DE1593142C3

DE1593142C3 - In 3- und 17-Stellung oxygenierte 2beta, 1 ebeta-Diamino-androstanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1593142C3
Application number: DE19661593142
Authority: DE
Inventors: Colin Leslie Dr. Glasgow; Savage David Samuel Dr. Newton Mearns; Hewett (Großbritannien)
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1965-02-19
Filing date: 1966-02-18
Publication date: 1976-03-11

Description

N I I I R₄

in der X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, Y Ketosauerstoff, die Gruppe H(/iOH) oder H(^OAcyl) mit von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitetem Acylrest bedeutet, R₁ und R₂ sowie R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden und NR₁R₂ und NR₃R₄ gleich oder voneinander verschieden sind, sowie die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

2. Diamino-androstanverbindungen der allgemeinen Formel

N-Z

2X"

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, NAB und NCD je einen Morpholino- oder Piperidinorest bedeuten, Z ein niederer Alkylrest ist und X ein Halogenatom darstellt.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2a,3a-Oxido-5a-androstanverbindung, die in 16,17-Stellung entweder eine 16a,17u-Oxido-17/i-acyloxy- oder eine 16-Keto-17/J-hydroxy-Gruppe enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR₁R₂ und/oder HNR₃R₄, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen 2/?,16/S-Diamino-3a-hydroxy-17-ketoandrostanverbindungen in 17-Stellung reduziert und/oder in 3- und/oder 17-Stellung verestert und/oder in ihre Säureadditionssalze oder in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung zuerst mit einem Amin HNR₁R₂ und dann das erhaltene 2(1,3«-Oxido-16/?-amino-17-keto-androstan mit einem Amin HNR₃R₄ umsetzt, wobei dieses dasselbe sein kann wie HNR₃R₄ oder davon verschieden.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene 2/^-NAB-1.6// - NCD - 3«,17/i - dihydroxy - (oder diacyloxy)-androstanverbindungen, wobei NAB und NCD die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem niederen Alkylhalogenid quaternisiert.

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 2/1,16/i-Diamino-androstanverbindungen, die in 3- und 17-Stellung oxygeniert sind und der allgemeinen Formel

XO

entsprechen, in der X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, Y = O, H(//OH) oder H(p'OAcyl) mit von einer organischen Säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitetem Acylrest, R₁ und R₂ sowie R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden und NR₁R₂ und NR₃R₄ gleich oder voneinander verschieden sind, sowie die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen besitzen überraschende nichtdepolarisierende, neuromuskuläre Blocker-Wirkungen.
3,17- dioxygenierte 16ji - Amino - 5 - androstanderivate, die im Unterschied zu den Verbindungen nach der Erfindung keinen Amino-Substituenten in 2-Stellung tragen, sind aus der US-PS 30 26 318 bekannt. Sie wirken als Tranquilizer, Anticholinergetica und als Spasmolytica. Aus »Arzneimittelforschung«, Bd. 2, 1960, S. 175 bis 196, sind qualitative Untersuchungen über die Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität von bis-quaternären Ammoniumverbindungen, die ganglienblockierende bzw. kurarisierende Eigenschaften zeigen, bekannt.

Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen sind die neuen Verbindungen nach der Erfindung neuromuskuläre Blocker des nichtdepolarisierenden Typs. Die ganglienblockierende Eigenschaft ist nur geringfügig ausgeprägt oder überhaupt nicht vorhanden. Die neuen Verbindungen zeigen keinerlei Wirkung auf Blutdruck und setzen kein Hystamin

. frei. Der Literatur zum Stand der Technik konnte keinerlei Hinweis dafür entnommen werden, daß die neuen 3,17-dioxygenierten 2/i,16/i-Amino-androstane nach der Erfindung die aufgezeigten, interessanten, muskelerschlaffenden Eigenschaften besitzen würden. Sehr interessante, biologisch wirksame Verbindungen sind insbesondere die quaternären Ammonium-

salze der obengenannten Verbindungen, abgeleitet von gegebenenfalls substituierten Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, sowie quaternäre Ammoniumsalze, bei welchen das Anion OH— oder NO₃" ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR

= X

in der X entweder eine 16«, 17«-Oxidogruppe oder einen in 16-Stellung gebundenen Ketosauerstoff und R Wasserstoff oder ein Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR₁R₂ und/oder NHR₃R₄, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 2/^,16/i-Diamino-3-hydroxy-17-keto-androstanverbindungen in 17-Stellung reduziert und/oder in 3- und/oder 17-Stellung verestert und/oder in ihre Säureadditionssalze oder in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.

