DE1593142C3 - In 3- und 17-Stellung oxygenierte 2beta, 1 ebeta-Diamino-androstanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
In 3- und 17-Stellung oxygenierte 2beta, 1 ebeta-Diamino-androstanverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1593142C3 DE1593142C3 DE19661593142 DE1593142A DE1593142C3 DE 1593142 C3 DE1593142 C3 DE 1593142C3 DE 19661593142 DE19661593142 DE 19661593142 DE 1593142 A DE1593142 A DE 1593142A DE 1593142 C3 DE1593142 C3 DE 1593142C3
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Description
N I I I R4
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
ist, Y Ketosauerstoff, die Gruppe H(/iOH) oder H(^OAcyl) mit von einer organischen
Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitetem Acylrest bedeutet, R1 und R2
sowie R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden und
NR1R2 und NR3R4 gleich oder voneinander verschieden
sind, sowie die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
2. Diamino-androstanverbindungen der allgemeinen
Formel
N-Z
2X"
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist, NAB und NCD je einen Morpholino- oder Piperidinorest bedeuten, Z ein niederer Alkylrest ist und X ein Halogenatom
darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine 2a,3a-Oxido-5a-androstanverbindung,
die in 16,17-Stellung entweder eine 16a,17u-Oxido-17/i-acyloxy-
oder eine 16-Keto-17/J-hydroxy-Gruppe enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel HNR1R2 und/oder HNR3R4, in
der R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt, worauf man gegebenenfalls die
erhaltenen 2/?,16/S-Diamino-3a-hydroxy-17-ketoandrostanverbindungen
in 17-Stellung reduziert und/oder in 3- und/oder 17-Stellung verestert und/oder in ihre Säureadditionssalze oder in
ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung zuerst
mit einem Amin HNR1R2 und dann das erhaltene
2(1,3«-Oxido-16/?-amino-17-keto-androstan mit
einem Amin HNR3R4 umsetzt, wobei dieses dasselbe
sein kann wie HNR3R4 oder davon verschieden.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man erhaltene 2/^-NAB-1.6// - NCD - 3«,17/i - dihydroxy - (oder diacyloxy)-androstanverbindungen,
wobei NAB und NCD die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem niederen
Alkylhalogenid quaternisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 2/1,16/i-Diamino-androstanverbindungen, die in 3-
und 17-Stellung oxygeniert sind und der allgemeinen Formel
XO
entsprechen, in der X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis
18 Kohlenstoffatomen ist, Y = O, H(//OH) oder H(p'OAcyl) mit von einer organischen Säure mit 1
bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitetem Acylrest, R1 und R2 sowie R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden und
NR1R2 und NR3R4 gleich oder voneinander verschieden
sind, sowie die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen besitzen überraschende nichtdepolarisierende, neuromuskuläre Blocker-Wirkungen.
3,17- dioxygenierte 16ji - Amino - 5 - androstanderivate, die im Unterschied zu den Verbindungen nach der Erfindung keinen Amino-Substituenten in 2-Stellung tragen, sind aus der US-PS 30 26 318 bekannt. Sie wirken als Tranquilizer, Anticholinergetica und als Spasmolytica. Aus »Arzneimittelforschung«, Bd. 2, 1960, S. 175 bis 196, sind qualitative Untersuchungen über die Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität von bis-quaternären Ammoniumverbindungen, die ganglienblockierende bzw. kurarisierende Eigenschaften zeigen, bekannt.
3,17- dioxygenierte 16ji - Amino - 5 - androstanderivate, die im Unterschied zu den Verbindungen nach der Erfindung keinen Amino-Substituenten in 2-Stellung tragen, sind aus der US-PS 30 26 318 bekannt. Sie wirken als Tranquilizer, Anticholinergetica und als Spasmolytica. Aus »Arzneimittelforschung«, Bd. 2, 1960, S. 175 bis 196, sind qualitative Untersuchungen über die Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität von bis-quaternären Ammoniumverbindungen, die ganglienblockierende bzw. kurarisierende Eigenschaften zeigen, bekannt.
Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen sind die neuen Verbindungen nach der Erfindung
neuromuskuläre Blocker des nichtdepolarisierenden Typs. Die ganglienblockierende Eigenschaft ist nur
geringfügig ausgeprägt oder überhaupt nicht vorhanden. Die neuen Verbindungen zeigen keinerlei
Wirkung auf Blutdruck und setzen kein Hystamin
. frei. Der Literatur zum Stand der Technik konnte keinerlei Hinweis dafür entnommen werden, daß die
neuen 3,17-dioxygenierten 2/i,16/i-Amino-androstane
nach der Erfindung die aufgezeigten, interessanten, muskelerschlaffenden Eigenschaften besitzen würden.
