldin^
1,2- Dihydro -I-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brQm-4-(2-äthylmorpholino)
-pyrimidin, bzw. 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(4-methyl- %
1-piperazinyl)-pyrimidin .
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verv7endet jedoch anstelle des Pyrrolidins jedes der
primären und sekundären Amine, das jedem der spezifischen Beispiele von -TSr^ 3 und heterocyclischen Gruppen, die von R,
wie oben definiert,umfasst werden, so erhält man die entsprechenden
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brompyrimidine,
die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe
substituiert sind. |
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C,
an, verwendet jedoch anstelle von l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-di
chlorphenoxy)-pyrimidin, 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
1,2-Dihydro-
■' - 71 -
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l-hydroxy^-imino-e-tert.-butyl-B-brom^-phenoxypyrimidin,
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-G-octyl-S-brom^-phenoxypyrimidin
und dergleichen oder l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-äthyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,2-Dihydro -1-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,2-DihydroTl-hydroxy-2-imino-6-t ert. -butyl-S-brom-^- (2,4-di chlorphenoxy)-pyrimidin,
1, 2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-octyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen, so erhält man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2~imino-6-äthyl-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-propyl-5-brom-4-(lpyrrolidinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-tert.-
-^-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,bzw. 1,2-Dihydro-l-
G-ootyl-S-brom^- (1-pyrrolidinyl) -pyrimidin
und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11,. Teil C, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung von 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-phenoxypyrimidin
und Pyrrolidin jedes der oben erwähnten l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-brom-4-phenoxypyrimidine
und 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-brom-4-halophenoxypyrimidine
und jedes cdcte der oben erwähnten primären und sekundären Amine,"
so erhält man die entsprechenden l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-brompyrimidine,
bei denen der 4-Phenoxy- oder 4-Halophenoxysubstituent durch eine monosubstituierte oder di-
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substituierte -darunter heterocyclische - Aminogruppe ersetzt ist:
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der
geeigneten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyT-5-chlor-4-phenoxypyrimidine
und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrigalkyl-5-chlor-4-halophenoxypyrmidine
mit jedem der primären und sekundären Amine, die jedem der spezifischen Beispiele
von -W* und heterocyclischen Gruppen, die von R, wie oben
definiert, umfasst werden, die entsprechenden 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-chlorpyrimidine,
die in 4- %
Stellung mit einer monosubstituierten odär disubstituierten
- darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind. Beispiel 12 1,2-DihydrO-l-hydroxy-2~imino-6-methyl-5~nitro-4-piperidinopyrimidin.
2,0 g (0,01 Mol) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
wurde in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und auf 10°bis 150C abgekühlt. Eine
Lösung von 1 ml (0,015 Mol) 70$ iger Salpetersäure und 5 ml
95$iger Schwefelsäure wurde innerhalb eines Zeitraumes von 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten I
lang gerührt, auf 400 ml Eisstücke gegossen, dann wurden insgesamt
30,0 g festes Kaliumhydroxyd langsam zugegeben, anschliessend
wurde gerührt und langsam weitere 10 g Kaliumhydroxyd
zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde in Wasser suspendiert, anschliessend mit
Wasser gewaschen bis er von anorganischen Salzen frei war und
aus Dimethylformamid umkristallisiert,· Ausbeute 0,65 g (26$ der
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Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iinino-&-methyl-5-nitro-4—.
piperidinopyrimidin; F. 196° - 199°C. . ,
Analyse:
Berechnet für c lo Hi5N 5 O3: C» 47,72; H, 5,97; N, 27,65; 0, 18,95.
Gefunden: C, 46,81; H, 5,73; N, 26,68; 0, 18,95. U.V. (Aethanol) 215 nyu (£ =22,100); 263 nyu ( £ =15,550);
324 nyu ( & =8950); 400 nyu ( £ =2500).
(0,01n H2SO4) 214 nyu {£. =24,500); 259 nyu (6. =15,850);
sh290 m/u (£ =16,700). (0,01n KOH) 219 m/u ( £=18,100); 263 nyu ( £ =14,700);
325 nyu (£.=8250); 400 nyu ( £ =4950).
I.R. (Hauptbanden, Mineralölverreibung) 3390, 3300, 2720, 2600,
1655r1595, 1510, 1335, 1200, 1175, 1115, 1050, 815,
790, 755 cm"1.
Das Obige wurde wiederholt unter Verwendung - von "
0,043 Mol 1,2-Dihydro-l-hydro:xy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(unter proportionaler Erhöhung der Mengen der anderen bei der Reaktion verwendeten Stoffe). Das Produkt wurde besser
aus 50$igem Aethanol als aus Dimethylformamid umkristallisiert, f und man erhielt in 64$iger Ausbeute l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-nitro-4-piperidinopyrimidin;
F. 199°'- 2010C.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 12 an, verwendet jedoch anstelle des l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins
jedes der spezifischen 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iminp-6-niedrig-alkylpyrimidine, die in A-"
Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppen substituiert sind und
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die in S-Stellung unsubstituiert sind, dann erhält man die entsprechenden
l,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-niedrig-alkyl-5-nitropyrimidine
die in 4-Stellung in gleicher Weise substituiert sind wie das Ausgangsmaterial.
Beispiel 13 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-meth,yl-5-.amino~4-piperidinopyrimidin.
Eine Mischung von 2,5 g (0,01 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2^imino-6-methyl-5-nitro~4-piperidinopyrimidin,
0,1g Platinoxyd und 200 ml Aethanol -wurde bei einem anfänglichen
Wasserstoffüberdruck von 3,5 kg/cm geschüttelt. Die theoretische M
Wasserstoffabsorption wurde innerhalb von 15 Minuten erreicht.
Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde zweimal an 100 g Kieselerde (0,05 - 0,2 mesh ) chromatographiert unter Verwendung
von 2000 ml einer 5-40/95-60-Methanol/Methylenchlorid-Mischung.
Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino~6-metyhl-5-amino-4-piperidinopyrimidin
wog 1,4 g, war amorph und entwickelte bei Einwirkung von Luft eine rötliche Färbung.
Analys e:
λ
Berechnet für C10H17N5O: C, 53,79; H, 7,68; 0, 7,16.
Gefunden : C, 52,91; H, 7,79; 0, 7,60.
U.V. (Aethanol) 215 m/u ( £ =17,238); 243 m/u ( £. =13,825);
268 m/u (<f =8470); 353 m/u ( £ =9590).
(0,01n H2SO4) 215 m/U ( £ =14,940); 250 m/u ( C =12,375);
333 m/u ( <£ =7580).
- 75 -
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(0,01η KOH) 216 m/u ( <S =14,050); 243 m/u ( £ =13,380);
268 m/u ( £ =12,835); 351".mm ( £ =9590). ;
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3400,3100, 1625, 1590,
1200, 1125, 1110, 1025 cm'1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 13 an, wobei anstelle des l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl~5-nitro-4-piperidinopyrimidins
jedes der oben/erwähnten 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino~6-niedrig-alkyl-5-nitropyrimidine,
die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten
W - darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind,
katalytisch zu den entsprechenden l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-aminopyrimidinen,
die in 4—Stellung in gleicher Weise wie das Ausgangsmaterial substituiert sind, hydriert wird.
Beispiel 14 1, 2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4,5-bis-(l-
pyrrolidinyl )-pyr imidin.
Eine Mischung von 2,7 g (0,01MoI) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-1
5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin und.25 ml Pyrrolidin wurden 2,5 Stunden lang in einer Glasbombe
in einem Oelbad auf 12O0C erhitzt, dann wurde die Reaktibns-
W > mischung-unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene ·
Rückstand wurde mit einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxyd und 50 ml Wasser geschüttelt und die Mischung wurde viermal mit je
100 ml Chloroform extrahierte Die vereinigten Chloroformextrakte
wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute
2,4 g Rohmaterial, welches in 300 ml Acetonitril, das Aktivkohle enthielt, erhitzt wurde und dann filtriert wurde. Das Filtrat
-'76 -
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wurde auf 40 ml eingeengt und über Nacht im Kühlschrank stehen
gelassen, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Acetonitril
umkristallisiert wurde; Ausbeute 0,3 g (.11% der Theorie)
1,2~Dihydro-l-hydroxy-2~imino-6-methyl-4,5-bis-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidine
F. 224° - 2260C. . . .
Analys e: '
Berechnet für C13H21N5O: C, 59,24; H, 8,04; N, 26,60.
Gefunden: C, 59,03; H, 8,01; N, 27,10. U.V. (Aethanoi) 214 m/u ( 6 =26,300); 269 nyu·■ ( £ =10,940);
331 m/u ( B -9315). |
(0,01n H2SO4) 214,5 mvu ( <£ =23,250); 250 m/u (£ =9645);
289 m/u ( £. =8740). ' ■ .
(0,01n KOH) 269 m/u ( £ =10,760); 331 m/u (£ =9110).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3420, 3280, 2950, 1640,
1575, 1550, 1490, 1185, 1145, 1085, 1015 cm"1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 14 an, verwendet
jedoch anstelle des l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)^yrimidin
jedes der obenerwähnten l^-Dihydro-l-hydroxy-Simino-e-niedrig-alkyl-S-brompyrimidine
und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2*-imino-6-niedrig-alkyl-5-chlorpyrimidi- |
ne, die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten
- darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert
sind, so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidine,
die in 4-Stellung in gleicher Weise wie das Ausgangsprodukt substituiert
sind.
