DE1670493A1 - Neue Cephalosporansaeurederivate - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6080/1+2/1 Deutschland

Neue Cephalosporansäurederivate

Gegenstand der Erfindung 1st die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I

Hg-OH-QO-IK-CH—ÖH ₀—Hi

_/0—Hi 0-OH

⁰ Y

COA₄

009812/1799

worin R₁ für einen niederen Alkyl- und R₂ für Wasserstoff öder einen niederen Alkoxycarbonylrest stehen« und worin B, eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoff a tome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-substltulerte» Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt -sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe und Rj. eine Hydroxylgruppe und ihrer Salze. ·

Eine veresterte Hydroxylgruppe R-,, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, leitet sich von einer Carbonsäure ab und 1st vorzugsweise die Acetoxygruppe oder eine z.B. durch Niederalkyl-, Nlederalkoxy- oder

ϊ i

Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nltrogruppe

substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy- oder -thiocarbonyloxy-, Arylearbonylmercapto- oder -thiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Als weitere Beispiele für R, sind zu nennen:

a) eine Carbamoyloxygruppe der Formel

-O-CO-NH-R- *

worin R,- ein aliphatischen, aromatischer _f arallphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein.unsubstituierter

i i! : ,:.·:.-.:- oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder aehrere

009? 12/17 3,9 j ^! badorigwai.'

Nlederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter« ge· rader oder verzweigter Niederalkylrest« wie der Methyl.« Aethyl-« vor allem aber der ß-Chlorltthylrest, 1st; oder b) eine Thlocarbamoylmercaptogruppe der Formel

-8-CS-i \

worin Re die oben angegebene Bedeutung hat und R, für Was- f seratoff oder R- steht; oder

; ? c) eine quaternKre Aminogruppe« in der das quater-

nlre Stiokstoffatoai z.B. Teil eines aromatischen Ringes« wie eines Chlnolin-« Isochinolln- oder PyriHidinringes« Insbesondere aber eines «substituierten oder substituierten Pyrldinrlnges« z.B. -der Forael

»7

worin R₇ für Wasserstoff oder eine oder mehrere Nlederalkyl-,

Kiederalkoxycarbonyl-« Carbaaoyl- oder Carboxylgruppen oder

\ E J

ein oder mehrere Halogenatome steht«:

I. ·· Fl

Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze«

vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkall- oder

Erdalkalimetallen, wie Natrium« Kalium« Ammonium« Calcium« oder Salze mit organischen Basen« z.B. Triäthylamin, M-Aethyl-piperldln« Dibenzyläthylendiamin, Procain. Ist die ·

! 009812/1799 ν \

Gruppe R, basisch, so können sich innere !Salze bilden. Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute

ι:

antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakte-

L r rien wirksam, z.B. gegen Staphylococcus a"ureus penicillin-

;: i resistent, Escherichia coil, Klebslella pneumoniae, SaI-

monella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im

} Tierversuch, z.B. an Mäusen, zeigt. Sie Können daher zur

Bekämpfung von Infektionen,, die durch solche Mikroorganismen

i ίί "ι hervorgerufen werden, verwendet wetfdeni ferner als Futter-

• :: 1 mittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder

als Desinfektionsmittel. Besonders wertvoll sind Verbindun-

gen, in denen der Acylrest in 7-Stellüng iein Di-methoxycar-

bonyl-, ein Mono-methoxycarbonyl-, ein Mdtio-aethoaly- ".

■: · η · 2

carbonyl-acetyl-rest und R, eine Acetoxygruppe, eine ß-Chlor-

• « a

äthylcarbamoyl- oder eine unsubstituierte oder, wie oben an-

ψ gegeben, substituierte Pyridiniogruppe 1st. ·

Ά ',-{-■ ρ

Die neuen Verbindungen wqrden erhalten, ;₍wenn man eine Verbindung der Formel II ^: _ti

¹¹ · s· ^{x c} *

NH₀-CH—ΚΪΗ CH₀ : · Γ

² I 1 I ² : ■ ». . I

CJ φC CH₀-R-ii Hf ,

r Y ^{2 3} ■

COR, ■ Π

⁴< ι

009812/1799: _? . \

6AO ORIGINAL

worin R, und R^ die für Formel I genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise am 7-Aminostiekstoff durch die Gruppe .