Wird die Ausgangsverbindung mit einem Amin der Formel HNR₁R₂ während kurzer Zeit, für gewöhnlich ^l/₂ bis 5 Stunden, umgesetzt, so entsteht als Reaktionsprodukt hauptsächlich das 16/i-Amino-17-keto-2«,3«-oxido-steroid, das darauf während längerer Zeit, für gewöhnlich 35 Stunden bis 5 Tage, mit dem gleichen oder einem anderen Amin HNR₃R₄ zu 2/^16^-Diamino-3,17-oxygenicrten Androstanen, wie oben definiert, umgesetzt wird.

Die Umsetzung mit den Aminen NHR₁R₂ oder NHR₃R₄, die gleich sein können, wird bei erhöhter Temperatur, für gewöhnlich bei 70 bis 25O⁰C, gegebenenfalls unter Druck und in Gegenwart von Wasser durchgeführt.

Die Reduktion der erhaltenen 2/i,16/i-Diamino-5i/-androstan-3«-ol-17-on-vcrbindungen zu den entsprechenden 17/i-Hydroxydcrivaten wird mit einem Alkaliborhydrid wie Kaliumborhydrid, einem Alkalialuminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumtriäthoxyaluminiumhydrid oder einem Alkalitrialkoxyborhydrid wie Natriumtrimethoxyborhydrid vorgenommen.

Die 3a-Hydroxygruppe kann vor der Reduktion verestert werden. In diesem Falle wird die bei der Umsetzung entstehende 17/i-Hydroxygruppe mit einer anderen Säure verestert. Es können aber auch beide Hydrogruppen nach der Reduktion mit der gleichen Säure zu dem Diester dieser Säure verestert werden. Die so erhaltenen 3a- und/oder 17/i-Ester leiten sich von einer organischen Carbonsäure ab, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, z. B. von Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Decansäure, Laurinsäure, Trimethylessigsäure, Cyclohexylbuttersäure, Phenylpropionsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure.

Die tertiären Aminogruppen können weiterhin entweder vor oder nach der Reduktion der 17-Ketogruppe und entweder vor oder nach der Veresterung der 3a- und/oder 17/i-Hydroxygruppen mit einem Alkylhalogenid wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid zu den bis-quaternären Ammoniumsalzen oder mit anorganischen oder organischen Säuren zu den Säure-Additionssalzen z. B. zu den Hydrochloriden, Citraten oder Pyruvaten umgesetzt werden.

Die Verbindungen, vor allem die bis-quaternären Ammoniumsalze der Di-acyloxy-androstane haben einen starken Einfluß auf das autonome Nervensystem und sind hoch wirksame neuromuskular blokkierende Mittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen:

Beispiel 1
2ß, 1 oß-Bis-piperidino-Sa-androstan-Sa-ol-17-on

a) Eine Lösung aus 25 g 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17/*-acetoxy-5«-androstan (erhalten durch Behandeln von 3,17-Diacetoxy-5«-androstan-2,16-dien gemäß Chem. Abstr., 1960, 54, 8908) mit m-Chlorperbenzoe-

, säure in 120 ml Piperidin und 40 ml Wasser wurde 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde eingeengt, das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausgefällt, gesammelt, in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung klar filtriert und das Produkt durch Zusatz von Natronlauge ausgefällt. Umkristallisation aus Aceton ergab 18,9 g 2/9,16/i-Bispiperidino-5u-androstan-3ü-ol-17-on, Fp. 179 bis 185° C.

b) 1 g des Diepoxids wurde mit alkoholischer Kalilauge behandelt und das Reaktionsprodukt aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,25 g 2«,3«-Epoxy-5-androstan-17/i-ol-16-on erhalten, die mit 10 ml Piperidin und 1 ml Wasser 4 Tage unter Rückfluß gekocht wurden. Das Reaktionsprodukt wurde in bekannter Weise aufgearbeitet und aus Aceton umkristallisiert zu dem gleichen Bis-piperidino-androstanolon, Ausbeute 0,2 g.

