DE2519943C3 - Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. Tetrahydroabietinsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. TetrahydroabietinsäureInfo
- Publication number
- DE2519943C3 DE2519943C3 DE2519943A DE2519943A DE2519943C3 DE 2519943 C3 DE2519943 C3 DE 2519943C3 DE 2519943 A DE2519943 A DE 2519943A DE 2519943 A DE2519943 A DE 2519943A DE 2519943 C3 DE2519943 C3 DE 2519943C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- acid amide
- tetrahydroabietic
- cholesterol
- abietic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 36
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 title claims description 9
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- YPGLTKHJEQHKSS-ASZLNGMRSA-N (1r,4ar,4bs,7r,8as,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-dodecahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound [C@H]1([C@](CCC2)(C)C(O)=O)[C@@]2(C)[C@H]2CC[C@@H](C(C)C)C[C@@H]2CC1 YPGLTKHJEQHKSS-ASZLNGMRSA-N 0.000 title claims description 7
- NFWKVWVWBFBAOV-MISYRCLQSA-N dehydroabietic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 NFWKVWVWBFBAOV-MISYRCLQSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- QUUCYKKMFLJLFS-UHFFFAOYSA-N Dehydroabietan Natural products CC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 QUUCYKKMFLJLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NFWKVWVWBFBAOV-UHFFFAOYSA-N Dehydroabietic acid Natural products OC(=O)C1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 NFWKVWVWBFBAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940118781 dehydroabietic acid Drugs 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 α-phenpropyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218641 Pinaceae Species 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZYXGPCHFZBHO-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCN JPZYXGPCHFZBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000562429 Jamides Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 1
- NDTNEAIKTSZYCF-XWNHBAMRSA-N [(1R,4aR,4bR,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carbonyl] (1R,4aR,4bR,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C)CCC3)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@H]2[C@]3(C)C(=O)OC(=O)[C@]1(C)CCC[C@@]2(C)[C@H]1CC=C1C=C(C(C)C)CC[C@@H]12 NDTNEAIKTSZYCF-XWNHBAMRSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- SFIHQZFZMWZOJV-HZJYTTRNSA-N linoleamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(N)=O SFIHQZFZMWZOJV-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Amiden der Abietinsäure, Dehydroabietinsäure, Dihydroabietinsäure bzw. Tetrahydroabietinsäure, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß diese oder ihre reaktionsfähigen Derivate in an sich bekannter Weise
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRR' umgesetzt werden, wobei R Wasserstoff, Methyl, Äthyl,
Allyl oder Benzyl und R' Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkyresi mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen,
Allyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, <x- oder 0-Phenäthyl oder «-Phenpropyl
bedeuten, jedoch R und R' nicht gleichzeitig Wasserstoff bzw. einer der Reste R oder R' nicht Wasserstoff
und der andere Phenyl sein dürfen.
Bei der praktischen Durchführung dieser Umsetzung können ein Dehydratisierungsmittel, wie ein Dicycloalkyidicarbodiimid,
und ein basischer Katalysator, wie ein Hydroxid, Alkoxid oder Amid eines Alkalimetalls, mit
eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine hohe Wirksamkeit zur Herabsetzung des
Blutcholesterinspiegels und sind daher wertvolle Mittel bei der Behandlung der Arteriosklerose.
Die als Ausgangsstoffe bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendeten Abietinsäuren sind leicht
verfügbar. Insbesondere ist Abietinsäure eine in der Natur vorkommende Verbindung, die in großen
Mengen aus den Harzen von Gewächsen der Familie der Pinaceae gewonnen wird und billig ist. Dehydroabietinsäure
wird in hoher Ausbeute.durch Behandeln eines Harzes von Gewächsen der Familie der Pinaceae
mit Pd-Kohlenstoif erhalten, und solch ein mit Pd-Kohlenstoff behandeltes Harz, das Dehydroabietinsäure
in großer Menge enthält, ist ohne weiteres im Handel erhältlich. Weiterhin können Dihydroabietinsäure
und Tetrahydroabietinsäure leicht durch Umsetzen von Abietinsäure mit einem geeigneten Reduktionsmittel
erhalten werden.