₂; CH—CO—

worin R₁ und R_g die für Formel I genannte Bedeutung haben, acyliert und,- wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen mit freier oder durch eine Carbonsäure veresüerter Hydroxylgruppe R, ineinander überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R, für eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können,' steht, diese Gruppe in an sich bekannter Weise durch eine gegebenenfalls' N-substituierte Carbamoyloxygruppe,.in der Sauerstoffatome durch

·: G .1

Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Amino- ,

gruppe ersetzt, und gegebenenfalls, wenn: erwünscht, die

! . .· ti H

erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder

• : ii ii

Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organi-

sehen Basen Überführt: oder aus erhaltenen Salzen die freien

■ι- . . ·.; Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bildet.

Die Acylierung wird beispielsweise mittels eines

'Si'

Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, oder eines g«mitonten

■ γ ". ·. 'i η 00-9812/1799 ξ

Anhydrids, z.B. eines solchen mit monoveresterter Kohlensäure oder alt PivallnsSure oder Trlchloressigsäure oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsini ttels, wie eines Carbodiimide, z.B. -Dicyclohexylcarbodl-ImId₄ vorgenommen. ' " " -

Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporlnderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel II, in der R, eine Hydroxylgruppe 1st, kann vorteilhaft nach den Verfahren der Anmeldung Nr'. C 34 295 (Case 5390/1+2), die Verbindung der

Formel II, in der BL eine heterocyclische Base, besonders

^? - ■ '-. λ - i. Pyridin, ist, naoh den Verfahren der belgischen Patenten

650.444 und. 650 445 erhalten werden.

Der Ersatz der Acetoxygruppe durch eine Carbamoyloxygruppe ist Im belgischen Patent 654.059 (Case 5368), der Ersatz durch eine Thiocarbamoylmercaptogruppe In belgischen Patent 637.547 beschrieben· Der Austausch der Acetoxygruppe gegen die weiteren oben genannten - Substituenten kann naoh dem Verfahren des britischen Patentes 912*341 und des belgl-

eohen Patentes 617.687 erfolgen.: . \ ,

. .-- · ^: ' · . ^; ;. P ' · Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUh-

rungsfornen des Verfahrens, naoh denen »an von einer auf

BAD ORIGiNAL

irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenssohritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, M

z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topic le oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial« Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, "

Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger· Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen· Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten' Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, StabiliBierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder

009812/1799 ' _omi&i.

Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ange- · geben.

009812/1799

BAD ORIGINAL

Beispiel 1:

Man kondensiert; mit Hilfe eines Aceton-Trockeneis-Bades in einem mit Rührer versehenen -300 ml Sulfierkolben ca. 20 g (Oj2 Mol) Phosgen. Dann werden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei -10° l?#0 g (0,11 Mol) festes Malonsäuredimethylester-mononatriura zugegeben und y$ Stunde bei -10° reagieren gelassen. Man lässt das überschüssige Phosgen bei Raumtemperatur abdampfen und löst den Rückstand nach kurzem Evakuieren in 50 ml Methylenchlorid. Bei -10° wird hierauf eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 28 ml (0,2 Mol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft und Ϋ2 Stunde bei -10° gerührt. Das Gemisch wird auf 380 ml 10-prozentige, wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung gerührt, wobei sich ein pH von 5,3 einstellt.. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid nachgewaschen, mit konzehtrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und nach Sättigen mit Kochsalz mit Essigester extrahiert. Trocknen dieses. Auszugs mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt 28,58 g Rohprodukt. Es wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 26 ml einer 3-normalen Lösung von a-Aethyloapronsäure-Natriumsais in Methanol versetzt und 3 Stunden bei -20° kristallisieren gelassen. Filtration gibt 2,85 g kristallines Nebenprodukt, das antibakteriell wirksam ist und im Dünnschlchtchromato-

009812/1799 [ ' '

_BM5

gramm an Silicagel folgende R--Werte zeigt: System I (n-Butanol-Eisessig-Wasser 75 : 7,5 : 21): R_f * 0,09, Syetera II (n-Butanol-Pyridln-Eisessig-Wasser 38 : 24 : 8 : 30): R- » 0,49. Aus der Mutterlauge kristallisieren beim Versetzen mit Aether 22,19 g 7- (DHnrnthoxycarbonyl] -acetamino) -cephalosporansäure-Natriumsalz des« Formel

OH-OCO „ 3 \ H

CH-CO-S CH₃OCO

COONa

Die Substanz ist nach Dünnschichtchromatogramm einheitlich; System I: R_f » 0,33* System II: R_f « 0,63.

* Beispiel 2:

Eine Lösung von 530 mg Malonsäuremonoäthylester (4 in Mol) und 0,28 ml Triethylamin (2 ra Mol) in 1 ml absolutem Methylenohlorid wird bei -15° mit 0,_t23 ml Trichloressig- ,_ säurechlorid (2 m Mol) in 1 ml absolutem Methylenohlorid versetzt und anschliessend 20 Minuten bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen.

Dann wird eine kalte Lösung von 272 rag 7-i.mlnoce-

00-98127 17 99

' ORIGINAL

phalosporansäure ( 1 mMol) und 0,28 ml Triäthylamin (2 mMol) in 1 ml absolutem Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten
bei -15° gerührt.

Man rührt das Reaktionsgemisch zu 2 ml 10 tigern
wässrigem Natriumdihydrogenphosphat-Puffer, der mit 10 tigern wässrigen pinatriumhydrogenphosphat-Puffer auf pH = 6,5 eingestellt worden war, wobei das pH'auf 3,8 fällt.

Man stellt mit 4-n. Natronlauge auf pH 5*5 und
trennt die organische Phase ab, trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dampft ein. Der. Eindampf—
rückstand enthält das Natriumsalz der Aethoxycarbonyl-acet ylamino-cephalosporansäure der Formel

!H₂OCCH-

das durch Unfällen aus Aceton und Kristallisation aus Essigester gereinigt wird.

Die neue Verbindung ist wie folgt charakterisiert:

gut löslich in Wasser, Formamid, Methanol;
schwer löslich in Benzol, Aether.

U.V.-Spektrum (in Methanol) λ _max « 203 «μ (E =9000), 235 πιμ (£ * 5800) und 264 ηιμ (£ = 6000).

009812/1799

I.R.-Spektrum (Nujol): 2,87; 3,03; 3,O6; 3,25 (Schulter); 5,60;'.' 5,74; 5,91; 6,20; 6,45; 7,01; 7,38; 7,45; 7,55; 7,75; 8,02; 8,21; 8,33; 8,48; 8,57; 8,95; 9,^4; 9,70; 9,80; 10,02; 10,30; 10,45; 11,15; 11,62; 11,95; 12,36; 12,65; 13,06; 13,45 μ; Im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel:

Im System n-Butanol/Pyridin/Esslgsäure/Wasser (42 Vol.Teile:

24 Vol.Teile: 4 Vol. Teile: 30 Vol.Teile) angefärbt mit Jod-Dampf oder nach Reindel-Hoppe (Nature I88 310 - 11 (i960)) ist der Rf-Wert =0,32.

Im System Essigester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser (4S Vol.Teile: 21 Vol.Teile: 21 Vol.Teile: 6 Vol.Teile: 10 VolvTeile) wie oben angefärbt, ist der Rf-Wert = 0,35.