Beispiel 2

Iß, 1 o/i-Bis-morpholino-Sa-androstan-Sa-ol-17-on

a) Eine Lösung aus 2 g obigem Diepoxid in 10 ml Morpholin und 2 ml Wasser wurde 48 Stunden unter Rückfluß gekocht, die Lösung abgekühlt, das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton zu Bis-morpholino-androstanolon umkristallisiert. Fp. 214 bis 216°C, [«]^? _D° = 150° (CHCl₃), Ausbeute 1 g.

b) Das gleiche Bis - morpholino - androstanolon wurde gemäß Beispiel 1 b) erhalten, wenn 2a,3-Epoxy-5-androslan-17/i-ol-16-on mit Morpholin unter Rückfluß gekocht wurde.

Beispiel 3

Es wurde gemäß Beispiel 1 a) Bis-(3'-azabicyclo-[3',2',2']nonan)-androstanolon hergestellt, indem das Diepoxid mit dem entsprechenden Amin in isoamylalkoholhaltigem Wasser, 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Amin, unter Rückfluß erhitzt wurde;

■-¹ (CH₂Cl₂).

IR,,,,,* = 3430, 3380 und 1740 cm"

Beispiel 4

Bis-dimethylamino-, Bis-diäthylamino-, Bis-dipropylamino-, Bis-diisopropylamino- und Bis-di-

das Diepoxid mit dem entsprechenden Amin enthaltend 10% Wasser in einem Autoklav 48 Stunden auf 200 bis 250⁰C erhitzt wurde; IR_ma;c = 3430—3380 und 1740 cm"¹.

5 B e i s ρ i e 1 5

a) 2α,3α-Epoxy-16/?-pyrrolidino-5α-androstan-17-on

Eine Lösung aus 20 g 2a,3a-Epoxy-5a-androstan-17/f-ol-16-on in 80 ml Pyrrolidin wurde 2V₂ Stunden unter Rückfluß gekocht und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der gummenartige Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die Lösung frei von unlöslichen Anteilen filtriert und der basische Anteil durch Versetzen des Filtrats mit 1 On-Kalilauge ausgefällt. Der basische Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser neutral gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in n-Hexan/Benzol 1:1 gelöst und durch eine mit Al₂O₃ gefüllte Säule (Durchmesser 2,5 cm, Länge 20 cm) perkoliert. Elution mit n-Hexan/Benzol 1:1 ergab die Titelverbindung, IR^ = 3600—3400 cm"¹ (CH₂Cl₂).

In analoger Weise wurde 2a,3a-Epoxy-16ß-morpholino-5a-androstan-17-on, Fp. 168 bis 173° C hergestellt.

b) 2/?-Piperidino-16/J-pyrrolidino-5a-androstan-3a-ol-17-on

Eine Lösung aus 5 g des Epoxy-pyrrolidino-androstanolon in 3 ml Wasser und 22 ml Piperidin wurde 70 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der gummenartige Rückstand wurde in Benzol gelöst und durch eine mit Al₂O₃ gefüllte Säule vom Durchmesser 2,5 cm, Länge 20 cm filtriert. Die Elution mit Benzol-Äther-Mischungen ergab Fraktionen, die zuerst aus Aceton und dann aus Äther zu der gewünschten Titelverbindung umkristallisiert wurden; kleine Prismen vom Fp. = 174 bis 180⁰C.

