DE2445670A1

DE2445670A1 - 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2445670A1
Application number: DE19742445670
Authority: DE
Inventors: Fortuna Haviv; Abraham Patchornik
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 1973-10-09
Filing date: 1974-09-25
Publication date: 1975-04-10
Also published as: SE7412636L; SE419549B; IL45692A; GB1432925A; FR2247248B1; CA1048997A; AU7305274A; IE40051L; ZA745636B; AU476540B2; US3919208A; BE820668A; ES430763A1; IL45692A0; FR2247248A1; PH11117A; NL7413216A; CH608239A5; JPS5064291A; IE40051B1

Description

ϊΓίΠί^CHEM.

ALFRED HOEPFENER

DR JUR. DIPL-CH=M. H-J. WOLFP

DR- JUR. HANS CHR. BdL

FRANKFURT AM MAIN-HOCHSl

aONSTRASStSa

Unsere Nr. 19 459 Be/tk

Yeda Research and Development Company, Ltd. Rehovot / Israel

7-(Cyanomethyläryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I

Aryl-)—Z-CH-C-NH W

COOR

worin Aryl einen Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niedrigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -CHpCN, mit der Einschränkung, daß wenn Aryl ein 2-Thienyl-

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*. 2US67Ü

rest ist, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Wasserstoff oder Schwefel mit der Bedingung, daß wenn Aryl ein 2-Thj.enylrest ist, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, ein Methylrest, NH₃, OH, -COOH oder -SO H, mit der Einschränkung, daß wenn Z Wasserstoff oder Schwefel ist, W nicht OH bedeutet, R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine Anionladung und R Wasserstoff oder einen Acetoxyrest bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die nichttoxischen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen W eine NH₂~Gruppe bedeuten, wie die Mineralsäureadditionssalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, SuIfamat und Phosphat und organische Säureadditionssalze, wie beispielsweise Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat, oder Ascorbat.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W COOH oder SO,H bedeuten sowie der Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist. Pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Säurederivate sind beispielsweise primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, wie Cyclohexylamin, Xthylamin und Pyridin.

Zu den pharmazeutisch annehmbaren Kationen, die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I als Rest R anwesend sein können, gehören Alkalimetallionen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumion, wie auch Ammonium und organische Aminkationen, wie beispielsweise niedere Alkylammoniumreste, wie etwa Triäthylammonium und N-Äthylpiperidin.

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Beispiele der gerad- oder verzweigtkettigen niedrigen Alkylgruppen, die Y in der obigen allgemeinen Formel I bedeuten kann, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und tert.-Butyl. .

Beispiele der niedrigen Alkoxyreste, die Y in der allgemeinen Formel I bedeuten kann, sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyreste.

Wenn die Arylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Phenylrest ist, kann jeder der Substituenten -CH₂CN und Y an jeder der Stellungen 2 bis 6 dee Phenylrings stehen. Die bevorzugten Stellungen der -CH^CN-Gruppe sind die Ortho- und Parastellung des Phenylrests.

Wenn die Arylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel II ein Thienylrest ist, ist er in der 2-Stellung der Thienylgruppe an den -CH- Anteil gebunden. Der von

W
-CH₂CN dargestellte Substituent ist in der 4- oder 5-Stellung der Thienylgruppe gebunden.

Aus der vorstehenden Beschreibung ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Cephalosporinderivate sind, die als Substituenten einen cyanomethylierten Phenylrest gemäß der allgemeinen Formel II

Il

-CH₂R¹

CH₂CN

COOR

oder einen cyanomethylierten Thienylrest gemäß der folgenden allgemeinen Formel III

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CNCH

CH₂R¹

. COOR

aufweisen.

In den vorstehenden Formeln II und III haben die einzelnen Substituenten, die durch Y, Z, W, R und R dargestellt werden, die vorstehend in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Kupplung von 7-Aminocephalosporansäure oder einem Derivat davon mit der Formel IV

CH₂R¹

IV

COOR

in der R und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel V

CNCH₂

^H--Aryl-}— Z-CH- COOH

in der Aryl, Y, Z und W die vorstehend definierten Bedeutungen haben,oder einem funktionalen Äquivalent davon hergestellt. Wenn der Substituent W in der obigen Formel V eine Aminogruppe ist, werden geeignete Blockiergruppen, wie beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxyreste zum Schutz der Aminofunktion verwendet. Solche

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Blockiergruppen werden nach der Kupplungsreaktion durch bekannte Methoden, wie sie beispielsweise in US-PS 3 657 232 beschrieben werden, entfernt.