Im System n-Butanol/Pyridin/Essigööure/Wasser (34 Vol.Teile:

24 Vol.Teile: 12 Vol.Teile: 30 Vol.Teile) wie oben angefärbt, ist der Rf-Wert «0,52.

Beispiel 3 :

Eine Lösung von 4,72 g Malonsäuremonomethylester (40 mMol) und 2,8ml Triethylamin (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird bei -15° mit 2,3 ml Trichloressigsäureanhydrid (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt und anschliessend bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Dann wird eine kalte Lösung von 2,72 g (10 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure (10 mMol) und 2,8 ml

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6AD ORIGINAL

Tr.läthylamln (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten bei -15° gerührt.

Man rührt das Reaktionsgemisch zu 20 ml 10 #igem wässrigen Ka33umdihydrogenphosphat^vpuffer,, der mit 10 J&Lgern wässriger* Dikallumhydrogenphosphatpuffer auf pH = 6,5 eingestellt worden war, wobei das pH auf 2,8 fällt.

Das Methylenchlorid wird am Vakuum bei 30° abgedampft und die zurückbleibende wässrige Phase wird bei 0° zuerst mit 100 ml Essigester überschichtet, dann mit 4-n. Salzsäure auf pH = 2 gebracht. Nach Abtrennen der Phasen wird die wässrige Schicht noch 2 mal mit je 50 ml Essigester nachgewaschen und die vereinigten organischen Schichten werden nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingeengt.

Der ölige Eindampfrückstand wird in 20 ml Essigester gelöst und durch eine Säule (d = 34 mm, h = 120-mm) von 50 g Kieselgel filtriert. Die Säule wird mit 300 ml Essigester nachgewaschen und der Essigester im Vakuum abgedampft. Die Methoxycarbonyl-acetylamino-cephalosporansäure der Formel

0 0

Β H H CH₃O-O-CH₂-C-*

009812/1799

COOH

kristallisiert aus und wird aus Methylenchlorid umkristallisiert.

U.V.-Spektrum (in. .Eeinsprit) λ = 203 ιημ (£, = 11'40O) und

261 πιμ (6 « 8'30O).

Im Dünnschichtchi'omatog^amm auf Silikagel im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30), angefärbt mit Jod-Dampf, ist der Rf-Wert = 0,24, im System Essigester-n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:21:21:6ü.O) 0,42, im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (34:24:12:30) 0,46.

009812/1733

BAD OR(GfNAL

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet« dass man Verbindungen der Formel

0 I

R,-OC 8

R₂ CH-CO-HH-CH CH CH₂

COR₄

worin R₁ für einen niederen Alkyl- und R₂ für Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyoarbonylrast riehen und R, eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome duroh Schwefel ersetzt sein können, eine quaternär« Aminogruppen und R^ eine Hydroxylgruppe ist,- und ihre gegebenenfalls inneren Salze herstellt, indem man Verbindungen der Formel II

S IH₀-CH-CH CH₀

-²III²

0 ■ 0-UB₂-B₃ II

0 0

COR. 009812/1799

ORIGINAL

worin R- und Rh die oben genannte Bedeutung haben, in an / ' .-'■*,· sich bekannter Weise am 7-Aminoßtioketoff duroh die Gruppe . f

\ ι

OH—O-

worin R. und R₂ die oben genannte Bedeutung haben, aoyliert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R, für eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgrup- ^w . pe, in der Sauerstoffatome duroh Schwefelatome ersetzt sein können, steht, diese Grupp'e in an sich bekannter Weise durch die Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome duroh Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe er-

ir .

setzt und gegebenenfalls, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre Netall- wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit organischen Basen überführt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bildet. ·

2. Verfahren nach Anepruoh 1, daduroh gekennzeichnet, dass die Acylierung mittels des gemischten Anhydride auf Trichloressigsäure und einer Essigsäure der Formel ■

K R₂ OHrOOH

009812/1799

BADORiGINAL

η -

worin R₁ für einen niederen Alkyl- und R₂ für Wasserstoff und einen niederen Alkoxycarbonylrest stehen, vorgenommen wird. .

