DE2118635A1 - Acylaminocephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Acylaminocephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2118635A1
DE2118635A1 DE19712118635 DE2118635A DE2118635A1 DE 2118635 A1 DE2118635 A1 DE 2118635A1 DE 19712118635 DE19712118635 DE 19712118635 DE 2118635 A DE2118635 A DE 2118635A DE 2118635 A1 DE2118635 A1 DE 2118635A1
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Manfred Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt; Schrinner Elmar Dr. 6200 Wiesbaden. C07d 99-24 Schorr
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Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
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Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: HOE 7I/FO99
Datum: 8. April 1971 Dr. Ka/stl
Acylatninocephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Acylaminocephalo sporansäuren der allgemeinen Formel I
\ C-A-X-CH2-CO-NH-
R2-^ j K^- CH2-O-CO-CH3
0 COOH
12 3
in der R , R und R Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, wobei
12
R und R zusammen auch einen gegebenenfalls substituierte η Alkylenrest bilden können, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und X ein Sauerstoffatom oder eine einfache Bindung bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der Acylaminocephalosporansäuren der"allgemeinen Formel I und deren Salze, indem man 7-Aminocephalosporansäure" (7-ACS) oder ein Salz der 7-ACS mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
r1-
C-A-X-CH9-COOH
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1 2 3
in der R , R , R ,A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt.
12 3
Soweit R ,R und .R einen Alkylrest darstellt, kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei vorzugsweise die Summe der Kohlenstoffs
ψ 6 sein soll.
12 3
Kohlenstoffatome in den Resten P. ,R und R nicht größer als
Als Alkylenreste kommen insbesonder solche in Betracht, die 2 bis k Kohlenstoffatome enthalten. Als Substituenten des Alkylenrestes seien beispielsweise genannt, niedrigmolekulare Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, die ihrerseits auch zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom, unterbrochenen Ring geschlossen sein können. Auch die nicht zum Ring geschlossenen Alkylsubstituenten des Alkylenrestes können ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom enthalten. - *
* A steht insbesondere für den 1,4-Phenylen— oder den 2,5-Thienylenrest, wobei diese Reste wiederum beispielsweise durch niedrigmolekulares (1 bis 4 Kohlenstoffatome) Alkyl, Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor substituiert sein können.
Erfindun^sgemäß kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel II als Ausgansmaterialien in Betrachts
k-Amidino-phenylessigsäure
4-N-Methyl-amidino-phenylessigsäure
4-X,N-Dimethy1-amidino-phenylessigsäure 4-Ν,Ν1-Dimethy1-amidino-phenylessigsäure Ί-Ν,N1N1-Trimethyl-amidino-phenylessigsaure 4-N-Äthyl-amidino-phenylessigsäure
• 20984 5/1197
U-N,Nf-Dipropyl-amidino-phenylessigsäure U-N-i-Pentyl-amidino-phenylessigsäure U-N, N. Dime thy 1-N1 -äthylamidino-phenylessigsäure U-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure U- (1 , U , 5 ι 6-Tetrahydro-2-pyrimidyl ^phenylessigsäure U- (1 -Methy 1-1 ,U, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl ^phenylessigsäure h-£5 » 5-Bis (2-methoxy-äthyl )-1 , U , 5 « 6-tetrahydro-2-p3rrimidyl_/
phenylessigsäure
^-(1 » 5-Dimethyl-2-imidazolinyl)-phenylessifisäure U-(I -Methyl^-butyl^-imidazolinyl )-phenylessigsäure U-(5 » 5-Dimethy1-1,U,5» 6-tetrahydrο-2-pyrimidy1)-phenylessigsäure U-(1 , U , 6 , 7, 8 , 9-Hexahydro-5H-cyclopentyl/~"d_7pyrimidyl-2 ) -phenylessigsäure
U-(9-0xa-2,U-diazaspiro /~5,5_/undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure U- (2 , U-Diazaspiro /_^5 » 5_/undec~2-en-3-yl )-phenylessigsäure U- (2, U-Diazaspiro /^"5$ U_J7-dec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure U-N, N1 -Tetramethylen-arnidino-phenylessigsäure 3-Ainidino-phenylessigsäure
U-Amidino-2-raethyl-phenylessigsäure oder U-Amidino-2-methoxy-phenylessigsäure U-Amidino-2-butoxy-pheny!essigsäure •l-Amidino-2-chlor-phenylessigsäure, bzw. die entsprechenden Phenoxy-, Thienyl- oder Thienyloxyessigsäuren.
Die Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Voise ausgehend von U-Cyan-phenyl-, U-Cyan-phenoxy- bzv. 5-Cyanthienyl- oder 5-Cyanthienyloxyessifsüureestern. Nach Überführung der Nitrilgruppe in einen Imiroälher wird mit Ammoniak oder einem Amin bzw. einem Diamin zum Amidin umgesetzt und schließlich die Carbonestergruppe oder eine aus ihr hervorgegangene Säureamidgruppe verseift.