Punktionale Äquivalente der durch die Formel V dargestellten Säuren umfassen die Säurehalogenide, wie beispielsweise Säurechlorid, die Säureanhydride einschließlich der gemischten Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niedrige aliphatische Monoester der Carbonsäure oder Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren. Außerdem können die Säureazide oder ein aktiver Ester oder Thioester, mit beispielsweise p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure verwendet werden. Die von der Formel V repräsentierte freie Säure kann mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel IV auch erst nach Reaktion der Säure mit NjN'-DimethylchloroiuTTuiuiachlorid oder Verwendung eines Carbodiimidreagens, wie beispielsweise N,N^f-Diisopropylcarbodiimid, N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid gekuppelt werden.

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Essigsäureäthylester, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Da hydrophile Lösungsmittel verwendet werden, sind auch Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser für die obige Reaktion geeignet. Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise eines Alkalibicarbonate,durchgeführt * Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 und 100⁰C schwanken, und die Reaktionsdauer beträgt zwischen i/2 und 10 Stunden. Das Cephalosporinpräparat wird durch bekannte Methoden isoliert.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Weise hergestellt werden, daß man ein modifiziertes Polystyrol, das Nitrophenol oder Hydroxysuccinimidgruppen enthält, mit einer Säure der allgemeinen Formel V kombiniert und die so erhaltene aktivierte Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach dem in dem Kanadischen Patent 892 580 beschriebenen allgemeinen Verfahren mischt, wobei man das dort beschriebene Penicillansäurederivat durch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ersetzt.

Die Salzformen der Formel I, in denen R ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist, werden in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt und können entweder in situ oder durch Reaktion der entsprechenden Säure mit einer Base, wie beispielsweise Natriumbicarboriat oder Triäthylamin dargestellt werden.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W Methyl, NH₂, OH, COOH oder SO-H bedeutet, fallen gleichfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, nämlich 7-Aminocephalosporansäure und 7-Amidodesacetoxycephalosporansäure und deren Salze sind im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus Cephalosporin C hergestellt werden.

Die cyanomethylierten aromatischen Säuren gemäß der allgemeinen Formel V können aus den entsprechenden halogenmethylierten Säuren der folgenden Formel VI hergestellt werden, wie sie in dem deutschen Patent (deutsche Patentanmeldung P 2¹» M 321.8, angemeldet am 17. September 1974)

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beschrieben sind,
Y

>_Ary1_)_Z-CH-COOH Vl

J/

XH₂C

worin Aryl, Y, Z und W die vorstehend für die allgemeine Formel I definierten Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß Y nicht CH₂CN ist, aber zusätzlich CH₃X sein kann und CHpX ein Halogenmethylrest ist, in dem X Chlor» Brom oder Fluor bedeutet. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit Natriumcyanid oder Caliumcyanid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einer wäßrigen Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen O und 125°C zwischen einer 1/2 Stunde und 2h Stun-, den, erhält man die entsprechenden cyanomethylierten aromatischen Säuren der Formel V, die nach bekannten Verfahren isoliert werden können. In einigen Fällen ist es einfacher, die Säure gemäß der Formel VI in den entsprechenden Methylester umzuwandeln, beispielsweise durch Behandlung der Säure mit Diazomethan bei -10⁰C und nachfolgendem Rühren der Mischung für ungefähr 10 bis 30 Minuten bei Zimmertemperatur.