Die Umwandlung von Abietinsäuren in reaktionsfähige Derivate, wie Säureanhydride, Ester und Säurehalogenide,
geschieht nach gebäuchlichen Methoden. So werden die Säureanhydride im allgemeinen mit Hilfe
eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid
oder Acetylchlorid, die Ester durch übliche Veresterungsmethoden, wie Methylierung mit Diazomethan,
und die Säurehalogenide durch Halogenierung mit Halogenierungsmitteln, wie PXs, PX3 und SOX2 (wobei
X ein Halogenatom ist) erhalten.
Beispeile für die als anderer Reaktionsteilnehmer zu verwendenden Amine der Formel HNRR' sind Isopropylamin,
Decylamin, Dodecylamin, Pentadecylamin, Allylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Cyclopentylamin,
Benzylamin, «-Methylbenzylamin, a-Äthylbenzylamin,
Dibenzylamin, 0-Phenäthylamin, N-Methyl-N-cyclohexylamin,
N-Äthyl-N-benzylamin, N-Methylanilin
und N-Phenyl-M-benzylamin.
Als Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol und Äthanol, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie η-Hexan, Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, cyclische Äther,
wie Dioxan und Tetrahydrofuran, und aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, verwendet
werden. Da die Reaktion häufig schon bei Abwesenheit eines Lösungsmittels einsetzt, kann auch oft ohne
Verwendung eines Lösungsmittels gearbeitet werden.
Die Ausgangsverbindungen werden im allgemeinen in solchen Mengen vorgegeben, daß 1,5 bis 3 Mole Amin
pro Mol Diterpensäure oder ihres Derivates, beispielsweise ihres Säureanhydrids, Esters oder Säurehalogenids,
eingesetzt werden. Beim Einbringen der Ausgangsverbindungen kann gewünschtenfalls eine geeignete
Menge der Säurekomponente in in einem Lösungsmittel gelöster oder suspendierter Form eingebracht werden,
und das Amin kann zu der Lösung oder Suspension nach und nach zugesetzt werden, erforderlichenfalls unter
Rühren und Kühlung.
Die Umsetzung kann in jeweils geeigneter Weise unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder unter
Erhitzen durchgeführt werden. Sie ist gewöhnlich innerhalb von 12 Stunden vollständig beendet. Die
Beendigung der Reaktion kann leicht durch das Verschwinden der Flecken der Ausgangssubsianzen bei
der Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Entwicklers, wie Chloroform, festgestellt
werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Abietinsäureamid, Dehydroabietinsäureamid, Dihydroabietinsäureamid
oder Tetrahydroabietinsäureamid aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden isoliert werden. Wenn beispielsweise ein mit Wasser
mischbares Lösungsmittel verwendet worden ist, wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
wie Äther oder Benzol, aufgenommen. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Benzol
oder η-Hexan, verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemisch je nach Notwendigkeit mit einer
verdünnten Säure mit einer Konzentration von 3 bis 5%, einer verdünnten wäßrigen Alkalilösung (3- bis
5%ig) und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, und nachdem das Lösungsmittel aus der gewaschenen
Schicht entfernt worden ist, wird das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen
Pulvers erhalten. Das Umkristallisieren erfolgt aus den üblichen Lösungsmitteln. Falls der nach Entfernen des
Lösungsmittels erhaltene Rückstand ein öliges Produkt ist, wird mittels Tonerde- oder Kieselsäure-Säulenchromatographie
oder präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt.
hs Die erfindungsgemäß verwendete Dihydroabietinsäure
ist vorzugsweise ,d8-Dihydroabietinsäure, jedoch
können erfindungsgemäß ebenso auch die Δ1-, <d13- und
/4u-lsomeren verwendet werden.
Die Frfindung wird nachstehend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert
Beispiel 1
N-Benzyltetrahydroabietinsäureamid
N-Benzyltetrahydroabietinsäureamid
Ein aus 3,06 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsäure und
einem Überschuß von Diazomethan erhaltener Methylester wurde zu 30 ml Xylol zugesetzt, und das Gemisch
wurde mit 2,90 g.
