DE1966850C3

DE1966850C3 - Penicilline mit einer Sulfogruppe in a-Stellung des Acylrestes und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1966850C3
Application number: DE1966850A
Authority: DE
Inventors: Takeshi Kawanishi Fugono; Toshihiro Suita Osaka Ishiguro; Kihachiro Itami Maeda; Shiro Kobe Morimoto; Hiroaki Minoo Osaka Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-09-28
Filing date: 1969-09-27
Publication date: 1979-04-05
Also published as: FR2035808A1; DE1948943A1; CA1025438A; FI54127C; CH531003A; CS155217B2; NL6914718A; CY746A; FI54127B; NO140823C; BE739441A; AT290728B; ES371709A1; US3660379A; GB1289358A; NO140823B; DE1966850A1; DE1948943C2; PL80267B1; SE395006B

Description

in

worin R einen durch ein Fluoratom substituierten Phenylrest oder einen Thienylrest bedeutet, sowie is die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder ihre silylierten Derivate mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R-CH-COOH "

SO.,H

ableitet, worin R die in Anspruch 1 genannte to Bedeutung hat

R—CH-COOH

SO₃H

(M)

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand

Zahlreiche Penicilline erwiesen sich als wirksam bei der Therapie von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, aber diese Verbindungen haben wenigstens einen der folgenden Nachteile:

1. Instabilität in wäßriger Säure,

2. Mangelnde Fähigkeit, Pseudomonas-Infektionen wirksam zu bekämpfen,

3. Unwirksamkeit gegen sog. Penicillin-G-resistente Stämme von Bakterien (z. B. viele Stämme von Staphylococcus aureus),

4. Instabilität gegenüber Penicillinase, die durch verschiedene Mikroorganismen gebildet wird. v>

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben nicht nur eine starke Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien sondern auch hohe Beständigkeit gegenüber Zersetzung durch Säure oder durch Penicillinase. v, Insbesondere haben sie eine starke Wirkung gegen gramnegative Mikroorganismen beispielsweise der Gattung Pseudomonas.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze eignen sich Salze mit ungiftigen Metallen (z. B. Natrium, Kalium, _ho Calcium, Aluminium und Magnesium) und Salze mit Aminen (z. B. Ammoniak, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und anderen Aminen, die für verschiedene bekannte Penicilline verwendet werden).

Die Penicilline gemäß der Erfindung können nach <,5 beliebigen an sich bekannten Verfahren zur Synthetisierung von Penicillinen aus 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt zweckmäßig in der R die obengenannte Bedeutung hat, abgeleitet ist. Ais Acylierungsmittel eignen sich Säurehalogenide (z. B. die Chloride und Bromide), die der Carbonsäure der allgemeinen Formel II entsprechen, entsprechende Carbonsäureanhydride, insbesondere gemischte Anhydride, die aus der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) und einer stärkeren Säure, z.B. einem niederen Alkyl- oder Aralkylmonoester von Kohlensäi- -e (z. B. Benzyloxykohlensäure, Äthoxykohlensäure) hergestellt sind, mit einer oder mehreren elektronenentziehenden Gruppen substituierte Essigsäure (z. B. Dichloressigsäure und Trichloressigsäure) oder Alkan- oder Arensulfonsäuren (z. B. Toluolsuifonsäure und Methansulfonsäure). Als Acylierungsmittel eignen sich ferner die entsprechenden Säureazide oder die entsprechenden aktiven Ester oder Thioester, z. B. Ester der Carbonsäure mit einem Phenol oder Thiophenol (z. B. p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol und Thiophenol). Weitere geeignete Acylierungsmittel sind die Carbonsäuren, die mit Ν,Ν-Dimethylchloroformiminiumchlorid gekuppelt sind,

N,N'-Carbonylditriazol,
Carbodimidoreagentien

[z. B. N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid,

N,N'- Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-

carbodiimid],
Keteniminreagentien oder
Isoxazoliumsalzreagentien.

Weitere geeignete Acylierungsmittel, die von der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitet sind, sind die entsprechenden Azolide, d. h. die entsprechenden Säureamide, deren Amidstickstoff zu einem aromatischen Fünfring gehört, der wenigstens zwei Stickstoffatome enthält (z. B. Imidazol, Pyrazol und Benzimidazol). Von diesen Acyliemngsmitteln werden Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, angesichts ihrer Verfügbarkeit und niedrigen Herstellungskosten bevorzugt.

Da* Acylierungsmittel wird nach an sich bekannten Verfahren herges'.sllt. Beispielsweise läßt sich das entsprechende Säurehalogenid leicht herstellen, indem man zuerst die Carbonsäure der allgemeinen Formel

R-CHi-COOH

in der R die obengenannte Bedeutung hat, mit Schwefeltrioxyd oder dessen Dioxankomplex in Dichloräthan bei 10 bis öO°C umsetzt und dann die hierbei gebildete Carbonsäure (II) mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid) bei O bis 100° C, vorzugsweise bei IO bis 40°C, in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Dimethylformamid) behandelt.

