DE3204596C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3204596C2
DE3204596C2 DE3204596A DE3204596A DE3204596C2 DE 3204596 C2 DE3204596 C2 DE 3204596C2 DE 3204596 A DE3204596 A DE 3204596A DE 3204596 A DE3204596 A DE 3204596A DE 3204596 C2 DE3204596 C2 DE 3204596C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
methyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3204596A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3204596A1 (de
Inventor
Andre Paris Fr Esanu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of DE3204596A1 publication Critical patent/DE3204596A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3204596C2 publication Critical patent/DE3204596C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen.
1,3-Dihydro-3-(3′,4′,5′-trimethoxystyryl)-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin, eine Verbindung mit diuretischer Aktivität, ist aus der DE-OS 28 50 948 bekannt.
Durch die Erfindung werden 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I
bereitgestellt, worin A einen 2-Thienylrest, eine Gruppe der Formel -(CH₂)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder einen Phenylenrest darstellt, und R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkoxygruppe, worin die Alkylgruppen jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder eine N-Pyrrolidinyl-alkoxygruppe, worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, unter der Voraussetzung, daß, wenn A ein 2-Thienylrest ist, R Wasserstoff sein muß.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit interessant, insbesondere auf den Gebieten der Diurese und der Senkung des Blutdrucks.
Durch die Erfindung wird weiter eine therapeutische Zusammensetzung, die als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten der allgemeinen Formel I bereitgestellt, das darin besteht, α⁴,3- o-Isopropylidenpyridoxal mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-R, worin A und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und X ein Brom- oder Jodatom darstellt, in Anwesenheit von Magnesium, in Diäthyläther unter Rückfluß zu behandeln und den resultierenden entsprechenden sekundären Alkohol α⁴,3-o-Isopropyliden- α-hydroxy-5-substituiertes-pyridoxin zum Aufbrechen des Isopropylidenrings und zur Förderung der 3,4-Cyclisierung ansäuert. Das Verfahren läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung darstellen:
Das Ausgangs-α⁴-3-o-Isopropylidenpyridoxal kann erhalten werden durch Oxidation mit Mangandioxid von α⁴-3-o-Isopropylidenpyridoxid, das selbst erhalten wird aus Pyridoxin nach der Methode, die in der GB-PS 12 86 161 bzw. der DE-PS 21 02 831 beschrieben wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxyfuro-[3,4-c]- pyridin
In einen 3-l-Reaktor mit Rührer, Erwärmungseinrichtung und Kühleinrichtung, der vorher mit Stickstoff gespült worden war, wurden 9,7 g (0,4 Mol) Magnesium gefüllt. 56,8 g (0,4 Mol) Methyljodid, gelöst in 600 ml destilliertem Diäthyläther wurden langsam in den Reaktor unter kontinuierlichem Rühren gegossen. Das Gemisch wurde 2 bis 3 h unter Rückfluß gehalten und anschließend auf 10-15°C gekühlt. 62,1 g (0,3 Mol) α⁴,3-o- Isopropylidenpyridoxal, gelöst in 600 ml destilliertem Diäthyläther, wurden langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde der Diäthyläther unter verringertem Druck verdampft. Nach dem Kühlen wurden 1 l Chloroform und tropfenweise unter Rühren 125 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Es wurde weitere 2 h gerührt, und die Flüssigkeit wurde abdekantiert. Die Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, erneut in Diisopropyläther gelöst, umkristallisiert, gewaschen und getrocknet.
Die so erhaltene Verbindung wurde anschließend (zweite Stufe) mit 500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur unter Rühren während 12 h behandelt. Die erhaltene Ausfällung wurde zweimal mit Äthanol behandelt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 46,6 g (77%) eines beigen Produkts vom Fp. 167°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₉H₁₁NO₂ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur gut löslich.
Beispiel 2 1,3-Dihydro-3-äthyl-6-methyl-7-hydroxyfuro-[3,4-c]- pyridin
Diese Verbindung erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch Äthyljodid (62,4 g, 0,4 Mol). Ausbeute 46 g (71%) eines weißen Produkts vom Fp. 172°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₀H₁₃NO₂ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur sehr gut löslich.