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Wendet, man ebenfalls das Verfahren des Beispiel 14 an, verwendet aber anstelle des Pyrrolidins jedes der primären
und sekundären Amine, die jedem der spezifischen Beispiele von—Hr · und heterocyclischen Gruppen, die von dem oben defi-
^R4
nierten R umfasst werden, und verwendet das entsprechende 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-niedrig-alkyl-S-brom^-R-pyrimidin oder 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-chlor-4-R-pyrimidin, worin R wie oben definiert ist, so erhält man die entsprechenden l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkylpyrimidine, die in den 4- und 5-Stellungen mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen Aminogruppe substituiert sind.
nierten R umfasst werden, und verwendet das entsprechende 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-niedrig-alkyl-S-brom^-R-pyrimidin oder 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-chlor-4-R-pyrimidin, worin R wie oben definiert ist, so erhält man die entsprechenden l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkylpyrimidine, die in den 4- und 5-Stellungen mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen Aminogruppe substituiert sind.
Beispiel 15 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-piperidino
4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
Eine Lösung von 5,0 g (0,019 Mol) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino~6-methyl-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin
und 30 ml Piperidin wurde 20 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde
zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Cyclohexan unter Rückflusskühlung gekocht und filtriert. Das Filtrat wurde
an 750 g Kieselerde ( 0,05 - 0,2 mesh) chromatographyert und
unter Verwendung von 6000 ml einer Mischung von 10 0Jo Aceton Methanol
- 2% Diäthylamin - 78 fo handelsüblichem Hexan, gefolgt
von 8000 ml einer Mischung von 20 % Methanol - 10$ Aceton - 2: "*?&
Diäthylamin - 68 % handelsüblichem Hexan eluiert. Die erhaltenen
Eluate wurden zur Trockne eingedampft, und diejenigen,
. - 78 -
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is
bei denen die Dünnschichtchromatographie zeigte, dass sie -.
gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und aus Acetonitril umkristallisiertJ Ausbeute 0,4 g (10$ der Theorie)
1,2~Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-piperidino-4-(1-pyrrolidinyD-pyrimidin-monohydrat;
F. 204° - 2060C. Analys e:
Berechnet für C14H25N5O2: C, 56,92; H, 8,53; N, 23,71.
Gefunden: C, 56,78; H, .8,73; N, 23,86.
U.V. (Aethanol) 214 iryu ( f. =27,090); 269 m/u ( £ =12,280);
331 m/u ( E =10,680).
(0,01n H2SO4) 214 m/u ( £=24,200); 245 m/u (£ =10,420); ™
291 m/u ( Ε =9705).
(0,01n KOH) 269 m/u (£ =12,290); 331 m/u (£ =10,810).
I.R. {Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3620, 3520, 3430, 3000,
1640, 1570, 1540, 1240, 1145, 1115, 1080, IQlO cm""1.
Durch.Erhitzen von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-piperidino-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidinmonohydrat
. auf 650C und 0,1 mm Druck erhält man l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl~5-piperidino-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
Die Filtrate der Umkristallisierungen von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-pl·peridino-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidinmonohydrat
wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde an 300 g Kieselsäure rechromatographiert; Ausbeulte
0,4 g{l0 % der Theorie) l^-Dihydro-l
Jpiperidinomethyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
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Analys e: .
Berechnet für C14H23N5O: C, 60,61; H, 8,35; N, 25,25.
Gefunden: C, 60,32, H, 9,10; N, 25,01. U.V. (Aethanol) 214 m/u (£=29,350); 264 nyu ( £ =14,550);
324 m/u (£=9650).
(0,01n H2SO4) 215 nyu ( C =24,350); 236 m/u ( £ =17,200);
(0,01n H2SO4) 215 nyu ( C =24,350); 236 m/u ( £ =17,200);
299 m/u ( C =8690).
(0,01n KOH) 265 m/u ( £ -14,640); 324 m/u ( €. =9710).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3380, 2850, 1650, 1610,
1550, 1535, 1495, 1165 cm"1.
Beispiel 16 l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-(p-chlorphenylthio)~4-(l-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
Eine Mischung von 2,3 g (0,016 Mol) gereinigtem= p-Chlorthiophenol , 15 ml Dimethylformamid und 0,2 g Natriumhydroxyd
wurde gerührt bis die Lösung vollständig war, und 1,5 g (0,0053 Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(l-pyrrolidinyl)-pyrimidin
wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang auf 95°C erhitzt und filtriert,
anschliessend wurden 0,6 g Natriumhydroxyd und 100 ml Vfasser zugegeben.
Die so erhaltene Mischung wurde filtriert. Bei Abkühlung des Filtrats fiel ein Feststoff aus, der durch Filtration isoliert
wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 80 mg[(5 °/o der Theorie) 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-5-(p-chlorphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimtiin;
F. 169° - 17O0C.
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BAD ORIGINAL
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Analys e:
Berechnet für C15H17ClN4OS: C, 53,48; H, 5,09J. N, 16,63.
Gefunden : C, 53,41; H, 4,44; N, 17,22. U.V. (Aethanol) 225 m/u ( S =30,280); sh 248 m/u ( £ =18,560);
283 χαΛχ ( <f =14,300); 334 m/u ( if- .=9190).
(0,01η H2SO4) 224 nyu. ( £. =28,200); 248 m/u ( <cl =24,680);
si sh 293 m/u ( S =8730). (0,01n KOH) 226 mm (<£ =29,990); 248 m/u ( £ =18,740);
283 m/u (<£ =14,550); 339 nyu ( <£ =9460).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3440, 3380, 3290, 3230,
1670, 1640, 1565, 1535, 1165, 1090, 1005, 885, 805 cm"1.
V/endet man das Verfahren des Beispiels 16 an, verwendet jedoch anstelle von p-Chlorthiophenol, Thiophenol;
p-Methylthiophenol; o-Aethylthiophenol, m-Bromthiophenol, o-Fluorthiophenol,
p-Nitrothiophenol, o-Aminothiophenol und
dergleichen, so erhält man
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-phenylthio-4-(lpyrrolidinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-(piiiethylphenyl^thio)-4-(l-pyrroldinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-(o-äthylphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)
-pyrimidin, 1,2-Dihydro-l-'hydroxy-2-imino-6-methyl-5-(m-bromphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-(o-fluorphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methy1-5-(p-nitrophenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin/bzw.
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-(o-aminpphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin
und dergleichen.
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10982 0/222 3
Führt man das Verfahren des Beispiels 16 mit
l,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6-niedrig-alkyl-5-brom-pyrimidq.nen
und l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-niedrig-alkyl-S-chlorpyrimidinen,
die in 4-Stellung mit monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppen substituiert
sind, durch, so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino~6-niedrig-alkyl-5-(p-chlorphenylthio)-pyrimidine,
die in 4-Stellung in gleicher Weise wie die Ausgangsverbindungen substituiert sind.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 16 an ,
™ verwendet jedoch anstelle der Verbindung des 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6*methyl-5-brom-4-(l-pyrrolidinyl)^yrimidins
und p-ChlorthiophenoIsjedes der oben erwähnten 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-brompyrimidin
und 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-5-chlorpyrimidine,
die in 4-Stellung mit monosubstituiertenoder disubstituierten - darunter
heterocyclischen - Aminogruppen substituiert sind und jedem der obenerwähnten Thiophenole, die von Formel 2QVumfasst werden,
so erhält man die entsprechenden l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niedrig-alkyl-pyrimidine,
die in 4-Stellung. wie die Pyrimidin-
* ausgangssubstanz und in 5-Stellung mit einer Arylthiogrüppe,
die dem verwendeten Thiophenol entspricht, substituiert sind.
Beispiel 17 l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(l-pyrro lidinyl)-pyrimidh.
Eine Lösung von 5,4 g (0,2 Mol) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(1-pyrr
ο lidinyl) -pyrimidin
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Λ 1Β95929
und 50 mi wasserfreies Pyrrolidin wurde 3,5 Stunden ι.
erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Aether gewaschen und ergab 0,5 g '
Ausgangsmaterial. Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
zweimal mit je 150 ml Aether geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxyd
und 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde viermal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen
wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückiand (4,4 g) wurde an 350 g Kieselerde ^l
(Korngrösse 0,05 - 0, 1 mm) unter Verwendung einer 30 CJ>
Methanol 70 % Methylenchlorid-Mischung Chromatograph!ert. Die erhaltenen
Eluate wurden eingedampft und diejenigen, bei denen die Dünnschichtchromatographie
zeigte, dass sie 1,2 Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4~(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin
(dasselbe Produkt
enthielten wie in Beispiel 3 beschrieben)/ wurden vereinigt; Ausbeute
200 mg. - -
In ähnlicher Weise wurden diejenigen Fraktionen, bei denen die DünnschichtChromatographie zeigte, dass sie
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-(l-pyrrolidinylmethyl)-4-(l- . f pyrrolidinyl)-pyrimidin enthielten, sacmtet vereinigt; F. 186° 187°C;
Ausbeute 200 mg.
Analys e:
Berechnet für C13H31N5O: C, 59,29; H, 8,04; N, 26,60.
Analys e:
Berechnet für C13H31N5O: C, 59,29; H, 8,04; N, 26,60.
Gefunden : C, 58,05; H, 7,88; N, 26,96,
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U1Vj. .(Methanol) 213 m /u ( £ -28,260);. 264 nyu (c =13,910)}
325 myu (β =9270.