Wenn der Substituent W in Verbindungen der Formel VI eine Aminogruppe ist, wird diese vor der Behandlung mit Natriumcyanid oder Kaliumcyanid geschützt, beispielsweise durch einen tert.-Butoxycarbonylrest. Nach Beendigung der Halogensubstitutionsreaktion wird das Produkt mit der 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt. Dann kann die

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schützende Gruppe durch milde Säurehydrolyse oder Hydrogenolysis nach bekannten Verfahren entfernt werden.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel V, bei denen W eine OH-Gruppe ist, ist es vorteilhaft, die OH-Gruppe vor der Behandlung der Säure mit Natriumcyanid oder Kaliumcyanid durch geeignete Gruppen zu schützen, wie von B. Reichert, et.al., Pharmazie 5., 10 (1950), beschrieben wird.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Antibiotika nützlich, wie sich aus ihrer Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien in vitro und in vivo und aus ihrer Aktivität gegen Fungi ergibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere deshalb nützlich, weil ihre Aktivität gegenüber vielen der bekannten Cephalosporinverbindungen länger anhält. Auch haben, wie bekannt ist, Cephalosporinverbindungen im allgemeinen einen unangenehmen Geschmack. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen deutlich verbesserten Geschmack.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen oral, parenteral und lokal verabreicht werden. Sie können sowohl warmblütigen Tieren, also Vögeln und Säugetieren, wie beispielsweise Katzen, Hunden, Ochsen und Pferden, wie auch Menschen verabreicht werden. Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder in Form von Elexieren oder Suspensionen erfolgen. Für die parenterale Verabreichung eignet sich am besten die Form einer sterilen wäßrigen Lösung, die auch noch andere gelöste Stoffe, wie beispielsweise genug Salz oder Glukose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu

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machen. Für äußere Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes oder Salben eingearbeitet werden.

Illustrative Beispiele von Bakterien, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmulleri, Klebsieila pneumoniae, Diplococcus pneumonia und Streptococcus . pyogenes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel II beschrieben werden, sind cyanomethylierte Phenylacetamid-, cyanomethylierte Phenoxyacetamid- und cyanomethylierte Phenylthioacetamidcephalosporinderivate, worin der Phenylring weiter durch einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom oder -CHpCN substituiert sein kann. Wenn in Verbindungen der allgemeinen Formel II Y Wasserstoff ist, kann der Phenylring auch durch eine Hydroxygruppe oder einen Trifluormethylrest substituiert sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel III dargestellt werden, sind cyanomethylierte 2-Thienylacetamidcephalosporinderivate.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgende Formel VII dargestellt:

worin W Wasserstoff, eine Methyl-, Amino- oder Hydroxygruppe darstellt und Y, Z, R und R¹ die oben für die

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allgemeine Formel I definierten Bedeutungen haben.

Eine weiter bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel VII, in denen Y Wasserstoff oder ein Alkoxyrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen ist und W , R' und R die in der allgemeinen Formel VII definierten Bedeutungen haben.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel VII, bei denen Y Wasserstoff oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Z eine Bindung darstellt und W , R und R die oben für die allgemeine Formel VII definierten Bedeutungen haben.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgende Formel VIII dargestellt

IJ ^-^ _V||

J—CH-C-NH-j

CH₂R¹ COOR

worin W Wasserstoff oder ein Methylrest bedeutet und R und R die oben in der allgemeinen Formel I definierten Bedeutungen haben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Beispiel 1

p-Cyanomethylphenylacetylchlorid

(A) Eine Lösung von 1 g p-Chlormethy!phenylessigsäure

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und 2 g Natriumcyanid in 30 ml Methanol wurden ¹J Stunden am Rückfluß erhitzt und danach das Lösungsmittel am Vakuum unter Benutzung eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 250 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gelöst und mit 10 JS-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei man Silikagel benutzte, und mit Benzol und Benzol-Aceton eluierte. Die erhaltene p-Cyanomethy!phenylessigsäure wurde aus Äther-Chloroform umkristallisiert. Schmelzpunkt 123 125°C

(B) Eine Mischung von 0,58 g p-Cyanomethy!phenylessigsäure in 3 ml Thionylchlorid wurde bei Zimmertemperatur 25 Stunden lang gerührt. Man entfernte dann das überschüssige Thionylchlorid und erhielt p-Cyanome.thylphenylacetylchlorid.