3· Verfahren nach Anspruoh'l« dadurch gekennzeichnet, dase man Verbindungen der Formel I, worin R, für Niederalkyl und R₂ für Wasserstoff steht, herstellt«

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3« dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, für die Aoetoxygruppe und R₂, für die Hydroxylgruppe stehen. .

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3« dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R₅ und R₂-Je für die Hydroxylgruppe stehen.

6. · Verfahren nach den Ansprüchen 1-3« dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R, eine Pyridiniogruppe und R^ ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist, herstellt.

7. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R₂J eine Hydroxylgruppe und R₅ eine Carbamoyloxygruppe der

003812/1799

-0-CO-KH-R₁- i

ist, worin R₁. ein aliphatischen aromatischer, araliphatischer oder heterooyclisoher Rest 1st, herstellt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel X, in denen R·. eine Hydroxylgruppe und R, eine Niederallcyl-carbamoyloxy-

gruppe ist, herstellt.

9« Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 und 7$ dadurch gekennzeichnet/ dass man Verbindungen der Formel I, in denen R₂. eine Hydroxylgruppe und R, eine Carbamoyloxygruppe der Formel

-0-CO-NH-R₁.

ist, worin R₅ ein durch ein oder mehrere Niederalkoxygrup~ pen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.

10* Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen

009812/17 99 BAO original

R₁₁ eine Hydroxylgruppe und R, eine Carbamoyloxygruppe der, Formel

.0-CO-NH-R₅

1st« worin R₅ ein duroh ein oder mehrere Chloratome substituierter Nlederalkylrest 1st« herstellt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 oder 10« dadurch gekennzeichnet» dass nan Verbindungen der Formel I₄ in denen Rjj eine Hydroxylgruppe und R, eine ß-Chlorttthylearbamoyloxygruppe 1st« herstellt.

12« Verfahren nach den Ansprüchen 1-4« dadurch gekennzeichnet, dass man Aethoxyearbonylacetylamlno-oephaloeporaneäure herstellt.

13· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man Di-(uethoxyoarbonyl)-acetylamino- *oephalosporansKure herstellt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3« dadurch gekennzeichnet« dass man O-Deaacetyl-7-tethoxyoarbonyl-aoetylamino-oephalosporansKure herstellt.

009812/17 99

15* Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder IJL, dadurch,.

''-·'■/.* gekennzeichnet« dass man O-Desacetyl-O-da-chloräthylcarbamoyl)- ·.'

. · .t ' T-methoxycarbonylacetylaaino-cephalosporanaKure herstellt.

l6. Verbindungen der Formel X .

R₁-OO ."■■.' S

Rg ^-0H-CO-MH- OH CHg

COR₄

worin R₁ für einen niederen Alkyl- und R_g für Wasserstofff- oder einen niederen Alkoxyoarbonylrest stehen und R, eine freie oder durch eine Carlx^säure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-eubetituUrte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffstoae durch Sohwefel ersetzt sein

können, eine quateroKre Aminogruppen und Rj₁ eine Hydroxylgruppe ist, und ihre gegebenenfalls Inneren Salze«

\ ■

• ■ ■

17* Verbindungen der Formel I .

009812/1799

• \

IL-OO S

ρ OH-OO-NH-CH—^-CH CH₀

² ι ι ι²

0 H Ο—0H.-R

Y ²

COR.

worin R, für einen niederen Alkyl- und Rg- für Wasserstoff- oder einen niederen Alkoxycarbonylrest stehen und worin R, eine ä

Hydroxylgruppej eine Aoetoxygruppe, eine gegebenenfalls N-

substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch

Schwefel ersetzt sein können oder eine quaternSre Aminogruppen

und R₂J eine Hydroxylgruppe ist, und ihre gegebenenfalls inneren Salze.

18. Verbindungen der Formel I

OH-CO-NH-OH CH OHg

σ—oh.