(0,01η H2SO4) 216 m/u ( £ =23,920); 236 m/u ( £ =11,760);
(0,01η H2SO4) 216 m/u ( £ =23,920); 236 m/u ( £ =11,760);
= si sh 260 m/u ( € =7720); 297 nyu (£ =8665).
(0,01n KOH) 220 m/u ( £ =26,050); 270 m/u ( £ =15,280);
330 m/u ( C =9990).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360,2900, 1650, 1620,
1560, 1505, 1495, 1180 cm"1.
Beispiel 18 1, e-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino-^-piperidino-
pyrimidin.
Teil A 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Teil A 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Eine Lösung von 26 g (0,16 Mol) 2,4-Dichlorphenol .
und 2,2 g (0,055 Mol) 2-Methyl-6-amino-4-chlorpyrimidin wurde vier Stunden lang auf 1000C erhitzt, und eine Lösung von 6,0 g
Natriumhydroxyd und 150 ml Wasser wurde hinzugefügt. Diese Mischung wurde gerührt bis sie homogen war und dann filtriert.
Der .entstandene Feststoff wurde mit V/asser gewaschen und aus 75 ml 30$igem Aethanol umkristallisiert; Ausbeute 1,7 g {11$ der
Theorie) 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin;
F. 157° - 1580C.
Analvs e:
Berechnet für C11H9Cl2N3O: C,- 48,91; H, 3,36; Cl, 26,25; U,15,55.
Gefunden : C, 48,61; H, 3,11; Cl, 25,92; N,15,58. U.V. (Aethanol) 229 nyu ( £ =1700); sh 265 m/u ( S =3600);
sh "273 -m/u ( S =2700); sh 281 nyu ( £. =1500);
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(0,01η H2SO4) sh 238 m/u ( £ =13,450); 266 m/u ( £ =6950);
sh 274 m/u (6 =6750); sh 281 myu ( £ =5600).
(0,01η KOH) 228,5 myu ( £ =17,850); sh 265 m/u (£=3750);
sh 273 myu ( E =2800); sh 281 myu ( £ =1600).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3440, 3300 3100, 1650,
1595, 1570, 1260, 1235, 1180, 1100, 1010, 835, 825 cm"1.
Durch Erhöhung der Reaktionstemperatur von 1000C
auf 1350C wurde die Ausbeute an 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
das einen Schmelzpunkt von 157° - 1580C hatte, auf 46 % der Theorie erhöht, ™
Wendet man das Verfahren des Beispiels 18, Teil A,
an, verwendet jedoch anstelle von 2,4-Dichlorphenol Phenol;
p-Chlorphenol, p-Bromphenol, 2,4-Dibromphenol, m-Fluorphenol,
2,4,6-Trichlorphenol und dergleichen, so erhält man
2-Methyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-Methyl-6-amino-4-(pchlor
phenoxy) -pyrimidin, 2-Methyl-.6-amino-4- (p-bromphenoxy)-pyrimidin,
2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dibromphenoxy)-pyrimidin,
2-Methyl-6-amino-4-(m-fluorphenoxy)-pyrimidin bzw.
2-Methyl-6-amino-4~(2,4f6-trichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
:. Äehnlich erhält man beispielsweise durch Verwendung
von
2-Aethyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-chlorpyrimidin,
2-tert.-Butyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2-Qctyl-6-amino-4-chlorpyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-amino-4-chlorpyrimidin,
2-Aethyl-5'-methyl-6-am^no-4-chlorpyrimidin, 2-Propyl-
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5-octyl-6-amino-4-chTorpyrimidin, 2-Propyl-5-tert.-butyl-6-amino-4-chlorpyrimidin
und dergleichen anstelle von 2-Methyl-6-amino-4-chlorpyrimidin
unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 18, Teil A, die folgenden Verbindungen;
2-Aethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-tert.-Butyl-6-aminc-4-(
2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-0ctyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2,5-Dimethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-Aethyl-5-methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyrimidin, bzw. 2-Propyl-5-tert.-butyl-6-amino4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen.
Verwendet man das Verfahren des Beispiels 18, Teil A, {jedoch anstelle der Verbindung des 2-Methyl-6-amino-4-chlorpyrimidins
und des 2,4-Dichlorphenols jedes der oben beschriebenen
2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-chlorpyrimidine und 2,5-Di-niedrig-alkyl-e-amino^-chlorpyrimidine,
sowie jedes der spezifischen oben erwähnten Halophenole.,. · - so erhält man die
entsprechenden 2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine,
2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine, 2,5-Di-niedrigalkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine
und 2,5-Di-niedr^-alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine.
Teil B l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-.imino-4-(2,4-dichlor-
Teil B l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-.imino-4-(2,4-dichlor-
- phenoxy^pyrimidin. s
Eine Lösung von 4,5 g (0,0175'Mol) 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxypyrimidin,
100 ml Aceton und 30 ml Aethanol wurde auf O0G abgekühlt und" 6,0 g (0,035 Mol) m-Chlorperbenzoe-
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säure wurden hinzugegeben. Diese Mischung wurde 3,5 Stunden
lang gerührt und dann .filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck auf zirka 30 ml eingedampft, und eine Lösung von 1,3 g 85 fo Kaliumhydroxyd und 300 ml Wasser wurde hinzugegeben.
Die so erhaltene Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute 3,5 g (70 % der Theorie) 1,6-Dihydro-l-hydroxy~2-methyl-6
-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 214° - 2160C.
U.V. (Aethanol) 229 nyu (S =46,550); si sh 258 m/u ( £ =6950);
283 m/u ( £ =2700); 296 m/u ( £. =2150). g
(0,01n H2SO4^ 214 iryu ( £ =35,250); 221 m/u ( £ 35,150);
sh 228 mm ( £ =34,000); sh 259 m/u { £, =5950);
sh 265 m/u ( £ =5550); sh 274 m/u .( £ =4850);
sh 281 m/u (£ =3700). (0,01n KOH) 229 m/u ( £ =44,600); sh 260 .m/u ( £. =7400);
Sh 283 m/u ( £. =2900); 296 m/u ( E =2300).
I.R. (Hauptbanden, Mineralölverreibung) 3320, 3250, 3200, 1675,
1565, 1475, 1250, 1205, 870, 815 cm"1.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 18, Teil B,
an, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoesäure in ge- g
trennten Versuchen Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure.
und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe
Produkt, l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-(2,4-di chlorphenoxy)-pyrimidin.
Vervfendet man beispielsweise 2-Aethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
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2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-tert.-Butyl-6-amino-4-(2^4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-0ctyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2,5-Dimethyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyrimidin, 2-Aethyl-5-methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy
)-pyrimidin, 2-Propyl-5-octyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy
)-pyrimidin, 2-Propyl-5-tert.-butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)'-pyrimidin,'
und dergleichen anstelle von
2-Methyl-6-amino-4- (2,4-dichlorphenoxy1 -pj/rimidin
und wendet das Verfahren des Beispiels 18, Teil B, an,so erhält man 1, 6-Dihydro-l-hydroxy-2-äth3>\L-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.-butyl- " 6-imino-4- (2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin, 1, 6-Dihydro-l-hydroX3r-2-octyl-6-imino-4-(2,4-di
chlorphenoxy) -pyrimidin, 1, 6-Dihydro„-lhydroxy-2-,-5-dimethyl-6-imino-4-(2,
4-dichlorphenoxy) -p^rrimidin, 1, 6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-5-meth3>'l-6-imino-4-(2·,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
l,6-Dih3'-dro-l-hydroxy-2-propyl-5-octyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
bzw. 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-tert,-butyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen.
Wendet'man das Verfahren des Beispiels 18, Teil B,
an, verwendet jedoch anstelle von 2-Methyl-6-amino--4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
jedes der anderen 2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-phenoxy,-pyrimidine, 2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine,
2,5-Di-niedrig-alkyl-6-amino-4-phenoxypyrimidine. und 2,5-Di-niedrig-alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine,
so erhält man die entsprechenden l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-
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imino-4-phenoxypyrimidine, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2~niedrig-alkyl-6-imino-4-halophenoxypyrimidine,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2,5-diniedrig-alkyl-e-imino^-phenoxypyrimidine.und
1,6-Dihydro-1-hydroxy-2, S-di-niedrig-alkyl-S-iraino^-halophenoxypyrimidine»
Teil C 1, e-Dihydro-l-hydroxy-Smethyl-e-imino^-piperidinopyrimidin.
Eine Mischung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,6-Dihydro-l- ·
hydroxy^-methyl-e-imino^-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und
35 ml Piperidin wurde in einer Glasbombe in einem Oelbad 4 Stunden lang auf 1850C erhitzt, abgekühlt und zur Trockene einge- τ
dampft. Der Feststoff wurde dreimal aus Acetonitril, das zirka
2 fo Piperidin enthielt, umkristallisiert; Ausbeute 0,8 g (23 fo
der Theorie) 1, e-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-S-imino^-piperidinopyrimidin;
F. 200° - 200,50C.
Analys e:
Berechnet für C 1O H16N4°: C> 57,67jH, 7,75; N, 26,90;
Analys e:
Berechnet für C 1O H16N4°: C> 57,67jH, 7,75; N, 26,90;
Gefunden: C, 57,49; H,8,03; ^,27,15. U.V. (Aethanol) 233 mm (£ =24,335); sh 240 nyu ( £ =23,500);
275 m/u ( £ =17,790).