Beispiel 3 1,3-Dihydro-3-propyl-6-methyl-7-hydroxyfuro-[3,4-c]- pyridin
Diese Verbindung erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch Propylbromid (49,2 g, 0,4 Mol). Ausbeute 55,8 g (81%) eines beigen Produkts vom Fp. 160°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₁H₁₅NO₂ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur mäßig löslich.
Beispiel 4 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxyfuro-[3,4-c]- pyridin
Man erhielt diese Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 7,9 g (0,325 Mol) Magnesium, 51 g (0,325 Mol) Phenylbromid und 51,8 g (0,25 Mol) α⁴,3-o-Isopropylidenpyridoxal. Ausbeute 46,1 g (70%) eines weißen Pulvers vom Fp. 205-209°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₄H₁₃NO₂ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur gut löslich.
Beispiel 5 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxyfuro- [3,4-c]-pyridin
Man erhielt diese Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 6,3 g (0,26 Mol) Magnesium, 49,8 (0,26 Mol) p-Chlorphenylbromid und 41,4 g (0,20 Mol) α⁴,3-o-Isopropylidenpyridoxal. Ausbeute 50,1 g (84%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 219-228°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₄H₁₂ClNO₂ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser unlöslich.
Beispiel 6 1,3-Dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-6-methyl-7- hydroxyfuro-[3,4-c]-pyridin
Man erhielt diese Verbindung nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch p-Trifluormethylphenylbromid (90 g, 0,4 Mol). Ausbeute 76,6 g (77%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 220-223°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₅H₁₂F₃NO₂ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 7 1,3-Dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-methyl-7- hydroxyfuro-[3,4-c]-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methode hergestellt aus m-Trifluormethylphenylbromid. Ausbeute 73,6 g (74%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 206-207°C. Die Verbindung war bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 8 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-methyl-7-hydroxyfuro- [3,4-c]-pyridin
Diese Verbindung erhielt man nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch p-Methoxyphenylbromid (74,8 g, 0,4 Mol). Ausbeute 59 g (67%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 215°C unter Zersetzung, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₅H₁₅NO₃ · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 9 1,3-Dihydro-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7-hydroxyfuro- [3,4-c]-pyridin
Man erhielt diese Verbindung nach der im Beispiel 1 beschriebenen Mathode, jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch p-Methylthiophenylbromid (81,2 g, 0,4 Mol). Ausbeute 58,5 g (63%) eines rosafarbenen Produkts vom Fp. 210-220°C unter Zersetzung, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₅H₁₅NO₂S · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 10 1,3-Dihydro-3-(p-dimethylaminoäthoxy)-phenyl-6- methyl-7-hydroxyfuro-[3,4-c]-pyridin
Diese Verbindung erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 5,05 g (0,208 Mol) Magnesium, 50,75 g (0,208 Mol) p-Dimethylaminoäthoxyphenylbromid und 36 g (0,174 Mol) α⁴,3-o-Isopropylidenpyridoxal. Ausbeute 36,1 g (66%) eines beigefarbenen Pulvers vom Fp. 178-185°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₈H₂₂N₂O₃ übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 11 1,3-Dihydro-3-(p-diäthylaminoäthoxy)-phenyl-6- methyl-7-hydroxyfuro-[3,4-c]-pyridin
Diese Verbindung erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 9,7 g (0,4 Mol) Magnesium, 108,8 g (0,4 Mol) p-Diäthylaminoäthoxyphenylbromid und 62,1 g (0,3 Mol) α⁴,3-o-Isopropylidenpyridoxal. Ausbeute 75 g (73%) eines weißen kristallinen Produkts vom Fp. 179-180°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₂₀H₂₆N₂O₃ übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 12 1,3-Dihydro-3-p-(N-pyrrolidinyläthoxy)-phenyl-6-methyl- 7-hydroxyfuro-[3,4-c]-pyridin
Man erhielt diese Verbindung nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 9,7 g (0,4 Mol) Magnesium, 108 g (0,4 Mol) p-N-Pyrrolidinyläthoxyphenylbromid und 62,1 g (0,3 Mol) α⁴,3-o-Isopropylidenpyridoxal. Ausbeute 98 g (79%) eines beigen Pulvers vom Fp. 215°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₂₀H₂₄N₂O₃ · 2 HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur gut löslich.
Beispiel 13 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-6-methyl-7-hydroxyfuro- [3,4-c]-pyridin
Diese Verbindung erhielt man nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 4,74 g (0,195 Mol) Magnesium, 31,8 g (0,195 Mol) α-Bromthiophen und 31 g (0,15 Mol) α⁴,3-o-Isopropylidenpyridoxal. Ausbeute 25,1 g (62%) eines beigen Pulvers vom Fp. 190°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Formel C₁₂H₁₁NO₂S · HCl übereinstimmte. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur leicht löslich.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten und Mäusen auf dem oralen Wege bestimmt. Für Ratten war keine LD 50 zu finden, da kein Tod bei einer Dosis von 5 g/kg festgestellt wurde. Für Mäuse betrug die LD 50 für die toxischere Verbindung des Beispiels 12 4,2 g/kg.
Es wurde eine subakute Toxizitätsuntersuchung an Ratten und Hunden bei Dosierungen von 10, 60 und 360 mg/kg während 6 Wochen auf oralem Wege vorgenommen: Man konnte keinen Tod, noch eine Änderung der meßbaren Faktoren feststellen.
Darreichung
Die bevorzugte Darreichungsform besteht in Tabletten und Gelatinekapseln; für Tabletten umfassen die Dosiseinheiten 50 oder 100 mg aktiven Bestandteil, zusammen mit einem geeigneten Träger, wie beispielsweise Stärke.
Dosierung
In der Humantherapie ist es im allgemeinen günstig, 100 bis 400 mg pro Tag während mindestens einer Woche und allgemein 2 oder 3 Wochen zu verabreichen.
Verschiedene pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen interessant sind.
1. Untersuchung der Urinausscheidung bei der Ratte
Diese Untersuchung wurde an männlichen Wistar- Ratten mit einem Gewicht von 270-280 g durchgeführt.
Es wurden jeweils 8 Gruppen von 8 Tieren verwendet. 6 Gruppen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht, einer Gruppe wurde Tienilsäure als Vergleichsverbindung verabreicht; alle Tiere dieser 7 Gruppen erhielten die gleiche Dosis von 50 mg/kg/Tag. Die achte Gruppe diente als Kontrolle.
Die Tiere wurden 3 Tage behandelt und in einen metabolischen Käfig eingesetzt, ausgerüstet zur Sammlung von Urin; während der Behandlung wurde weder Nahrungsmittel noch zu trinken verabreicht, um jegliche Verunreinigung zu vermeiden. Die gesammelten Urinvolumen wurden nach 6 h und nach 24 h gemessen. Nach 6 h erhielt jedes Tier 25 ml/kg physiologisches Serum. Am 4. Tag erhielten die Tiere eine letzte Behandlung, und Blut wurde am retroorbitalen Sinus unter leichter Anästhesie durch Diäthyläther entnommen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt.
2. Wirkung auf den Blutdruck
Diese Untersuchung wurde an Ratten vorgenommen, die an einem induzierten hohen Blutdruck litten, wobei nach der Methode von Goldblatt im Vergleich mit Indapamin vorgegangen wurde. Diese Methode wird nicht genauer beschrieben, da sie geläufig ist, und die Untersuchung zeigt, daß bei gleichen therapeutischen Dosierungen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei diesem Test die gleiche Wirkung zur Senkung des Blutdrucks von Ratten aufweisen.
3. Wirkung auf eine experimentelle Hyperlipämie beim Kaninchen
Diese Untersuchung wurde nach der Methode von C. B. Ammerman et al., Am. J. Phys. (1961) 200, 75-79 durchgeführt.
Bei dieser Methode führt die Unterdrückung des Trinkens während 5 Tagen beim Kaninchen zu einer höheren hepatischen Biosynthese von Cholesterin. Blut wird nach dem 6. Tag in der abdominalen Aorta zur Bestimmung der Gesamtlipide, Triglyceride, des Gesamtcholesterins, des HDL-Cholesterins (enzymatische Methode nach Elektrophorese an Celuloseacetat) entnommen.
