DE2165462C2

DE2165462C2 - Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2165462C2
Application number: DE19712165462
Authority: DE
Inventors: Yasuko Toyonaka Osaka Eda; Toyozo Katsura; Toshiaki Takarazuka Hyogo Komatsu; Shigeru Ibaragi Osaka Okano; Kozo Takarazuka Hyogo Shimago; Yasushi Minoo Hyogo Taira; Hisao Toyonaka Osaka Tobiki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-12-29
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1984-12-13
Also published as: DE2165462A1

Description

Die Erfindung betrifft Penicilline geniUU Anspruch 1. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren /ur Herstellung der vorgenannten Penicilline sowie Arzneimittel, die ein Penicillin nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die Penicilline der Erfindung weisen ein breites antimikroblsches Spektrum auf und sind gegen gram-positive und gram-negative Bakterien clnscnlleßlich Pseudomonas in hohem MaIk aktiv. Im Vergleich zu Ampicillin weisen die Penicilline der Erfindung z.T. eine überlegene in-vltro-Henimwlrkung gegenüber E. coil und Proteus mirabilis auf.

In der allgemeinen Formel 1 kann eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, lsopropyl- oder Butylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Melhoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, eine mono-Ci-CVAlkylamlnogruppe, eine Mcthylamlno-, Äthylamlno- oder Propylamlnogruppe, eine DMCi-CO-alkylamlnogruppc, eine Dimethylamino-, Diathylamino- oder Methyläthylaminogruppe sein.

Das Penicillin (I) kann erllndungsgcmaß hcrgcstclll werden. Indem man o-Aminopcnlcillinsäure oder ihre Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II), In der A, Y, R und Z wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind, oder mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure (II) umsetzt. is

Eines der Ausgangsmaterialien für das Verfahren der Erfindung Ist ^-Aminopenicillansäure oder ihr Ester. Der Ester muß dabei nach Beendigung der Amldlcrung die Carbonsäure bei der Hydrierung oder Hydrolyse sowie bei sämtlichen anderen geeigneten chemischen Verfuhren zurückblldcn können. Spezifische Beispiele für den Ester sind Trlalkylsilyl-, Trlchlorälhyl-, niederes Alkanoyloxy-mcthyl- oder Phenacyl-Ester.

Ein anderes Ausgangsmaterial ist die Carbonsaure (II) oder ein reaktives Derivat derselben. Beispiele für reak- 2« tive Derivate der Carbonsäure (H) sind Saurehalogcnlde, Saureazide, Süurcanhydrldc, gemischte Saureanhydride, aktive Ester, z. B. p-Nltrophenylester, N-Hydroxysucclnlmld-ester, aktive Thioester, aktive Thlosäurcanhydride, aktive Amide, /.. B. Imidazolamld oder Triazolamld.

Die Carbonsäure (II) oder ihr Ester kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Aminosäure der allgemeinen Formel (III)

H₂N-CH-COOH (»Ο

In der Z wie Im Anspruch 2 definiert Ist, oder deren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) nach Anspruch 2 oder ein reaktives Derivat derselben In einem geeigneten Lösungsmittel, /. B. Methanol, Äthanol, Mclhylenchlorld, Chloroform, Dloxan, Aceton, Dimethylformamid, In Anwesenheit einer basischen Substanz, z. B. Pyrldln, Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 C umsetzt, wobei sich, falls erforderlich, eine Hydrolyse anschließt. ^is

Die Reaktion zwischen der 6-Aminopenicillansäure (I) oder Ihren Estern und der Carbonsäure (II) bzw. ihrem reaktiven Derivat wird gewohnlich In einem Inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Mcthylenchlorld, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dloxan, Acetonitril, Dimethylformamid, oder In einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, oder deren Mischungen. Das inerte Lösungsmittel kann gelegentlich Wasser enthalten. Die Reaktionsicmperaiur beträgt normalerweise zwischen etwa -50 und 8O⁰C. Die Durchführung der Reaktion unter Eiskühlung ist dabei von Vorteil.