Beispiel 1
N-Benzyltetrahydroabietinsäureamid
N-Benzyltetrahydroabietinsäureamid
Ein aus 3,06 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsäure und einem Überschuß von Thionylchlorid hergestelltes
Säurechlorid wu.'de zu 10 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 3,22 g (30 mMol) Benzylamin unter
Rühren und Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt Das Pyridin
wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit 100 ml Äther aufgenommen. Die
unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 5%iger HCl, Wasser, 3%iger wäßriger
NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde abgezogen, und der kristalline Pulverrückstand
wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 3,01 g farbloser Nadeln (Fp. 112 bis 114° C) in einer Ausbeute
von 76,1% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C27H41ON:
Elementaranalyse für C27H41ON:
Berechnet: C 81,97, H 10,51, N 3,54%;
gefunden: C 81,91, H 10,56, N 3,71%.
Beispiel 2
N-Isopropyl-48-dihydroabietinsäureamid
N-Isopropyl-48-dihydroabietinsäureamid
Ein aus 4,87 g (10 mMol)48-Dihydroabietinsäure und
einem Überschuß von Diazomethan erhaltener Methylester wurde zu 30 ml Xylol zugesetzt, und das Gemisch
wurde mit 2,90 g (48 mMol) Isopropylamin und 1,95 g (50 mMol) Natriumamid versetzt. Dann wurde das
erhaltene flüssige Gemisch in einem Druckrohr eingeschlossen und 20 Stunden lang auf 18O0C erhitzt.
Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 5%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen.
Die Xylolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Xylol wurde unter
vermindertem Druck abgezogen, und der kristalline Pulverrückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert,
wobei 4,9 g farbloser Nadeln (Fp. 162 bis 1630C) in einer
Ausbeute von 86,4% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C23H39ON:
Elementaranalyse für C23H39ON:
Berechnet: C 79,94, H 11,83, N 4,05%;
gefunden: C 80,09, H 11,41, N 4,34%.
Beispiel 3
N-Methyl-N-cyclohexylabietinsäureamid
N-Methyl-N-cyclohexylabietinsäureamid
Ein 5,86 g (10 mMol) Abietinsäurean'hydrid, 2,26 g (20 mMol) N-Methyl-N-cyclohexylamin und 50 ml Xylol
enthaltendes flüssiges Gemisch wurde erhitzt und 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 3%iger wäßriger
KOH-Lösung, Wasser, 3%iger HCl und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Xylolschicht wurde
über wasserfreiem Magnesiumsulfat oetrnnknet iinrl
filtriert Dann wurde das Xylol unter vermindertem Druck abgezogen, und als der ölige Rückstand
stehengelassen wurde, setzte die Kristallisation ein. Es wurde aus Aceton umkristalHsiert, wobei 3,15 g
farbloser Blättchen (Fp. 130 bis 131°C) in einer Ausbeute von 79,4% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C27H42ON:
Elementaranalyse für C27H42ON:
Berechnet: C 81,55, H 10,90, N 3,52%;
gefunden: C 81,53, H 11,10, N 3,71%.
gefunden: C 81,53, H 11,10, N 3,71%.
Beispiel 4
N-Cyclohexyldehydroabietinsäureamid
N-Cyclohexyldehydroabietinsäureamid
Ein aus 1,61 g (5 mMol) Dehydroabietinsäure, 0,66 g (6 mMol) Cyclohexylamin, 1,24 g (6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
und 20 ml Dioxan bestehendes flüssiges Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden
lang gerührt wonach das Gemisch noch eine Stunde
;o iang auf 6O0C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde zum Entfernen des Dioxans eingeengt und der ölige Rückstand wurde mit 100 ml Methylenchlorid
versetzt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 3%iger HCl und Wasser gewaschen, über wasserfreiem
>j Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat
wurde auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, und das Konzentrat wurde bei Raumtemperatur über Nacht
stehengelassen. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingeengt.
v, Der pulverförmige Rückstand wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei farblose Nadeln (Fp 188 bis 189° C) in einer Ausbeute von 84,6% erhalten wurden.