00R₄

worin R. für einen niederen Alkyl.« R₂ für Wasserstoff- oder einen niederen Alkoxyoarbonylrest stehen und R, eine Hydroxylgruppe, eine Aoetoxygruppe_f eine gegebenenfalls N-substituierte Garb·-

I t

P09812/1799

moyloxygruppe, in der Sauerstoff atome durch Schwefel ersetst sein können, oder eine quaternär* Aminogruppen und R^ eint Hydroxylgruppe ist, und ihre gegebenenfalls inneren Salze.

19. Verbindungen 1er Formel I

u ··■·■.

• R₁-OO S - · *

ρ GH-GO-HH-CH OH CH₀

2 . j j j 2

HCCHR I

0H^
⁰Y

COR₄

worin R₁ für Niederalkyl, R₂ für Wasserstoff- oder niederen Alkoxyoarbonylrest, R, für eine Pyridiniogruppe und R^ für ein negativ geladenes Sauerstoffatom stehen·

20. .Verbindungen der Formel I

R₀-OH-CO-HH-CS K3H CH-

² III²

-.0 —Η

worin R₁ für Niederalkyl, Rg' für Wasserstoff- oder einen niederen Alkoxycarbonylrest, R^ für eine Hydroxylgruppe und

009812/1799 <

Rj für eine Carbamoylgruppe der Formel

.0-CO-MH-R- ,

«forin R. ein durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder

' Halogenatos» substituierter Niederalkylrest ist« stehen» und

, . IhTf Selie.

' 21« Verbindungen der Porael Z -

i. .;■ »

V O . '

-0H

0 ff (

ο' γ

worin R, iur Nlederalkyl-, R₂ für Wasserstoff- oder einen niederen Allcoxyoarbonylreit, R^ für eine Hydroxylgruppe und R, für «ine duroh ein oder aehrere Chloratone substituierte Miederalkylcart)a»oyloxygruppe stehen, und ihre Saite.

22. Verbindungen der lorael I

• 4.

009812/1799

H_n-OO S

% —ÖK-CCHSH-GH-——OH CH

COH₄

worin R₁ für Niederaikyl», R_g für Wasserstoff- oder einen niederen Alkoxycarbonylreet, R₁^ für eine Hydroxylgruppe und H^ für eine Niederalkylcarbamoyloxygruppe stehen, und ihre Salze.

23· Verbindungen der Formel X

IL-OC S

J-S /S

j»—»-^H^O-KH^Ceg OK Z ι ι ι 2

0'

! I I

ο-—-ir C

' Y

COH₄

worin R^ für Niederalkyl-, R^ für Wasserstoff- oder einen niederen Alkoxycarbonylreet, R₄ für eine Hydroxylgruppe und R, für eine ß-Chloräthylo*rbamoyloxygruppe stehen, und ihre Salze.

24« Methoxycarbonylacetylamino-ccphÄlosporaneäure und ihre Salze,

009812/1799 .^Λ ^? ORIGINAL

25. O-Desacetyl^-methoxycarbonyl-aeetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

2β♦ 0-Desacetyl-O-(ß-chloräthylcarbamoyl)-7-methoxycarbonyl-acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

27. O-Desacetyl-0-(/a-chloräthylcarbamoyl )-7-aethoxycarbonyl-acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

28. 7-Di-(methoxycarbonyl)-acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze·

29· 0-Desacetyl-O-(ß-chloräthylcarbamoyl)-7-di-(raethoxycarbonyl)-acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

7- (Ae und ihre Salze.

51. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cephalosporansäurederivate gemäss den Ansprüchen 16-30 oder therapeutisch verwendbare/ gegebenenfalls innere Salze davon.

32. Die in den Beispielen gezeigten neuen Verbindungen.

33. Tierfutter- oder Zusatzmittel enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 16-30 gezeigten Art.

0 0 9 812/1799 _0RlGlNAL,