Falls die Carbonsäure (II), In der Y Wasserstoff 1st, der Amldlerung In der Reaktionsform mit Alkanoylhalogenld oder Alkoxycarbonylhalogenld unterworfen wird, wird eine einmolare Menge der Carbonsäure zunächst mit mindestens ctncr zwclmolaren Menge des Acylicrungsmlttcls In Gegenwart von mindestens einer zweimolaren Menge einer basischen Substanz umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mil (^Aminopenicillansäure oder Ihrem Ester zur Reaktion gebracht, wobei das Penicillin (I) erhalten wird. In dem Y Ci-C₄-Alkanoyl oder Ci-Ci-Alkoxycarbonyl bedeutet. Die Hydrolyse der letzteren Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Base, Insbesondere mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalicarbonat, /.. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, liefert das entsprechende Penicillin (1), In dem Y Wasserstoff Ist.

Das Penicillin (I) kann auch durch Reaktion einer Acetamldo-Pcnicillansäure der allgemeinen lormcl (V) sn nach Anspruch 3 oder eines Esters, derselben mit der Carbonsäure (IV) oder einem reaktiven Derivat derselben erhalten werden. Der Ester muß dabei bei der Hydrierung oder Hydrolyse oder bei jedem anderen geeigneten chemischen Verfahren nach Beendigung der Amldlcrung die Carbonsäure zurückbildcn können. Spezifische Beispiele für den Ester sind /.. B. der Trlalkylsilyl-, Trlchloräthyl-, niederes Alkanoyloxy-methyl- und Phenacylester. ^5S

Beispiele für das reaktive Derivat der Carbonsäure (IV) sind Saurehalogcnlde, Säurcazlde, Säureanhydride, gemischte Saureanhydride, reaktive Ester, z. B. p-Nlirophcnylester, N-Ilydroxysuccinimid-Estcr, reaktive Thioester, reaktive Thlosäureanhydrlde, reaktive Amide, z. B. Imidazolamld oder Triazolamld.

Die Reaktion zwischen der Aceiamldo-Pcnlclllansäurc (V) oder Ihrem Ester und der Carbonsäure (IV) oder einem reaktiven Derivat derselben wird gewöhnlich In der oben beschriebenen Welse in einem Inerten Lösungs- «' mittel durchgeführt. Die Reakllonslemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa 50 bis 80 C, wobei die Durchführung unter F.lskühlung begünstigt Ist.

Falls die Carbonsäure (IV), In der Y Wasserstoff lsi, In der Reaktlonsform mit Alkiinoylhalogcnid oder Alkoxycarbonylhalogenld der Amldicrung unterworfen wird, wird zunächst eine einmolare Menge der Carbonsäure mit mindestens einer zwclmolaren Menge ties Acyllerungsmiitcls In Gegenwart von mlndeslens einer <* zwclmolaren Menge einer Base durchgeführt. Das erhaltene Produkt wird dann mit der substituierten Penicillansäure (V) oder Ihrem Ester umgesetzt, wobei das IVnIcIIIIn (I), In dem Y CrCVAIkanoyl oder Ci-CVAlkoxycarbonyl Ist, erhallen wird. I)Ic Hydrolyse der lct/leren Verbindung mit einer organischen oder anorganischen

Base, Insbesondere mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, liefert das entsprechende Penicillin (1). in dem Y Wasserstoff ist.

Falls die Carbonsaure (IV), in der Y Wasserstoff Ist, In der Rcakllonsform mit Phosgen, Thionylchlorid oder Phosphortrichiorld der Amidicrung unterworfen wird, wird eine cinmolarc Menge der Carbonsäure zunächst mit einer einmolaren Menge des Reagenz In Gegenwart von mindestens einer zwclmolarcn Menge einer Base umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird dann mit der AcclamUJo-Penlclllansäure (V) oder Ihrem Ester zur Reaktion gebracht, wobei das Penicillin Ü) entsteht, in dem Y Wasserstoff Ist.

