DE2162569C3 - Verfahren zur Herstellung von 9beta, llbeta-Epoxy-Derivaten von Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9beta, llbeta-Epoxy-Derivaten von SteroidenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden clic eine /AEpoxybindung an den C-Aiomen
9.11 ciithalten.
Die Sleroid-epoxide sind wichtige Zwischenprodukte
zur Herstellung zahlreicher therapeutisch wertvoller Verbindungen. Aus den hpoxiden können z. B. durch
Umsei/ung mit llalogenwasserstoffsäurcn I lalohydrine,
mit anderen. Säuren oder unter reduktiven bedingungen
Alkohol- oder Eslerderivale mit Grignardverbindungen Alkylderivate hergestellt werden.
Die eine //-Epoxybindung an den Kohlenstoffatomen
9.11 enthaltenden Sleroidverbindungen können aus den entsprechenden Halogenhydrine!! durch Dehydrohalogenierung
hergestellt werden (vgl. C. Djerassi: Stcoird Reactions, 1963, S. 606 bis 611).
r)ie Dehydrohalogenierung wird mit anorganischen
B«sen wie z. B. Alkalihydroxiden, Alkalicarbonate!!,
Alkalihydrogencarbonaten bzw. mit Alkoholaten oder AlkaJisa!/en organischer Säuren durchgeführt. Es
winde bereits versucht, organische Basen wie z, 13. s-CoIlidin zu diesem Zweck zu verwenden, jedoch
wurde statt des gewünschten Epoxidsdas I I/Z-Hydroxy-Δ
"-Derivat erhalten (vgl. Steroids 7, 381 [1966];
niederländische Offenlcgungsschrift 65 03 725).
Die Dehydrohalogenierungsrekation wird in wäßrigem und/oder organischem Medium, unter Rühren
bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Das rohe Reaktionsprodukt wird
meistens mit guten Ausbeulen erhalten, das auf diese Weise hergestellte Produkt ist jedoch meistens nicht
einheitlich, da die anwesenden hydrolysierbaren Gruppen unter den angewandten alkalischen Bedingungen
teilweise oder vollständig abgespalten werden können. Ein solches Verhalten /eigen z. B. anwesende Acylgruppen;
in solchen Fällen muß dann das erhaltene rohe Produkt in einem separaten Reaktionsschritt
vollständig desacyliert bzw. nötigenfalls an den entsprechenden Hydroxylgruppen wieder acyliert werden,
um ein zur Weiterverarbeitung geeignetes einheitliches Reaktionsprodukt zu erhalten oder um die empfindlichen
Gruppen während der weiteren Reaktionen zu schützen.
Wenn die Dehydrohalogenierung unter Anwendung von starken Basen wie z. B. Kaliumhydroxid durchgeführt
wird, wird auch die Ausbeute niedriger, da neben den erwähnten Hydrolysen auch andere Zcrse!/i!nysreaktionen
auftreten. So können in stark alkalischen Medien die Hydroxylgrippen schon unter
der Einwirkung der Luft oxydiert werden es können Doppelbindungen entstehen (vgl. R. L. Clarke: J.
Arn. Chcm. Soc. 82, 4629 [!96Oj) und es können sogar
mit einer Änderung der Ringgliederzahl verbundene Reaktionen cuftrelcn (vgl. D, N, Kirk u. M. f,
Hiirihshorn: Steroid Reaction Mechanisms, 1968
S. 294),
Neben den erwiihnlcn Nneblcilen entstehen bei der
praktischen Durchführung dieses Verfahrens weitere Schwierigkeiten dadurch, daß man in Folge der in
wäßrigen Medien herabgesetzten Löslichkeit dieser Verbindungen mil weitgehend verdünnten Lösungen
(mit Konzentrationen um elwa I "/„) und dadurch
ίο mit sehr großen Flüssigkeitsmengen arbeiten muß.
Außer den dadurch entstehenden technologischen Schwierigkeiten entstehen während der zwangsweise
verzögerten Aufarbeitung der stnrl· verdünnten
Reaktionsgemische Zersetzungen, Entfärbungen
und andere, Produktvcrluste verursachende Nebenreaktir
leii.
Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß man - im Gegensalz zu den Literaturangaben —
bei der Umsetzung von Steroid-halogenhydrinen mh
ao Hilfe von organischen Basen die entsprechenden Epoxide erhält wenn man als organische Busen solche
von pKa-Werten über 8 verwendet, während bei der Anwendung organischer Basen mit pKa-Werten unter
8 die Halogenhydrine entweder unverändert zuriick-
bleiben oder /u anderen Produkten als Epoxidcn umgesetzt
werden. So wurde /.. B. festgestellt, daß bei der Umsetzung von Sleroid-9,1 Mialogenhydrinen mit
Piperidin (pKa-Werl 11,12), Triethylamin (pKa-Wert
10,75), Äthylendiamin (pKa-Wert 10,17), N-Meth>|-
piperazin pKa-Wert 8,25) oder Butylamin (pKa-Wert 10,71) die gewünschten 9,1 !//-Epoxide mit praktisch
quantitativen Ausbeuten (90 bis 98 ",'„) mit ohne Bildung
eier oben erwähnten Zersetzungsprodukte erhalten
werden. Demgegenüber werden, wenn man anstatt der
oben genannten Basen Pyridin (pKa-Werl 5,15), Anilin
(pKa-Werl 4,62) oder Collidin (pKa-Wert 7,43) verwendet, im Reaktionsprodukt entweder der unveränderte
Ausgangsstoff oder andere Umsetzungsprodukte, z. B. das in der Literatur erwähnte 1 l/i-Hydroxy-Δ8-
4u Derivat, erhalten.
Die Erfindung gibt also ein Verfahren zur Herstellung von an 9//, 11/f-Epoxy-Derivaten von Steroidverbindungen
aus den entsprechenden 9,11-Ilalogenhydrinen
an und ist dadurch gekennzeichnet, daß man
die 9,11-Halogenhv'irine mit oder ohne Anwendung
von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische
mit organischen Basen mit pKa-Werten über 8 umsetzt.
so Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird zweckmäßig derart vorgegangen, daß man das Steroid-9,11-halogenhydrin in organischen
Lösungsmitteln löst, dann eine organische Base, deren pKa-Wert über 8 liegt, im Überschuß zusetzt und das
Gemisch unter Rückfluß kocht. Während des Kochens scheidet sich das halogenwasserstoffsaure Salz der
organischen Base aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird
abgekühlt, durch Zugabe einer Mineralsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und die erhaltene Suspension in ein
etwa fünffaches Volumen Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser neutral
gewaschen und getrocknet. Der Epoxidgehalt des
auf diese Weise erhaltenen Produktes ist etwa 95 bis 100%.
im erfinuuriKsgemäßen Verfahren wird als organische
Base vorteilhaft Piperidin, Triäthylamin oder
Äihylcndinmin verwendet. AIm Lösungsmittel können
beliebige gegen über den Reaktionsleünehmcrn inerte
Lösungsmittel oder auch ein Überschuß der nrgnnl·
sehen Base verwendet werden.
Dei der ciTindungsgemillJen Herstellung der Hpoxyclcrivate
treten keine hydrolytischen Zersetzungen auf, weshalb eine iniehträgliehe Dcsaeylicrung des erhulle-
ncn Epoxids oder ein naehtri'igliches Ersetzen ikr teilweise
verseiften Sehiilzgruppen nicht erforderlich ist.
Es werden auch keine anderen, durch da« basische
Medium verursachten Nebenreaktionen beobachtet. Da die Reaktion in wasserfreien organischen Medien
durchgeführt wird, kann man in verbältnismäi.iig kon-'/.entricrten,
5 bis 20"„igcn Lösungen arbeiten, wodurch die oben erwähnten technologischen Schwierigkeiten
bei der betrieblichen Durchführung des Verfahrens vermieden werden können.
Das rohe Reaktionsprodukt wird im crfindung.<gcmäßen
Verlahren mit Ausbeuten über90% und Reinheilsgraden
um etwa 95";, (auf Grund des Epoxjdgehalts
berechnet) erhalten. In Folge dieser verhältnismäßig hohen Reinheit ist keine weitere Reinigung der
erhaltenen Epoxide vor der Weilerverarbeitung erforderlich.
