DE2162569C3 - Process for the preparation of 9beta, llbeta-epoxy derivatives of steroids - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden clic eine /AEpoxybindung an den C-Aiomen 9.11 ciithalten.The invention relates to a process for the production of steroids having a / AEpoxy bond on the carbon atoms 9.11 adhere to.

Die Sleroid-epoxide sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung zahlreicher therapeutisch wertvoller Verbindungen. Aus den hpoxiden können z. B. durch Umsei/ung mit llalogenwasserstoffsäurcn I lalohydrine, mit anderen. Säuren oder unter reduktiven bedingungen Alkohol- oder Eslerderivale mit Grignardverbindungen Alkylderivate hergestellt werden.The sleroid epoxides are important intermediate products for the production of numerous therapeutically valuable compounds. From the hpoxiden z. B. by wrapping with halogenated hydrochloric acid I lalohydrins, with others. Acids or, under reductive conditions, alcohol or Esler derivatives with Grignard compounds, alkyl derivatives are produced.

Die eine //-Epoxybindung an den Kohlenstoffatomen 9.11 enthaltenden Sleroidverbindungen können aus den entsprechenden Halogenhydrine!! durch Dehydrohalogenierung hergestellt werden (vgl. C. Djerassi: Stcoird Reactions, 1963, S. 606 bis 611).The one // epoxy bond on the carbon atoms 9.11 containing sleroid compounds can be obtained from the corresponding halohydrins !! by dehydrohalogenation (cf. C. Djerassi: Stcoird Reactions, 1963, pp. 606 to 611).

^r)ie Dehydrohalogenierung wird mit anorganischen B«sen wie z. B. Alkalihydroxiden, Alkalicarbonate!!, Alkalihydrogencarbonaten bzw. mit Alkoholaten oder AlkaJisa!/en organischer Säuren durchgeführt. Es winde bereits versucht, organische Basen wie z, 13. s-CoIlidin zu diesem Zweck zu verwenden, jedoch wurde statt des gewünschten Epoxidsdas I I/Z-Hydroxy-Δ "-Derivat erhalten (vgl. Steroids 7, 381 [1966]; niederländische Offenlcgungsschrift 65 03 725). ^r ) he dehydrohalogenation is carried out with inorganic acids such as. B. alkali hydroxides, alkali carbonates !!, alkali hydrogen carbonates or with alcoholates or AlkaJisa! / S of organic acids. Attempts have already been made to use organic bases such as z, 13. s-colidine for this purpose, but instead of the desired epoxide, the II / Z-hydroxy-Δ "derivative was obtained (cf. Steroids 7, 381 [1966]; Dutch Offenlegungsschrift 65 03 725).

Die Dehydrohalogenierungsrekation wird in wäßrigem und/oder organischem Medium, unter Rühren bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Das rohe Reaktionsprodukt wird meistens mit guten Ausbeulen erhalten, das auf diese Weise hergestellte Produkt ist jedoch meistens nicht einheitlich, da die anwesenden hydrolysierbaren Gruppen unter den angewandten alkalischen Bedingungen teilweise oder vollständig abgespalten werden können. Ein solches Verhalten /eigen z. B. anwesende Acylgruppen; in solchen Fällen muß dann das erhaltene rohe Produkt in einem separaten Reaktionsschritt vollständig desacyliert bzw. nötigenfalls an den entsprechenden Hydroxylgruppen wieder acyliert werden, um ein zur Weiterverarbeitung geeignetes einheitliches Reaktionsprodukt zu erhalten oder um die empfindlichen Gruppen während der weiteren Reaktionen zu schützen.The dehydrohalogenation reaction is carried out in an aqueous and / or organic medium, with stirring carried out at room temperature or moderately elevated temperatures. The crude reaction product will mostly obtained with good bulges, however the product made this way is mostly not uniform, as the hydrolyzable groups present under the alkaline conditions used can be split off partially or completely. Such behavior / own z. B. Acyl groups present; in such cases the crude product obtained must then be carried out in a separate reaction step completely deacylated or, if necessary, acylated again on the corresponding hydroxyl groups, in order to obtain a uniform reaction product suitable for further processing or to avoid the sensitive ones Protect groups during further reactions.

