DE1907804C3 - 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel - Google Patents
4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes MittelInfo
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Description
35
40
worin R die oben angegebene Bedeutung hat. gemäß Hauptpatent, dadurch gekennzeichnet, daß
man nach an sich bekannten Methoden aus dem erhaltenen Isomerengemisch das 6a,7o-Isomere
abscheidet und, je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben soll, gegebenenfalls vor oder
nach der Isomerentrennung die Reaktionsprodukte einer Veresterung oder Verseifung unterwirft.
50 einer in der Steroidchemie üblichen Carbonsäure mit
bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bevorzugte Säuren sind niedere und mittlere aliphatische
Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in
üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet
sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische und heterocyclische Säuren,
die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein kennen. Ais bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt:
Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Trimethylessigsäure Monochloressigsäure,
Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure,
Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperindinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.
Die in 6,7-Stellung isomeren 4-Chlor-1 «,2«;6/i,7/-;-dimethylen-3-keto-4-pregnene
sind bereits im Hauptpatent beschrieben. Sie besitzen starke gestagene und ovulationshemmende Wirksamkeit.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 4-Chlorl(i,2./;6«,7a-dimethylen-3-kelo-4-pregnene
der allgemeinen Formel I in ihrer ovulationshemmenden Wirksamkeit die isomeren 6f>',7/i-Methylenverbindungen
des Hauptpatents übertreffen. Auf Grund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können die
neuen Wirkstoffe beispielsweise zur Konzeptionsverhütung und in der Gynäkologie Verwendung
finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sie werden
beispielsweise nach dem Verfahren des Hauptpatents durch Methylenierung eines entsprechenden 4-ChIor-3-keto-l,4,6-pregnatriens
erhalten. Das Methylenierungsprodukt besteht aus einem lsomerongemisch
von 6/1,7/*- und 6«,7a-Methy]enverbindung, aus dem
sich das 6</,7r-Isomere durch die üblichen Trennungsverfahren isolieren läßt. Die Abtrennung wird beispielsweise
durch Chromatographieren und/oder fraktioniertes Umkristallisieren erreicht.
Die Erfindung betrifft demnach außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 durch Methylenierung eines 4-Chlor-3-keto-l,4,6-pregnatriens
der allgemeinen Formel II
CH3
Die Erfindung betrifft neue 4-Chlor- lu,2u;6a,7<«-dimethylen-3-keto-4-pregnene
der allgemeinen Formel I
CH3
55
C = O
(II)
(D
60
65
worin R ein Wasserstoffatom oder den Säurerest worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
gemäß Hauptpalent 15 93 516, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem erhaltenen Isomerengemisch
das 6u,7ri-Isomere abscheidet und, je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben soll, gegebenenfalls
vor oder nach der Isomerentrennung die Reaktionsprodukte einer Veresterung oder Verseifung unterwirft.
Die Veresterung und die Verseifung können nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Spe-
ziell genannt seien für die Veresterung der Umsatz mit Säureanhydriden oder -Chloriden In Gegenwart
einer Säure oder der Umsatz der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Die Verseifung wird beispielsweise mit Basen in alkoholischer Lösung durchgerührt.
Die Methylenierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Als Methylenierungsmiltel sind beispielsweise
Diniethylmethylensulfoniumoxid und Diazomethan geeignet.
Dimethylmelhylensulfoniumoxid kann aus einem
Trimethylsulfoxoniumsalz, wie z. B. dem Halogenid, Perchlorat oder Methylsulfat, in einem aprotonischen
Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid
mit einer wasserfreien Base freigesetzt werden. Zur Durchführung des Verfahrens bringt man
das so erhältliche Dimethylnethylensulfoniumoxid ohne lsolie- ung bei Temperaturen von —40 bis 100 C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit dem 4-Chlor-1,4,6-trien-3-Keton
zur Reaktion, wobei je nach den Reaktionsbedingungen ein Isomerengemisch 6/7\7/i-Methylen- zu 6/z,7i/-Methylenverbindungen von
70:30 bis 80:20 entsteht. Eine weitere Möglichkeit zur Methylenierung besteht darin, daß man auf das
ungesättigte Keton Diazomethan einwirken läßt und aus der erhaltenen 1,2;6,7-Bis-(diazomethylen)-Verbindung
thermisch oder katalytisch Stickstoff abspaltet. Die thermische Abspaltung wird bei etwa
200 bis 250 C, vorzugsweise im Hochvakuum vorgenommen. Die katalytische Pyrazolinspaltung erfolgt
mit sauren Katalysatoren wie Fluorborsäure, Bortrifluoridätherat oder Perchlorsäure in organischen
Lösungsmitteln wie Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Pyrazolinspaltung kann außerdem
mit hochsiedenden Basen wie Chinolin oder Anilin in der Siedehitze erfolgen.
250 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 2,5 1 Dimethylsulfoxid unter Rühren und Stickstoffbegasung
gelöst. Nach Zugabe von 40 g Natriumhydroxidpulver rührt man 30 Minuten unter Stickstoffbegasung.
180 g 4-Chlor-17-hydroxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion
werden eingetragen und 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
in 35 1 Eiswasser, dem 250 ml Essigwasser zugesetzt sind, eingerührt, der Niederschlag abgesaugi, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (185 g) schmilzt bei 222 bis 228 C;
UV: f276 = 11700.