Die neuen Acylderivate der 7-ACS werden besonders vorteilhaft dadurch erhalten, daß man ein Salz der 7-ACS vie beispielsweise ein Alkali- oder tert. Aininsalz, z.B. das Natrium-, Kalium-
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oder Triäthylaminsalz, mit einem reaktionsfähigen Derivat . einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II in einem möglichst neutralen pH-Bereich, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6 bis 9»umsetzt.
Die Salze der 7--A-CS können direkt eingesetzt, oder auch erst in der zur Reaktion verwendeten Lösung aus 7-ACS und beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Umsetzung in Wasser vorgenommen. Es kann aber auch in Gegenwart von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton, Dimethylformamid, DimethyIacetamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran gearbeitet werden.
Für die Ac}'lierung der .7-ACS gemäß der Erfindung haben sich besonders die Säurechloride der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II bewährt. Sie können in an sich bekannter Weise aus den Carbonsäuren durch Einwirkung von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel -wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff gewonnen werden. Sie fallen dabei als Hydrochloride an, die man direkt für die weitere Umsetzung verwenden kann. Außer den Säurechloriden können auch andere reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der Formel II \ eingesetzt werden, wie beispielsweise Säurebroraide, aktivierte Ester, wie z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester, Säureazide oder symmetrische bzw. gemischte Anhydride.
Die Acylierung der 7-ACS wird vorteilhaft in der Weise vorgenommen, daß man zu der Lösung eines Salzes der 7-ACS in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel äquimolare Mengen oder einen kleinen Überschuß einer Verbindung der Formel II in Form ihres reaktionsfähigen Derivates hinzufügt.
Besonders bewährt hat sich, wenn man das ITydrochlorid des Säurechlorids in fester Form einträgt. Zur Bindung des
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Chlorwasserstoffs setzt man der Lösung vorher zwei Äquivalente einer Base, wie z.B. Natrxumhydrogencarbonat oder Triäthylamin zu. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder schwach erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise zwischen - 5 und + 5 C durchgeführt. Der zunächst schwach alkalische pH-Wert sinkt während der Reaktion auf etwa 7 a-b. Schließlich stellt man ihn mit einer Säure, vorzugsweise einer verdünnten Salzsäure auf etwa 5 ein, so daß die entstandene, eine Amidinogruppe enthaltende Acylaminocephalosporansäure als inneres Salz vorliegt. In manchen Fällen kristallisert sie in dieser Form aus der Reaktionslösung direkt aus und kann abgesaugt werden. Tritt keine Kristallisation ein, so kann zur Isolierung des neuen Cephalosporins die Lösung auch zur Trockne eingedampft werden, wobei man sich vorteilhaft der Methode der Lyophilisierung bedient.
Man erhält auf diese Weise ein Produkt, das neben dem Cephalosporin noch die während der Reaktion entstandenen Salze enthält. Wurden dieAusgangsprodukte vorzugsweise in molarem Verhältnis eingesetzt, liegen als Verunreinigungen im wesentlichenmr die im Laufe der Reaktion entstandenen Alkali- bzw. Aminsalze vor. Bei Verwendung von Natriumhydrogencarbonat für die Herstellung des 7-ACS-Salzes und bei Einsatz eines Säurechlorids enthält das rohe Cephalosporin z.B. im wesentlichen nur Kochsalz. Infolge des glatten Verlaufs der Reaktion sind die Cephalosporin-Salzgemische bereits so rein, daß sie direkt therapeutisch eingesetzt werden können. Sie können jedoch auch noch auf die reinen Cephalosporine aufgearbeitet weiden.
So läßt sich z.B. das gewonnene Cephalosporin-Salzgemisch sehr konzentriert in lasser lösen, Aus der so erhaltenen Lösung scheidet sich das Cephalosporin in der Regel in kristalliner iorrn ab. Fmrch Ab ί> äugen und Väschen mit Eiswasser kann es dann praktireh frei von Salzon erhalten werden.
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Die neuen Acylaminocephalosporansäuren der Formel I enthalten im Molekül eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe und besitzen daher amphoteren Charakter. Sie bilden innere ; Salze, und sind in Wasser gut mit einem pH-Wert von etwa 5 löslich. Im IR-Spektrum zeigen die Verbindungen die für den ß-Laktamring charakteristische Absorptionsbande bei 1770 cm" . Die Produkte können ferner durch das Dünnschichtchromatografie charakterisiert werden. Die Gehaltsbestimmung läßt sich in üblicher Weise auf jodometrischem Weg durchführen.