Das erfindungsgemr.ße Verfahren kann besonders
vorteilhaft zur Herstellung der sehr hydrolyseempl'indlichen
Stcroid-9,1 l/i-epoxy-cster angewandt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstellenden A usführungsbeispiele näher veranschaulicht.
53,75 g (0,1 Mol)9ii-Brom-l!/U6u,2l-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3
20-dion- I6,l7-acetonid-2l -acctat werden in 1075 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst
und mit 99 ml (I Mol) Piperidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h unter Rückfluß gekocht, dann
unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
pH-Wert des ausgeschiedenes Piperidin-hydrobromid enthaltenden Gemisches wird mit IO%iger Salzsäure
auf 5 bis 6 eingestellt und das Gemisch unter Rühren in 2500 inI Wasser gegossen. Das Gemisch wird 0,5 h
weiter gerührt, worauf der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wird. Es werden auf diese
Weise 44,25 g (96,8% der Theorie) 9ß,\ I/J-Epoxy-Ι6/ί,17«,2Ι
-trihydroxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion-16,
l7-acetonid-2l-acetat erhalten. Das Produkt besitzt
einen Epoxidgehalt von 98,3%.
Es wird nach Beispiel I gearbeitcl, wobei jedoch an Stelle von Piperidin 140 ml (I Mol) Trihihylnmiii
verwendet werden. Es werden 44.8 g (98% der Theorie)
9//, 11/-/-Epoxy-16«, 17«,21 -trihydroxy-pregna-1,4- dien«
3.20-dioii-l6,l7-iicctonid-2l-acctiil erhalten. Das Produkt
besitzt einen Epoxi'dgchtilt von 97,1 %.
ίο Beispiel 3
Es wird nach Beispiel I gearbeitet, wobei jedoch an Stelle von Piperidin 10Og(I Mol) N-Methyl-pipcrazJn
verwendet werden, Es werden 42 g (91,6% d, Theorie)
1JfI,11f/-Epoxy-16«,ITu,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,l7-acetonid-2l-acetat
erhalten. Das Produkt besitzt einen Epoxidgehalt von 96,6%.
so Es wird nach Beispiel I gearbeitet, wobei jedoch das
9/i- Brom-1 \ß, 16«,17«,21 -tclrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l6,I7-acelonid-2l-acctat
in 160 ml Pyridin gelöst wird und an Stelle von Piperidin 100 ml
Äthylendiamin verwendet werden. Es werden auf diese
a5 Weise4l g(89,6%der Theorie) 9//J l/i-Epoxy-l oii, 17·/,
2l-lrihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acctal
erhalten. Das Produkt besitzt einen Epoxidgehalt VOi1 96%.
4,81 g (0,01 Mol) 9//-Brom-11 [i,\7<z,2l-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 10 ml (0,1 Mol) Piperidin
versetzt. Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung des Reaktionsgcmischs erfolgen wie in
Beispiel 1. Es werden 3,76 g (94 % der Theorie) 9//, 11 \\-
Epoxy-17«,21 -dihydroxy- pregna- l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
erhalten. Der Fpoxidgehalt des Produkts ist 100,4?;,.
4,83 g (0,01 MoI) 9//-Brom-ll^,17a.2l-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-2l-acetat
werden in 48 ml Piperidin gelöst, Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung des ReaktOnsgemischs erfol^n wie
in Beispiel I. Es werden 3,60 g (90% der Theorie) 9/^,1 l/^-Epoxy-l7u,2!-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
erhalten. Der Epoxidgehalt der Produkts ist 93,9%.
Claims (1)
- Pnlcntiinsprueh:Verfahren zur Herstellung von 9//J I/i-Epoxy-Dei'iviilen von Sie, oidvcrbiniluiigcn aus ilen entsprechenden 9,1 l-llalogenhydrinen d ti el u r c h gekennzeichnet daß man die 9,1 !'Halogenhydrine mil oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtempcnilur und dem Siedepunkt des Rcaktiunsgcniiscfis mit organischen Basen mit pKa-Werten über K umsetzt.
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| HURI000415 | 1970-12-16 | ||
| HURI415A HU164657B (de) | 1970-12-16 | 1970-12-16 |
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