CH660594A5

CH660594A5 - Verfahren zur herstellung von natrium-cefuroxim.

Info

Publication number: CH660594A5
Application number: CH3671/84A
Authority: CH
Inventors: Herbert James White; David Thomas Eastlick; John Francis Oughton
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1984-07-27
Publication date: 1987-05-15
Also published as: FI80042C; AT386205B; DK164508C; KR910004301B1; DE3427859C2; FR2549836B1; JPS6075485A; AU3125584A; ES8601868A1; SE8403896D0; KR850001220A; FR2549836A1; NL8402371A; DK366784A; GB2145408B; SE8403896L; ES534694A0; BE900240A; DE3427859A1; GB8419201D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Antibiotika Herstellung. Insbesondere betrifft sie Verbesserungen bei einem Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim.

Cefuroxim, (6R,7R)-7- [Z-2-(Fur- 2-yl)-2- methoxyimi-noacetamido]- 3-carbamoyloxymethyl- ceph-3-em- 4-carbon-säure, wie sie im britischen Patent 1 453 049 beschrieben und beansprucht ist, ist ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, das durch hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird.

Cefuroxim kann in der Human- oder Veterinärmedizin als nicht-toxisches Derivat, d.h. eines, das bei der Dosierung, bei der es verabreicht wird, physiologisch annehmbar ist.

den wird dieses Natriumsalz im folgenden als Natrium-Cefu-roxim bezeichnet.

Im britischen Patent 2 043 070 ist ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, ausgehend von (6R,7R)-5 7-[Z-2-(Fur- 2-yl)-2- methoxyiminoacetamido]- 3-hydroxy-methylceph- 3-em-4- carbonsäure beschrieben, das die Reaktion dieser Verbindung mit Trichloracetylisocyanat und anschliessende Behandlung des Produkts mit einem Alkohol und einer Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat umfasst. 10 Während diese Reaktion eine Anzahl von Vorteilen gegenüber früher vorgeschlagenen Verfahren im Hinblick auf die kleine Anzahl von durchgeführten Stufen und der allgemeinen Einfachheit aufweist, besteht noch ein Bedürfnis, ein reineres Produkt herzustellen zu können und auch ein einfache-15 res und wirtschaftlicheres Verfahren, das dieses liefert.

Insbesondere erfordert das Verfahren gemäss britischem Patent 2 043 070 einen speziellen Schritt der Zugabe eines Alkohols zu dem Produkt in Anwesenheit einer Base zur Alkoholyse der Schutzgruppe. Dies schafft ein Mehrkompo-20 nentenorganisches Lösungsmittelsystem, aus dem das Natrium-Cefuroxim als Solvat auskristallisiert, gewöhnlich als Tetrahydrofuran-Solvat, und dieses Solvat muss getrocknet werden, um das Natrium-Cefuroxim zu erzeugen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Na-25 trium-Cefuroxim von höherem Reinheitsgrad gefunden, das viele der Komplikationen des bisherigen Verfahrens vermeidet. Das neue Verfahren ist tatsächlich in der Lage, ein Natrium-Cefuroxim in einem Reinheitsgrad zu liefern, der ausreichend hoch ist, dass es direkt als Ausgangsmaterial ver-30 wendet werden kann entweder bei der Herstellung von Natrium-Cefuroxim in einer Reinheit, die sehr gut geeignet als Einführungsmaterial zur Herstellung eines hochreinen sterilen Handelsprodukts ist, oder es kann als Ausgangsmaterial verwendet werden, aus dem andere wertvolle pharmazeuti-35 sehe Produkte in hoher Ausbeute und grosser Reinheit erzeugt werden können. Andere besonders wertvolle pharmazeutische Produkte, welche aus dem gemäss der Erfindung hergestellten Natrium-Cefuroxim hergestellt werden können, sind Cefuroxim-Ester, wie der 1-Acetoxyethylester von Cefu-40 roxim (Cefuroxim-Axetil). Dieser kann nicht leicht bei Verwendung des Produks gemäss britischem Patent 2 043 070 hergestellt werden.

Demgemäss wird ein Verfahren zur Herstellung von Na-45 trium-Cefuroxim in hoher Reinheit geschaffen, das umfasst die Reaktion der (6R,7R)- 7-[Z-2- (Fur-2-yl)- 2-methoxyimi-no- acetamido]- 3-hydroxymethylceph- 3-em-4-carbonsäure mit einem Halosulfonyl-isocyanat in einem Alkylacetat-Lö-sungsmittel, zweckmässig bei einer Temperatur von —25° bis so +25 °C, Hydrolyse des entstandenen Zwischenprodukts vorzugsweise in situ bei einer Temperatur zweckmässig von +10° bis 30 °C, Bildung des Natrium-Cefuroxim-Produktes durch Zugabe des Natriumsalzes einer schwachen Säure und Isolierung des Natriumcefuroxims in hoher Reinheit. 55 Das Alkylacetat-Lösungsmittel, in dem die Reaktion mit dem Halosulfonyl-isocyanat durchgeführt wird, ist wünschenswerterweise ein Niedrig- (z.B. Q 4-alkylacetat, z.B. Methyl- oder Ethylacetat. Das Halosulfonyl-isocyanat ist wünschenswerterweise Chlorsulfonyl-isocyanat.

Die Reaktion wird vorzugsweisevon etwa —15° bis verabreicht werden. Solche nicht-toxischen Derivate umfas-

sen zweckmässig solche Salze, z.B. Alkalimetall-, Erdalkali- — 5 °C durchgeführt.

metall- und Salze organischer Basen, welche beim Vermi- Die Hydrolyse, welche einen Teil des Gesamtverfahrens sehen mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser wässrige Lösungen bildet, wird vorzugsweise durch Zugabe eines wässrigen Me-

oder Suspensionen zur Injektion bilden. Im britischen Patent diums zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt. Das wässrige 1 453 049 ist das Natriumsalz von Cefuroxim als eine Sub- 65 Medium ist vorzugsweise Wasser, obzwar auch ein Gemisch stanz beschrieben, die zur Verabreichung durch Injektion gut von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmit-

geeignet ist, und es ist nun als ein Antibiotikum von ausser- tel, z.B. einem Keton wie Aceton, verwendet werden kann,

gewöhnlichem Wert anerkannt. Aus Zweckmässigkeitsgrün- Das wässrige Medium wird wünschenswerterweise rasch zu

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dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Hydrolyse wird wünschenswerterweise bei 10 bis 25 °C durchgeführt.

Das Salz einer schwachen Säure, welche zur Bildung des Natrium-Cefuroximsalzes bei dem obigen Verfahren verwendet werden kann, ist wünschenswerterweise das Natriumsalz 5 einer Säure mit dem pKa-Wert von mehr als 3,5. Das Salz ist bevorzugt ein Salz einer Carbonsäure, insbesondere einer C2-io-Alkansäure, Beispiele solcher Salze umfassen Na-triumacetat, Natriumpropionat, Natriumlactat und Na-trium-2- ethylhexanoat, wobei letzteres besonders bevorzugt io ist. Das Salz kann zu einer Lösung des Produkts der Hydrolyse entweder als Feststoff oder als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Niedrig-Alkylester, Alkohol oder Keton, beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat, Äthanol oder Aceton, oder Wasser, zugesetzt werden. 15

Das durch das erfindungsgemässe Verfahren erzeugte Natrium-Cefuroxim ist hoch rein, wobei der Reinheitsspiegel häufig 90% Masse/Masse (m/m) übersteigt (unkorrigiert für restliche Lösungsmittel). Ein solches Material ist ausserordentlich geeignet für weitere Verarbeitung, beispielsweise zur 20 Herstellung eines hoch reinen sterilen Cefuroxims oder eines Esters von Cefuroxim, wie Cefuroxim-1-acetoxyethylester (Cefuroxim-Axetil) mit einem sehr hohen Reinheitsgrad.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in °C. 25

Beispiel 1

Natrium-Cefuroxim

226 ml Chloruslfonylisocyanat wurden zu einer Lösung von 10 ml Triethylamin in 3,71 Methylacetat gegeben. Die 30 entstandene klare Lösung wurde auf —15 °C abgekühlt und eine Suspension von 763 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl- 7-[Z-2-(Fur- 2-yl)- 2-methoxyimino-acetamido]- ceph-3-em- 4-car-bonsäure in 2,3 1 Methylacetat, die auf —15 °C vorgekühlt war, wurde während 10 Minuten zugesetzt. Der verbleibende 35 Feststoff wurde mit 700 ml Methylacetat eingespült. Das Gemisch wurde bei — 5 °C während 30 Minuten gerührt, wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung erhalten wurde. 1,21 Wasser wurden bei 18 °C schnell zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Temperatur rasch auf 10° und dann lang-40 sam auf 17 °C anstieg. Das Gemisch wurde während 60 Minuten bei 15 °C gerührt und ergab eine dicke weisse Suspension. 3,6 1 Methylacetat wurden zugesetzt und anschliessend erfolgte eine gleichbleibende Zugabe einer Lösung von 288 g Natriumhydroxid in 5,21 Wasser. Dies ergab eine klare 45 Zwei-Phasen-Mischung bei 26 °C mit einem pH-Wert von 2,35. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 600 g Natriumchlorid in 21 Wasser gewaschen. Die zwei wässrigen Schichten wurden nacheinander mit 21 Methylacetat gewaschen. 50 Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 76 g Norit SX Plus-Kohle während 30 Minuten gerührt und durch ein Bett von Hyflo Supercel filtriert, wobei das Bett mit 1,5 1 Methylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und bei 20 °C gerührt, während eine Lösung von 388 g Natrium-2-ethylhexanoat in einem Gemisch von 21 Methylacetat und 40 ml Wasser während 20 Minuten zugesetzt wurde und eine weisse Suspension mit einem pH von 5,5 ergab. Die Suspension wurde während 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde mit 60 5x11 Methylacetat gewaschen, trockengesaugt und bei 30 °C im Vakuum während 24 Stunden getrocknet und er-

20

gab 851,9 g Natrium-Cefuroxim [a] ^ 4- 60 C (c 0,5;

1%

0,1M pH 4,5 Puffer) X max (H20) 273 nm (E

cm

387);

55

Verunreinigungen aufgrund hplc 2% m/m. Analyse (hplc) 92% m/m; Wassergehalt (Karl Fischer) 2,8% m/m; Lösungsmittel (glc) 0,5% m/m.