(0,01 η H2SO4) 216 mm (£ =17,170); 238 m/u (£ =26,000); "
(0,01 η H2SO4) 216 mm (£ =17,170); 238 m/u (£ =26,000); "
279 m/u ( £ =19,550). (0,01n KOH) 234 m/u ( £ =24,750); sh 242 mm. ( £ =23,255);
. 276 nyu ( £ =17,890).
I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3230, 3100, 1655, 1610,
1550, 1500, 1230, 1215, 1200, 1190, 1025, 1015, 870,
770 cm"1.
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So
Wendet man das Verfahren-des Beispiels 18, Teil C}
an, verwendet jedoch anstelle von Piperidin. Dimethylamin, Diäthylamin,
Dibutylamin, N-Methylbutylamin, N-Aethylhexylamin,
Butylamin, Octylarain, Dial IyI ami ri, Dicrotylamin, Di-(2-hexenyl)-amin,
N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octenylamin, Dibenzylamin,
Diphenäthylamin, N-Methylbenzylamin, N-Aethyl-(l-naphthylmethyl)-aiin,
Benzylamin, 3-Phenylpropylamin, Cyclohexylarain,
Dicyclohexylamin, Cyclobutylamin, N-Methyl-(4-tert.-butylcyclohexyl)-amin,
Azetidin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Aethyl-
W pyrrolidin, 2,5-Dimethy !pyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin,
3-Isopropy!piperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, Hexahydroazepin.^
4-tert.-Butylhexahydroazepin, Heptamethylenimin, Octamethylenimin,
Morpholin, 2-Aethylmorpholin und N-Methylpiperazin, so
erhält man 1, G-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-e-imino^-diniethylaminopyrimidin,
l,6-Bihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-diäthylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dibutylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-methylbutylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-äthylhexylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-^-methyl-6-
W imino-4-butylaminopyrimidin, J,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-octylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-diallylaminop2rrimidin,
1, S-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-S-imino-4-dicrotylaminopyrimidin,
1, 6hDihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-fdi-(2-hexenyl)-aminoJ
-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-methylallylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydrol-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-allyräminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-
- .90 -
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hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(2-octenylamino)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-dibenzylaminopyrimidin,
l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-meth:/l-6-iinino-4-diphLenäthylaminopyriraidin
l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(N-raethylbenzylainino)-pyrimidin,
1, o-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino·^- f N-äthyl- (1-naphthy!methyl)-amino
J -pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-irnino-4-benzylaminopyriraidin,
l,6-Dihydro-l~hydrDxy-2-methyl~6-imino-4-(3-phenylpropylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-cyclohexylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-lhydroxy-2-methyl-6-imino-4-dicyclohex3'-larainopyriniidinj
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-cyclobtitylaminopyrimidinj
1,6-DihydrD-l~hydroxy~2-methyl-6-±mino-4- £"N-inethyl- (4-tert. butylcyclohexyD-aminoJ
-pyrimidin, 1, G-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-6-imino-4-(l-azetidinyl)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl 6-imino-4-(l-pyrrolidinyl)-pyrimidin, 1,6-DihydrQ-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-C
l-(2-methylpyrrolidinyl)j-pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-S*-imino-4-Jfl-(3-äthylpyrrolidinyl)
J— pyrimidin, 1, 6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4- /7 1- (2,5-dimethylpyrrolidinyl)3-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(-2-methyl-5-äthylpiperidino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l- ■ hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(3-isopropylpiperidino)-pyrimidin,
1, e-Dihydro-l-hydroxy-^-methyl-e-imino^- (2,4, 6-trimethylpiperidino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl~6-imino~4-(1-hexahydroazepinyl)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-(Jl-(4-tert,-butylhexahydroazepinyl)
J -pyrimidin, 1,6-Dih.ydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-4-heptamethyleniminopyrimidin,
- 91 -
109820/2223
1,e-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-S-imino^-octamethyleniminopyrimidin,
1,S-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-G-imino^-morjfoolinpyrimidin,
1,S-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-G-imino^-(2-äthylmorpholino)-pyrimidin.
bzw. 1,G-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-G- .
imino-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrimidin.
Wendet man das "Verfahren des Beispiels 18, Teil C,
an, verwendet jedoch anstelle des Piperidine jedes der primären und sekundären Amine, die jedem der spezifischen Beispiele von
heterocyclischen Gruppen, die unter die oben defi-
R4
nierte Bedeutung von R fallen, entsprechen, so erhält man die
nierte Bedeutung von R fallen, entsprechen, so erhält man die
™ entsprechenden 1, e-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-e-iminopyrimidine,.
die in 4-Stellung durch eine monosubstituierte oder disubstituierte
- darunter heterocyclische - Aminogruppe' substituiert
sind.
Wendet man das Beispiel des Verfahrens 18, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle des 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-inino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidins
1,6-Dihydro-lhydroxy-2-äthyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
.1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.-butyl-6-imino-4-(2,Λ-r
dichlorphenoxy) -pyrimidin, 1, e-Dihydro-l-hydroxy^-octyl-S-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,.
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2,5-dimethyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,6-Dihydrol-hydroxy-2-äthyl-5-methyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1-, 6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-octyl-b-iminc-4-( 2, 4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,6-Dihγdro-l-hydroxy-2-propyl-5-'
tert.-butyl-6-imino-4-(2,4-dichlorphenoxy)—pyrimidin und dcr-
- 92 -
BAD ORIGINAL 109820/2223
3b
gleichen, so erhält man l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino--4-piperidinopyrimidin,
lr6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl~6-imino-4-piperidinopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.-butyl-6-imino-4-piperidinopyrimidin,
1, G-Bihydro-l-hydroxy^-octyl-G-imino-4-piperidinopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2,5-dimethyl-6-imino-4-piperidinopyrimidin,
1,e-Dihydro-l-hydroxy-^-äthyl-S-methyl-B-imino-4-piperidinopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-5-octyl-6-imino-4-piperidinopyrimidin/
bzw. 1,6-Dihydro-lhydroxy-2-propyl-5-tert,-butyl-6-imino-4-piperidinopyrimidin
und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 18, Teil G, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung des 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-i:mino-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyrimidins'und Piperidins jedes der oben erwähnten l,6-Dihydro-lr-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino~4-phenoxypyrimidine,
ly.S-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-4-halophenoxypyrimidine,
1,6-Dihydrol-hydroxy-2,5-di-niedrig-alkyl-6-imino-4-phenoxypyriInidin^
und l,6-Dihydro-l-hydroxy-2,5-di-niedrig-alkyl-6-imino-4-halophenoxypyrimidine
und jedes der oben erwähnten pirmären und sekundären
Amine,.... . so erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyi-6-iminopyrimidine
und 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2,5-di-niedrig-alkyl-6-iminopyriraidine,
bei denen der 4-Phenoxy- bzw. 4-Halpphenoxysubstituent durch eine mono- oder disubstituierte
- darunter heterocyclische — Aminogruppe ersetzt ist. Beispiel 19 1,6~Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)pyrimidin.
- 93 -
109820/2223
169S929
Tell A 2-Methyl-6-amino-5-brom-4-( 2,4-dichlorphenoxy ).-pyrimiji λ
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, -Teil Λ, an, ersetzt jedoch das 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)~
pyrimidin durch 2-Methyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
so erhält man 2-Methyl-6-amino~5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
·
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A,
an, macht dieselbe Substitution und ersetzt ausserdem das
•N-Bromsuccinimid durch N-Chlorsuccinimid, so erhält man das
entsprechende 2-Methyl-6-amino-5-chlor-4- (2,4-dichlorphenoxy) -
Ψ pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil A, an, verwendet jedoch andere 2,-Niedrig-alkyl-6-amino-4-'phenoxypyrimidinde
und 2-Niedrig-alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine,
wie beispielsweise 2-Aethyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin.j2-Prop3.rl-.
6-amino-4-phenoxypyrimidin, 2-tert.-Butyl-6-amino-4-phenoxypyrimüin,
2-0ctyl-6-amino-4-phenoxypyrimidin und dergleichen und -.2-Aethyl-6-amiho-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-tert.-Butyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-0ctyl-6-amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen anstelle des 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidins,
so erhält man die entsprechenden 5-Bromverbindungen wie 2-Aethyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
2-Propyl-6-amino-5-brom4-phenoxypyrimtlin,
2-tert.-Butyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 2-0ctyl-6-amino-5-brom-4-phenoxypyrimidin
und dergleichen und 2-Aethyl-6-amino-
- 94 -
109820/2223
1595929 9s
5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-5-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-tert.-Butyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-pyrirridin^bzw. 2-0ctyl-6-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung
der geeigneten 2-Niedrig-alkyl-6-ainino-4-phenoxypyrimidine und
2-Niedrig~alkyl-6-amino-4-halophenoxypyrimidine mit N-Chlorsuccinimid
2-liiedrig-alkyl-6-aniino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine
und 2-Niedrig-alkjrl-6-amino—5-chlor~4-halophenoxypyrimidine.