Sehr interessante, biologisch wirksame Verbindungen sind insbesondere die quaternären Ammonium-
salze der obengenannten Verbindungen, abgeleitet von gegebenenfalls substituierten Alkylhalogeniden
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, sowie quaternäre Ammoniumsalze, bei welchen das
Anion OH— oder NO3" ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
OR
= X
in der X entweder eine 16«, 17«-Oxidogruppe oder
einen in 16-Stellung gebundenen Ketosauerstoff und R Wasserstoff oder ein Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR1R2 und/oder NHR3R4, in der
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 2/^,16/i-Diamino-3-hydroxy-17-keto-androstanverbindungen
in 17-Stellung reduziert und/oder in 3- und/oder 17-Stellung verestert
und/oder in ihre Säureadditionssalze oder in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.
Wird die Ausgangsverbindung mit einem Amin der Formel HNR1R2 während kurzer Zeit, für gewöhnlich
l/2 bis 5 Stunden, umgesetzt, so entsteht als
Reaktionsprodukt hauptsächlich das 16/i-Amino-17-keto-2«,3«-oxido-steroid,
das darauf während längerer Zeit, für gewöhnlich 35 Stunden bis 5 Tage, mit dem gleichen oder einem anderen Amin HNR3R4
zu 2/^16^-Diamino-3,17-oxygenicrten Androstanen, wie oben definiert, umgesetzt wird.
Die Umsetzung mit den Aminen NHR1R2 oder
NHR3R4, die gleich sein können, wird bei erhöhter
Temperatur, für gewöhnlich bei 70 bis 25O0C, gegebenenfalls
unter Druck und in Gegenwart von Wasser durchgeführt.
Die Reduktion der erhaltenen 2/i,16/i-Diamino-5i/-androstan-3«-ol-17-on-vcrbindungen
zu den entsprechenden 17/i-Hydroxydcrivaten wird mit einem
Alkaliborhydrid wie Kaliumborhydrid, einem Alkalialuminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder
Natriumtriäthoxyaluminiumhydrid oder einem Alkalitrialkoxyborhydrid wie Natriumtrimethoxyborhydrid
vorgenommen.
Die 3a-Hydroxygruppe kann vor der Reduktion verestert werden. In diesem Falle wird die bei der
Umsetzung entstehende 17/i-Hydroxygruppe mit einer
anderen Säure verestert. Es können aber auch beide Hydrogruppen nach der Reduktion mit der gleichen
Säure zu dem Diester dieser Säure verestert werden. Die so erhaltenen 3a- und/oder 17/i-Ester leiten sich
von einer organischen Carbonsäure ab, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, z. B. von Essigsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Decansäure, Laurinsäure, Trimethylessigsäure,
Cyclohexylbuttersäure, Phenylpropionsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure.
Die tertiären Aminogruppen können weiterhin entweder vor oder nach der Reduktion der 17-Ketogruppe
und entweder vor oder nach der Veresterung der 3a- und/oder 17/i-Hydroxygruppen mit einem
Alkylhalogenid wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid zu den bis-quaternären
Ammoniumsalzen oder mit anorganischen oder organischen Säuren zu den Säure-Additionssalzen z. B.
zu den Hydrochloriden, Citraten oder Pyruvaten umgesetzt werden.
Die Verbindungen, vor allem die bis-quaternären Ammoniumsalze der Di-acyloxy-androstane haben
einen starken Einfluß auf das autonome Nervensystem und sind hoch wirksame neuromuskular blokkierende
Mittel.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen:
Beispiel 1
2ß, 1 oß-Bis-piperidino-Sa-androstan-Sa-ol-17-on
2ß, 1 oß-Bis-piperidino-Sa-androstan-Sa-ol-17-on
a) Eine Lösung aus 25 g 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17/*-acetoxy-5«-androstan
(erhalten durch Behandeln von 3,17-Diacetoxy-5«-androstan-2,16-dien gemäß
Chem. Abstr., 1960, 54, 8908) mit m-Chlorperbenzoe-
, säure in 120 ml Piperidin und 40 ml Wasser wurde 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde
eingeengt, das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausgefällt, gesammelt, in verdünnter Salzsäure
gelöst, die Lösung klar filtriert und das Produkt durch Zusatz von Natronlauge ausgefällt. Umkristallisation
aus Aceton ergab 18,9 g 2/9,16/i-Bispiperidino-5u-androstan-3ü-ol-17-on,
Fp. 179 bis 185° C.