Es ist zu bemerken, daß die 6-Aminopenicillansäure selbst oder ihre Salze verwendet werden können. Im allgemeinen ist die Verwendung dieser Säure in Form

eines Salzes (z.B. als Natriumsalz, Kaliumsalz oder Triäthylaminsalz) vorzuziehen.

Bekanntlich umfassen die silylierten Derivate von 6-Aminopemcillansäure Monosilylderivate und Disilylderivate. Beide können für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, obwohl die letzteren im allgemeinen bessere Resultate ergeben als die ersteren. Bevorzugt als Silylgruppen in den silylierten Derivaten werden beispielsweise solche der allgemeinen Formel

-Si-R,
\ '

in der Ri, R2 und Rj niedere Alkylreste mit S bis 5 C-Atomen, Benzylreste, Phenyläthylreste, Cyclohexylreste, Phenylreste oderTolylreste sind.

Die Acylierung gemäß der Erfindung wird vorzugsweise durchgeführt, indem die 6-Aminopeniciliansäure mit einem Acylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird. Die Acylierung kann bei Raumtemperatur, unterhalb von Raumtemperatur und auch oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. Da jedoch 6-Aminopenicillansäure und ihre Acylierungsprodukte bei erhöhter Temperatur zersetzt werden, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur unter 50⁰C. vorzugsweise bei einer Temperatur von et» -20⁰C bis 40⁰C, durchgeführt, soweit das Reaktionsgemisch im flüssigen Zustand bleibt.

Als Basen eignen sich für die Zwecke 1er Erfindung organische Basen (z. B. Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Piperidin und Morpholin) und anorganische Basen (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd. Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat). Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von I bis 3 Mol pro Mol des Acylierungsmittels verwendet Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können für die Acylierungsreaktion verwendet werden. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid. Tetrahydrofuran. Chloroform, Äthylendichlorid, Toluol, Benzol oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bei Verwendung der silylierten Derivate ist jedoch die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z. B. Äther, Dioxan, Benzol. Tetrahydrofuran und Chloroform, erforderlich.

Es ist zu bemerken, daß die Hydrolyse oder Alkoholyse eines Acylierungsprodukts, das durch Umsetzung eines Acylierungsmittels und eines silylierten Derivats von 6-Aminopenicillansäure gebildet wird, durchgeführt wird, indem lediglich das Acylierungsprodukt mit Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol (z. B. Methanol und Äthanol) behandelt wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung gemäß der Erfindung aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden abgetrennt. Gegebenenfalls können diese Produkte in bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Demgemäß wird die gewünschte Verbindung normalerweise vom Reaktionsgemisch, in dem es vorhanden ist, entweder als freie Säure oder als Salz dieser Säure gewonnen. Gegebenenfalls können die Salze durch eine übliche metathetische Reaktion in andere Salze umgewandelt werden.

Es ist zu bemerken, daß die Penicilline der allgemeinen Formel (I) durch zwei saure funktionell

^r> Gruppen gekennzeichnet sind, nämlich durch die Carboxyl- und Sulfogruppen. Aufgrund des Unterschiedes im relativen Aciditätsgrad dieser Säuregruppen ist es möglich, entweder ein saures Salz oder ein normaler Salz herzustellen.

in Bei den Penicillinen (1) gemäß der Erfindung ist das oc-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß zwei optische Isomere vorhanden sind. Diese einzelnen Isomeren sowie ihre Gemische fallen in den Rahmen der Erfindung. Wenn

r> die Acylierungsprodukte als Isomerengemisch erhalten werden, kann dieses in die einzelnen Isomeren nach an sich bekannten Verfahren aufgespalten werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven Penicilline durch Verwendung eines optisch aktiven Acylierungsmittels,

JH das von einer aufgespaltenen Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitet ist, herzustellen. Die optische Trennung der Carbonsäure wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, z.B. durch Umkristallisation eines Salzes einer optisch aktiven Base (z. B. des Bruciri-

2Ί oder Chininsalzes) der Carbonsäure.

Wie bereits erwähnt, haben die neuen Penicilline gemäß der Erfindung eine starke antibakterielle Wirkung gegen gramnegative Bakterien oder Penicillin-G-resistente Stämme sowie gegen gewöhnliche gram-

Hi positive Bakterien.