Beispiel 2

Wenn man in dem Verfahren nach Beispiel 1 (A) die p-Chlormethylphenylessigsäure durch eine äquivalente Menge eines der unten aufgeführten halogenmethylierten Säuren ersetzt, erhält man die entsprechenden cyanomethylierten Säuren, die im folgenden aufgeführt sind.

halogenmethylierte cyanomethylierte Säure Säure

p-Chlormethylphenoxy- p-Cyanomethy!phenoxyessigsäure essigsäure

2,4-bis(Chlormethyl)- 2, *\ -bis (Chlormethyl )-

phenoxyessigsäure phenoxyessigsäure

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,•-■12 -

(Portsetzung)

halogenmethylierte Säure

lJ-Chlormethyl-2-thienylessigsäure

5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure

o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäure

p-Chlormethyl-glycin (worin die Amingruppe durch tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist)

p-Chlormethylphenyl-cC carboxyessigsäure

5-Chlormethyl-cC-hydroxy-2-thienylessigsäure

o-Chlor-p-chlormethylphenylessigsäure

o-Chlormethyl-p-isopropylphenoxyessigsäure

p-Chlormethyl-o-methylphenoxyessigsäure

o-Chlor-p-chlormethylphenylthioessigsäure

p-ChlormethyloC-methylphenylessigsäure

5-Chlormethyl-oc-carboxy-2-thieny!essigsäure

cyanomethylierte
Säure

ll-Cyanomethyl-2-thienylessigsäure

5-Cyanomethyl-2-thienylessigsäure

o-Cyanomethyl-p-methoxymandelsäure

p-Cyanomethylphenylglycin (enthaltend
tert.-Butoxycarbonyl an der Amingruppe)

p-Cyanomethylphenyl-occarboxyessigsäure

5 - Cy anome t hy 1 -oc-hy dro xy 2-thieny!essigsäure

o-Chlor-p-cyanomethylphenylessigsäure

o-Cyanomethyl-p-isopropy!phenoxyessigsäure

p-Cyanomethyl-o-methylphenoxyessigsäure

o-Chlor-p-cyanomethylphenylthioessigsäure

p-Cyanomethyl-cC-methylphenylessigsäure

S-Cyanomethyl-a-carboxy-2-thieny!essigsäure

Jede der so erhaltenen cyanomethylierten Säuren wurde durch Behandlung mit Thionylchlorid entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 (B) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt.

Beispiel 3

o-Cyanomethylphenylacetylchlorid

Zu 100 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan wurden

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bei -1O°C tropfenweise 50 ml einer ätherischen Lösung von o-Bromphenylessigsäure (0,55 g) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel und das überschüssiges Diazomethan am Hochvakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Man erhielt o-Brommethylphenylessigsäuremethylester als öl.

Eine Lösung von o-Brommethylphenylessigsäuremethylester (ungefähr 0,575 g) in 25 ml Äthanol wurde 4 Stünden lang am Rückfluß in Gegenwart von 1,14 g Natriumcyanid erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wurde bis auf einen pH-Wert von 2 bei 0⁰C unter Benutzung von konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt einen halbfesten Rückstand, der auf Silikagel unter Benutzung von Benzol und Benzol-Aceton als Eluant chromatographiert wurde'. Man erhielt o-Cyanomethy!phenylessigsäure.

Die so erhaltene o-Cyanomethylphenylessigsäure wurde durch Behandlung mit Thionylchlorid entsprechende dem Verfahren in Beispiel 1 (B) in das Säurechlorid überführt.

Beispiel 4

3-/(Acetyloxy)methy 17-7-/72-/4-(cyanomethyl)pheny 3jacetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/T|,2,07oct-2-i en -2-carbonsäure

Eine Mischung von 0,5 g p-Cyanomethylphenylacetylchlorid und 0,5 g 7-Aminocephalosporansäure in 25 ml Essigsäure-

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äthylester wurde ungefähr 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde auf Silikagel unter Benutzung von Benzol-Aceton als Eluant chromatographiert und man erhielt 3-Z*(Acetyloxy)methyl7-7-//2-/'4-(cyanomethyI)phenyl7acety17aminq7-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo-/4,2,Q7oct-2-en -2-carbonsäure. Schmelzpunkt 123 - 125°C (Zers.).