Elementaranalyse fürC2tH39ON:
Elementaranalyse fürC2tH39ON:
Berechnet: C 81,83, H 10,30, N 3,67%;
.15 gefunden: C 82,06, H 10,54, N 3,50%.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Weise erhalten:
N-lsopropyltetrahydroabietinsäureamid
Ao (Fp. 114 bis 116° C)
Ao (Fp. 114 bis 116° C)
N-Decylabietinsäureainid
(ölige Substanz)
N-Dodecylabietinsäureamid
(ölige Substanz)
N-Dodecyldehydroabietinsäureamid
N-Dodecyldehydroabietinsäureamid
(ölige Substanz)
N-Pentadecylabietinsäureamid
(ölige Substanz)
N-Allyldihydroabietinsäureamid
(Fp. 92 bis 940C)
(Fp. 92 bis 940C)
N-Allylabietinsäureamid
(ölige Substanz)
N,N-Dial!yldihydroabietinsäureamid
(ölige Substanz)
ss N-Cyclohexyltetrahydroabietinsäureamid
ss N-Cyclohexyltetrahydroabietinsäureamid
(Fp. 146 bis 147° C)
N-Cycloheptyldihydroabietinsäureamid
(Fp. 176 bis 178° C)
N-Cycloheptylabietinsäureamid
(Fp.l46bisl48°C)
(Fp.l46bisl48°C)
N-Cyclopentyltetrahydroabietinsäureamid
(Fp. 181bisl83°C)
N-Cyclopentylabietinsäureamid
(Fp. 164bis165°C)
ft5 N-Benzylabietinsäureamid
ft5 N-Benzylabietinsäureamid
(106 bis 1070C)
N-a-Phenyläthyltetrahydroabietinsäureamid
Ν-Λ-Phenyläthyldihydroabietinsäureamid
(Fp.l25bisl28°C)
Ν-Λ-Phenyläthylabietinsäureamid
(Fp. 85 bis 87° C)
Ν-α-Phenyläthyldehydroabietinsäureamid
(Fp. 173 bis 175° C)
Ν-α-Phenylpropyldihydroabietinsäureamid
(Fp.l06bislO9°C)
N-a-Phenylpropyldehydroabietinsäureamid
(Fp !53bisl54°C)
Ν,Ν-Dibenzyltetrahydroabietinsäureamid
(ölige Substanz)
N,N-Dibenzy:abietinsäureamid
(ölige Substanz)
N-/?-Phenyläthyldihydroabietinsäureamid
(glasartige Substanz)
N-Methyl-N-cyclohexyltetrahydroabietin-
säureamid (glasartige Substanz)
N-Äthyl-N-benzyldihydroabietinsäjreamid
(Fp.lO6bisiO7,5°C)
N-Äthyl-N-benzyldehydroabietinsäureamid
(Fp.l24bisl25°C)
N -Methyl- N-phenyltetrahydroabietinsäureamici
(Fp. 105 bis 1070C)
N-Methyl-N-phenyldehydroabieiinsäureamid
(Fp. 109bisl10°C)
N-Phenyl-N-benzyltetrahydroabietinsäureamid
(Fp. 127 bis 128-C)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine hohe Wirksamkeit bei der Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels,
was durch die folgenden Versuche nachgewiesen wird.
Eine 1% Cholesterin, 0.25% Natriumcholat und 0,03% bzw. 0;l% der Testverbindung enthaltende,
vollkommen synthetische Diät wurde einer Gruppe von sechs männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von
etwa 50 g nacheinander drei Tage lang verabreicht, wobei man die Ratten über nach fasten ließ. Dann
wurden die Ratten getötet und ihr Blut zur Bestimmung der Cholesterinkonzentration gesammelt. Die Blutcholesterinkonzentration
wurde mit einem automatischen Technicon-Analysegerät gemessen. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung "Ό Unterdrückung
Dosis in der Diät:
Dosis in der Diät:
0.03% 0,1%
32
64**)
N-Cyclopentylabietinsäureamid
N-Benzyldihydroabieunsäure- 25 *)
amid
Ν-α-Phenyläthyldihydroabietin- 71**) 99**)
säureamid
N-Methyl-N-phenyl- -8 27**)
dihydriabietinsäureamid
Jeder Wert der Tabelle ist ein relativer Wert, dessen
Ermittlung auf der Voraussetzung beruht, daß der Wert einer Vergleichsgruppe, d. h. einer Gruppe, der Cholesterin
verabreicht worden ist, mit Null und der Wert der normalen Gruppe, d. h. der Gruppe, der kein Cholesterin
verabreicht worden ist, mit 100 angesetzt wird. Das Zeichen *) bedeutet, daß der Wert gegenüber der
Vergleichsg.-uppe mit einer Fehlergrenze von weniger
als 5% (p<0,05) behaftet ist. Das Zeichen ··) bedeutet,
daß der Wert gegenüber der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 1% (p<0,0\) behaftet
ist.