Teil 3 l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2,4- ~<|
dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, ersetzt jedoch das 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy
) -pyriiriüin durch 2-Methyl-6-amino-5-brom-4--( 2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
so erhält man.l,G-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6
-imino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, macht dieselbe Substitution und verwendet ausserdem anstelle
der m-Ohlorperbenzoesäure in getrennten Versuchen Peressigsäure,
Perbenzoesäure, Perphthaisäure, 2,4-Dichlorperbenzoesäure, f
p-Methylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure,
so erhält man dasselbe Produkt, 1,6-Dihydro-lhydroxy-2-methyl-6-imino~5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil B, an, verwendet jedoch andere 2-Niedrig-alkyl-6-amino-5^brom~4-phenoxypyrimidine
und 2-Niedrig-alkyl-6-araino-5--brom-4-halo'-
- 95 -
BAD ORIGINAL. 10 9820/2223 ~~
phenoxypyrimidlne wie ζ.B, 2-Aethyl-6-amino-5-brom-4--phenoxy"
pyrimidin, 2-Propyl-&amino-5-brom-4-phenoxypyrimdin, 2-tert.-Butyl--6-amino-5~brom-4-phenoxypyrimiain·,-!
2-0ctyl-6-amino-5-brom~ 4-phenoxypyrimidin und dergleichen und 2-Aethyl-6-amino-5-brom-4-
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2-Propyl-6-aminD-5-brpm-4-(2 t 4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-tert.-Butyl-6-araino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
2-0ctyl-5-amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimüin
und dergleichen, so erhält man 1,6-Dihydro-lhydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
1,6-Dihydro-' l-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-phenoxypyrimidin, 1,6-Di-
ψ hydro-1-hydr oxy-2-tert. -butyl-6-imino-5-brom-4-phenoxypyrimdin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imino-5-brom-4-phenoxypyrimüin
und dergleichen und l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-prop}rl-6-imino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyriraüin,
1,S-Dihydro-1-hydroxy-2-tert. -butyl-S-imino-S-brom^- (2,4-dichlorphenoxy) pyrimidiny
bzw. 1, G-Dihydro-l-hydroxy^-octyl-S-imino-B-bronl··^-
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und dergleichen.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung der geeigneten 2-Niedrig-alkyl-6-amino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine
P und 2-Niedrig-alkyl-6-amino-5-chlor-4-piiEHßEx^p3CK±ia±iixEH(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidine
die entsprechenden 1,6-Dihydro-lhydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-chlor-4-phenoxypyrimidine
und 1, S-Dihydro-l-ihydroxy^-niedrig-alkyl-S-imino-S-chlor^-halophenoxypyrimidine.
Teil C 1, e-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-S-imino-S-brom^- (1-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
- 96 -
BAD 109820/22 23
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Tei_.
an, ersetzt jedoch das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iminö-6-raethyl-bbrom4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
durch 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,so
erhält man l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5~brom-4-(l~ pyrrolidinyl)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C,
an, verwendet jedoch die 1,6-Dihydro-Verbindung, sowie anstelle des Pyrrolidins Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin,
N-Aethylhexylamin, Butylamin, Octylamin, Diallylamin, -~m
Dicrotylamin, Di-(2-hexenyl)-amin, N-Methylallylamin, Allylamin,
2-Octenylamin, ^:i±>enzylamin, Diphenäthylamin, N-Methylbenzylamin,
N-Aethyl-(l-naphthylmethyl)-amin, Benzylamin,
3-Phenylpropylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclobutylamin,
N-Methyl-&-tert.-butylcyclohexyl)-amin, Azetidin, Piperidin,
2-Methylpyrrolidin, 3-Aethylpyrrolidin, 2,5-^imethylpyrrolidin,
2-Methyl-5-äthylpiperidin, 3-Isopropy!piperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin,
Hexahydroazepin, 4-tert.-Butylhexahydroazepin, Heptamethylenimin,
Octamethylenimin, Morpholin, 2-Aethylmorpholin,
und N-1Vj-ethylpiperazin, so erhält man l,6-Dihydro-l-hydroxy-2- A
methyl-S-imino-S-brom^-dimethylaminopyrimidin, 1,6~Dihydro-lhydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-diäthylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-dibutylaminopyrimidin,
1,G-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brora-4-(N-methylbutylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroXy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(N-äthylhexylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2«iethyl~6-imino-5-brom-4-butylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-
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methyl-e-imino-S-brom^-octylaminopyrimidin, 1,6-Dihydro-lhyd.roxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-diallylaminopyrimid.in,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-dicrotylarninop\rrimidin,
1,e-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino-B-brom^- £di- (2-hexenyl) amino]
pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy~2-methyl-6-imino-5-brom-4-(N-methylallylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hyaroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-allylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2-octenylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro- ■ l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-dibenzylaminopyrimidin,
l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-diphenäthylaminopyrimüin,
1,6-Dihydro-l-h2^droxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-,(N-methylbenzylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-broi$-4-f*N-äthyl
(1-naphthylmethyl) -amino] -pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methy!-6-imino~5-brom-4-b enzylaminopyrimidin,
1, 6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6.-imino-5-brom-4-(3f)henylpropylamino)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-cyclohexylaminopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-dicyclohex3rlaminopyrimidin,
1,6-Dihydrol-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-cyclobutylaminopyrimidin,
!,G-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino-S-brom^- f N-methyl- (4-tert.-butylcyclohexyD-aminoJ
-pyrimidin,!, 6-^ihydro-1-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(l-azetidinyl)-pyrimidin,|l,6-Dihydro-lhydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-piperidinopyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-
£ 1-(2-methylpyrrolidinyl)
J -pyrimidin, !,e-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino-B-brom-4-
£"l-(3-äthylpyrrolidinyl)J -pyrimidin, 1,6-Dihydro-l-
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hydroxy-2-methyl-6-imirio-5-brom-4~ £ 1- (2,5-dimethylpyrrolid.inyl
pyrimidin,l,6-Dihydro-l-hydroxy-2~methyl-6-imino-5-bxom-4- (2-methyl-5-äthylpiperidino)-pyriittidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(3-isopropy!piperidino}-pyrimidin,
1, S-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-S-imino-S-brom^-(2,4,6-trimethylpiperidino)
-pyrimidin, 1, 6~Dihydro--l-hydroxy-2-methyl-6-itaino-5-hrom-4-(l-hexahydroazepinyl)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-S-imino-B-brora—^-
£l~ (4-tert. -butylhexahydroasepinyl )J pyrirrüin,
1,6-Dih.ydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-broπI-4-'
heptaiaethyleniminopyrirnidin, 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6- imino-S-brom^-octamethyleniminopyrimidin,
1, 6-Dihydro-l-hydrcxy-2-*meth2/l-6-imino-5-brom-4-morpholinopyriRiidin,
1, 6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brom-4-(2-äthylmorpholino
)'-pyrinidin, bzw. 1, 6~Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-broin-4- (4-meth7/l-1-piperazinyl)-pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil.C,
an, und verwendet die 1,6-Dihydro-Verbindung, sowie anstelle des
Pyrrolidins jedes der primären und sekundären Amine, die jedem
R3 "..■■■■ der spezifischen Beispiele von—N und heterocyclischen Gruppen
die unter 6Ae oben gegebene Definition für R fallen, entsprechen,
so erhält man das entsprechende l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-brompyrimidin,
das in 4-Stellung mit 'einer monosubstitulerten
oder disubstituierten - darunter heterocyclischen Aminogruppe
substituiert ist.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C,
an, verwendet jedoch anstelle des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imiD-
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bad
6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin■ 1,6-Dihydrohydroxy^-äthyl-e-imino-S-brom^-phenoxypyrimidin,1,6-Dihydrc-lhydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-phenoxypyrimidin,
1,6-Dihydrol-hydroxy-2-tert.-butyl-e-imino-B-brom^-phenoxypyrimidin,
1,6-Dihydro-l~hydrOxy-2-octyl-6~imino-5-brom-4-phenoxypyrimidin
und ■ dergleichen und 1,e-Dihydro-l-hydroxy^-äthyl-S-imno-S-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
1,6~Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino~5-brom-4-(2,4-dJ.chlorph
epoxy)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-lhydroxy-2-tert.
-butyl-G-imino-S-broiri-^- (2,4-dichlcr phenoxy) pyrimidin,.1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-octyl-6-imirio-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
und dergleichen, so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-äthyl-6-imino-5-brom-4-(l-pyrrolidinyl·)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-propyl-6-imino-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-tert.-butyl-6-imino-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)
-pyrimidin,- bzw. 1,6-Dihydro-lhydroxy^-octyl-G-imino-B-bronl··^--
(1-pyrrolidinyl) -pyrimidin und dergleichen.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 11, Teil C, an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung des" 1,2-Dlhydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-5~brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)
-p3-rrinidins
' und des Pyrrolidins jedes derjobenjerwähnten 1, 6-Dihydro-l-hydroxy-
2-niedrig-alkyl-T6-iminO-5-brom.-4-halophenoxypyrmi-dine und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-all·5i-6-imino-5-brom-4-phenoxΛΓpyrimidine
und jedes der obenerwähnten primären und sekundären Amine, ·. .. ' so erhält man die entsprechenden l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-brompyrimidiiie,
bei denen der 4-Phenoxy-
- 100 -
BAD ORIGINAL
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bzw. 4-Halophenoxysubstituent durch eine monosubstituierii?
disubstituierte - darunter heterocyclische - Aminogruppe ersetzt ist.
Beispiel 20 1,6~Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-nitro-4-piperidinopyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 12._ an, ersetzt
jedoch das l,2-üihydro-l-hydroxy-2-iminQ-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
durch 1, S-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-S-imino-4-piperidinopyrimidin,
so erhält man 1,6-Dihydro-l~hydroxy-2-methyl-S-imino-S-nitro^-piperidinopyrimidin.