Die erfindungsgemäßen Produkte können als solche, in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze oder gegebenenfalls auch in Form der oben beschriebenen Rohprodukte zur Verwendung kommen. Als derartige, physiologisch verträgliche Salzbildner seien erwähnt beispielsweise Salzsäure, Brorawasserstoffsäure, Amidsulfonsäure, Zitronensäure, Essigsäure, sowie geeignete Basen wie Natriumhydroxyd, Ammoniak oder Xthanolamin.Die Salzbildung erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben äquivalenter Mengen in Lösung und Eindampfen.
Die neuen Acylaminocephalosporansäuren besitzen hervorragende antibakterielle Eigenschaften. Das Wirkungsspektrum erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien. Dabei ergeben sich beim Vergleich mit anderen, in der Therapie verwendeten Cephalosporinen deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In bestimmten Fällen werden die bekannten Cephalosporine von den neuen, eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe enthaltenden Produkten erheblich übertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung von auf solche Bakterien zurückgehenden Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen. In der Tabelle 1 werden einige der neuen mit einem bereits bekannten Cephalosporin vergleichen. Bei den angegebenen Werten handelt es sich um die minimalen flemmkonzentrationen, wie sie bei Streptokokken (sereol.-Gruppe A) im Keinenverdiinnungstest bei einer Keimeinsaat von 10 Keimen pro Röhrchen ermittelt wurden.
Tabelle 2 enthält die Ergebnisse vergleichender chemothera-^ peutischer Versuche an der mit Streptokokken infizierten Maus.
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Die Tiere erhielten die Substanzen dreimal innerhalb von 2h Stunden subcutan bzw. peroral verabreicht. Pro Dosis wurden Kollektive von vier Mäusen eingesetzt. Die Zahlen in der Tabelle geben die jeweils überlebenden Tiere am 2. und 10. Tag post infektionem an.
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Tabelle
Minimale TTemmkonzentration in Keim: Strept. ser. Gr. A
Substanz a MHK
b 0,0078
C 0,0156
d 0,0078
e 0,0125
Cephalothin 0,0156
0,05
7- (4- Amidinophenoxyacetylaniino )-cephalosporansäure 7-/""4-.(1-Methyl-1,4,5» 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetylaminoZ-cephalosporansaure 7-(4-Amidinophenylacetylamino)-c ephalo sporansäure 7-/~4-(5,5-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetylamino7-cephalosporansäure 7_(5_Amidino-2-thienylacetylamino)-cephalosporansäure
Tabelle
Chemotherapeutischer Versuch Versuchstier: Maus · Infektion: Strept. ser. Gr. A
Substanz Behandlung subcutan 4 4 4 2 Dosis peroral 5 2.Tg. 10. am
Dosis Überlebende am J7kg 25 4 4 • Tg.'
//kg 2.Tg. 10.Tg. 4 3 χ 2, Überlebende 4 1
a 3 x 62,5 2 3x1, 4 4
3 χ 25 4 3
b · 3 χ 500 3 χ 5
3 χ 250
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C 3 χ 100 k k 3 χ 1,5 k k
3 χ 50 3 3 3 χ 0,75 2 2
Cephalothin 3 χ 1500 k 3 X 50
3 χ 750 1 1 3 X 3 3
Die Tabellen unterstreichen die wertvollen Eigenschaften und den überlegenen Effekt, welche die neuen Cephalosporine bei speziellen Infektionen besitzen können.
Die erfindungsgemäßen Produkte stellen demnach wertvolle Therapeutika dar, die in hervorragender Weise zur Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet sind. Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw. in Form galenischer Zubereitungen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspension appliziert werden, die den Virk- ■ stoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 - 500 mg enthalten. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht. Es können jedoch auch andere physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Polyglykole, sowie Lösungsvermittler zugefügt werden. Auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen ist möglich.
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Beispiele
Die in den Beispielen beschriebenen neuen Cephalosporine wurden durch den R -Wert des Dünnschichtchromatogramms charakterisiert. Als Schicht wurde Kieselgel (Merck) und als Fließmittel eine 0,1 η wässrige Ammoniumacetatlösung verwendet. Die Entwicklung der Platten erfolgte durch die Einwirkung von Joddampf. Der R„-¥ert der 7-ACS beträgt unter diesen Bedingungen 0,75·
Beispiel 1
7- (4-Amidinophenylacetylamino ) cephalosporansäure
a) 5.35 g 4- Amidinophenylessigsäure (Fp 295 - 297 C Zers.) werden in 45 ecm trockenem Benzol suspendiert. Man gibt zwei Tropfen Dimethylformamid und 17»9 S Thionylchlorid zu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das feste Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Yakuum. Man erhält 6,9 S 4-Amidinophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid vom Fp 174 - 177°C (Zers.).
b) Man löst 588 mg Natriumbicarbonat und 544 mg 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung von 20 ecm Wasser und 2 ecm Aceton. Dann werden bei etwa 0. C innerhalb von etwa Minuten 513 mS 4-Amidinophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid eingetragen, 45 Minuten bei 0°C nachgerührt und filtriert. Das klaie Fil'trat wird mit ,2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 5|O eingestellt, wobei Kristallisation einsetzt. Man läßt einige Zeit stehen, saugt dann ab und wäscht mit wenig Eiswasser, Aceton und Äther. Es werden 350 mg 7-(4-Amidinophenylacetylamino)-cephalosporansäure erhalten; Fp: ab 23O°C Zersetzung; Rf-Wert = 0,47.
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- 11 In analoger ¥eise wird erhalten:
7-(5-Amldino-2-thienylacetylamino)-cephalosporansäure; Fp: ab 230°C Zersetzung; R -Vert = O,4o.
Beispiel 2
7- (4-Amidino phenoxyacetylaniino^caphalosrioran.säure
Jn einem Gemisch von 10 ecm Wasser und 1 ecm Aceton werden bei 0 C 2Q''+ mg Natriurabicarbonat und 272,2 mg 7-Aminocephalosporansäure gelöst. In einem Zeitraum von etwa 10 Minuten trägt man dann 298 mg h- Amidinophenoxyessigsäurechlorid-hydrochlorid ein, rührt 45 Minuten bei 0 C nach und filtriert. Das blanke Filtrat wird mit 0,1 η Salzsäure auf einen pH—Wert von 5»0 eingestellt und das Lösungsmittel durch Gefriertrocknung entfernt. Das lockere Lyophilisat (420 mg) enthält neben dem neuen Cephalosporin noch das während der Reaktion entstandene Kochsalz. Der jodometrisch eunittelte Gehalt an 7-(^-Amidinophenoxyacetylamino)cephalosporansäure beträgt 68 ^ und entspricht damit dem theoretisch zu erwartenden R -Wert = 0,4°.
In analoger Weise werden erhalten:
7-/~4-(5,5-Dimethyl-1,4,5t 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetylaminoT'-cephalosporansäure ; R„-Vert = 0,22
7-Z~4-(9-Oxa-2,4-diazaspiro {^5,5 _7undec-2-en-3-yl)-phenoxyacetylamino7-cePhal°sP°ransäure; R_-Vert =0,18
7-/~~4-(i-Methyl-1 ,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetylaminoj-cephalosporansäure; R -Vert = 0,18
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    /1 y Acylaminocephalosporansäuren der allgemeinen Formel I
    R-N,
    C-A-X-CH-CO-NH
    - N
    ^J-CH0-O-CO-CIL
    I coon
    12 3
    in der R ,R und R Is'asserstoff oder niedrige Alkylreste,
    12
    wobei R und R zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, A einen gegebenenfalls substituierten Phenyl en- oder Thienylenrest und X ein Sauerstoffatom oder eine einfache Bindung bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.
    2. 7-(4-Amidinophenylacetylamino)-cephalosporansäure
    3· 7-(^-Amidinophenoxyacetylamino)-cephalosporansäure
    'l · 7-(5-Amidino-2-thienylacetylamino)-cephalosporansäure
    5· 7-jC^-(1-Methyl-1,h,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenyl-
    —ψ
    acetylamino/-cephalosporansäure .
    6. l-£~k-{5,5-Dimethyl-1,k,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxy ac e ty lamin_o_/— cephalosporansäure
    7. 7-/ it-(9-Oxa-2,'I4-diazaspiroJ/~5,5 _7undec-2-en-3-yl)-phenoxy ac e tylamino/-c ephalo s po rans äure
    B. Verfahren zur Herstellung von Acylaininocephalosporansiiureri der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeich net, daß man 7-Aminocephalosporansäure nit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
    209845/1197
    0AO
    /C-A-X-CIIp-COOH II
    1 2 3
    in der R ,R ,R ,A und X die,oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt und'die erhaltene Verbindung ge^obenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt,
    9. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acylaminocephalosporansäure der allgemeinen Formel I
    r1-%
    R2-N h—X-^f*- CH2-O-CO-CH3
    COOH
    12 3
    in der It , R und R Wasserstoff oder niedrige Alkylreste,
    1 2
    wobei R und R zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden könna^ A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und X ein Sauerstoffatom oder eine einfache Bindung bedeuten und/oder deren physiologisch verträglichem Salz.
    10, Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acyl aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel
    / C-A-X-CH0-CO-NII-T
    η K^-CH-O
    Ö T 2
    COOH
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    -u-
    12 3
    in der R ,R und R Wasserstoff oder niedrige Alkylreste,
    1 2
    wobei R und R zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und X ein Sauerstoffatom oder eine einfache Bindung bedeuten, oder deren physiologisch verträgliches Salz, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
    )
    T
    209845/1197
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