b) 1 g des Diepoxids wurde mit alkoholischer Kalilauge behandelt und das Reaktionsprodukt aus
Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,25 g 2«,3«-Epoxy-5-androstan-17/i-ol-16-on
erhalten, die mit 10 ml Piperidin und 1 ml Wasser 4 Tage unter Rückfluß gekocht wurden. Das Reaktionsprodukt wurde in
bekannter Weise aufgearbeitet und aus Aceton umkristallisiert zu dem gleichen Bis-piperidino-androstanolon,
Ausbeute 0,2 g.
Iß, 1 o/i-Bis-morpholino-Sa-androstan-Sa-ol-17-on
a) Eine Lösung aus 2 g obigem Diepoxid in 10 ml Morpholin und 2 ml Wasser wurde 48 Stunden unter
Rückfluß gekocht, die Lösung abgekühlt, das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausgefällt,
abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton zu Bis-morpholino-androstanolon umkristallisiert.
Fp. 214 bis 216°C, [«]? D° = 150° (CHCl3),
Ausbeute 1 g.
b) Das gleiche Bis - morpholino - androstanolon wurde gemäß Beispiel 1 b) erhalten, wenn 2a,3-Epoxy-5-androslan-17/i-ol-16-on
mit Morpholin unter Rückfluß gekocht wurde.
Es wurde gemäß Beispiel 1 a) Bis-(3'-azabicyclo-[3',2',2']nonan)-androstanolon
hergestellt, indem das Diepoxid mit dem entsprechenden Amin in isoamylalkoholhaltigem
Wasser, 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Amin, unter Rückfluß erhitzt wurde;
■-1 (CH2Cl2).
IR,,,,,* = 3430, 3380 und 1740 cm"
Bis-dimethylamino-, Bis-diäthylamino-, Bis-dipropylamino-,
Bis-diisopropylamino- und Bis-di-
das Diepoxid mit dem entsprechenden Amin enthaltend 10% Wasser in einem Autoklav 48 Stunden
auf 200 bis 2500C erhitzt wurde; IRma;c = 3430—3380
und 1740 cm"1.
5 B e i s ρ i e 1 5
a) 2α,3α-Epoxy-16/?-pyrrolidino-5α-androstan-17-on
Eine Lösung aus 20 g 2a,3a-Epoxy-5a-androstan-17/f-ol-16-on
in 80 ml Pyrrolidin wurde 2V2 Stunden
unter Rückfluß gekocht und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der gummenartige Rückstand
wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die Lösung frei von unlöslichen Anteilen filtriert und
der basische Anteil durch Versetzen des Filtrats mit 1 On-Kalilauge ausgefällt. Der basische Niederschlag
wurde mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser neutral gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur
Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in n-Hexan/Benzol 1:1 gelöst und durch eine mit Al2O3
gefüllte Säule (Durchmesser 2,5 cm, Länge 20 cm) perkoliert. Elution mit n-Hexan/Benzol 1:1 ergab
die Titelverbindung, IR^ = 3600—3400 cm"1
(CH2Cl2).
In analoger Weise wurde 2a,3a-Epoxy-16ß-morpholino-5a-androstan-17-on,
Fp. 168 bis 173° C hergestellt.
b) 2/?-Piperidino-16/J-pyrrolidino-5a-androstan-3a-ol-17-on
Eine Lösung aus 5 g des Epoxy-pyrrolidino-androstanolon
in 3 ml Wasser und 22 ml Piperidin wurde 70 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über MgSO4
getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der gummenartige Rückstand wurde in Benzol gelöst
und durch eine mit Al2O3 gefüllte Säule vom Durchmesser
2,5 cm, Länge 20 cm filtriert. Die Elution mit Benzol-Äther-Mischungen ergab Fraktionen, die zuerst
aus Aceton und dann aus Äther zu der gewünschten Titelverbindung umkristallisiert wurden; kleine
Prismen vom Fp. = 174 bis 1800C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2/9,16/? - Bis - pyrrolidino - 5α - androstan - 3α - ol-
17-on, IRmax = 3600 und 1740 cm"1 (CH2Cl2).
2ß - Piperidino -16ß - morpholino - 5a - androstan-
3a-ol-17-on, Fp. 180 bis 187° C.
2ß - Piperidino -16/? - dimethylamino - 5a - andro-
stan-3a-ol-17-on, lRmax = 3420 und 1740 cm"1
(CH2Cl2).
U 6/?-Bis-piperidino-5a-androstan-3(i,17ß-diol
55
Eine Lösung aus. 8 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer Lösung aus
17 g 2ß,16ß- Bis -piperidino -5α -androstan - 3« - öl-17-on
in 70 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol gegeben und die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet
und aus Aceton zu dem Diol vom Fp. 157°C umkristallisiert,
Ausbeute 14,9 g.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Bis-morpholino-androstandiol, Fp. 244 bis 253° C.
Bis-dimethylamino-androstandiol, 1R,„„X = 3400
—3000 cm-1.
2/^,16/i-Bis-pyrrolidino-androstandiol, Fp. 174 bis
2/^,16/i-Bis-pyrrolidino-androstandiol, Fp. 174 bis
188° C.
2ß- Piperidino-16/f-dimethylamino-androstandiol, IRmax = 3400—3000 cm-1.
2ß- Piperidino-16/f-dimethylamino-androstandiol, IRmax = 3400—3000 cm-1.
Die letzte Verbindung wurde auch erhalten, wenn 2α,3α- Epoxy-16/^-dimethylamino-5a-androstan-17-on
vor dem Kondensieren mit wäßrigem Piperidin mit Natriumborhydrid zu dem 17/i-Alkohol reduziert
wurde.
Wurde rohes 2/ί,16/ί- Piperidino- 5«- androstan-3a-ol-17-on,
das noch etwas 2/J,16u-Bis-piperidino-5«-androstan-3a-ol-17-on
enthielt, mit Natriumborhydrid reduziert, so ergab das Produkt bei der fraktionierten
Kristallisation aus Äther 2/?,16u-Bis-piperidino-5a-androstan-3u,17u-diol,
Fp. 245 bis 249° C.
2/;,16/*-Bis-piperidino-3a,17/?-diacetoxy-5u-androstan
Eine Lösung aus 9 g Piperidino-diol gemäß Beispiel 3 in 18 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde
auf 9O0C erhitzt und abgekühlt; überschüssiges Essigsäureanhydrid
wurde durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt und die erhaltene Lösung durch
Zugabe von 2 η-Natronlauge vorsichtig alkalisch gemacht. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert,
getrocknet, mit η-Hexan extrahiert und die Lösung frei von unlöslichen Stoffen filtriert, bevor sie durch
eine mit Al2O3 gefüllte Säule (Durchmesser 2,5 cm,
Länge 10 cm) perkoliert wurde. Die Elution mit η-Hexan ergab 4,2 g einer Fraktion, die zweimal aus
Äther zu der Titelverbindung, Fp. 136 bis 1390C,
umkristallisiert wurde; [a]S° = -23° (C2H5OH).
In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Bis-morpholino-androstandiol-diacetat, Fp. 131
bis 140° C.
2ß,\6(i - Dipiperidino - androstan - 3a, 17a - dioldiacetat, Fp. 199 bis 203° C.
2ß,\6(i - Dipiperidino - androstan - 3a, 17a - dioldiacetat, Fp. 199 bis 203° C.
2//,16/J-bis-Piperidino-5«-androstan-3
α, 17//-diol-bis-methobrom id
Es wurden 17 g Methylbromid zu einer Lösung aus
3 g des Bis-piperidino-diols gemäß Beispiel 3 in 10 ml Methylenchlorid gegeben, diese Lösung 4 Tage bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther
verrieben und das Bis-methobromid abfiltriert, Fp. 219 bis 220° C, Ausbeute 4 g.
2/;,16//-bis-Piperidino-3a,17//-diacetoxy-5a-androstan-bis-methobromid
Es wurden 17 g Methylbromid zu einer Lösung aus 4 g des Bis-pipcridino-diacetats in 10 ml Mcthylenchlorid
zugegeben, die Lösung 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf zur Trockene
eingedampft; der Rückstand wurde mit Äther verrieben und die Titel verbindung, Fp. 206 C, in einer
Ausbeute von 5,2 g abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Accton'Mcthylcnchlorid schmolz die Substanz
bei 214 bis 217"C.
Beispiel 10
Es wurden 1 g Bis-morpholino-androstandiol-diacctat
in 5 ml Mcthyljodid 2 Tage stehengelassen und dann das überschüssige Mcthyljodid abdestilliert. |O
Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und das feste Produkt aus Aceton zu Bis-morpholino-androstandiol
- diacetal - bis - mclhojodid umkristallisicrt;
Fp. 210 bis 215 C; [VJ = 133 (H2O).
Beispiel 11
Es wurde eine Lösung aus 2 g Bis-piperidino-androstandiol-diacctat-bis-mclhobromid
in 20 ml Wasser durch eine Säule mit 20 g Anionen-Auslauscherharz in der Chloridform perkolierl und anschließend unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisicrt. Man
erhielt Bis - piperidino - androstandiol - diacetal - bismetliochlorid.
Fp. 202 bis 212 C.
Es wurden 5 g Bis-piperidino-andiostanolon mit
10 ml Essigsäurcanhydrid 30 Minuten auf 90 C erhitzt, die Lösung abgekühlt und das überschüssige
Essigsäureanhydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Das gebildete 3-Acctat wurde durch
vorsichtiges Alkalisieren der Lösung mit 2n-Natronlauge isoliert.
Ein besseres Produkt wurde erhalten, wenn die Umsetzung in einer Lösung aus 15 ml Methylenchlorid
30 Minuten bei etwa 20 C durchgeführt wurde, das überschüssige Essigsäureanhydrid durch
Wasser zersetzt und die Lösung vorsichtig mit 2n-Natronlaugc alkalisiert wurde. Die Methylenchloridlösung
wurde über Na2SO4 getrocknet und
zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisicrt. Es wurden 5,1 g Bis-piperidino-androstanolonacetat
erhalten, das mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 6 zu Bis-piperidino-androstan-diol-3-acetat
reduziert wurde, Fp. 177 bis 179"C, MS' = +30"(C2H5OH).
Dieses Monoacetat wurde mit Propionsäurcanhydrid V2 Stunde bei 90° C verestert und ergab Bispiperidino
- androstan - diol - 3 - acetat -17 - propionat, Fp. 105 bis 110°C.
In gleicher Weise wurden 2//-Piperidino-16//-pyrrolidino-androstan-3u,17//-diol-3-acctat,
Fp. 183 bis 185° C und das entsprechende ^-acetat-n-propionat,
Fp. 101 bis 106° C, hergestellt.
2/;,16//-Bis-piperidino-5«-androstan-3</,
17/y-diol-dipropionat
Es wurde eine Lösung aus 2 g Diol gemäß Beispiel 6 mit Propionsäurcanhydrid 1 Stunde bei 90" C
umgesetzt und das Reaktionsprodukt in bekannter Weise aufgearbeitet. Umkristallisation aus Aceton
ergab die Titclverbindung als kristallinen, festen Körper in einer Ausbeute von 660 mg, Fp. 104 bis
109"C, [«]■■'- = +31-(CHCIj).
2//,16/i-Bis-pipcridino-5(i-androstan-3u,
17//-diol-dibcnzoat
Es wurden 6 ml Benzoylchlorid zu einer Lösung aus 6 g Diol gemäß Beispiel 6 in 24 ml Methylenchlorid
gegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend mit
Wasser gewaschen, mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, erneut mit Wasser gewaschen
und über Na2SO4 getrocknet. Beim Eindampfen zur
Trockne blieb ein gummenartiger Rückstand zurück, der mit Äther verrieben wurde. Es wurden 5 g Titclverbindung
als kristalliner, fester Körper vom Fp. 155 bis 175" C erhalten.
2/(,16//-Bis-pipcridino-5a-androstan-3«,
17/i-diol-3-benzoal
Es wurden 20 g 2/V,16ß-Bis-piperidino-5(,i-androstan-3u-ol-17-on
mit 12 ml Benzoylchlorid in Pyridinlösung 2 Stunden bei 7°C umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert und auf bekannte
Weise aufgearbeitet. Man erhielt das 3-Benzoat in
einer Ausbeute von 23,8 g. Reduktion mit Natriumborhydrid
in Äthanollösung und Umkristallisation aus Methylenchlorid und Aceton ergab die Titelverbindung
in einer Ausbeute von 12,6 g, Fp. 201 bis 206° C.
