DE1670382A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillansaeure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillansaeure-Derivaten

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DE1670382A1 DE19661670382 DE1670382A DE1670382A1 DE 1670382 A1 DE1670382 A1 DE 1670382A1 DE 19661670382 DE19661670382 DE 19661670382 DE 1670382 A DE1670382 A DE 1670382A DE 1670382 A1 DE1670382 A1 DE 1670382A1
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Description

P 16 7ο 382.5-
Ohinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyira Budapest IV, Τδ utca 1-5» Ungarn
VERFAHHM ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN PMICILLANSAURE-DERIVATEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillansäure-Derivaten·
Es ist bekannt, daß bestiaate Acyldori-rat« dar 6-Aminopanicillansäure wertvolle Antibiotika Bind, deren Herstellung durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäure erfolgt.
Obwohl die natürlichen Penicilline (z.B. das Benzyl-penicillin) geg^n Gram-positive Bakterien erfolg-
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• · i
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reich verwendet werden können, weisen sie den wesentlichen Fachteil auf, daß sie gegen gewisse sogenannte resistente Stämme, z.B. gegen »esistente Stämme von Staphylococcus aureus praktisch wirkungslos sind.
Aus der ungarischen Patentschrift ITr, 151 4-36 wurden 1-Ehenyl-3»5-disubst ituierte-4-Pyrazolyl-penicilline bekannt, die auch gegen resistente Stämme von Staphylococcus aureus wirksam sind, Jedoch treten ihre vorteilhaften Eigenschaften in erster Linie bei parenteraler Verabreichung hervor. Wegen ihrer verhältnismäßig schlechteren Resorption aus den Verdauungsorganen sind sie für die perorale Verabreichung in der Therapie weniger geeignet.
Eb wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
TT
O Ό
GB
L OH y OB COOH
(worin H eine unsubst ituiert β oder substituierte Phenyl- oder Cykloalkyl-Gruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, und ß für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe steht) und deren Salze wertvolle Eigenschaften aufweisen, und in der !Therapie auch gegen resistentt Stämme verwendet werden können·
Bis Verbindungen der Formel (X) sind besonders wertvoll, weil si« sowohl gegen Mikroorganismen, die gegen Benssyl-penicillin resistent sind und Penicillinase produzieren, als auch gegen Mikroorganismen, welche gegen Benzylpenicillin empfindlich sind, verwendet werden können. Sie zeigen eine wesentlich höhere Aktivität gegen resistente Stimme von Staphylococcus aureus als die be-
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BAD
t Jl ·
kannten 4-Pyrazolyl-penicilline, und zeichnen sich durch ihre ausgezeichnete Resorption aus den Verdauungsorganen aus. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind recht säurebeständig und können sowohl peroral als auch parenteral verwendet werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R für eine substituierte Phenylgruppe steht, sind z.B. Verbindungen, in denen die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, vorteilhaft Chlor- oder Bromatom, durch ein$ geradkettige oder verzweigte, vorteilhaft 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthal-
Il
tende Alkylgruppe, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-Gruppe oder durch eine Amino gruppe substituiert ist. Die Phenylgruppe kann auch mehrere Substituenten beinhalten.
Wenn die Gruppe R für eine Oykloalkylgruppe steht, ist dieser Substituent vorteilhaft eine Oykloalkyl-Gruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, wie Cyklobutyl-, Gyklopentyl-, Cyklohexyl-, Cikloheptyl-, Cyklooktyl-Gruppe, die gegebenenfalls ebenfalls substituiert sein kann.
Palls R und "B? Alkylgruppen bedeuten, sind diese Gruppen zweckmäßig geradkettige oder verzweigte Alkylgrup-
It
pen, mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppen.
Wenn R für ein Halogenatom steht, kommen sowohl Chlor, Brom, Jod als auch Fluor als Su'istituenten in Betracht ·
Besondere wrtEffclle Repräsentanten der Verbindungen der Formel (1$ sind die folgenden Verbindungen?