%
Wendet man das Verfahren des Beispiels 12 an, verwendet Jedoch anstelle des l,2-Dihydro-l-hydroxy--2-imino-6-methyl-4~piperidinopyrimidins
jedes der spezifischen 1,6-Dihydro- :
l-hydroxy^-nledrig-alkyl-S-iminopyrimidine, die in 4-Stellung
durch eine monosubstituierte oder disubstituierte - darunter heterocyclischen7 - Aminogruppe substituiert und in 5-Stellung
unsubstituiert sind, dann erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-nitropyrimidine,
die in 4-Stellung in gleicher Weise wie die Ausgangsstoffe substituiert
sind» Beispiel 21 1,6-Dihydro-l~hydroxy-2-methyl-6-iminö-5-amino-4--piperidinopyrimidin.
Wendet man das Verfahren: des Beispiels 13 an,
ersetzt jedoch das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2~iminO-6~methyl-5-nitro-4-piperidinopyrirnidin
durch 1,6-Dihydro«-l-hydroxy-2-methyl~6-imino-5-nitro-4-piperidinopyrimidin,
so erhält man 1,6-Dihydro-l- '
hydroxy-2-methyl-6-imino-5-amino-4-piperidinopyrimidin.
·■■■'.. - ιοί -
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Dem Verfahren des Beispiels 13 folgend wird anstelle
des l,2-Dihydro-l~hydroxy-2-imino-6-methyl-5-nitro~4--piperidinopyrimidins
jedes der obenerwähnten 1,6-Dihydro-lhydrcxy-S-niedrig-alkyl-B-imino-B-nitropyrimidine,
die in 4— Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten
- darunter heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind, katalytisch zu dem entsprechenden l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig·
alkyl-6-imino~5-3minopyrimidin,. das in 4-Stellung wie die Ausgangsverbindung
substituiert ist, hydriert.
Beispiel 22 1, S-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-G-imino-'l·, S-bl S-(I-pyrrolidinyl)pyrimidin.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 14 ,an,
ersetzt jedoch das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom~
4-il~pyrrolidinyl)-pyriinidin durch 1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl 6-imino-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin
so erhält man das 1, 6-Dihydro~l-hydroxy-2~methyl-6-imino-4 ,· 5-bis-{ 1-pyrrolidinyl) pyrimidin.
·
Wendet man das Verfahren des Beispiels 14 an, verwendet jedoch .anstelle des l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~
methyl-5~brom-4-( 1-pyrrolidinyl)-pyrimidins jedes deifoben beschriebenen
1,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-i!nino~5-_
brompyrimidine und 1, e-Dihydro-l-hydroxy^-niedrig-alkyl-S-imino-5-chlorpyrimidine,
die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe
substituiert sind, so erhält man das entsprechende 1,6-Dihydro-l-hydroxy~2-niedrig-alkyl-6-Imino-5-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
das in 4-Steilung in gleicher Weise wie die Ausgangs-"
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to9820/2223
substanz substituiert ist.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 14 an, verwendet jedoch anstelle des Pyrrolidins jedes der
primären und sekundären Amine, die jedem der spezifischen Bei-
R3
spiele von - Nf^ und heterocyclischen Gruppen, die unter die Definition von R fallen, und verwendet die geeigneten 1,6-IHhydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-brom-4-R-pyrimidine oder !,e-Dihydro-l-hydroxy^-niedrig-alkyl-e-imino-B-chlor^-R-pyrimidine, bei denen R wie oben definiert ist, ~. , so erhält man die entsprechenden l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6'-imino-pyrimidine, die in den 4- und 5-Stellungen durch eine monosubstituierte oder disubstituierte - darunter heterocyclische-. Aminogruppe substituiert sind.
spiele von - Nf^ und heterocyclischen Gruppen, die unter die Definition von R fallen, und verwendet die geeigneten 1,6-IHhydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-brom-4-R-pyrimidine oder !,e-Dihydro-l-hydroxy^-niedrig-alkyl-e-imino-B-chlor^-R-pyrimidine, bei denen R wie oben definiert ist, ~. , so erhält man die entsprechenden l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6'-imino-pyrimidine, die in den 4- und 5-Stellungen durch eine monosubstituierte oder disubstituierte - darunter heterocyclische-. Aminogruppe substituiert sind.
Beispiel 23 1, G-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-o-imino-S- (pchlorphenylthio)-4-(1-pyrroldinyl)-pyrimidin.
Wendet man das "Verfahren des Beispiels 16 an,
ersetzt jedoch das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin
durch 1,6-Dihydro-l-hydroxy~2-methyl~ 6-imino-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, so erhält man 1,6-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-G-imino-B-(p-chlorphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin.
(M
Wendet man das Verfahren des Beispiels 16 an,
verwendet jedoch anstelle von p-Chlorthiophenol, Thiophenol,
p-Methylthiophenol,o-Aethylthxphenol, m-Bfomthiophenol, o-Fluorthiophenol,
p-Nitrothiophenol und o-Aminothiophenol und dergleichen
und ersetzt die 1,2-Dihydroverbindungen durch die
1,6-Dihydr ov erb indungen, so erhält man l,6-Dih3'-dro-l-hydroxy-2-methyl-6-imino-5-phenylthio-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
lßT Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino-B- (p-methylphenylthio) -4-
- 103
"■'■■:-1^- 109820/2223
(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-methyl-uimino-"5-(o-äthylphenylthio
)-4- (1-pyrrolidinyl) -pyrimidin, .
1, o-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-e-imino-S- (m-bromphenylthio) -4-
. (1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, 1, o-Dihydro-l-hydroxy^-methyl-eimino-5-(o-fluorphenylthio)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin,
l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-methyl-S-imino-5-(p-nitrophenylthio)-4~ (1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, bzw. 1,S-Dihydro-l-hydroxy-S-methyl-G-imino-5-(o-aminophenylthio)
-4- (1-pyrroMinyl) -pyrimidin und dergleichen.
^ Wendet man das Verfahren des Beispiels 16 an,
^ Wendet man das Verfahren des Beispiels 16 an,
verwendet jedoch l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-brompyrimidine
und l,6-Dihydro-l-hydroxy-2-niedrig-alkyl g_imino~ 5-chlorpyrimidine, die in 4-Stellung durch monosubstituierte
oder disubstituierte - darunter heterocyclische - Aminogruppen substituiert sind, so erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydrc~
l-hydroxy-S-niedrig-alkyl-S-imino-S-(p-chlorphenylthio)-pyrimidine,
die in 4-Stellung wie die Ausgangsstoffe substituiert sind.
Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 16 an, ersetzt jedoch die Verbindung des 1,2-Dihydro-1-hydroxy-
^ 2-imino-6-methyl-5-brom-4-(1-pyrrolidinyl )-p3rrimidins und p-Chlorthiophenols
durch jedes der oben erwähnten,1,6-Dihydro-lhydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-brcmpyrimidine
und 1, 6-Dih3>-drc-
l-hydroxy-2-niedrig-alkyl-6-imino-5-chlorpyrimidine, die in 4-
,_ Stellung mit einer monosubstxtuierten oder disubstituierten darunter
heterocyclischen - Aminogruppe substituiert sind und jedes der oben'erwähnten Thiophenole, das von der Definition der obigen
Formel
- 104 --·■■
BADORiGINAL
10 9820/222 3
XIV umfasst wird, dann erhält man die entsprechenden 1,6-Dihydro-1-hydroxy-2-niedrig-alky1-6-iminopyrimidine,
die in 4-Stellung wie in der Pyrimidinausgangs-verbindung und in 5-Stellung mit
einer Arylthiogruppe, die dem besonderen verwendeten Thiophenol entspricht, substituiert sind.
Beispiel 24 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2~imino~6-methyl-4~piperidinopyrimidin-monohydroChlorid.
Zu einer Lösung von l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
in absolutem Aethanol
wird absolutes Aethanol, das 1 Aequivalent Chlorwasserstoffenthält,
.
säure/gegeben und anschliessend werden 4 Volumina Diäthyläther
zugegeben, um das entsprechende l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin-monohydrochlorid
zu erhalten.
In ähnlicher Weise erhält man durch getrennte Verwendung von Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure,
Schwefelsäure und Bernsteinsäure die entsprechenden Säureadditionssalze.
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 24 wird jedes der oben erwähnten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidiie
und 1,6-Dihydro-l-hydroxypyrimidine in die entsprechenden Chlorwasserstoff-,
Benzoe-, Milch-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und BernsteinsäureadcStionssalze übergeführt.
Beispiel 25 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-acetylimino-6-methyl-4-pip
er idinopy r imidin .
Eine Mischung von l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(4,I- g) Essigsäureanhydrid (4,0 ml)
- 105 -
10 9 8 2 0/2 22 3
und Diäthyläther (200 ml) wird 60 Stunden lang bei 250C gerührt.