B e i s ρ i e 1 16
B e i s ρ i e 1 16
2/i, 16/<-Bis-piperidino-5(i-androstan-3
a, 17/i-diol-17-acetat
Es wurde HCl-Gas im Überschuß durch eine Lösung aus 10 g 2//,16/i-Bis-piperidino-5a-androstan-3a-ol-17-on
in 100 ml Benzol geleitet, die überstehende Benzollösung dekantiert und der gummenartige
Rückstand mit Äther zu einer festen Substanz verrieben, die abfiltriert und mit Äther gewaschen
wurde. Diese feste Substanz wurde in 100 ml Äthylvinyläther suspendiert und 20 g p-Toluolsulfonsäure
portionsweise in 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde 3 Tage gerührt und dann
festes Kaliumcarbonat und darauf 10%ige Kaliumcarbonatlösung im Überschuß zugesetzt. Die Äthylvinylätherschicht
wurde mit der Carbonatlösung gewaschen, die abgetrennt und mit Benzol extrahiert
wurde. Die Äther- und Benzollösungen wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne
eingedampft und ergab ein orangefarbenes öl, das in Benzol gelöst wurde. Diese Lösung wurde
durch eine mit Al2O3 gefüllte Säule (Durchmesser
2,5 cm, Länge 15 cm) perkoliert. Elution mit Benzol und Abdampfen des Lösungsmittels ergab eine Fraktion,
die nur 3a-(l'-Äthoxyäthyl)äther in einer Ausbeute von 11 g enthielt.
Diese 11 g 3-Äthoxyäthyläther wurden in 100 ml
Methanol gelöst, das 200 mg Natriumborhydrid enthielt. Weitere 2,8 g Borhydrid wurden vorsichtig
während der folgenden 30 Minuten zugesetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die ausgefällten 4 g
kristalliner 2//,16/i - Bis - piperidino - 5« - androstan-3u,l
7/i- diol - 3 - äthoxyäthyläther wurden in 6 ml Pyridin gelöst, mit 6 ml Essigsäureanhydrid versetzt
und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde Wasser zugegeben und die
Lösung durch Zusatz von gesättigter Kaliumbicar-
509 531/369
oonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 9 gebracht. 'Die Lösung wurde sofort mit Äther extrahiert, der
\uszug mit Wasser gewaschen und über Na2SO4
getrocknet. Eindampfen der Ätherlösung ergab 1,9 g ;ines farblosen gummenartigen Rückstandes, der in
10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt wurde. Nach 5 Minuten wurde die
Lösung durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9
gebracht und dann mit Äther extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Es wurden 3,1 g ritelverbindung in Form farbloser Plättchen erhalten,
Fp. 192 bis 195°C, [a]0 = +41° (C2H5OH).
2ß, 1 6/}-Bis-piperidino-5a-androstan-3a,17ß-diol-bis-methobromid
Es wurden 10 g Methylbromid zu einer Lösung aus 5 g Bis-piperidino-ketol gemäß Beispiel 1 in
15 ml Methylchlorid gegeben und die Lösung 10 Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenen
Behälter stehengelassen. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, der gummenartige Rückstand
in Aceton gelöst und mit Äther versetzt, worauf 6 g Titelverbindung ausfielen, Fp. 215 bis 22ΓC.
Beispiel 18
2ß, 16ß-Bis-piperidino-5a-androstan-3(i,17/i-diol-dibenzoat-bis-methobromid
Eine Lösung aus 4 g Dibenzoat gemäß Beispiel 14 und 24 g Methylbromid in 30 ml Methylenchlorid
wurde 16 Stunden in einem Autoklav bei 500C gehalten. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft,
der Rückstand mit Wasser extrahiert, die wäßrige Lösung frei von unlöslichen Stoffen filtriert, unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und darauf der noch verbleibende Rest Wasser durch
azeotrope Destillation mit Benzol entfernt. Umkristailisation aus Aceton ergab 2 g Titelverbindung,
Fp. 204 bis 215°C, [u]? D° = + 129° (C2H5OH).
Claims (1)
1. In 3- und 17-Stellung oxygenierte 2/ΐ, 16/i-Diamino-androstanverbindungen
der allgemeinen Formel
Y /
R1 § N
R1 § N
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7278/65A GB1138605A (en) | 1965-02-19 | 1965-02-19 | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
GB727865 | 1965-02-19 | ||
DEN0028072 | 1966-02-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1593142A1 DE1593142A1 (de) | 1970-07-16 |
DE1593142B2 DE1593142B2 (de) | 1975-07-31 |
DE1593142C3 true DE1593142C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=
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