Die Werte der vorstehenden Tabelle zeigen, daß jede Verbindung eine beachtliche Wirkung bei der Herabsetzung
des Blutcholesterinspiegels hat, wenn sie in einer winzigen Menge verabreicht wird, so daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen ausgezeichnete Mittel zur Behandlung der Arteriosklerose sind.
Die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen die überlegene Wirksamkeit gegenüber bekannten Verbindungen:
Vergleichsversuch 1
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in Gruppen von je sechs Tieren
eingeteilt. Einer Gruppe wurde lediglich eine synthetisehe Normaldiät gegeben (Grundgruppe), während
einer weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1% Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende
synthetische Diät gegeben wurde. Den restlichen Gruppen wurde eine 1% Cholesterin, 0,25% Natrium-
so cholat und einen vorbestimmten Prozentsatz an der
jeweils zu prüfenden Verbindung enthaltende synthetische Diät gegeben (Testgruppen).
Nachdem die Ratten jeder Gruppe auf die vorbeschriebene Weise drei Tage lang gefüttert worden
waren, ließ man sie über Nacht fasten und nahm dann Blut ab. Das Blutserum wurde abgetrennt, und der
Serumcholesteringehalt wurde mittels eines automatischen Technicon- Analysegerätes bestimmt.
Die den Blutcholesterinspiegel senkende Wirksam-
f>o keit der Verbindungen wird nach der folgenden
Gleichung berechnet:
Senkungswirkung = 100
Durchschnittlicher Serumcholesterinwert der Vergleichsgruppc
Durchschnittlicher Serumcholesterinwert der Vergleichsgruppe Durchschnittlicher Serumcholesterinwert
der Test gruppe
Durchschnittlicher Serumcholesterinwert der Grundgruppe
Die Prüfungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung
Klutchule.stcnn sen | Wirksamkeil |
kende | in tier Diät (%) |
Dosis | 0.1 |
0.03 | 32**) |
Il | 64**) |
25*) |
Erfindung:
N-Cyclopentylabietinsäureamid
N-Benzyl-A*-dihydroabietin-
säureamid
N-a-Phcny!äthy!-A"-dihydro- 7!**) 99**!
abietinsäureamid
N-Methyl-N-phenyl-A"-dihydro- -8 27**)
abietinsäureamid
Vergleich:
N-Cyclopentyllinolsäureamid
N,N-Diphei\v!linolsäureamid
N-ff-Phenylbenzyllinol-
säureamid
»Clofi brate«
/i-Sitosterin
-5
10
11 -5
18 38**)
18 38**)
32**)
-3 (bei 1% in der Diät
= 59**))
= 59**))
Vergleichsversuch 2
Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in acht Gruppen aus je zehn Tieren
eingeteilt. Einer Gruppe (Grundgruppe) wurde lediglich eine synthetische Normaldiät gegeben, während einer
weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1% Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende Cholesterinnahrung
gegeben wurde. Die restlichen Gruppen (Testgruppen) wurden entweder mit der einen vorbestimmten
Prozentsatz an der jeweils zu prüfenden Verbindung enthaltenden Cholesterindiät gefüttert,
oder es wurde ihnen die Cholesterindiät gegeben und daneben peroral einmal täglich mittels einer Magenkanüle
die in einer 0.2°/oigen Agarlösung suspendiert« jeweils zu prüfende Verbindung verabreicht. Nachderr
man die Ratten jeder Gruppe auf die vorbeschriebenc Weise drei Tage lang gefüttert hatte, ließ man sie übei
Nacht fasten und nahm dann Blut ab. Der Serumcholesteringehalt und die den Blutcholesterinspiegel senkende
Wirksamkeit wurden auf die im Vergleichsversuch 1 erläuterte Weise berechnet bzw. bestimmt.
Die Testergenisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
N-tr-Phenyläthyl-A8-dihydroabietinsäureamid
N-Cyclopentylabietinsäureamid
N-ä-Phenylbenzyilinolsäu
ream id
*) Der Serumcholcsterinwert ist gegenüber dem der Vergleichsgruppe
mit einer Fehlergrenze von weniger als 5% (/> <0,05) behaftet.