Der Feststoff, der sich bildet, wird abfiltriert und mit Aether
gewaschen; der entstandene Feststoff wird aus Dimethylformamid zu 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-acetylimino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
umkristallisiert.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 25 an,
verwendet jedoch AcetylChlorid anstelle von Essigsäureanhydrid,
so erhält man dasselbe Produkt. Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels 25 an, verwendet jedoch anstelle des Essigsäureanhydrids
Propionsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid,
IsobuttersäureChlorid , Decanoylchlorid,
Phenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid, p-tert.-Butylcyclohexancarbonylchlorid
oder p-Nitrophenylacetylchlorid, so
erhält man l^-Dihydro-l-hydroxy^-propionylimino-G-methyl-A-piperidinopyrimidin,
l^-Dihydro-l-hydroxy^-crotonoylimino-emethyl-4-piperidinopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-cyclohexancarbbnylimino-S-methyl^-piperidinopyrimidin,
1,2-Dihydro-lhydroxy-2-isobutyrylimino-6-methyl-4-piperidlnopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-ιäecanoylimino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-phenylacetylimino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2- (3-methoxybutyrylim5.no) -6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
l,2-Dihydro-l«-hydroxy-2-(p-tert.-butylcy clohexancarbönylimino)-6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
bzw. 1,2-Dihydro-l-hydroxy~2-(p-nitrophenylacetylimino)-6-methyl-4-piperidinopyrimidin.
.
"Wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispiels
25 an, verwendet jedoch anstelle des l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-
- 106 -
"' 109820/2223
imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins jedes der obenerwähnten
1,2-Dihydro-l-hydroxy~2-iminopyrimidine und 1,6-Dihydro-1-hydroxy
6-iminopyrimidine, die in 4-Stellung mit einer monosubstituierten
oder disubstituierten - darunter heterocyclischen - Aminogruppe
oder mit einer Phenoxy- oder Halophenoxygruppe substituiert und in 5-Stellung unsubstituiert oder mit der Gruppe R«, wie oben
definiert, substituiert sind, so erhält man die entsprechenden 1,S-Dihydro-l-hydroxy-^-acetyliminopyrimidine und 1,6-Dihydro-lhydroxy-6-acetyliminopyrimidine,
die in 4-Stellung und in 5-Stellung wie der Ausgangsstoff substituiert sind.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 25 an, verwendet jedoch anstelle der Verbindung des 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins
und des Essigsäureanhydrids jede der obenerwähnten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidine
und l,6-Dihydro-l-hydroxy-6-iminopyrimidine, die in 4-Stellung wie oben beschrieben verschiedenartig substituiert
sind und in 5-Stellung unsubstituiert oder wie oben beschrieben verschiedenartig substituiert sind und jedes der obenerwähnten
Carbonsäureanhydride oder jedes der obenerwähnten Carbonsäurechloride
an, so erhält man die entsprechenden 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-carboxyacyliminopyrimidine
und 1,6-Dihydro-l-hydroxy-6-carboxyacyliminopyrimidine,
die in 4-Stellung und in 5-Stellung wie die Ausgangsstoffe substituiert sind.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Verwendung
der neuen erfindungsgemässen Verbindungen als antihypertensive Mittel. Die einzelnen Beispiele beziehen sich auf
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109820/2223
die "Verwendung von l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-G-methyl^- piperidinopyrimidin.
Die neuen Verbindungen der anderen Formeln IA, HA und"VIA (IB, HB und VIB), sowie die freien Basen und
Säureadditionssalze können in ähnlicher Weise verwendet werden.
Beispiel 26 Tabletten.
20,000 eingekerbte Tabletten für orale Applikation, von denen jede 200 mg 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2~imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
als freie Base enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
methyl-4-piperidinopyrimidin, = 4000 g
feinstgemahlen
Stärke,. U.S.P. 350 g
Talk, U.S.P. " . 250 g
Calciumstearat 35 g
Die feinstgemahlene freie Base des 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidins
wird mit einer 4 folgen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P,
(1500 cP) granuliert. Zu dem getrockneten Granulat wird eine Mischung der restlichen Bestandteile . : gegeben^und diese End- mischung,
wird zu .Tabletten von geeignetem Gewicht verpresst. Eine zufriedenstellende klinische Reaktion wird bei Erwachsenen,
die Hypertension zeigen, durch Verabreichung von 1 Tablette erreicht i die Gabe kann, falls erforderlich, nach vier Stunden
wiederholt werden. Für. mildere Zustände wird ei Ibe· Tablette
verwendet.
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109820/2223
Beispiel 27 Kapseln
20,000 zweiteilige fertgelatine-Kapseln für orale
Anwendung, von denen jede 100 mg l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6~ methyl-4-piperidinopyrimidin als freie Base enthält, werden aus
folgenden Bestandteilen hergestellt! ·
l,2-Dihydro-l-hydro3cy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
2000 g
Lactose U.S.P. 1000g
Stärke U.S.P. 300 g
Talk, U.S.P. 65 g
Calciumstearat 25 g
Das feinstgepulverte l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4~piperidinopyrimidin
(freie Base) wird mit der Stärke-Lactose-Mischung und anschliessend mit Talk und Calciumstearat
vermischt. Die Endmischung wird dann in üblicher Weise in Kapseln abgefüllt. Zur Bekämpfung von Hypertension wird alle drei Stunden
eine Kapsel eingenommen.
Kapseln, die 10, 25, 50 oder 350 mg 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino~6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(freie Base) enthalten, werden hergestellt, indem 200, 500, 1000 bzw. 7000 g anstelle
der 2000 g in der obigen Rezeptur verwendet werden. Beispiel 28 Weichkapseln
Einteilige Weichkapseln für orale Anwendung, von denen jede 5 mg l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino~6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(freie Base) enthält, werden in der üblichen Weise
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1695923
hergestellt, indem die gepulverte.wirksame Substanz in genüger
Maisöl verrieben wird, um die Substanz für das Abfüllen in
Kapseln geeignet zu machen.
Beispiel 29 Wässrige Zubereitung
Beispiel 29 Wässrige Zubereitung
Eine wässrige Zubereitung für orale Anwendung,
wobei in 5 ml je 50 mg 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4·-
piperidinopyrimidinhydrochlorid enthalten, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
fe l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
^ methyl-4-piperidinopyrimidin-Hydrochlorid 100 g .
^ methyl-4-piperidinopyrimidin-Hydrochlorid 100 g .
■ Methylparaben, U.S.P. 7,5 g
Propylparaben, U.S,P. 2,5g
Saccharin-Natrium 12,5 g
Cyclamat-Natrium 2-5 g
Glyderin " 3000 ml
Traganth, gepulvert 10 g
Orangen-Aroma 10 g
Orange-Farbstoff 7,5 g fc Entionisiertes Wasser, q.s. ad 10000 ml
Beispiel 30 Suspension für parenterale Applikation
Eine sterile^ wässrige Suspension, die für intramuskuläre
Injektion geeignet ist, und bei der in jedem Milliliter 25 mg l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-^-!.peridinopyrimidin
(freie Base) enthält wird aus folgen '-.!Bestandteilen
hergestellt:
- 110 -
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411
Polyäthylenglykol 4000, U.S.P. ; 3g
Natriumchlorid 0,9 g
Polysorbat 80, U.S.P. 0,4 g
Kaliummetabisulfit 0,1 g
Methylparaben, U. S. P. 0,18g
Propylparaben, U.S.P. 0,02 g
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
freie ·
Base (feinstgepulvert) . 2,5 g
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 100 ml
Beispiel 31 Wässrige Lösung
Eine wässrige Lösung für orale Anwendung,. wobei
in 5 ml je 25 mg l,2-Dihydro-l-h3'-droxy-2-imino-6-met.hyl-4-piperidinopyrimidin
(freie Base) enthalten sind, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
freie Base 5 g."
Entionisiertes Wasser, q.s. ad 1000 ml
Beispiel 32 Lösung für parenterale Applikation
Eine sterile, wässrige Lösung für intravenöse
oder intramuskuläre Injektion, bei der in 2 ml 20 mg 1,2-Dihydro
l-hydroxy-2-imino-G-methyl-4-piperidinopyrimidinmaleat enthalten sind, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
111 -
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1, 2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-6--methyl-4-piperidinopyrimidinmaleat
■ .-1Og
Chlorbutanol 3g
Wasser für Insektionszwecke, q.s. ad 1000 ml
Beispiel 33 Kapseln
Ein-tausend Hartgelatine-Kapsein für-orale Anwendung,
jede 25 mg 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-inri.no-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(freie Base) und 25 mg Hydrochlorthiazid enthaltend, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
»^ l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin,
freie Base, feinstgepulvert 25 g
freie Base, feinstgepulvert 25 g
Hydrochlorthiazid " 25 g
Stärke 125 g
Talk 25 g
Magnesiumstearat ' 15 g
Eine Kapsel, 2 bis 4 mal pro Tag gegeben, ist vorteilhaft,
um bei erwachsenen Menschen mittlere bis schwere Hypertensionen zu lindern.
Beispiel 34 Kapseln
Beispiel 34 Kapseln
W Ein-tausend Hartgelatine-Kapseln für orale
Anwendung, jede'50 mg l,2-Dihydro~l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(freie Base), 25 mg Hydrochlorthiazid, 0,1 mg Reserpin und 400 mg Kaliumchlorid enthaltend, werden aus
den folgenden Bestandteilen hergestellt:
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109820/2223
l,2~Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
methyl-4-piperidinopyriinidin,
freie Base,feinstgepulvert , 50 g
Hydrochlorthiazid ' 25 g
Reserpin · . 0,1 g
Kaliumchlorid 400 g ·
Talk · 75 g -
Magnesiumstearat . 20 g
Eine oder zwei Kapseln täglich sind vorteilhaft zur Linderung von Hypertension.