Weiterhin kann das Penicillin (I), In dem der Ring A mit Amino- oder Ci-C^-Alkyl-amlno-Gruprten substituiert ist, aus der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, welche Gruppen trägt, die in die Amino- oder

ίο Ci-C₄-Alkyl-amlno-Gruppen des Ringes A überführt werden können. Beispiele für Gruppen, die In Amino- oder Ci-C₄-Amino-Gruppen überführt werden können, sind Nitro-, geschützte Amino- und geschützte Ci-C.4-Alkylamino-Gruppen. Die Schutzgruppe bei den geschützten Amino- und geschützten Ci-C₄-Alkylamlno-Gruppen kann eine üblicherweise In der Pcptld-Synlhcsc verwendete sein. Wenn der Substltucnt eine Nltro-Gruppe ist, kann er mit Hilfe eines üblichen Hydrlcrungsvcrfahrcns In Anwesenheit oder Abwesenheit eines beliebigen geeigneten Katalysators in eine Amlno-Gruppe überführt werden. Wenn der Substltucnt eine geschützte Amino- oder geschützte nicdrig-Alkyl-amino-Gruppe Ist, wird normalerweise Hydrierung oder Hydrolyse angewendet. In jedem Fall ist es jedoch erforderlich, dall milde Reaktionsbedingungen angewendet werden, um die Öffnung des /J-Lactamringes im Pcnicllllnkern zu verhindern.

Das so hergestellte Penicillin (I) *;ann In der üblichen Weise in ein beliebiges nicht toxisches Salz überführt

2" werden.

Wie vorstehend ausgeführt, sind die Penicilline (1) und die nicht toxischen Salze derselben nach der Erfindung nützlich als antimlkroblschc Mittel gegen verschiedene gram-posltlve und gram-negative Bakterien einschließlich Pseudomonas und können in der gleichen Welse wie bekannte antlmikrobischc Mittel, z. B. Ampicillin, verwendet werden.

Bevorzugte Ausführungslbrmcn der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen.

Beispiel I D-(-)-*-(4-Äthoxycarbonyloxychinolln-3-yl-carboxamido)-benzylpcnleillin:

(I) D-(-)-7-i4-IIydroxychlnolln-3-yl-carboxanildo)-phcnylesslgsäure:

Zu 2,5 g 4-Hydroxychinolln-3-carbonsäurc werden 50 ml Melhylcnchlorld gegeben. Dazu werden unter Kühlen 1,4 g einer 29,6".iigcn Phosgen-Mclhylcnchlorld-l.osung zugegeben. Nach dem Zutropfen von 2,7 g

•^1S Triäthylamln bei -20 bis -25" C" werden zu der erhaltenen Mischung 2,86 g D-(--)-dr-Phcnylglycln-älhylestcrhydrochlorid und 1,4 g Triiilhylamln gegeben. Anschließend wird 1 Stunde lang bei -15 bis -20⁰C weilergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt. Das Rühren wird I Stunde lang bei 40" C fortgesetzt. Die wäßrige Phase wird dann mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt, wobei grobe Kristalle ausfallen. Bei Umkrislalllsatlon der groben

■»o Kristalle aus Dioxan werden 1,1g D-(-)-z-(4-Hydroxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-phcnylesslg.säure erhalten. Fp. 195° C.

(2) D-(-)-7-(4-Alhoxycarbonyloxychlnolln-3-yl-carr>oxamldo)-bcn/.ylpcnlell!ln:

⁴S 1 g des In (1) erhaltenen Phcnylcsslgsaurederlvals wird mit 0,63 g Triäthylamln und 30 ml Mcthylenchlorld vermischt. Dazu werden bei -10'C 0,70 g Chlorkohlensäureäihylcstcr gegeben. Dann wird bei der gleichen Temperatur wie oben 30 Minuten lang wcltcrgcrührl. Anschließend werden 0,985 g 6-Amlnopcniclllansäurc-Triäthylamin-Salz bei - 10 C /u der erhaltenen Mischung zugegeben. Danach wird 3 Stunden bei der gleichen Temperatur wie oben wcllergcrührt. Line verdünnte wäßrige Natrlumcarbonat-Lösung wird zu der Reaktlonsml-

-^s« schung gegeben, und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit I n-Salzsäurc auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit 50 ml Ksslgsäurcäthylesler extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25" C unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther unikrlslalllslerl, wobei 1,3 g D-(-)-^-(4-Äthoxycarbonybxychlnolln-3-ylcarhoxamldo)-ben/yl|icniclllln erhalten werden. Fp. 156,6 bis 158,5" C (Zcrs.).