Beispiel 5

7-r/2-/'¹l-(Cyanomethyl)phenyl7acety3jaminoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloA_s2,07oct-2-en -2-carbonsäure

Eine Mischung von 0,9 g p-Cyanomethylphenylacetylchlorid und 0,9 g T-Aminodesacetoxycephalosporansäure in 50 ml Essigsäureäthylester wurde ungefähr 50 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Das verbleibende halbfeste Produkt wurde auf Silikagel unter Benutzung von Benzol-Aceton als Eluant chromatographiert, und man erhielt 7~r/'2-Z"¹l-(Cyanomethyl)-phenylJacetylJaminoJ-S-niethyl-S-oxo-S-thia-l-bicyc lo/¹!, 2,07-oct-2-en -2-carbonsäure. Schmelzpunkt 168 - 170⁰C.

Beispiel 6

3-/"(Acetyloxy)methyl7-7-/"/"2-/2-(cyanomethyl)phenyl7-acetyl7aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/¹l,2,0/oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Mischung von 0,03 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,029 g o-Cyanomethylphenylacetylchlorid in 30 ml Essigsäureäthylester wurde ungefähr 50 Minuten lang am Rückfluß

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erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Benutzung von Benzol-Aceton als Eluant chromatographiert, und man erhielt nach Zerreiben mit Äther 3-nAcetyloxy)raethyl7-7-//2-Z^-(cyanomethyl)phenyl7acetyUamino7-8-oxo-5-thia-lazabicycloA,2,Q7oct-2-en —2-carbonsäure.

Beispiel 7

7-/"^2-Z"2-(Cyanomethyl)phenyl7acetyl7aminQ7-3-niethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/i»,2,0Joct-2-en-r-2-carbonsäure

Eine Mischung von 0,175 g o-Cyanomethylphenylacetylchlorid und 0,175 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in ^O ml Essigsäureäthylester wurde ungefähr 50 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Der verbleibende ölige Rückstand wurde auf Silikagel unter Benutzung von Benzol-Aceton als Eluant chromatographiert,und man erhielt nach Zerreiben mit Hexan 7-272-/2-(Cyanomethyl)pheny 17 acety 17 amino7-3~ methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloZ'4,2,07oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 8

Wenn man in dem Verfahren nach Beispiel 1| das p-Cyanomethylphenylacetylchlorid durch äquivalente Mengen jedes der in Beispiel 2 beschriebenen cyanomethylierten Säurechloride ersetzt, erhält man die folgenden Produkte:

3-/(Acetyloxy)methyl7-7-/"/'2-A-(cyanomethyl)phenoxy7-acetyX/amimtf-e

2—carbonsäure,

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• - %s ~

3-[(fcetyloxy)methyl]-7-[[2-[2,4-bis(cyanomethy1)phenoxy]-acety l]ami no]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^,2,0] oct-2-en-ί 2-carbonsäure.

-^s 3-[ (.Acetyl oxy)methyl]-7-[[2-[4-(cyanomethyl)-2-th ieny ΠΙ ^ν ■ I ■ ί acety1]ami no]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-

;2-carbonsäure,

3-[(Acetyloxy)methyl]-7-[[2-[5-(cyanomethyl)-2-thienyΠι acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-enr j 2-Qarbonsäure, ._,-..
■3-[(Aicetyloxy)methyl]-7-[[2-[2-(cyanomethyl)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4,2,0]oct-2-en -2-carbonsäure, ' 3-[(Acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(cyanomethyl)phenyl]-2-ί¹ aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-

i 2-en !-2-carbonsäure,(die Herstellung erfordert den zusätz-I liehen Schritt der Entfernung der tert.-Butoxycarbonylgruppe durch milde Säurehydrolyse),

3-[ (.Acetyl oxy) methyl]-7-[ [2-[4-(cyanomethyl) phenyl] -2-carboxyacety1]ami no]-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en t-2-Parbpnsäure,

3-[(.^Acetyloxy)methyl]-7-[[2-[5-(cyanomethyl)-2-thienyl]-2-hydroxyacety1]ami no]-8-0x0-5-thia-1-azabieye1o[4,2,0]oct-2-en ,-2-<^carbonsä^ure»

3-[(A,cetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(cyanomethyl)-2-chloophenyl] acety1]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en —2-carbonsäure,

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3-[ (A,cety 1 oxy)methy 1 ] -7"[[2-[4-(i sopropy 1) -2-cyanomethy 1 pheny1]acety1]ami no]-8-OXO-5-thia-1-azabicyc10[4,2,O]OCt-■ 2-en -2-carbonsäure,

3-[(,Acetyloxy)methyl]-7-[ [2-[4-(cyanomethy 1 )-2-methylphenoxy]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en -2-vCarbonsäure, ,. ...