<1-(p-Bromphenyl)-3-methyl-4-broa-5-pyrazolyl-penicillin, 1-(p-.0hlorphenyl)-3-aethyl-4-broa-5-pyrazolyl-penicillin, 1-(p.Chlorphenyl)-3-methyl-4-chlor-5-pyraBOlyl-penicillin, 1-Cyklohexyl-3-»ethyl-4-chloΓ-5-pyrazolyl-penicillin, i-Phenyl-^-aethyl-IHpyrazolyl-penicillin, 1-(p-0hlorphenyl)-4-methyl-5*pyrazolyl-penicillin,
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1- (2,6-Dichlor-phenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-penici11in, 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl -penicillin, i-Oyklohexyl-^-methyl-^-pyrazolyl-penicillin und Salze derselben.
Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure, bzw· deren Salze mit Sauren der allgemeinen Formel
R? H2 I 1 U-
(113 ^P —■ COOH
(worin H9H und R* die obigen Bedeutungen besitzen) oder mit für die Acylierung von Aminen fähigen Derivaten derselben umsetzt·
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorteilhaft in Form eines Salzes verwendet. So können Metallsalze oder mit organischen Basen, wie Triäthylamin, gebildete Salze in Betracht kommen.
Als acylierungsfehige Derivate der Säuren der allgemeinen Formel (II) können die Halogenide (vorteilhaft Chloride oder Bromide), Anhydride oder gemischte Anlfcäpdride in Gegenwart von säurebindenden Kitteln verwendet werden, lan kann auch die freien Sauren in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels oder die Azide oder die aktivierten Ester der Sauren (z.B. ip-Nitrophenylester) verwenden. Es ist vorteilhaft, mit .ßarbonsäure-monoestern gebildete gemischte Anhydride (z.B. Isobutylester der Kohlensäure) ale Anhydride der Säuren zu verwenden. Ale säurebindende Mittel kann man sowohl anorganische Basen (z.B. Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliflmhydroxyd, Aikali-
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karbonate, wie Natriumkarbonat und Kaliumkarbonat, Phosphatpuffer usw.) als auch organische Basen (z.B. Triethylamin, Pyridin) verwenden. Als wasserbindendes Mittel empfiehlt sich Dicyklohexylcarbodiimid.
Die Acylierungsreaktion wird zweckmäßig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (wie Chloroform oder Dichlormethan) durchgeführt. Man kann aber als Reaktionsmedium auch ein mit Wasser mischbares, Wasser enthaltendes organisches Lösungsmittel (wie Azeton oder JIioxan) verwenden. Ferner kann man auch ein Gemisch von Wasser und einem weiteren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z.B. Methylisobutylketon, Butylazetat) verwenden.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemaßen Verfahrens wird das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem Chloroform mit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel (II) umgesetzt, wobei Triethylamin oder vorteilhaft das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure als säurebindendes Mittel verwendet wird. Im letzteren Falle kann die überschüssige 6-Aminopenicillansäure mit guten Ausbeuten zurückgewonnen werden. Man kann aber auch so verfahren, daß man die wässerige Lösung des 6-Aminopenicillansäure-natriumsalzes mit dem Säurechlorid der Saure der Formel (II) gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon oder Azeton, umsetzt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsfeemisches kann nach bekannten Methoden erfolgen. Die Produkte können in For« der freien Säure oder als Salze isoliert werden· Die freien Säuren: konneliedurch, Umsetzung mit anorganischen Basen (wie Alkalihydroxyde, Alkalikarbonate, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd) oder organischen Basen (wie Triethylamin, Piperidin, N-Athylpiperidin, Cyklohexylamin, Benzylamin, Dibenzyläthylendiamin) in die Salze übergeführt werden.
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Die neuen Verbindungen der formel (I) bzw. ihre Salze können mit bekannten Methoden in, für den medizinischen Gebrauch unmittelbar verwendbare Präparate verarbeitet werden.
Die Präparate können neben biologisch neutralen, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Additionsmitteln auch biologisch aktive Komponente, wie Antibiotika, Chemotherapeutika, Antihistamine usw· enthalten.
Wie oben bereits erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel (I) eine Aktivität gegen resistente Stämme auf. So hemmt z.B. das Kaliumsalz von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-4—iEethyl-5-pyrazolyl-penicillin das Wachstum des Staphylococcus aureus Stammes No. 80/81, der gegen Benzyl-penicillin resist ent ist, bereits in Konzentrationen von 0,1 vug/mli demgegenüber wirkt das 1,5-Diphenyl- -3-methyl-4—pyrazolyl-penicillin gegen, denselben Stamm nur in Konzentrationen von 0,6 yug/ml.
Im Vergleich, mit dem bekannten 5-Methyl-3-pheeyl- «■^-isoxaz.jSlyl-penicillin wurde festgestellt, daß besonders bei peroraler Verabreichung eine signifikant erhöhte Wirkung ersielt werden kann, was wahrscheinlich mit der erhöhten Stabilität gegen Säuren zusammenhängt· Das Produkt ist sowohl in vitro Testen als auch bei Versuchen an Hausen sehr effektvoll gegen Streptococcus-St&Mie.
Die Toxizität der erfindungsgemäöen neuen Produkte ist gering·
Die Säuren der Formel (II) sind neue Verbindungen, deren Herstellung mit an sich bekannten Methoden erfolgen kann.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen«
Beispiel 1
7,65 g 6-Aminopenicillaneeur· werden in 250 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert, worauf 3»5Ö S Triethylamin unter ständigem Rühren bei 0-J0C tropfenweise
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zugesetzt werden. Hierauf wird eine Lösung von 5»30 g i-ITionyl-J-methyl-^-brom-^pyrazol-carbonsäurechlorid in 60 ml wasserfreiem Chloroform binnen 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemische wird 3 Stunden lang bei 0-50C gerührt , worauf die überschussige 6-Aminopenicillansäure filtriert wird. Bas Gemisch wird mit verdünnter Phosphorsäure und dann einigemal mit eiskaltem Wasser bei 0-30C extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulphat getrocknet und filtriert. Hierauf wird eine Lösung von 2,64- g Heptan-3-carbonsäure-kalium in 12 ml n-Butanol g der Chloroforalösung zugesetzt, worauf das Chloroform in Vakuum bei Raumtemperatur abgetrieben wird. Der Rückstand ilrd mit Äther vermischt, worauf das Produkt filtriert wird. Das erhaltene 1-Phenyl-3-methyl-*M3rom«5-pyra25olyl- -penicillin-kaliumsalz ist schwach gelblich und besitzt nach der jodometrischen Bestimmung (Ind. Eng. Chem. Anal. M· .3§» 619 /19W) einen Reinheitsgrad von 85 %·
Das als Ausgangsstoff verwendete Säurechlorid (Sp. 71-720C) wird durch Umsetzung von 4· g 1-Fhenyl-3- -methyl-4—brom-pyrazol-5-carbonsaure mit 6 ml Thionylchlorid in 20 ml Benzol hergestellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,05 g 6-Aminopenicillaneaure und I 0,4-9 g Trifcthylamin in 35 ml wasserfreiem Chloroform wird mit 0,81 g 1-p-(0hlorphenyl)-3~methyl-4-brom-5-pyrazol- -carbonsäurechlorid (Sp. 128-1300C) in 10 ml Chloroform auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei 1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-brom-5-pyrazilyl-penicllin- -kaliumsalz als gelbes Pulver von 78%-igem Reinheitsgrad (jodometrische Bestimmung) erhalten wird.
Beispiel 3
Eine Lösung von 10,40 g 6-Aainopenicillansäure und 4,87 g Iri&thylamin in 120 ml Chloroform wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 7,00 g i-(p-Chlorphenyl)- -3-methyl-4—chlor-5-pyrazol-carbonsäurechlorid (Sp .
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O) in 70 ml Chloroform umgesetzt, wobei 1-(p- -Chlorphenyl)-3-methyl-4-chlor-5-pyrazolyl-penicillin- -kaliumsalz mit einem Beinheitsgrad von 95 % in *'orm einee weißen Pulvers gewonnen wird·
Beispiel 4
1*17 g 6-Aminopenicillansäure und 0,55 g Triethylamin werden in 18 ml wasserfreiem Chloroform mit 0,71 g 1-Cyklohexyl-3-me^hyl-4-chlor-5-p;^azol-carbonsäurechlorid (Sp. 62-64°C) in 8 ml Chlqroform auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei 1-Cyklohexyl-3-methyl- -4-chlor-5-pyrazolyl-penicillin-kaliumsalz in Form eines weißen Pulvers mit einer Reinheit von 95 % (Jodom.) gewonnen wird,
Beispiel 5
6,32 g 6-Aminopenicillansäure und 2,96 g Triethylamin werden in $4 ml wasserfreiem Chloroform mit 3»43 g 1-Phenyl-3»4-dimethyl-5-pyrazol-carbonsäurechlorid (Sp, 179-1820O) in 20 ml Chloroform auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei das Kaliumsalz von 1-Phenyl-3»4-dimethyl-5-pyrazolyl-penicillin in Form eines gelblichen Pulvers von 92%-iger Reinheit (Jodom.) gewonnen wird·
Beispiel 6
β,25 g 6-Aminopenicillansäure und 1,05 g Triethylamin werden in 22 ml wasserfreiem Chloroform auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,40 g i-(p-Chlorphenyl)- -3,4-dimethyl-5-pyrazol~carbonsäurechlorid (Sp. 135-137°O) in 10 ml wasserfreiem Chloroform umgesetzt, wobei das Kaliumsalz von 1-(p-0hlorphenyl)-3»4-dimethyl-5-pyrazolyl- -penicillin mit einem Reinheitsgrad von $Λ% (Jodom·) gewonnen wird·
Beispiel 7
8» 33 g 6-Amino-penicillansäure und 1,09 g Triethylamin werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,19 g §-Pb.enyl-4-methyl-5-pypazol-carbonsäurechlorid
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(Sp. 67-68°C) umgesetzt· Bas erhaltene 1-Phenyl-4~methyl- -5-pyrazolyl-penicillin-]s:aliumsalz ist ein weißes Pulver von 92%-iger Reinheit (Jodom.).
Beispiel 8
1,41 g 6-Amino-penicillansäure und 0,66 g Triethylamin werden auf die in Beispiel 1 angegebene Weise mit 0,83 g 1-(p-Chlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazol-carbonsäureehlorid (Sp, 112-113°C) umgesetzt, wobei i-(p-Chlorphenyl)- ~^-methyl-5-pyrazolyl-penioillin~kaliumsalz von 91%-iger Reinheit (Jodom.) erhalten wird.
Beispiel 9 ä
6,84 g 6-amino-penicillansäure und 3,20 g Triathylamin werden mit *, 58 g 1~(2,6-Dichlorphenyl)-4~methyl-5- -pyrazol-carbonsäurechlorid (Sp. 86-880C) auf die in Beispiel 1 angegebene Weise umgesetzt, wobei 1-(2f6-Dichlor- -phenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-penicillin-kaliumsalz in Form eines weißen Pulvers gewonnen wird. Das Produkt enthält 1 Molekül Kristallwasser. (cOjj0 » +109,9° (c-1, in Azeton). Analyse: G% « 43,0 ; E% · 3,9} Cl% - 13,1; N# - 10,5} B°/o » 6,0 (ber. auf O19H17Ol2IOi4O4S^2O: 0% - 43,4} &% · 3,6} 01% - 13,5} Wo - 10,7} S% - 6,1).
Das Produkt hemmt das Wachstum des gegen Benzylpenicillin resistenten Stammes Staphylococcus aureus 80/81 in einer Konzentration von 0,1/Ug/ml. Für die Sau- I rebest:änd;igkeit des Produktes ist es charakteristisch, daß sich die Wirksamkeit in wässeriger n/10 Salzsäure in 3 j Stunden bei 20°0 lediglich um 4Q% »ermindert,
Beispiel 10
1,47 g 6-Aminopenicillansäure und 1,38 g Triethylamin werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,97 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazol-.carbonsäurechlorid umgesetzt, wobei 1-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl~ -5-pyrazolyl-penicillin-kaliumsalz in Form eines schwach gelben Pulvers mit einer Reinheit von 7996 (Jodom.) erhalten wird.
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Beispiel 11
2,1$ g 6-Aminopenicillansäure werden in 20 ml Wasser suspendiert, worauf bei 0-50C der pH-Wert auf 7»2 eingestellt wird· Die erhaltene Lösung wird mit 2,90 g 1- -<Sf6-Dichlorp]ienyl)-4-methyl-5-p2rra2ol-carbonsäure-clilorid in 30 ml Methyl-isobutyl-keton versetzt. Nach zweistündigem Umrühren bei Raumtemperatur wird die wässerige Phase abgetrennt, worauf die organische Phase bei 0-50C mit verdünnter Phosphorsäure und dann einigemal mit Eiswasser extrahiert wird· Die organische Phase wird über Magnesiumsulphat getrocknet, dann filtriert und mit einer Lösung von 1,24 g Heptan-5-carbonsäure-natriumsalz in 5 ^u. n-Butanol versetzt· Nach Zusetzen von wasserfreiem Äther wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es wird 1-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-penicillin- -natriumsalz von 9^%-iger Reinheit (Jodom.) erhalten.
Beispiel 12
1,62 g 6-Aminopenicillansäure werden in 8 ml Wasser suspendiert, worauf der pH-Wert mit einer n/1 Natriumhydroxyd-Lösung auf 7,2-7,6 bei 0-5°0 eingestellt wird· Die erhaltene Lösung wird unter Umrühren zu einer Lösung von 1,97 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-carbonsaurechlorid in 15 al Azeton bei O0C gegeben·» Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt bis auf 15-2O°C. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 0-30O umgerührt, worauf 20 ml Äther zugesetzt werden. Nach 5 Minuten langem weiterem Umrühren wird die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert, worauf die "»reinigten Ather-Lösungen bei O0G mit verdünnter Schwefelsäure und dann einigemal mit Eiswasser gewaschen werden·
Die über Magnesiumsulphat getrocknete und filtrierte Ather-Phase wird bei 0-1O0O in Vakuum eingeengt, worauf 1-(2,6-Dichlorp]Bkünyl) ~4-methyl-5-pyrasolyl-penicillin in Form eines weißen Pulvers mit 89$-iger Reinheit (Jodom.) erhalten wird·
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1S70382
0,90 g dee erhaltenen. Produktes werden in wasserfreiem Äther gelöst und mit 0,2 g Cyklohexylamin versetzt. Es werden 0,85 6 des Cyklohexylaminsalzes von 93%-iger Reinheit (Jodom.) erhalten·
Beispiel 13
1,4-7 g 6-Amino-penicillansäure und 0,68 g Triäthylamin werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,10 g 1-(2,4,6-Trdchlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazol- -carbonsaurechlorid (Sp. 101-1020C) in wasserfreiem Chloroform umgesetzt, wobei 1-(2,4,6-TrichlorpWanyl)-4-methyl-5- -pyrazolyl-penicillin-kaliumsalz in Form eines weißen Pulvers mit 87%-iger Reinheit (Jodom·) erhalten wird.
Beispiel 14-
1,^-7 g 6-Amino-penicillansaure und 0,69 g Triethylamin werden auf die in Beispiel 1 angegebene Weise mit 0,77 g i-Oyklohexyl-^-methyl-^-pyrazol-carbonseurechlorid (Sp. 64—65°C) in wasserfreiem Chloroform umgesetzt, wobei i-Cyklohexyl-^-methyl-^-pyrazolyl-penicillin-kaliumsalz in £orm eines weißen Pulvers mit 97%-iger Reinheit erhalten wird.
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,2# g 6-AminopenicillansSure und 0,52 g Triäthjbmin in 21 ml wasserfreiem Chloroform wird mit einer Lösung von 0,62 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-4- -methyl-5-pyrazol-carbonsaurechlorid in 8 ml wasserfreiem Chloroform auf die in Beispiel 1 angegebene Weise umgesetzt, wobei 1-(2,6-Dimethylphenyl)-4~methyl-5-pyryzolyl- -penicillin-kaliumsalz in Form eines weißen Pulvers mit 93#-iger Reinheit erhalten wird.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Hers: el lung von neuen 6-Amir.o-penicillans&ure-Derivaten der Formel (I)
    - co-ira-
    OO : N-
    •OH,
    CH,
    (D
    -σοοΕ
    (worin R eine unsubstituierte oder substituierte Phen?/!-
    2 oder Cykloalkyl-Gruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, und R für Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht) und deren oalzen, dadurch
    ge
    kennzeichnet , daß man G—iminopenicillansilure bzw. deren »Salze mit Sauren der allgemeinen Formel (II)
    (H)
    JO- COüH
    R und
    (worin R , R und R^ die obigen Bedeutungen besitzen) oder mit für die Acylierung von Air inen fähigen Derivaten derselben umsetzte
    2 09811/1659
    6AO ORIGINAL
DE1670382A 1965-09-24 1966-09-13 Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1670382C3 (de)

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EP0269806A1 (de) * 1986-10-04 1988-06-08 Hoechst Aktiengesellschaft Phenylpyrazolcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Pflanzenwachstumsregulatoren und Safener

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