Aus dem folgenden Vergleichsversuch geht die überlegene Hemmwirkung beanspruchter Verbindungen bei Pseudomonas aeruginosa IFO 3448 hervor:

η Vergleichsversuchs-Bericht

Mikroorganismus: Pseudomonas aeruginosa IFO 3448 Geprüfte Verbindungen Verbindungen der Erfindung:

R CHCONH

SO₁Na

Verbindung Λ: R
Verbindung BR = F
Verbindung C: R

CH.,

CH₁ (DL-Form) COONa

Bekannte Verbindungen:

Verbindung D: Carbenicillin (DL-Form)
^h> Verbindung E: Ampicillin (DL-Form)

Testmethode: Agar-Verdünnungs-Methode

Ergebnisse

Verbindungen

Mindesthemm-

konzentration

(y/ml)

A
B
C
D
E

10
20
10
50
>100

IO

Die Penicilline gemäß der Erfindung haben eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugetieren und werden selbst in großen Dosen gut vertragen. Sie können oral in Kapseln oder Tabletten sowie parenteral in Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Beispielsweise werden die Penicilline bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen von Säugetieren wie Mäusen und Menschen in üblicher Weise in einer Menge von etwa 3 bis 50 mg/kg/Tag, jedoch gewöhnlich in Mengen von etwa 10 bis 30 mg/kg/Tag, in geteilten Dosen, ζ. Β. in zwei bis vier Dosen pro Tag, verabreicht

Im folgenden Beispiel verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Werte des Infrarotspektrums (IR) sind als γ J^; cm¹ und die Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums als ö (in D₂0,60 MHz) ausgedrückt Die Abkürzungen S, D, T, Q. und M. bedeuten, daß die Banden als Singlett, Dublett Triplett Quartett und Multiple« auftreten.

Die erfind-rgsgemäßen Penicilline werden aus 6-Aminopenicillansäure mit dem entsprechenden Säurehalogenid entweder nach den nachstehend beschriebenen Verfahren A und/oder B hergestellt:

Verfahren A

Zu einer Suspension von 1,08 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 8 Raumteilen Wasser werden 1,48 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Nach Auflösung des Gemisches wird eine Lösung von 1,18 Gew.-Teilen des entsprechenden Säurehalogenids in 10 Raumteilen Diäthyläther allmählich zugesetzt Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur in der Nähe von 0⁰C gerührt Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 10 Raumteilen Äther gewaschen und mit 4 > Katione:.austauschharz vom Polystyrolsulfonsäuretyp unter ständigem Kühlen auf pH 1,2 eingestellt Die Lösung wird dann zweimal mit je 15 Raumteilcn

r> Äthylacetat gewaschen und anschließend zweimal mit je 15 Raumteilen n-Butanol extrahiert Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 15 Raumteilen Wasser gewaschen und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert Der Extrakt wird auf pH 6,5 eingestellt mit Äther gewaschen und lyophylisiert wobei das jeweililige Natriumsalz erhalten wird, das aus Wasser-Acelon umkristallisiert wird.

Verfahren B

Zu einer Suspension von 3,01 Gew.-Teilen 6-Aminopeniciltansäure in 25 Raumtcilen trockenem Chloroform werden 2^4 Gew.-Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Nachdem 1,5 Stunden auf dem Wasserbad von 78° C am Rückfluß erhitzt worden ist wird das Lösungsmittel vom klaren Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40° C abdestilliert wobei Trimethylsilyl-n-trimethylsilyl-6-aminopenicillanat erhalten wird.

Der Rückstand wird in 50 Gew.-Teilen Chloroform gelöst das durch Destillation ■· Gegenwart von Phosphorpentoxyd destilliert worden äst worauf .2 Gew.-Teile Triethylamin bei — 3°C zugesetzt werden. Der Lösung werden 2jö Gew.-Teile des jeweiligen Säurehalogenids unter Rühren bei —3° C innerhalb von etwa 20 Minuten zugetropft Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0°C gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Wasser gewaschen und die organische Schicht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 6,5) extrahiert Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei das jeweilige Natriumsalz erhalten wird, das mit dem nach Verfahren A erhaltenen Produkt identisch ist

Beispiel
a-Sulfo-p-fluorbenzylpenicillin.

R = F-V >

Verfahren A

3400(OH), 2960(-CH-), 1765 (0-l.actum),
1670(-CONH-), 1609(COO ),
1225(-SO₂-), 1045(SO₃ )
NMR: 1.53,1,57.1,65(6 H.T.),4,28,
431(1 H, D.), 5,16(1 H. S.),
5,57,5.62 (2 H, D.% 655-735 (4 H, M.).

Claims

Patentansprüche:

1. Penicilline mit einer Sulfogruppe in α-Stellung des Acylrestes der allgemeinen Formel

CH,

R-CHCONH

SOjH

durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem silylierten Derivat von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, das von einer «-Sulfocarbonsäure der allgemeinen Formel II