**) Der Serumeholcslerinuert ist gegenüber dem der Vergleichsgruppe
mit einer Fehlergrenze von weniger als 1% </><0,01) behaltet.
Dosis
0,1%
in Diät
100 mg/kg/
Tag
0,3%
in Diät
300 mg/kg/
Tag
0,3%
in Diät
300 mg/kg/
Tag
in Diät
100 mg/kg/
Tag
0,3%
in Diät
300 mg/kg/
Tag
0,3%
in Diät
300 mg/kg/
Tag
Blulcholesterin senkende
102**)
75**)
67**)
42**)
60**)
67**)
42**)
60**)
-13
**) Der Blutcholcsterinwcrt ist gegenüber dem der Vcr
gleiehsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger al l%(/>
<0,01) behaftet.
Die vorstehenden Vergleichsversuche sichern die folgenden Erkenntnisse:
Bei der durch cholesterinhaltige Nahrung hervorge rufenen Hypercholesterolämie haben die Verbindunger
der Erfindung, wenn sie im Gemisch mit der Nahrung verabreicht werden, eine bessere Wirksamkeit be
kleinerer Dosierung als die Linolsäureamide, die ah gleichartig wirkend zu betrachten sind, und al;
J3-Sitosterin. Außerdem sind die erfindungsgemäßer Verbindungen auch dann noch wirksam, wenn sie der
Ratten einmal täglich peroral gegeben werden, währenc die bekannten Linolsäureamide in diesem Fall nichi
mehr wirksam sind. Die letzteren sind nur wirksam wenn sie zusammen mit Nahrung verabreicht werden
so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch ir dieser Hinsicht den bekannten deutlich überlegen sind.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydroabietinsäure. Dihydrobietinsäure bzw. Tetrahydroabietinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß diese oder ihre reaktionsfähigen Derivate in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRR' umgesetzt werden, wobei R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Allyl oder Benzyl und R' Wasserstoff einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Allyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, α- oder /?-Phenäthyl oder α-Phenpropyl bedeuten, jedoch R und R' nicht gleichzeitig Wasserstoff bzw. einer der Reste R oder R' nicht Wasserstoff und der andere Phenyl sein dürfen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP49055758A JPS522910B2 (de) | 1974-05-17 | 1974-05-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2519943A1 DE2519943A1 (de) | 1975-12-04 |
DE2519943B2 DE2519943B2 (de) | 1977-07-07 |
DE2519943C3 true DE2519943C3 (de) | 1978-03-16 |
Family
ID=13007731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2519943A Expired DE2519943C3 (de) | 1974-05-17 | 1975-05-05 | Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. Tetrahydroabietinsäure |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4210671A (de) |
JP (1) | JPS522910B2 (de) |
AR (1) | AR211913A1 (de) |
AT (1) | AT354469B (de) |
BE (1) | BE829145A (de) |
CA (1) | CA1034594A (de) |
CH (1) | CH610294A5 (de) |
DD (1) | DD119219A5 (de) |
DE (1) | DE2519943C3 (de) |
DK (1) | DK211075A (de) |
ES (1) | ES437054A1 (de) |
FR (1) | FR2270854B1 (de) |
GB (1) | GB1500017A (de) |
LU (1) | LU72478A1 (de) |
NL (1) | NL165931C (de) |
SE (1) | SE425850B (de) |
ZA (1) | ZA753180B (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3704404A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Abietamidderivate |
US4759923A (en) * | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
DE59703798D1 (de) * | 1996-03-22 | 2001-07-26 | Basf Ag | Carbonsäureamide mit fungizider wirkung |
FR2781802B1 (fr) * | 1998-07-31 | 2001-05-11 | Bio Merieux | Derives satures ou insatures de l'abietane, conjugues derives et utilisations dans une composition diagnostique, un reactif et un dispositif |
CA2372962C (en) | 1999-05-14 | 2008-04-08 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Novel interleukin-1 and tumor necrosis factor-.alpha. modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators |
US6831101B2 (en) | 2001-06-14 | 2004-12-14 | Chemokine Therapeutics Corporation | Tricyclic rantes receptor ligands |
WO2007015757A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-08 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators |
CN103073444B (zh) * | 2013-01-28 | 2015-04-01 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 脱氢枞酸基芳胺化合物作为空穴传输材料的应用 |
CN103214390B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-01-07 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | N-乙基甲基丙烯基脱氢枞酰胺及其合成方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1986854A (en) * | 1931-10-24 | 1935-01-08 | Du Pont | Cellulose derivative compositions |