Nach Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid (2:1) erhält man 90,9 g 4-Chlor-17-hydroxyl«,2«;6,7-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion;
F. 260 bis 265 C. UV: ,276 = 12 960.
74 g dieser Substanz werden in 740 ml Eisessig suspendiert, 139 ml Essigsäureanhydrid und 6,55 g
p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 17 Stunden bei
Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Man fällt das Reaklionsgemisch in 15 i Eiswasser,
saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Das erhaltene rohe
!7-Acetat wird in 400 ml Essigester suspendiert, 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, abgesaugt,
mit Essigester gewaschen und getrocknet. Man erhält 73,2 g 4 - Chlor - 17 - acetoxy - 1 «,2«;6,7 - dimethylen-4-pregnen-3,20-dion;
F. 269 bis 272''C, UV: ;275 = 12 950; [α] 0 = —19,4' (Chloroform).
Durch wiederholte fraktionierte Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther erhält man
4-Chlor- 17-acetoxy- l«,2(i;6//,7/i-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 279 bis 280'C, UV: T276 = 15 250; [«]0 = -77° (Chloroform).
Aus den eingeengten Mutterlaugen erhält man durch weitere fraktionierte Kristallisation aus Essigester
4 - Chlor -17 - acetoxy -1 α,2«;6«,7« - dimethylen-4-pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 264 bis 266° C. UV:f2ft8 = 10400: [«], = +233° (Chloroform).
1 g 4-Chlor-17-acetoxy- l«,2a;6(i,7«-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion
werden in 40 m! Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert, in die Suspension
wird eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben und unter Stickstoff 17 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 800 ml Eiswasser, das 5 ml Essigsäure enthält,
eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird auf einer Nutsche abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen
und bei 50JC im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,6g 4-Chlor-17-hydroxy- l«,2«;6«,7«-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion.
Die durch Umkristallisation aus Essigester erhaltene reine Verbindung schmilzt bei 269 bis 271°C, UV: ,·269 = 10 300; [«]<>
= +269,5 (Chloroform).
B e i s ρ i e 1 3
2,5 ml Capronsäureanhydrid und 100 mg p-Toluolsulfonsäure
werden unter Feuchtigkeitsausschluß verrührt. Unter Stickstoff und Rühren gibt man 1 g
4-Chlor-17- hydroxy -1 α,2α ;6α,7α - dimethylen - 4 - pregnen-3,20-dion
und 2,5 ml Capronsäure hinzu. Nach 4 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur fällt
man in Eiswasser, das 5 g Natriumhydrogencarbonat enthält. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab,
wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet ihn im Vakuum bei 400C. Durch Behandeln des rohen Capronats
mit Diisopropyläther entfernt man die noch anhaftende Capronsäure. Man erhält 1 g 4-Chlor-
! 7 - hexinoyloxy -1 «,2u ;6a,7u- dimethylen - 4 - pregnen-3,20-dion.
Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Substanz bei 194 bis 195°C, UV: t2bS
= 10 600; [u]0 = +206,2c (Chloroform).
Claims (4)
1. 4 - Chlor - 1 u,2a;6uju - dimeihylen - 3 - keto-4-pregnene
der allgemeinen Formel I
CH,
20
worin R ein Wasserstoffatom oder den Säurerest einer in der Steroidchemie üblichen Carbonsäure
mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 4-Chlor-17-acetoxy-1 u,2u;6<i,7<.i-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Methylenierung
eines 4-ChIor-3-keto-I,4,6-pregnatriens der allgemeinen Formel II
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691907804 DE1907804C3 (de) | 1969-02-13 | 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
| DK25470AA DK123712B (da) | 1969-02-13 | 1970-01-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-chlor-1α, 2α, 6α, 7α-dimethylen-4-pregnen-17α-ol-3,20-dion eller estere deraf. |
| CS528A CS167272B2 (de) | 1969-02-13 | 1970-01-23 | |
| JP45011419A JPS4920563B1 (de) | 1969-02-13 | 1970-02-09 | |
| FR707004917A FR2034545B2 (de) | 1969-02-13 | 1970-02-12 | |
| US11013A US3691213A (en) | 1969-02-13 | 1970-02-12 | 4-chloro-1alpha,2alpha,6alpha,7alpha-dimethylene-3-keto-4-pregnene and method of making the same |
| NL7002112A NL7002112A (de) | 1969-02-13 | 1970-02-13 | |
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| BE745966D BE745966A (fr) | 1969-02-13 | 1970-02-13 | Pregnenes, leurs preparations et leurs utilisations |
| CH210270A CH531489A (de) | 1967-08-11 | 1970-02-13 | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-1a,2a;6a,7a-dimethylen-3-keto-4-pregnenen |
| CH1620472A CH532564A (de) | 1969-02-13 | 1970-02-13 | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-1a,2a;6a,7a-dimethylen-3-keto-4-pregnenen |
| DK612371AA DK126501B (da) | 1969-02-13 | 1971-12-15 | 4-chlor-1,2,6,7-dimethylen-3-keto-4-pregnener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691907804 DE1907804C3 (de) | 1969-02-13 | 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel |
Publications (3)
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| DE1907804A1 DE1907804A1 (de) | 1970-08-20 |
| DE1907804B2 DE1907804B2 (de) | 1976-02-05 |
| DE1907804C3 true DE1907804C3 (de) | 1976-12-02 |
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