Wenn die Dehydrohalogenierung unter Anwendung von starken Basen wie z. B. Kaliumhydroxid durchgeführt wird, wird auch die Ausbeute niedriger, da neben den erwähnten Hydrolysen auch andere Zcrse!/i!nysreaktionen auftreten. So können in stark alkalischen Medien die Hydroxylgrippen schon unter der Einwirkung der Luft oxydiert werden es können Doppelbindungen entstehen (vgl. R. L. Clarke: J. Arn. Chcm. Soc. 82, 4629 [!96Oj) und es können sogar mit einer Änderung der Ringgliederzahl verbundene Reaktionen cuftrelcn (vgl. D, N, Kirk u. M. f, Hiirihshorn: Steroid Reaction Mechanisms, 1968 S. 294),If the dehydrohalogenation using strong bases such as e.g. B. potassium hydroxide is carried out, the yield is also lower, since in addition to the hydrolyses mentioned, other chemical reactions occur. Thus, in strongly alkaline media, the hydroxyl fluids can already be oxidized under the action of the air, double bonds can arise (cf. RL Clarke: J. Arn. Chcm. Soc. 82, 4629 [! 96Oj) and even with a change in the number of ring members related reactions (cf. D, N, Kirk and M. f, Hiirihshorn: Steroid Reaction Mechanisms, 1968 p. 294),

Neben den erwiihnlcn Nneblcilen entstehen bei der praktischen Durchführung dieses Verfahrens weitere Schwierigkeiten dadurch, daß man in Folge der in wäßrigen Medien herabgesetzten Löslichkeit dieser Verbindungen mil weitgehend verdünnten Lösungen (mit Konzentrationen um elwa I "/„) und dadurchIn addition to the above-mentioned nebulae, further difficulties arise in the practical implementation of this process in that, as a result of the reduced solubility of these compounds in aqueous media, largely dilute solutions (with concentrations of about 10% ) and thereby

ίο mit sehr großen Flüssigkeitsmengen arbeiten muß. Außer den dadurch entstehenden technologischen Schwierigkeiten entstehen während der zwangsweise verzögerten Aufarbeitung der stnrl· verdünnten Reaktionsgemische Zersetzungen, Entfärbungenίο has to work with very large amounts of liquid. Besides the technological difficulties it creates, inevitably arise during the delayed work-up of the stnrl · diluted Reaction mixtures decomposition, discoloration

und andere, Produktvcrluste verursachende Nebenreaktir leii.and other side reactions causing product loss leii.

Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß man - im Gegensalz zu den Literaturangaben — bei der Umsetzung von Steroid-halogenhydrinen mh It has now been found, surprisingly, that - in contrast to the references in the literature - in the implementation of steroid halohydrins mh

ao Hilfe von organischen Basen die entsprechenden Epoxide erhält wenn man als organische Busen solche von pKa-Werten über 8 verwendet, während bei der Anwendung organischer Basen mit pKa-Werten unter 8 die Halogenhydrine entweder unverändert zuriick-ao with the help of organic bases the corresponding epoxides are obtained if such as organic bosoms of pKa values above 8 are used, while organic bases with pKa values below 8 either return the halohydrins unchanged

bleiben oder /u anderen Produkten als Epoxidcn umgesetzt werden. So wurde /.. B. festgestellt, daß bei der Umsetzung von Sleroid-9,1 Mialogenhydrinen mit Piperidin (pKa-Werl 11,12), Triethylamin (pKa-Wert 10,75), Äthylendiamin (pKa-Wert 10,17), N-Meth>|-remain or / u other products than Epoxidcn implemented will. So / .. B. found that in the implementation of sleroid-9.1 Mialogenhydrinen with Piperidine (pKa value 11.12), triethylamine (pKa value 10.75), ethylenediamine (pKa value 10.17), N-meth> | -

piperazin pKa-Wert 8,25) oder Butylamin (pKa-Wert 10,71) die gewünschten 9,1 !//-Epoxide mit praktisch quantitativen Ausbeuten (90 bis 98 ",'„) mit ohne Bildung eier oben erwähnten Zersetzungsprodukte erhalten werden. Demgegenüber werden, wenn man anstatt derpiperazine pKa value 8.25) or butylamine (pKa value 10.71) the desired 9.1! // epoxides can be obtained with practically quantitative yields (90 to 98 ") with no formation of the above-mentioned decomposition products On the other hand, if you instead of the

oben genannten Basen Pyridin (pKa-Werl 5,15), Anilin (pKa-Werl 4,62) oder Collidin (pKa-Wert 7,43) verwendet, im Reaktionsprodukt entweder der unveränderte Ausgangsstoff oder andere Umsetzungsprodukte, z. B. das in der Literatur erwähnte 1 l/i-Hydroxy-Δ⁸-The above-mentioned bases pyridine (pKa-Werl 5.15), aniline (pKa-Werl 4.62) or collidine (pKa value 7.43) are used, in the reaction product either the unchanged starting material or other reaction products, e.g. B. the 1 l / i-hydroxy-Δ ⁸ - mentioned in the literature -

4u Derivat, erhalten.4u derivative.

Die Erfindung gibt also ein Verfahren zur Herstellung von an 9//, 11/f-Epoxy-Derivaten von Steroidverbindungen aus den entsprechenden 9,11-Ilalogenhydrinen an und ist dadurch gekennzeichnet, daß manThe invention thus provides a process for the preparation of an 9 //, 11 / f-epoxy derivatives of steroid compounds from the corresponding 9,11-ilalohydrins on and is characterized by the fact that one

die 9,11-Halogenhv'irine mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische mit organischen Basen mit pKa-Werten über 8 umsetzt. the 9,11-halohydivirines with or without application of solvents at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture with organic bases with pKa values above 8.

so Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig derart vorgegangen, daß man das Steroid-9,11-halogenhydrin in organischen Lösungsmitteln löst, dann eine organische Base, deren pKa-Wert über 8 liegt, im Überschuß zusetzt und dasso when carrying out the method according to the invention it is advisable to proceed in such a way that the steroid-9,11-halohydrin is in organic Solvents, then an organic base, the pKa value of which is above 8, is added in excess and that

Gemisch unter Rückfluß kocht. Während des Kochens scheidet sich das halogenwasserstoffsaure Salz der organischen Base aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird Mixture boils under reflux. The hydrohalic acid salt separates during cooking organic base from the reaction mixture. After the reaction has ended, the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue will

abgekühlt, durch Zugabe einer Mineralsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und die erhaltene Suspension in ein etwa fünffaches Volumen Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Der Epoxidgehalt descooled, adjusted to pH 5 to 6 by adding a mineral acid and the suspension obtained in a poured about five times the volume of water. The precipitated product is filtered off, neutralized with water washed and dried. The epoxy content of the

auf diese Weise erhaltenen Produktes ist etwa 95 bis 100%.product obtained in this way is about 95 to 100%.

im erfinuuriKsgemäßen Verfahren wird als organische Base vorteilhaft Piperidin, Triäthylamin oderIn the process according to the invention is called organic Base advantageous piperidine, triethylamine or

Äihylcndinmin verwendet. AIm Lösungsmittel können beliebige gegen über den Reaktionsleünehmcrn inerte Lösungsmittel oder auch ein Überschuß der nrgnnl· sehen Base verwendet werden.Ethylamine used. Any solvents which are inert to the reactants or an excess of the normal base can be used in the solvent.

Dei der ciTindungsgemillJen Herstellung der Hpoxyclcrivate treten keine hydrolytischen Zersetzungen auf, weshalb eine iniehträgliehe Dcsaeylicrung des erhulle- ncn Epoxids oder ein naehtri'igliches Ersetzen ikr teilweise verseiften Sehiilzgruppen nicht erforderlich ist. Es werden auch keine anderen, durch da« basische Medium verursachten Nebenreaktionen beobachtet. Da die Reaktion in wasserfreien organischen Medien durchgeführt wird, kann man in verbältnismäi.iig kon-'/.entricrten, 5 bis 20"„igcn Lösungen arbeiten, wodurch die oben erwähnten technologischen Schwierigkeiten bei der betrieblichen Durchführung des Verfahrens vermieden werden können.Dei ciTindungsgemillJen the preparation of the Hpoxyclcrivate occur no hydrolytic decomposition, which is why a iniehträgliehe Dcsaeylicrung of erhulle- ncn epoxide or a naehtri'igliches replacing ikr partially saponified Sehiilzgruppen is not required. No other side reactions caused by the basic medium are observed either. Since the reaction is carried out in anhydrous organic media, it is possible to work in proportionally correct 5 to 20 solutions, which avoids the above-mentioned technological difficulties in the operational implementation of the process.

Das rohe Reaktionsprodukt wird im crfindung.<gcmäßen Verlahren mit Ausbeuten über90% und Reinheilsgraden um etwa 95";, (auf Grund des Epoxjdgehalts berechnet) erhalten. In Folge dieser verhältnismäßig hohen Reinheit ist keine weitere Reinigung der erhaltenen Epoxide vor der Weilerverarbeitung erforderlich. The crude reaction product is found Processes with yields over 90% and degrees of purity by about 95 "; (due to the epoxy content calculated). As a result of this relatively high purity, there is no further purification of the Obtained epoxies required before processing the hamlet.

Das erfindungsgemr.ße Verfahren kann besonders vorteilhaft zur Herstellung der sehr hydrolyseempl'indlichen Stcroid-9,1 l/i-epoxy-cster angewandt werden.The inventive method can particularly advantageous for the production of the very hydrolysis-sensitive Stcroid-9.1 l / i-epoxy-cster can be applied.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstellenden A usführungsbeispiele näher veranschaulicht. The method according to the invention is illustrated in more detail by the following exemplary embodiments.

Beispiel IExample I.

53,75 g (0,1 Mol)9ii-Brom-l!/U6u,2l-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3 20-dion- I6,l7-acetonid-2l -acctat werden in 1075 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 99 ml (I Mol) Piperidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h unter Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des ausgeschiedenes Piperidin-hydrobromid enthaltenden Gemisches wird mit IO%iger Salzsäure auf 5 bis 6 eingestellt und das Gemisch unter Rühren in 2500 inI Wasser gegossen. Das Gemisch wird 0,5 h weiter gerührt, worauf der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wird. Es werden auf diese Weise 44,25 g (96,8% der Theorie) 9ß,\ I/J-Epoxy-Ι6/ί,17«,2Ι -trihydroxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion-16, l7-acetonid-2l-acetat erhalten. Das Produkt besitzt einen Epoxidgehalt von 98,3%.53.75 g (0.1 mol) of 9ii-bromo-l / U6u, 2l-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3 20-dione-16,17-acetonide-2l -acctate are dissolved in 1075 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 99 ml (1 mol) of piperidine are added. The reaction mixture is refluxed for 2.5 h, then concentrated to half its volume under reduced pressure and cooled to room temperature. The pH of the excreted piperidine hydrobromide-containing mixture is adjusted to 5 to 6 with 10% strength hydrochloric acid and the mixture is poured into 2500 ml of water with stirring. The mixture is stirred for a further 0.5 hour, after which the resulting precipitate is filtered off and dried. In this way, 44.25 g (96.8% of theory) 9β, \ I / J-epoxy-Ι6 / ί, 17 ", 2Ι -trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione -16,17-acetonide-2l-acetate obtained. The product has an epoxy content of 98.3%.

Beispiel 2Example 2

Es wird nach Beispiel I gearbeitcl, wobei jedoch an Stelle von Piperidin 140 ml (I Mol) Trihihylnmiii verwendet werden. Es werden 44.8 g (98% der Theorie) 9//, 11/-/-Epoxy-16«, 17«,21 -trihydroxy-pregna-1,4- dien« 3.20-dioii-l6,l7-iicctonid-2l-acctiil erhalten. Das Produkt besitzt einen Epoxi'dgchtilt von 97,1 %.It is worked according to Example I, but instead of piperidine 140 ml (1 mol) Trihihylnmiii be used. There are 44.8 g (98% of theory) 9 //, 11 / - / - Epoxy-16 ", 17", 21 -trihydroxy-pregna-1,4- diene " 3.20-dioii-l6, l7-iicctonid-2l-acctiil. The product has an epoxy rating of 97.1%.

ίο Beispiel 3ίο Example 3

Es wird nach Beispiel I gearbeitet, wobei jedoch an Stelle von Piperidin 10Og(I Mol) N-Methyl-pipcrazJn verwendet werden, Es werden 42 g (91,6% d, Theorie) ¹JfI,11f/-Epoxy-16«,ITu,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,l7-acetonid-2l-acetat erhalten. Das Produkt besitzt einen Epoxidgehalt von 96,6%.The procedure of Example I, but using in place of piperidine 10og (I mole) N-methyl-pipcrazJn, there are 42 g (91.6% of theory) ¹ JFI, 11f / -epoxy-16 " I Tu, 2 1-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-16,17-acetonide-2l-acetate was obtained. The product has an epoxy content of 96.6%.

Beispiel 4Example 4

so Es wird nach Beispiel I gearbeitet, wobei jedoch das 9/i- Brom-1 \ß, 16«,17«,21 -tclrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l6,I7-acelonid-2l-acctat in 160 ml Pyridin gelöst wird und an Stelle von Piperidin 100 ml Äthylendiamin verwendet werden. Es werden auf dieseThe procedure is as in Example I, except that the 9 / i- bromo-1 \ ß, 16 ", 17", 21-tetrahydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-16, 17-acelonide -2l-acetate is dissolved in 160 ml of pyridine and 100 ml of ethylenediamine are used in place of piperidine. It will be on this

a₅ Weise4l g(89,6%der Theorie) 9//J l/i-Epoxy-l oii, 17·/, 2l-lrihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acctal erhalten. Das Produkt besitzt einen Epoxidgehalt VOi₁ 96%.a ₅ way4l g (89.6% of theory) 9 // J l / i-epoxy-l oii, 17 · /, 2l-irihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-16,17 -acetonide-21-acctal obtained. The product has an epoxy content of ₁ 96%.

Beispiel 5Example 5

4,81 g (0,01 Mol) 9//-Brom-11 [i,\7<z,2l-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 10 ml (0,1 Mol) Piperidin versetzt. Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung des Reaktionsgcmischs erfolgen wie in Beispiel 1. Es werden 3,76 g (94 % der Theorie) 9//, 11 \\- Epoxy-17«,21 -dihydroxy- pregna- l,4-dien-3,20-dion-21-acetat erhalten. Der Fpoxidgehalt des Produkts ist 100,4?;,.4.81 g (0.01 mol) of 9 // bromine-11 [i, \ 7 <z, 2l-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 100 ml of chloroform and treated with 10 ml (0.1 mol) of piperidine. The reaction is carried out and the reaction mixture is worked up as in Example 1. 3.76 g (94% of theory) 9 //, 11 \\ -epoxy-17 ", 21 -dihydroxy-pregna- l, 4- obtained diene-3,20-dione-21-acetate. The epoxide content of the product is 100.4?;,.

Beispiel 6Example 6

4,83 g (0,01 MoI) 9//-Brom-ll^,17a.2l-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-2l-acetat werden in 48 ml Piperidin gelöst, Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung des ReaktOnsgemischs erfol^n wie in Beispiel I. Es werden 3,60 g (90% der Theorie) 9/^,1 l/^-Epoxy-l7u,2!-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat erhalten. Der Epoxidgehalt der Produkts ist 93,9%.4.83 g (0.01 mol) 9 // - Bromo-II ^, 17a.2l-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-2l-acetate are dissolved in 48 ml of piperidine. The reaction and the work-up of the reaction mixture are carried out as follows in Example I. 3.60 g (90% of theory) 9 / ^, 1 l / ^ - epoxy-l7u, 2! -dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-21- acetate receive. The epoxy content of the product is 93.9%.

Claims (1)

Pnlcntiinsprueh:Anti-spray: Verfahren zur Herstellung von 9//J I/i-Epoxy-Dei'iviilen von Sie, oidvcrbiniluiigcn aus ilen entsprechenden 9,1 l-llalogenhydrinen d ti el u r c h gekennzeichnet daß man die 9,1 !'Halogenhydrine mil oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtempcnilur und dem Siedepunkt des Rcaktiunsgcniiscfis mit organischen Basen mit pKa-Werten über K umsetzt.Process for the preparation of 9 // JI / i-Epoxy-Dei'iviilen from Sie, oidvcrbiniluiigcn from the corresponding 9.1 l-llalogenhydrins d ti el by that one the 9.1% halohydrins with or without a solvent at temperatures between Room temperature and the boiling point of the reaction with organic bases with pKa values above K.