US2137295A (en) * | 1935-05-09 | 1938-11-22 | Gen Aniline Works Inc | Nitrogenous condensation products and process of producing same |
-
1974
- 1974-05-17 JP JP49055758A patent/JPS522910B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-04-26 ES ES437054A patent/ES437054A1/es not_active Expired
- 1975-05-01 GB GB18173/75A patent/GB1500017A/en not_active Expired
- 1975-05-05 DE DE2519943A patent/DE2519943C3/de not_active Expired
- 1975-05-11 NL NL7505521.A patent/NL165931C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-12 US US05/576,303 patent/US4210671A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-14 DK DK211075A patent/DK211075A/da unknown
- 1975-05-15 LU LU72478A patent/LU72478A1/xx unknown
- 1975-05-15 DD DD186068A patent/DD119219A5/xx unknown
- 1975-05-15 BE BE156413A patent/BE829145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 SE SE7505595A patent/SE425850B/xx unknown
- 1975-05-15 CH CH627975A patent/CH610294A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-16 AR AR258810A patent/AR211913A1/es active
- 1975-05-16 FR FR7515431A patent/FR2270854B1/fr not_active Expired
- 1975-05-16 AT AT376475A patent/AT354469B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-16 CA CA227,171A patent/CA1034594A/en not_active Expired
- 1975-05-16 ZA ZA00753180A patent/ZA753180B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL165931C (nl) | 1981-06-15 |
CA1034594A (en) | 1978-07-11 |
JPS522910B2 (de) | 1977-01-25 |
ES437054A1 (es) | 1977-01-16 |
CH610294A5 (de) | 1979-04-12 |
AU8101175A (en) | 1976-11-11 |
ATA376475A (de) | 1979-06-15 |
GB1500017A (en) | 1978-02-08 |
ZA753180B (en) | 1976-04-28 |
US4210671A (en) | 1980-07-01 |
NL7505521A (nl) | 1975-11-19 |
BE829145A (fr) | 1975-09-01 |
SE7505595L (sv) | 1975-11-18 |
FR2270854A1 (de) | 1975-12-12 |
DK211075A (da) | 1975-11-18 |
JPS50151859A (de) | 1975-12-06 |
FR2270854B1 (de) | 1980-01-25 |
SE425850B (sv) | 1982-11-15 |
DE2519943B2 (de) | 1977-07-07 |
DE2519943A1 (de) | 1975-12-04 |
NL165931B (nl) | 1981-01-15 |
AT354469B (de) | 1979-01-10 |
AR211913A1 (es) | 1978-04-14 |
LU72478A1 (de) | 1975-08-28 |
DD119219A5 (de) | 1976-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2519943C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. Tetrahydroabietinsäure | |
DE2335943B2 (de) | Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauf erkrankungen | |
DD142713A1 (de) | Verfahren zur herstellung von lysergol-derivaten | |
DE2535930C3 (de) | Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2352632C3 (de) | Berbinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE1962757C3 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2521088C3 (de) | Dihydro- und Tetrahydroabietinsäureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0521353B1 (de) | Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
EP0072919A1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol von hoher Reinheit | |
DE69011996T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydroxy-2-arylnaphthoat. | |
DE2705601C3 (de) | enthaltende Arzneimittel | |
DE1695500B2 (de) | Verfahren zum herstellen von 1-methyl- 5-nitroimidazolverbindungen | |
DE2065698A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon | |
CH678527A5 (en) | Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer | |
DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin | |
DE2166258C3 (de) | Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
DE1618310C3 (de) | ||
DE932675C (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit eine sekundaere Aminogruppe aufweisenden Alkoholen und von Salzen dieser Ester | |
DE2433176A1 (de) | 2-halopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1695580C (de) | Quaternare Verbindungen des Benzil saure beta piperidino athylesters und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT247353B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate | |
CH535236A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
AT234698B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2,6-di-nieder-alkoxy-pyrimidinen | |
DD201680A5 (de) | Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern | |
AT226732B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |