DE1934551C3 - 5-[2-(Phenylamino) 3-pyridyl] tetrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

Claims

DE1934551C3

Publication number: DE1934551C3
Application number: DE1934551A
Authority: DE
Inventors: Andree Paris Dordilly Geb. Faure; Charles Enghien-Les-Bains Val D'oise Hoffmann
Original assignee: Hexachimie Sa Gennevilliers Hauts-De-Seine (frankreich)
Current assignee: Hexachimie Sa Gennevilliers Hauts-De-Seine (frankreich)
Priority date: 1968-07-10
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1978-11-02
Also published as: AT287714B; US3637719A; SE349808B; NL159666B; DE1934551B2; ES369174A1; CH493544A; GB1264798A; BE735467A; DK122132B; NL6910522A; DE1934551A1; FR2012628A1

bedeuten.

Diese Verbindungen sind in der Therapie des Menschen besonders als entzündungshemmende Mittel, als Analgetika und Anestheiika geeignet.

Die erfindungsgemäßen Pyridyltetrazole werden am vorteilhaftesten hergestellt, indem man ein 2-(phenylaminoj-nicotinsäureniiril der allgemeinen Formel II

I)

R₁ R₂

in der entweder

Ri ein Wasserstoffatom,

R₂ eine Trifluormethylgruppe und Rj ein Wasserstoff- oder Chloratom oder Ri eine Methylgruppe

R₂ ein Chlpratom oder eine Methylgruppe und Rj ein Wasserstoffatom

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(PhenyIamino)-nicotinsäurenitril der allgemeinen Formel II

20

(Π)

NH

in der Ri, R₂ und R>die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben in an sich bekannter Weise mit Stickstoff-Wasserstoffsäure umsetzt, die in situ aus Natriumazid gebildet wird.

3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. 4 j

Die Erfindung betrifft 5-[2-(Phenylamino)3-pyridyl]tetrazole der allgemeinen Formel I

(D

R₁ R₂

in der entweder

Ri ein Wasserstoffatom,

R₂ eine Trifluormethylgruppe und

Rj ein Wasserstoff- oder Chloratom oder

C=N

NH

(II)

in der Ri, R> und Rj die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben in an sich bekannter Weise mit Stickstoff-Wasserstoffsäure umsetzt, die in situ aus Natriumazid gebildet wird.

Beispiel 1

5-[2'-(m-Trifluormethylphenyl)-amino-pyridyl-(3')]tetrazol

10 g 2-(m-Trifluormethylphenyl)-amino-nicotinnitril 3 g Natriumazid und 2,46 g Ammoniumchlorid wurdcr in 80cm^J wasserfreiem Dimethylformamid suspendicri und 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur vor 125±5°C gehalten. Anschließend wurde das Dimethyl formamid unter vermindertem Druck (20 mm) abge dampft und der Rückstand in 1 I Wasser gegeben. Mi Soda wurde der pH-Wert auf 8 eingestellt, anschließcnc mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtra wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wer von 2 angesäuert, wobei ein weißer Niederschlag de: Tetrazolderivats erhalten wurde. Nach 2stündigen Kühlen wurde filtriert und mit Wasser bis zu Neutralität gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde ii einer Mischung aus Wasser/Alkohol (50 :50) umkristal lisiert und bis zur Schmelzpunktkonstanz bei 100 bi 110⁰C getrocknet. Die Ausbeute betrug 11,6 g (96%) de gewünschten Produkts. Das gut entwässerte Produk schmolz auf der Kofier-Bank bei I78°C; es kann eil Monohydrat vom Schmelzpunkt ca. 132 bis I34°( bilden.

Analyse (für Ci jH,FjN₆):

Berechnet: C 50,98. H 2,96, N 27,44, F 18,61%; gefunden: C 50,91, H 3,05, N 28,04, F 18,70%.

⁶⁰ Beispiel 2 5-[2'-(2",3"-Xylyl)aminopyridyl-(3')]tetrazol

14,9 g 2-(2',3'-Xylyl)amino-nicotinsäurenitril, 5,21 ι Natriumazid und 4,29 g Ammoniumchlorid wurden i 100 cm^J Dimethylformamid suspendiert und 20 Stunde unter Rühren auf I25±5°C erhitzt. Nach der Abdampfen des Dimethylformamids unter verminder

tem Druck wurde der Rückstand mit I I Wasser behandelt und der pH-Wert auf 9 eingestellt, anschließend mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrai wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei sich ein feiner weiBer Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde in der Kälte stehengelassen, zentrifugiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Trocknung bei 100 bis 110⁰C wurden 14,05 g (Ausbeute 80%) eines Produkts vom Schmelzpunkt 250⁰C (Kofler-Bank) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol veränderte sich der Schmelzpunkt nicht mehr.

Analyse (für Cu

Berechnet: C 63,13, H 5,30, N 31,56%; gefunden: C 63,15, H5Ä N 31,87%.

IO

Beispiel 3

5-[2'-(2"-Methyl-3"-chlorphenyl)-amino-pyridyl-(3')]tetrazol

3,89 g 2-(2-Methyl-3'-chlor)anilino-nicotinsäurenitril vom Schmelzpunkt 134°C, 127 g Natriumazid und 1,045 g Ammoniumchlorid wurden in 32,5 ml Dimethylformamid suspenidert und auf dem ölbad 15 Stunden auf 127 ±5°C erhitzt. Anschließend wurde das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, wobei eine gelbe kiare Lösung eines pH-Wertes von etwa 6 erhalten wurde. Durch AnstJem mit konzentrierter Salzsäure auf einem pH Wert von 2 bis 3 erhielt man einen halbfesten, halb pastenfc- migen Niederschlag, der in Wasser in Gegenwart einer geringen Menge 2 η-Natronlauge wieder gelöst wurde. Nach Filtration wurde neuerlich mit verdünnter Salzsäure (I : 10) angesäuert, wobei ein cremefarbiger weißer, fester Niederschlag erhalten wurde, der abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet wurde, wobei 4,4 g eines Produkts erhalten wurden, das nach Umkristallisieren in 50 ml Isopropanol einen Schmelzpunkt von 213 bis 214⁰C hatte (Kofler-Bank).

Analysc(fürCuHiiN₆CI):

Berechnet: C 54,45, H 3,86, N 29,31. Cl 12,36%; gefunden: C 54,31, H 3,83, N 29,20, Cl 12,53%.

Beispiel 4

5-[2'-(3"-Trifluormethyl-4"-chlorphenyl)-amino-pyridyl-(3')] tetrazol

20 g 2-(3'-Trifluormethyl-4'-chlorphenyl)-amino-nicotinsäurenitril vom Schmelzpunkt 170 bis 172°C wurden mit 5,25 g Natriumazid und 4,31 g Ammoniumchlorid in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Dabei wurden 22 g des entsprechenden Tetrazols erhalten, das nach Umkristallisieren in Toluol auf der Kofler-Bank einen Schmelzpunkt von 182 bis I84°C hatte.

Analyse (für CnH₈CIFjN₆):

Berechnet: Cl 10,40, N 24,66%; gefunden: Cl 10,45, N 24,3%.

Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die nachfolgenden Versuche veranschaulicht:

I) Akute Toxizität

Sie wird bestimmt 7 Tage nach der oralen Vergabe der Verbindung an männliche Ratten vom Stamm Chelle mit einem Gewicht von 110 bis 130 g.

2) Entzündungshemmende Wirkung (Carrageenin-Ödem)

Männliche Ratten vom Stamm Chelle mit einem Gewicht von 110 bis 130 g wurden zwei Versuchsdosen

(T. 2h und T: 30 Min.; Gesamtvolumen 5 ml/100g) verabreicht. Die Schwellung einer Pfote, in die vorher 0,05 ml einer 1%igen Carragenin-Lösung subkutan plantär eingeführt wurde, wurde durch Plethysmographie I¹/2, 3 und 4'A> Stunden nach der Eingabe des Carrageenins gemessen.

3) Anaigetische Wirkung (Phenylbenzochinon-Methode)

Männliche Mäuse vom Stamm Ardenay eines Gewichts von 19 bis 20 g erhielten zweimal die Versuchsdosen verabfolgt; die Vergabe erfolgte 2 Stunden oder 30 Minuten vor der Verabfolgung des

jo Carragenins oder des Phenylbenzochinons. Die Schmerzreaktionen, die durch intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Phenylbenzochinon hervorgerufen wurden, wurden von der 5. bis zur 10. Minute gezählt. In den nachfolgend beschriebenen Versuchsergebnissen wird die Verbindung gemäß Beispiel 1 verwendet. Als Vergleichssubstanz wurde das Teirazol der Flufenaminsäureder Formel

verwendet.

Die Verbindung des Beispiels 1 wird in den nachfolgenden Tabellen abgekürzt als UP 258 be/.eichnet.

Akute Toxizität Tabelle I zeigt die DUo bei oraler Eingabe in mg/kg.

Tabelle 1

Ratten

Mäuse

Vergleich 750 300

Verbindung gemäß der Erfindung 1083 400

	Carragenin-Ödeme	3h	3 h	4 h 30 Min.
Tabelle 2 a	(Vergleich)	__	15	_
mg/kg oral	% Hemmung	32	28	26
	1 h 30 Min.	38	18	24
0	_	55	63	51
12,5	21	64	73	56
25	17	73	70	67
50	25	(Verbindung gemäß der	82	Erfindung)
100	30	% Hemmung
200	40	1 h 30 Min.		4 h 30 Min.
Tabelle 2 b		26		12
UP 258		30	16
mg/kg oral	40	12
6,25	59	47
12,5	70	53
25	68	60
50	84	72
100
200
400

Verbindung Dl* 2^r>H gegenüber 128 lur die Vergleichs verbindung.

Antagonismus gegenüber Diphenylben/.ochinon Tabelle 3a (Vergleich)

Vergleich	% Hemmung
mg/kg oral
0
25	3
50	26
100	43
200	57
Tabelle 3 b
(Verbindung	gemäß der Frfindung)
UP 258	% Hemmung der
	Schmerzreaktion
mg/kg oral
12,5	27
25	43
50	54
100	77
200	90

ED** in mg/kg oral 3 Stunden nach Eingabe d^s Ciirragccnins beträgt 35 für die erfindungsgemäße

ED₅₀ (Vergleich = 140mg/kg oral) (UP 258 = 38 mg/kg oral)

Geschwürbildende Wirkung

Tabelle 4 a (Vergleich)

geprägte Rigidität innerhalb von 5 Minuten nach Aufhören der Atmung zu beobachten war.

Tabelle 4 b (Verbindung gemäß der Erfindung)

UP 258 mg/kg oral	Zahl der Ratten 0	mit Geschwürerscheinungen 1-2 3-4	0	>4	Index der Geschwürbildung
0	10	0	0	Ö	0
100	9	1	0	0	1
200	9	1	2	0	1
400	6	0	2	40

UP 258 wird beirr Menschen vorteilhaft in Form von Kapseln in Dosen von 200 mg zu 3 bis 4 Kapseln bei 2maliger täglicher Einnahme angewendet.

Wirksamkeil weiterer Verbindungen
gemäß der Erfindung

1. Akute Toxi/ität

Tabelle 5 zeigt in mg/kg die DL·» weiterer Verbindungen, berechnet 7 Tage nach der Behandlung bei oraler Vergabe.

Tabelle 5

Verbindung des Beispiels	Ratten	Mäuse	2. Carragenin-Ödem	ED₅₀
2 3 4	750 750 500	300 900 300	Tabelle 6	mg/kg oral

Verbindung des Beispiels

225

105

80

3. Antagonismus gegenüber
Diphenylbenzochinon

Tabelle 7

Verbindung des Beispiels ED50

mg/kg oral

90
115
100

Entzündungshemmende Wirkung
Λ) CarragecninÖdem

KiiÜL'ii niii einem Ciewieiii von 140— ibO g erhielten als Nahrung und Getränk eine wäßrige Lösung von 9%o Natriumchlorid und 2000%o Glucose 18 Stunden vor Beginn des Tests. Das Produkt wird 2mal in einem Volumen von 5 ml/100 g. und zwar '/2 Dosis 2 Stunden und '/2 Dosis 30 Minuten vor der subkutanen Injektion einer 0,05 ml wäßrigen l°/oigen Carrageeninlösung in den Ballen einer Hinterpfote verabreicht. Das Volumen der Pfote wird durch Plethysmographie (Plethysmog. jph Ugo Basile) in regelmäßigen Intervallen gemessen.

In der nachstehenden Tabelle I wird die prozentuale I lemmung des Ödems und die wirksame Dosis DEw für jedes Produkt angegeben.

Tabelle I
Carrageenin-Ödem

mg/kg oral	Prozentuale	Hemmung %	Bcisp. 3	Beisp. 4	N !Huminsäure	Mefen-
	Beisp. 1	Beisp. 2				aminsaure

6,25	15	2	19	15	22	36
12,5	28	22	25	41	25	48
25	18	24	50	56	47	60
50	63	46	69	75	50	62
100	73	53	77	94	61
200	70					125
400	82	225	105	80
DEj₀ mg/kg
oral	35			44

Ulcerogene Wirkung

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 160—180 g werden 24 Stunden vor der Verabreichung der Verbindung auf Wasserdiät gesetzt. Die Verbindung wird in einem Volumen von 2 ml/100 g in Gummisuspension verabreicht. Die Mägen werden 6 Stunden nach der Behandlung entnommen; jeder Magen wird nach der folgenden Skala beurteilt:

0: kein Geschwür
1: 1—2 Geschwüre

2: 3—4 Geschwüre

3: mehr als 4 Geschwüre

Der Mittelwert der Ergebnisse für eine Gruppe, multipliziert mit dem Prozentsatz der Ratten in einer Gruppe, die Geschwüre aufweisen, ergibt den Index der Geschwürbildung, der höchstens 300 ist.

In der nachstehenden Tabelle Il werden die Indizes der Geschwürbildung und die ulcerogene Dosis» (DU50) für jedes Produkt angegeben.

	Index der	9	1934 551	Beisp. 4	10	Mefen
	Beisp. I					aminsaure
		Geschwürbildung
		Bcisp. 2			Nifluminsäure
			Beisp. 3			45
					Il
					77	120
				0	186
		0				160
			Ü	9	290
	I	I				210
			0	Il
	1	0				250
			4
	40	1		toxisch		300
			I
		I		nicht		61
Tabelle II	nicht			ulcerogen*)
mg/kg oral	ulcerogen
		nicht		12,5
	) ulcerogen)	nicht
4	ulcerogen*)
8
16
25
32
50
64
100
128
I 200
I 256
1 400
I 512
I DU₅₀ mg/kg
1 oral
J

*) Keine ulcerogene Wirkung bis 400 mg/kg oral.

Tabelle III	Carrageenin- tiilem I)Ii₄, mi; ku oral	I luerngene Wirkung Df», mg kg oral	Verhällni> von Udem /U (ieschwür	Akinc Towilät I)I.»ι oral mg'kü Kaue	Therapeut Index di·:», DI», RaIIe
Geprüfte Verbindung	35	> 400	geht gegen 0	I 0S3	0.03
Beispiel 1	225	>4(K)	D	750	0.30
Beispiel 2	105	>4(K)	D	750	0.14
Beispiel 3	80	>400	D	500	0.16
Beispiel 4	44	12.5	3.5	650	0.07
Nifluminsäure	125	61	~>	I 500	0.08
Mefenaminsaure

Die mit den Verbindungen der Beispiele 1. 2, 3 und 4 erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse erlauben. eine entzündungshemmende therapeutische Wirkung mit einem Minimum an sekundären Wirkungen im Magen-Darm-Bereich vorherzusagen, da sie bei Ratten keine ulcerogene Wirkung aufweisen.

Dagegen weisen zwar die Nifluminsäure und die Mefenaminsaure eine pharmakologische Wirkung auf.

jedoch außerdem auch eine ulcerogene Wirkung, wie die Ergebnisse der Tabelle IN zeigen.

Daraus folgt, daß der Ersatz der Carboxylgruppe in der Nifluminsäure oder der Mefenaminsaure durch der Tetrazolring dazu führt, daß die pharmakologischt Aktivität bewahrt bleibt, jedoch die ulcerogent Wirkung unterdrückt wird.

Zahl der Phatten Vergleich
mg/kg oral

Zahl der Ratten mit Geschwürerscheinungen
0 1-2 3-4

Index der
Geschwürbildung

Bei 400 mg/kg war 2 Stunden

der Behandlung bei

3 Tieren der Tod

eingetreten,

wobei eine stark aus-

Patentansprüche:

1. 5-[2-(Phenylamino)-3-pyndyl]tetrazo|e der allgemeinen Formel I

(D

Ri eine Methylgruppe

R₂ ein Chloratom oder eine Meihylgruppe und Ri ein Wasserstoffatom