Beispiel 2 D-(-)-j;-(4-Äthoxycarbonyloxychlnolln-3-yl-earb()xamldo)-bcnzylpcnlcHlln:

^Wl Zu einer Mischung von 1.88 g 4-llydroxychlnolin-3-carbon.süurc, 50 ml Dioxan, 10 ml Aceton und 2.02 g Trläthylamin werden 2,16 g Chlorkohlensäureäthylcster unter Kühlung tropfenweise zugegeben. Nach 30mlnutlgcm Rühren werden zu der erhaltenen Mischung 4,50 g (D-( l-jr-Amlnoben/ylpcnlclllln-TrlUlhylamln-Sal/ gegeben und das Rühren I Stunde lang l'origesci/t. Dann wird /u der Rcaktlonsmischung eine verdünnte wäßrige Natrlumblcarbonai-Lösung gegeben, und das Rcakllonsgcmlsch wird mit Äthylacciat ausgeschüttelt. Die

⁶^ wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf pll 2 angesäuert. Der Niederschlag wird mit Äthylacclat extrahiert. Der Lxtraki wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25 C konzentriert. Die abgetrennten Krislalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 4,70 g D-( )- 7-(4-Athoxycarhonyloxychinolin-3-yl-carb(>xamldo)-bcni'ylpcnlclllin erhalten

werden. Die durch Jodoinciric bestimmte Reinheit betrug XK,5"„.

UeIspiel 3
D-(-)-jr-<4-llydroxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-ben/ylpcnlclllin:

1,18 g D-(-)-jr-(4-Äthoxycarbonyloxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-ben?.ylpenlcllIln werden In einer wäßrigen Natrlumcarbonat-Lösung unter Kühlung gelöst und I Stunde lang gerührt. Nach dem Ansilucrn auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure wird der Niederschlag mit Äihylacetat extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25" C konzentriert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,95g D-(-)-z-(4-llydroxyehlnolin-3-yl-earboxamldo)-benzylnenlclllln erhalten werden. Die durch Jodometrle bestimmte Reinheil betrug 90,3".,.

B c I s ρ I c I 4

D-{-)-^7-McihyM-hydroxy-l,8-naphihyridln-3-yi-carijosamldo)-bcn£ylpcnlclllln-Kallumsalz:

Zu 2 g D-i-J-jr-^-McthyM-hydroxy-l.S-naphlhyrldinO-yl-carboxamidoHjhenyle.ssigsäurc werden 50 ml Methylenchlorid und 1,2 g Trläihylamln gegeben und dazu 1,35 g C'hlorkohlensäureüthylester bei 0 bis 5° C tropfenweise zugefügt. Das hler verwendete Phenylessigsäuredertvai hat einen Fp. von 275' C (Zers.) und wird In der gleichen Welse wie In Beispiel 1(1) beschrieben aus 7-Meihyl-4-hydroxy-l,8-naphthyrldln-3-yl-carbonsäurc [Fp. 288° C (Zers.)] hergestellt. Nach 30 Minuten langem Rühren der obigen Mischung werden 1.9 g 6-Aminopenlcillansäure-Triäthylamin-Salz zugegeben, und das Rühren wird bei der gleichen Temperatur wie oben 3 Stunden lang fortgesetzt.