In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2/9,16/? - Bis - pyrrolidino - 5α - androstan - 3α - ol-

17-on, IR_max = 3600 und 1740 cm"¹ (CH₂Cl₂). 2ß - Piperidino -16ß - morpholino - 5a - androstan-

3a-ol-17-on, Fp. 180 bis 187° C.

2ß - Piperidino -16/? - dimethylamino - 5a - andro-

stan-3a-ol-17-on, lR_max = 3420 und 1740 cm"¹ (CH₂Cl₂).

Beispiel 6

U 6/?-Bis-piperidino-5a-androstan-3(i,17ß-diol

55

Eine Lösung aus. 8 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 17 g 2ß,16ß- Bis -piperidino -5α -androstan - 3« - öl-17-on in 70 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol gegeben und die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Aceton zu dem Diol vom Fp. 157°C umkristallisiert, Ausbeute 14,9 g.

In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Bis-morpholino-androstandiol, Fp. 244 bis 253° C. Bis-dimethylamino-androstandiol, 1R,„„_X = 3400

—3000 cm-¹.
2/^,16/i-Bis-pyrrolidino-androstandiol, Fp. 174 bis

188° C.
2ß- Piperidino-16/f-dimethylamino-androstandiol, IR_max = 3400—3000 cm-¹.

Die letzte Verbindung wurde auch erhalten, wenn 2α,3α- Epoxy-16/^-dimethylamino-5a-androstan-17-on vor dem Kondensieren mit wäßrigem Piperidin mit Natriumborhydrid zu dem 17/i-Alkohol reduziert wurde.

Wurde rohes 2/ί,16/ί- Piperidino- 5«- androstan-3a-ol-17-on, das noch etwas 2/J,16u-Bis-piperidino-5«-androstan-3a-ol-17-on enthielt, mit Natriumborhydrid reduziert, so ergab das Produkt bei der fraktionierten Kristallisation aus Äther 2/?,16u-Bis-piperidino-5a-androstan-3u,17u-diol, Fp. 245 bis 249° C.

Beispiel 7

2/;,16/*-Bis-piperidino-3a,17/?-diacetoxy-5u-androstan

Eine Lösung aus 9 g Piperidino-diol gemäß Beispiel 3 in 18 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde auf 9O⁰C erhitzt und abgekühlt; überschüssiges Essigsäureanhydrid wurde durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt und die erhaltene Lösung durch Zugabe von 2 η-Natronlauge vorsichtig alkalisch gemacht. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, mit η-Hexan extrahiert und die Lösung frei von unlöslichen Stoffen filtriert, bevor sie durch eine mit Al₂O₃ gefüllte Säule (Durchmesser 2,5 cm, Länge 10 cm) perkoliert wurde. Die Elution mit η-Hexan ergab 4,2 g einer Fraktion, die zweimal aus Äther zu der Titelverbindung, Fp. 136 bis 139⁰C, umkristallisiert wurde; [a]S° = -23° (C₂H₅OH).

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Bis-morpholino-androstandiol-diacetat, Fp. 131

bis 140° C.
2ß,\6(i - Dipiperidino - androstan - 3a, 17a - dioldiacetat, Fp. 199 bis 203° C.

Beispiel 8

2//,16/J-bis-Piperidino-5«-androstan-3 α, 17//-diol-bis-methobrom id

Es wurden 17 g Methylbromid zu einer Lösung aus 3 g des Bis-piperidino-diols gemäß Beispiel 3 in 10 ml Methylenchlorid gegeben, diese Lösung 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und das Bis-methobromid abfiltriert, Fp. 219 bis 220° C, Ausbeute 4 g.

Beispiel 9

2/;,16//-bis-Piperidino-3a,17//-diacetoxy-5a-androstan-bis-methobromid

Es wurden 17 g Methylbromid zu einer Lösung aus 4 g des Bis-pipcridino-diacetats in 10 ml Mcthylenchlorid zugegeben, die Lösung 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf zur Trockene

eingedampft; der Rückstand wurde mit Äther verrieben und die Titel verbindung, Fp. 206 C, in einer Ausbeute von 5,2 g abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Accton'Mcthylcnchlorid schmolz die Substanz bei 214 bis 217"C.

Beispiel 10

Es wurden 1 g Bis-morpholino-androstandiol-diacctat in 5 ml Mcthyljodid 2 Tage stehengelassen und dann das überschüssige Mcthyljodid abdestilliert. |_O Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und das feste Produkt aus Aceton zu Bis-morpholino-androstandiol - diacetal - bis - mclhojodid umkristallisicrt; Fp. 210 bis 215 C; [VJ = 133 (H₂O).

Beispiel 11

Es wurde eine Lösung aus 2 g Bis-piperidino-androstandiol-diacctat-bis-mclhobromid in 20 ml Wasser durch eine Säule mit 20 g Anionen-Auslauscherharz in der Chloridform perkolierl und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisicrt. Man erhielt Bis - piperidino - androstandiol - diacetal - bismetliochlorid. Fp. 202 bis 212 C.

Beispiel 12

Es wurden 5 g Bis-piperidino-andiostanolon mit 10 ml Essigsäurcanhydrid 30 Minuten auf 90 C erhitzt, die Lösung abgekühlt und das überschüssige Essigsäureanhydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Das gebildete 3-Acctat wurde durch vorsichtiges Alkalisieren der Lösung mit 2n-Natronlauge isoliert.

Ein besseres Produkt wurde erhalten, wenn die Umsetzung in einer Lösung aus 15 ml Methylenchlorid 30 Minuten bei etwa 20 C durchgeführt wurde, das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Wasser zersetzt und die Lösung vorsichtig mit 2n-Natronlaugc alkalisiert wurde. Die Methylenchloridlösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisicrt. Es wurden 5,1 g Bis-piperidino-androstanolonacetat erhalten, das mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 6 zu Bis-piperidino-androstan-diol-3-acetat reduziert wurde, Fp. 177 bis 179"C, MS' = +30"(C₂H₅OH).

Dieses Monoacetat wurde mit Propionsäurcanhydrid V2 Stunde bei 90° C verestert und ergab Bispiperidino - androstan - diol - 3 - acetat -17 - propionat, Fp. 105 bis 110°C.

In gleicher Weise wurden 2//-Piperidino-16//-pyrrolidino-androstan-3u,17//-diol-3-acctat, Fp. 183 bis 185° C und das entsprechende ^-acetat-n-propionat, Fp. 101 bis 106° C, hergestellt.

Beispiel 13

2/;,16//-Bis-piperidino-5«-androstan-3</, 17/y-diol-dipropionat

Es wurde eine Lösung aus 2 g Diol gemäß Beispiel 6 mit Propionsäurcanhydrid 1 Stunde bei 90" C umgesetzt und das Reaktionsprodukt in bekannter Weise aufgearbeitet. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titclverbindung als kristallinen, festen Körper in einer Ausbeute von 660 mg, Fp. 104 bis 109"C, [«]■■'- = +31-(CHCIj).

Beispiel 14

2//,16/i-Bis-pipcridino-5(i-androstan-3u, 17//-diol-dibcnzoat

Es wurden 6 ml Benzoylchlorid zu einer Lösung aus 6 g Diol gemäß Beispiel 6 in 24 ml Methylenchlorid gegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend mit Wasser gewaschen, mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, erneut mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockne blieb ein gummenartiger Rückstand zurück, der mit Äther verrieben wurde. Es wurden 5 g Titclverbindung als kristalliner, fester Körper vom Fp. 155 bis 175" C erhalten.

Beispiel 15

2/(,16//-Bis-pipcridino-5a-androstan-3«, 17/i-diol-3-benzoal

Es wurden 20 g 2/V,16ß-Bis-piperidino-5(,i-androstan-3u-ol-17-on mit 12 ml Benzoylchlorid in Pyridinlösung 2 Stunden bei 7°C umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert und auf bekannte Weise aufgearbeitet. Man erhielt das 3-Benzoat in

einer Ausbeute von 23,8 g. Reduktion mit Natriumborhydrid in Äthanollösung und Umkristallisation aus Methylenchlorid und Aceton ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 12,6 g, Fp. 201 bis 206° C.
B e i s ρ i e 1 16

2/i, 16/<-Bis-piperidino-5(i-androstan-3 a, 17/i-diol-17-acetat

Es wurde HCl-Gas im Überschuß durch eine Lösung aus 10 g 2//,16/i-Bis-piperidino-5a-androstan-3a-ol-17-on in 100 ml Benzol geleitet, die überstehende Benzollösung dekantiert und der gummenartige Rückstand mit Äther zu einer festen Substanz verrieben, die abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Diese feste Substanz wurde in 100 ml Äthylvinyläther suspendiert und 20 g p-Toluolsulfonsäure portionsweise in 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde 3 Tage gerührt und dann festes Kaliumcarbonat und darauf 10%ige Kaliumcarbonatlösung im Überschuß zugesetzt. Die Äthylvinylätherschicht wurde mit der Carbonatlösung gewaschen, die abgetrennt und mit Benzol extrahiert wurde. Die Äther- und Benzollösungen wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und ergab ein orangefarbenes öl, das in Benzol gelöst wurde. Diese Lösung wurde durch eine mit Al₂O₃ gefüllte Säule (Durchmesser 2,5 cm, Länge 15 cm) perkoliert. Elution mit Benzol und Abdampfen des Lösungsmittels ergab eine Fraktion, die nur 3a-(l'-Äthoxyäthyl)äther in einer Ausbeute von 11 g enthielt.

Diese 11 g 3-Äthoxyäthyläther wurden in 100 ml Methanol gelöst, das 200 mg Natriumborhydrid enthielt. Weitere 2,8 g Borhydrid wurden vorsichtig während der folgenden 30 Minuten zugesetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die ausgefällten 4 g kristalliner 2//,16/i - Bis - piperidino - 5« - androstan-3u,l 7/i- diol - 3 - äthoxyäthyläther wurden in 6 ml Pyridin gelöst, mit 6 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde Wasser zugegeben und die Lösung durch Zusatz von gesättigter Kaliumbicar-

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oonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 9 gebracht. 'Die Lösung wurde sofort mit Äther extrahiert, der \uszug mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Eindampfen der Ätherlösung ergab 1,9 g ;ines farblosen gummenartigen Rückstandes, der in 10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt wurde. Nach 5 Minuten wurde die Lösung durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht und dann mit Äther extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurden 3,1 g ritelverbindung in Form farbloser Plättchen erhalten, Fp. 192 bis 195°C, [a]₀ = +41° (C₂H₅OH).

Beispiel 17

2ß, 1 6/}-Bis-piperidino-5a-androstan-3a,17ß-diol-bis-methobromid

Es wurden 10 g Methylbromid zu einer Lösung aus 5 g Bis-piperidino-ketol gemäß Beispiel 1 in 15 ml Methylchlorid gegeben und die Lösung 10 Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter stehengelassen. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, der gummenartige Rückstand in Aceton gelöst und mit Äther versetzt, worauf 6 g Titelverbindung ausfielen, Fp. 215 bis 22ΓC.

Beispiel 18

2ß, 16ß-Bis-piperidino-5a-androstan-3(i,17/i-diol-dibenzoat-bis-methobromid

Eine Lösung aus 4 g Dibenzoat gemäß Beispiel 14 und 24 g Methylbromid in 30 ml Methylenchlorid wurde 16 Stunden in einem Autoklav bei 50⁰C gehalten. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser extrahiert, die wäßrige Lösung frei von unlöslichen Stoffen filtriert, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und darauf der noch verbleibende Rest Wasser durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt. Umkristailisation aus Aceton ergab 2 g Titelverbindung, Fp. 204 bis 215°C, [u]^? _D° = + 129° (C₂H₅OH).

Claims

Patentansprüche:

1. In 3- und 17-Stellung oxygenierte 2/ΐ, 16/i-Diamino-androstanverbindungen der allgemeinen Formel

Y /
R₁ § N