3-[(Acetyloxy)methyl3-7-^:[[2-[4-(cyanomethy1)-2-chlor phenyl· thio]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azab icyclo(4,2,0]oct-2-en -2-carbonsäure, .

5-[(Acetyloxy)methyl]»7-[[2-[^-(cyanomethyl)phenyl]-2-methy!acetyl]ami no]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en«.-2-.Ca^OnSaUrO,

3-[(Acetyloxy)methyl]-7-[[2-[5-(cyanomethyl)-2-thienyl]-2-'* carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en -2-carbonsäure»

Die entsprechenden 7-Aininodesacetoxycephalosporanderivate jeder der vorgenannten Verbindungen erhält man, wenn man in dem in Beispiel ¹I beschriebenen Verfahren die 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquivalente Menge an T-Aminodesacetoxycephalosporansäure ersetzt.

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Claims

Patentansp r fleh e

' I» 7""(Cyanomethylai?ylⁱ5^c!"acetaraidocephalosporinderivate der allgemeinen Formel

i!

—-Hk Aryl 4—Z-CH-C-NH

W A ^N^ CH₂R¹

COOR

worin Aryl eine Phenyl= oder 2™Thienylgruppe bedeutet, I Wasserstoffs Ch-IOr₁, Brom_s ein gerad- oder verzweigtkettiger niedriger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein niedriger Alkoxyrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder -CHgCN mit der Bedingung ist, daß wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Y Wasserstoff ist₉ Z eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel mit der Bedingung ist, daß wenn Aryl die 2-Thieny!gruppe ist, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, eine Methyl-, Hydroxy-, Aminogruppe, -COOH oder -SO,H mit der Einschränkung bedeutet, daß wenn Z Sauerstoff oder Schwefel ist, W keine Hydroxygruppe ist, R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine Anionladung und I¹ Wasserstoff oder ein Acetoxyrest sind»

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl ein 2-Thienylrest ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W Wasserstoff oder ein Methylrest ist.

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M. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl ein Phenylrest ist.

5. Verbindungen nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß W Wasserstoff oder eine Methyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 5 »dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y Wasserstoff oder ein niedriger Alkoxyrest ist.

8. 3-^"iAcetyloxy)-methyl7-7-/Z2-/'i|-(cyanomethyl)phenyl7-acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/ⁱl,2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch 7» oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

9. 7-/"^2-Z¹*-(Cyanomethyl)phenyl7acetyl7aminp7-3-methyle-oxo-S-thia-l-azabicyclo/Tj, 2, Q7oc t-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch 7» oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

10. 3-/"(Acetyloxy)methylJ-7-/'^2-/2-cyanomethyl)pheny]_i7"· acetyl/amino.7-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/¹l,2,Q7oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch 7, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

11. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff oder Schwefel ist.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y Wasserstoff oder ein niedriger Alkoxyrest ist.

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13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon mit der Formel

H₂N-

COOR¹

worin R und R die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel

Z-CH-COOH

oder einem funktionalen Derivat davon, wobei Aryl, Y, Z und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das unter Essigsäureäthylester, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Ä'thylenchlorid> Tetrahydrofuran und Dimethylformamid ausgewählt werden kann,und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in Form eines Alkalibicarbonats bei Temperaturen zwischen -10 und 100⁰C in einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 10 Stunden kuppelt, wobei, wenn W eine Aminogruppe ist, diese Aminogruppe durch einen tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxyrest vor der Kupplungsreaktion geschützt wird.

Für: Yeda Research and Development Company, Ltd.
Rehovot / Israel

Dr.H.J.WoIff Rechtsanwalt

50981 5/1 25A