Die Reaktionsmischung wird mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonat-I.ösung geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Salzsäure unter Kühlung auf pH 2 eingestellt und mit Hsslgsüureälhylester extrahiert. Das F.xlrakl wird mit Wasser gewaschen und über wasserlrclcm Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird eine 50%igc n-Butanol-Lösung von Kalium-2-üthylhexanoai zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, Es werden 2g D-(-)-7-<7-Mcthy!-4-hydroxy-l,8-naphlhyrldln-3-yl-carboxamldo)-bcnzylpcnlclllln-Kallumsalz erhalten. Ip. 222 bis 224 C (Zers). Die durch Jn Jodomelrie bestimmte Reinheit betrug 85v

Beispiel 5
D-(-)-j-(7-Mcthyl-4-athoxycarbonyloxy-l,8-naphthyridln-3-yl-carboxamldo)-ben/ylpenicillln: .'5

Zu einer Mischung von 0,41g 4-!lydroxy-7-mclhyl-l,8-naphlhyrldin-3-yl-earbons!lurc. 45 ml Dioxan, 10ml Aceton und 0,41 g Trläthylamln werden 0,44 g Chloramelscnsäurcäthylester unter Kühlung tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren werden dazu 0,90g (D-(-)-;r-Amlnobenzylpenleillln-Trläthylamin-Salz gegeben, und die erhaltene Mischung wird I Stunde lang weltergcrührt. Das Reakiionsgcmisch wird mit einer -»o verdünnten wäßrigen Natrlumblcarbonat-Lösung vermischt und mit Esslgsüureathylestcr geschüttelt. Die Wasserschicht wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und der Niederschlag mit Lsslgsäureäthylcster extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25° C konzentriert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,85 g D-(-)-7-(7-Methyl-4-älhoxycarbonyloxy-l,8-naphthyridln-3-yl-carboxamldo)-benzyipeniclllln erhalten werden.

Beispiel 6
D-(- )-jr-(4-Pivaloyloxychinolln-3-yl-carboxamido)-bcnzylpcniciIlin:

Zu einer Mischung von i,ög D-(-)-jr-(4-iiyüroxychinoiin-3-yi-carboxamido)-phenyiessigsiiure (Fp. 195⁰C). 30 ml Methylenchlorid und 0,63 g Triäthylamln werden 0,85 g Plvaloylchlorid bei 0 bis 5 C tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten lungern Rühren werden dazu 1,0 g O-Amlnopeniclllansilure-Triülhylaminsalz gegeben und die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur wie oben 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 1,05 g Kristalle von D-(-)-*-(4-Pivaloyloxychlnolln-3-yI-carboxamIdo)-bcnzylpenicillin erhalten, die gereinigt werden, indem man sie in einer kleinen Menge Äthylacetai löst und dazu Äther gibt, so daß Kristalle ausfallen. Die durch Jodometrie bestimmte Reinheit betrug 89,5Si.

Beispiele 7 bis 33

Mittels des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Penicilline (I) erhalten. Die Verbindungen Nr. 14 bis Nr. 32 sind nachgercicht.

Nummer Formel

Reinheit

25

10

OH

(CHj)₂N

CONH — CH —CONH

COOH

OH

CH₃

CONH—CH — CONH-_Γ—/

Y¹CH,

OCOOC₂Hs CONH—CH-CONH

" ^COOH

CH₃O

OCOOC₂H₅

CH₃

CONH —CH-CONH—τ f V-CH₃

J-N 1

* ^XCOOH

11

OH

CH₃O

S ^CH> CONH —CH-CONH—j / Y-CH₃

J-N 1

S \COOH

12

OH

CH₃O

CONH —CH-CONH

-N-

CH₃

COOH

13

OH

CH₃CONH

S
CONH —CH-CONH—ι / N^

ⁿ—k

COOH

Nummer Formel

Reinheit

OH

CONH —CH-CONH TU^CH'

J-"—\

85%

COOK

OH

CH₃O

— CH- CONH- S\ J-N-

OH

HO

CONH — CH- CONH

CH,

^COOK

CH₃

85%

COOH

OH

CH₃CONH CH₁

CONH — CH-CONH

COOK

CH₃

OH COOK

CH₃

CONH —CH-CONH-/ VCH.

CH₃

N L

* \cook

OH

/^NV^/\

CH₃

CONH —CH-CONH

COOK

78%

82%

85,5%

81%

82,5%

Nummer Formel

21

22

" 23

24

25

26

27 Reinheit

CH₃NH

CONH-CH-CONH

CH₃ ^-C H₃

COOK

OH

X-C₁H₁NH

CH₃

CONK — CH — CON H -

-N-

COOK

OH

(C₂Hj)₂N

CH₃

CONH — CH- CONH—, / V¹CH₃

N v.

^COOK

V"

OH

(CHj)₂N

«NsA r CH₃

CONH — CH-CONH

COOH

OH CH₃

CONH —CH-CONH

OH

H₂N

_s CH₃
CONH —CH-CONH—ι ( ^CH₃

χ JL

ι L

COOH

OH

C₂H₅NH

/;^NNv/V_cONH —CH-CONH—j / N^CHj

" ^COOK

Nummer Formel

OH

(/1-C₄Hs)₂N

CONH — CH-CONH-1 /

OH

N^jfS— CONH — CH- CONH—, / N^

KXJ a J-"—\ \J

CONH — CH-CONH

COOK

Reinheit

86,9%

84%

IU

IS

30

CH₃

CONH — CH- CONH—, (

J-"

89.1%

COOK

.15

4(1

CH₃O

CONH —CH-CONH

CH₃

COOK

84,3%

45

50

OC₂Hs

CONH — CH- CONH—, S

CH₃ CH₃

55

95%

Nummer

Formel

Reinheit

OCH,

34

87%

S ^CHj
— CH-CONH-, / N^CH₃

N 1

^XC00H V

Die Herstellung der Penicilline (I) wird durch Iilcmenlaranalyse, Analyse der Reinheit durch Jodometrle, IR-Spektra und dgl. belegt. Besonders wirkungsvoll ist hier die NMR-Analyse. So werden die Protonen Ha und Hb der zwei Amidbindungen, die aus der Folgenden Struktur für die Penicilline (I) ersichtlich sind, in charakteristischer Weise in Abhängigkeit von der Natur des Subsiltucntcn Y verschoben.

O —Y

COOH

Bei der Messung an einem Gerat »Varlan T-60« In Dlmclhylsulfoxld-d,, werden die Protonen Ha und Hb auf 540 bis 5701b. verschoben, wenn Y eine Alkyl-Gruppc lsi. Wenn Y eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe Ist, werden Ha und Hb auf 630 bis 640 II/. bzw. 540 bis 570 Ur verschoben. Wenn Y Wasserstoff Ist, werden Ha und Hb auf 650 bis 680 U/ bzw. 540 bis 570 II/ verschoben.

Tabelle 1

Minimale Inhibitionskonzentrationen der Penicilline (I) gegenüber pathogenen Mikroorganismen (In vitro)

	MIC(ug/ml)	Eschcrlchla	Proteus	Klcbslelhi	Pseudomonas
Beispiel	Staphylococcus	coll NIIU	mlrabllls	pneumonlae (»02	acruglnosa 104
Nr.	aurcus 209 P	6,25	1.56	_	3,13
I	0.2	6.25	3,13	1,56	6,25
3	0.2	12.5	6.25	-	6,25
4	0,78	12.5	6.25	3,13	12,5
5	(),7X	6,25	1,56	-	3,13
6	0,1	6,25	3,13	_	3,13
7	0,1	3.13	1,56	0,39	3,13
8	0.2	6,25	3.13	0,39	3,13
9	0,2	3,13	1.56	0,39	3,13
10	0,2	6.25	1.56	0,78	6,25
11	0,39	6,25	1.56	0.78	6,25
12	0,39	12.5	3,13	3,13	12,5
13	0.78	1.56	3,13	6,25	3,13
14	0,78	1,56	1,56	3.13	3.13
15	0,78	1,56	3.13	3.13	3.13
16	1,56	3,13	6.25	3,13	6,25
17	0.78	1,56	1,56	3,13	3,13
18	0,78	3,13	3,13	3,13	6,25
19	1,56	3,13	3,13	6,25	3,13
20	1.56	1.56	6,25	3,13	3,13
21	0,78	1.56	3,13	3,13	3,13
22	1.56	0.78	1.56	0,78	3,13
23	0.78	1.56	1,56	1,56	6,25
24	0.78	1.56	3,13	3.13	6,25
25	0.7X	1.5(1	1,56	1,56	3,13
26	0.7X	3.13	6,25	6,25	6,25
27	0,78	3.13	3,13	3.13	3,13
2X	1.56	12.5	12.5	6.25	6,25
29	0.7X

Fortsetzung

	MIC ('ig/ml)	Eschcrichla	Proteus	Klcbslclla	Pseudomonas
Beispiel	Staphylococcus	coll NIHJ	mlrabllls	pneumonlae 602	aeruglnosa 104
Nr.	aureus 209 P	12,5	6,25	12.5	12.5
30	0,78	6,25	6,25	3,13	12,5
31	0,78	6,25	3,13	3,13	12.5
32	1,56	12,5	25	_	50
33	0,2	25	12,5	25	12,5
34	0,2	6,25	3,13	50	>200
Ampi	0,2
cillin		12,5	0,78	>200	50
Carbenl- 0,78
clMln				100
A				50
B

Beispiel 3	3000
Beispiel 8	3000
Beispiel U	4100
Carbenicillin	9200

A = D-or-(3-Äthoxychlnolln-4-yl-carboxanildo)-t>cnzylpenlcilllne aus Beispiel 8 der

US-PS 34 33 784 20

B = D-ar-iPyrldln^-yl-carboxamldo^benzylpenlclHlne aus Beispiel 10 der US-PS 34 33 784 Tabelle 2 Toxizitiltsverglcich (DL.,«; mg/kg. Maus; l.p. Verbindung Tuxlzlisi

30 35 40 45

55

6(1

Claims

Patentansprüche:

In der A einen anelllerten Benzolring darstellt oder zusammen mit dem Pyrldlnrlng einen Naphthyrldinrlng bildet, wobei jeder Ring A durch eine C₁-C₄-AIlCyI- oder d-C₄-Alkoxygruppe, eine Hydroxyl-, Amino-, Mono- (Ci-C<)-Alkylamlno- oder Dl-(C,-C₄)-Alkylamlnognjppe, eine Acetylamlnogruppe oder ein Chloratom substituiert sein kann, sowie R Wasserstoff oder eine Ci-C₄-Alkylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C₄-Alkyl-, Ci-C₄-Alkanoyl- oder C,-C₄-Alkosycarbonylgruppe und Z eine Phenyl- oder Thlenylgruppe bedeuten, sowie das A-(4-Plvaloyloxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-benzylpenlclllln und nichttoxische Salze derselben.
2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Amlnopenlcillansäure oder ein Ester derselben In an sich bekannter Welse mit einer Carbonsaure der allgemeinen Formel (H)

O —Y

CO —NH-CH-COOH

In der A, Y, R und Z wie oben definiert sind und Y auch einen Plvaloylrsst bedeuten kann, oder eine Acetamido-, Penlclllansäure der Formel (V)

H₂N-CH-CO-NH-I (

COOH

In der 7. wie oben definiert lsi, oder einen Ester derselben mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)

O —Y

COOH

in der Λ, Y und R wie oben definiert sind, oder einem reaktiven Derivat derselben umsetzt, oder ein Penicillin der allgemeinen Formel (Vl)

O —COY'

CO —NH-CH-CO —NH

COOH

In der Y' eine niedere Alkanoyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe 1st und A, R und Z wie oben definiert sind, zu einem Penicillin der allgemeinen Formel (I) mil Y = H hydrolysiert, oder ein Penicillin der allgemeinen Formel (I). In der der anclllerte Ring Λ eine Nitro-, geschützte Amlno- oder geschützte CY-Ci-Alkylamlnogruppe aufweist, zu einem Penicillin der allgemeinen Formel (I), In der der Ring Λ eine Amino- oder Mono-(C\ Cit-AlkyUinilnogruppc aufweist, reduziert oder hydrolysiert.
3. Arzneimittel, enthaltend ein Penicillin nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.