Beispiel 35 Tabletten *
101OOO Tabletten für orale Anwendung, jede 50 mg
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4fiLperidinopyrimidin ·
(freie Base) und 25 mg Chlorisondaminchlorid enthaltend, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
methyl-4-piperidinopyrimidin,
freie Base 500 g
Chlorisondaminchlorid 250 g
Lactose \ 1200 g
Maisstärke 500 g . . μ
Talk 500 g
Calciumstearat 25 g
Die gepulverten Bestandteile werden innig gemischt
und zu Stücken gepresst. Die Stücke werden zu einem Granulat verrieben, welche dann zu Tabletten gepresst werden. Zur Linderung
der Hypertension von erwachsenen Menschen wird eine Tablette 1 bis 4 mal täglich nach den Mahlzeiten verabreicht.
- 113 -
109820/2223
1*95929
Beispiel 36 Tabletten ' ~. '
101OOO eingekerbte Tabletten für orale Applikation ,
jede 25 mg l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4~piperidinopyrimidin
(freie Base) und 0,1 mg Reserpin enthaltend, werden aus den folgenden Bestandteilen nach dem Verfahren des Beispiels
26 hergestellt: . -
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
methyl-4-piperidinopyrimidin,
freie Base " 250 g.
Reserpin · Ig
Lactose ■ 1500 g
Maisstärke "■ . 500 g
Talk . 500 g
Calciumstearat 25 g
Diese Kombination wirksamer Substanzen, wirkt zur Verminderung der Hypertension bei erwachsenen Menschen. Die
Dosis ist eine halbe bis zwei Tabletten dreimal pro Tag je nach der Schwere des Zustandes.
Beispiel 37 Kapseln
Beispiel 37 Kapseln
10'000 Hartgelatine-Kapseln für orale Applikation,
jede 25 mg l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4~piperidinopyrimidin
(freie Base) und 200 mg Meprobamat enthaltend, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-
methyl-4-piperidinopyrimidin,
freie Base " 250 g
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Meprobamät ■ 2000 g
Stärke . 350 g
Talk 250 g
Calciumstearat - 150 g
Eine Kapsel viermal täglich gegeben, ist bei der
Behandlung von Hypertension nützlich. ·
Beispiel 38 Tabletten .
Beispiel 38 Tabletten .
101OOO Tabletten für orale Applikation, jede 25 mg
1,2-Dihydro-l-hydrox7-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin
(freie Base) und 40 mg Aethoxzolamid enthaltend, werden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iiaino-6-
methyl-4-piperidinopyrimidin, ■
freie Base 250"g
Aethoxzolamid 400 g
Lactose 1200 g
Maisstärke . ' 500 g
Talk . 500 g
Calciumstearat . . 25 g
Die gepulverten Bestandteile werden innig gemischt und zu Stücken gepresst. Die Stücke werden zu einem Granulat
verrieben, welches dann zu Tabletten gepresst wird. Zur Linderung von Hypertension bei erwachsenen Menschen wird 1 Tablette 2 bis
4-mal täglich verabreicht. .
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Claims (6)
1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung
von Verbindungen der Formeln
)H
R-,
und
)H
109320/2-223
worin R-, niedriges Alkyl, R„ Wasserstoff, niedriges Alkyl,
Brom oder Chlor, X Fluor, Chlor oder Brom und η eine Zahl zwischen
0 bis 3 bedeuten,·dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyrimidin
der Formel
bzw.
worin R-,., R1,, X und η dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit
einer Perbenzoesäure bei einer Temperatur unterhalb von 5O0C
umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung
von Verbindungen der Formeln
OH OH
und
R
worin R die Gruppierung N^ (R_ und R, bedeuten Wasserstoff,
worin R die Gruppierung N^ (R_ und R, bedeuten Wasserstoff,
r?
niedriges Alkyl, niedriges 4 Alkenyl, niedriges Aralkyl oder
niedriges Cycloalkyl, jedoch niemals gleichzeitig Wasserstoff),
- 118 -
109820/2223
oder die heterocyclischen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl,
Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino,
Oct ^ethylenimino, Morpholino oder 4-(Niedrig-alkyl)-.piperazxyl
bedeutet, wobei jede der heterocyclischen Gruppen als Sub st it u en ten
an Kohlenstoffatomen Ö bis 3 niedrige Alkylgruppen enthält,
und wobei jedes der heterocyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom an den Ring geknüpft ist und R^ niedriges Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln
fczw*
worin R und R-, dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit konzentrierter
Schwefelsäure umgesetzt werden, dass die entstehende Lösung abgekühlt wird, und dass anschliessend zu der gekühlten Lösung
eine Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter
Salpetersäure zugegeben wird, während die Lösung in einem Temperaturbereich von zirka 0° bis zirka 25°C gehalten wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
- 119 -
109820/2223
und
Ro
(R0 und R, bedeuten Wasser-
worin R eine Gruppe der Formel·—N
stoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl, oder niedriges Cycloalkyl jedoch niemals gleichzeitig Wasserstoff) oder die heterocyclischen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydr oaz epinyl, Heptamethyleniniino, Octamethylenimino, Morpholino oder 4-(Niedrig-alkyl)-piperazinyl bedeutet, wobei jede der heterocyclischen Gruppen als Substituenten an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alkyle enthält, und wobei die heterocyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom an den Ring geknüpft sind und R-, eine niedrige Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln
stoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl, oder niedriges Cycloalkyl jedoch niemals gleichzeitig Wasserstoff) oder die heterocyclischen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydr oaz epinyl, Heptamethyleniniino, Octamethylenimino, Morpholino oder 4-(Niedrig-alkyl)-piperazinyl bedeutet, wobei jede der heterocyclischen Gruppen als Substituenten an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alkyle enthält, und wobei die heterocyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom an den Ring geknüpft sind und R-, eine niedrige Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln
OH OH
bzw.
- 120 -
10 9820/2223
worin R und R-, dieselbe Bedeutung wie oben haben in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators und eines inerten Verdünnungsmittels
in einem Temperaturbereich von zirka 10° bis zirka 1000C
und bei einem Druck im Bereich von 1 Atmosphäre bis zirka 7· kg/ cm
hydriert werden.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
OH
und
R3
worin R eine Gruppe der Formel Nx^ (R, und R. bedeuten
worin R eine Gruppe der Formel Nx^ (R, und R. bedeuten
NR. ' ύ *
Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl, jedoch niemals gleichzeitig
Wasserstoff) oder die heterocyclischen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino,
Octamethylenimino, Morpholines oder 4-(Niedrig- A
alkyl)-piperazinyl bedeutet, wobei jede der heterocyclischen
Gruppen als Substitu-enten an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige
Alkylgruppen enthält, und wobei jede der heterocyclischen Gruppen
mit einem Stickstoffatom an den Ring geknüpft ist und R^ eine
niedrige Alky!gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen
der Formeln
- 121«
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worin R und'R1 dieselbe Bedeutung wie oben haben und Z Chlor
oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel RH, worin R dieselbe Bedeutung wie oben hat, in einem Temperaturbereich von
zirka 100° bis zirka 1500C umgesetzt werden.
oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel RH, worin R dieselbe Bedeutung wie oben hat, in einem Temperaturbereich von
zirka 100° bis zirka 1500C umgesetzt werden.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
DH QH
worin R eine Gruppe der Formel—N-^ (R3 und R^ bedeuten Wasserstoff,
niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl^ jedoch niemals gleichzeitig Wässerstoff)
oder die heterocyclischen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinylj Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino,
Octamethylenimino j Morpholine oder 4-(Niedrig-alkyl}-piperazinyl
bedeutet, wobei jede der heterocyclischen Gruppen als Substituen-
109320/2223
ten an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alky !gruppen enthält
und wobei jede der heterocyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom
an den Ring geknüpft ist, R^ niedriges Alkyl und R5
Wasserstoff, niedriges Alkyl, Brom, Chlor, Fluor,die Nitro* .oder
Aminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln
baw..
worin R und R-, dieselbe Bedeutung wie oben haben und Z Chlor
oder Brom bedeutet, mit einem Thiophenol der Formel
worin R5 dieselbe Bedeutung wie oben hat, innerhalb eines Temperaturbereichs
von zirka 50° bis zirka 20O0C in Gegenwart einer
starken Base umsetzt.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
und
-Carboxyacyl
- 123 -
109820/2223
BAD
worin R eine Gruppe der formel—''^Z (R und R. bedeuten
\H4 3 4
Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl, jedoch niemals gleichzeitig
Wasserstoff) oder die heterocyclischen Gruppen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino,
Octamethylenimino, Morpholino oder 4-(Niedrigalkyl)-piperazinyl
bedeutet, wobei jede der heterocyclischen Gruppen als Substituenten an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 Alkylgruppen
enthält, und wobei jede der heterocyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom an den Ring geknüpft ist, R-, niedriges
Alkyl und Rp Wasserstoff, niedriges Alkyl, Brom, Chlor, die Nitro-
oder Aminogruppe bedeuten, R wie oben definiert oder
worin R5 Wasserstoff, niedriges Alkyl, Brom, Chlor, Fluor, die
Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, ist, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln
- 124 -
109820/2223
worin R, R-, und R2 diesexbe Bedeutung wie oben haben,mit einem
Carboxylierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von zirka -2O0C bis zirka 5O0C umgesetzt werden.
The Upjohn Company,
ficct
- 125 -
1098 20/222 3
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