Beispiel 2

Natrium-Cefuroxim

39,0 ml Chlorsulfonyl-isocyanat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,5 ml Triethylamin in 280 ml Ethylacetat, die auf —10 C vorgekühlt war, gegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 0 C anstieg. Dieses Gemisch wurde wieder auf — 10 °C gekühlt und eine Suspension von 114,4 g (6R,7R)- 3-Hydroxymethyl- 7-[Z-2-(fur-2-yI)- 2-methoxyimi-noacetamido]- ceph-3-em- 4-carbonsäure in 350 ml Ethylacetat, die auf —12 °C vorgekühlt war, wurde durch Stickstoffdruck eingeblasen. 60 ml Ethylacetat wurden verwendet, um den restlichen Feststoff durchzuwaschen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg auf 0 "C. Das Gemisch wurde bei 0 bis 3 °C während 40 Minuten gerührt und ergab eine klare Lösung, welche unter Stickstoffdruck während 2V2 Minuten in eine gerührte Mischung von 180 ml Wasser und 300 ml Aceton, die auf 8 C vorgekühlt war, eingeblasen wurde. 60 ml Ethylacetat wurden alsLeitungswaschung verwendet. Die Temperatur des Gemisches stieg allmählich auf 25 °C und ein körniger weisslicher Niederschlag bildete sich nach etwa 10 Minuten. Das Rühren wurde für insgesamt 60 Minuten fortgesetzt, bevor 450 ml Aceton und dann während 5 Minuten eine auf 5 °C vorgekühlte Lösung von 48 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugesetzt wurde. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 29 °C mit einem pH von 2,2. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 90 g Natriumchlorid in 300 ml Wasser gewaschen. Die beiden wässrigen Schichten wurden nacheinander rückextrahiert mit dem gleichen Anteil von 150 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 11,5 SS 110 Kohle während 1 Stunde gerührt. Die Kohle wurde durch Filtrieren auf einem Bett von Hyflo Supercel, das mit einem Gemisch von 150 ml Aceton und 150 ml Ethylacetat, angewandt in zwei Teilen, gewaschen wurde, entfernt und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. 54,9 g Natrium-2-ethylhexanoat wurden in einem Gemisch von 300 ml Aceton und 3 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Filtrieren durch ein Bett von Hyflo Supercel, das mit 150 ml Aceton gewaschen wurde, geklärt. Die vereinigten Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden während 25 Minuten zu der gerührten Cefuroxim-Lösung gegeben und ergaben eine Suspension mit einem pH von 6,3. Die Suspension wurde während 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde durch Verdrängung mit 4 x 150 ml Aceton gewaschen, für 10 Minuten trockengesaugt und im Vakuum bei 20 °C getrocknet und ergab 130,25 g Natrium-Cefuroxim

[a+ p + 60° (c 0,5; 0,1 M pH 4,5 Puffer); X max (H20)

1 %

273 nm, (E j cm 382); Verunreinigungen aufgrund hplc 1,8% m/m.

Analyse (hplc) 92% m/m; Wasser (Karl Fischer) 2,6% m/m; Lösungsmittel (glc) 0,75% m/m.

C

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, dadurch gekennzeichnet, dass (6R,7R)-7- [Z-2-(Fur-2-yl)-

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die-Hydrolyse in situ durchgeführt wird.

2-methoxyimino- acetomido]- 3-hydroxymethylceph-

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylacetat-Lösungsmittel Methylacetat oder Ethylacetat ist.

3-em-4- carbonsäure mit einem Halosulfonyl- isocyanat in einem Alkylacetatlösungsmittel umgesetzt wird, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert wird, durch Zugabe des Natriumsalzes einer schwachen Säure das'Natrium-Cefur-oxim gebildet wird und das Natrium-Cefuroxim in hoher Reinheit isoliert wird.

4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Halosulfonyl-isocyanat Chlorsulfonyl-isocyanat ist.

5. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der (6R,7R)-7- [Z-2-(Fur- 2-yl)-2- methoxyimino-acetamido]-3-hydroxymethylceph- 3-em-4-carbonsäure mit dem Halo-sulfonyl-isocyanat bei einer Temperatur von —25 °C bis

25 °C durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Zwischenprodukts bei einer Temperatur von +10 °C bis +30 °C durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Zwischenprodukts in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem Keton durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Salz der schwachen Säure zur Bildung des Natrium-Cefuroxim-Salzes das Salz einer Alkansäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

9. Natrium-Cefuroxim in einer Reinheit über 90% Masse/Masse, hergestellt durch ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8.