Die Lebern werden entnommen und gewogen. In allen Fällen erfolgte die Verabreichung direkt in den Ösophagus vom 3. bis zum 5. Tag. Diese Untersuchung wurde gleichzeitig an Gruppen von 6 Tieren, zwei Kontrollgruppen (normale Kontrolle und Kontrolle ohne Nahrungsmittel) einer Bezugsgruppe (Tiere ohne Futter, jedoch mit Tienilsäure behandelt) und den letzten drei Gruppen, die mit drei erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, vorgenommen. Diese letzten vier Gruppen erhielten 50 mg/kg/Tag. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgeführt.
Als Schluß ergibt sich aus den verschiedenen Untersuchungen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine reguläre diuretische Wirkung aufweisen, die etwas besser ist als die bekannter Diuretika der gleichen chemischen Familie (Thiazide). Sie weisen auch eine Wirkung auf die Senkung des Blutdrucks auf, die bei Diuretika üblich ist. Am wesentlichsten ist jedoch eine beträchtliche Verringerung des Lipidgehalts im Blut. Dies ist eine sehr günstige Wirkung, da Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, im allgemeinen auch an Arteriosklerose oder anderen Kreislauferkrankungen leiden, bei denen die Senkung der Lipidkonzentrationen sehr erwünscht ist. Aus diesem Grunde können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika angesehen werden, die einen besseren Schutz des Patienten bieten, und präklinische Experimante haben dies bestätigt.
Tabelle I
Tabelle II
Versuchsdurchführung
Für die Versuchsdurchführung wurden Ratten mit genetisch erhöhtem Blutdruck (SHR-SP-Ratten) unter kontrollierten Bedingungen (Temperatur 21±1°C, kontrollierte Hygrometrie, Tag/Nacht-Zyklus 12 h) verwendet.
90 männliche SHR-SP-Ratten (Züchtung Iffa Credo), Alter 5 bis 6 Wochen, Gewicht ungefähr 165 g, wurden willkürlich in 9 Gruppen von je 10 Ratten aufgeteilt: in eine Referenz-Gruppe, die nicht behandelt wurde, und in 8 Gruppen, von denen jeweils 1 Gruppe mit 30 mg/kg p. o. einer der 8 zu testenden Verbindungen behandelt wurde. Die Ratten wurden in Einzelkäfige gegeben und mit einer übersalzenen Nahrung (8% NaCl) gefüttert.
10 männliche WKY-Ratten (Züchtung Iffa Credo), Alter 5 bis 6 Wochen, Gewicht etwa 180 g, wurden in Einzelkäfige gegeben und erhielten eine normale Nahrung. Diese Gruppe diente als absolute Bezugsgruppe.
Die Tiere wurden 1 Woche vor Versuchsbeginn (J₀) in die Käfige gegeben.
Ab J₀ wurden die Tiere täglich gewogen und 14 Tage mit dem zermahlenen und in gummihaltigem Wasser suspendierten Wirkstoffen behandelt. Die übersalzene Nahrung wurde im Augenblick der ersten Fütterung gegeben.
Gemessene Parameter
  • a) Gewichtsänderung
  • b) arterieller Blutdruck und Herzfrequenz
    Nach Vorerwärmung von 10 mm bei 37°C wurden der systolische arterielle Blutdruck (P. A.) und die Herzfrequenz (F. C.) durch plethysmographische Messung an der Schwanzarterie der Ratte deren Bewußtsein eingeschränkt war, gemessen. Alle individuellen Werte geben den Mittelwert von 6 aufeinanderfolgenden Messungen für jede Ratte wieder (Blutdruck-Recorder Ugo Basile). Diese zwei Parameter wurden gemessen an den Tagen J₀, J₇ und J₁₄.
  • c) Hypertrophie-Index des Herzens und der Niere
    Am J₁₅ wurden die Tiere getötet. Das Herz wurde entommen und die zwei Herzkammern wurden nach Sezierung gewogen. Die linke Niere wurde ebenfalls entnommen und gewogen.
Statistische Analyse
Diese wurde nach dem "F"-Test der Varianz-Analyse vorgenommen.
*** P0,001
 ** 0,001P<0,01
  * 0,1P<0,05
Ergebnisse
Die erhaltenen Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen sind die Mittelwerte ± Standardabweichung.
Die Vergleiche beziehen sich auf die SHR-SP-Referenzgruppe.
1. Gewichtsänderung
Die Gewichtsveränderung der WKY-Ratten erfolgt rascher als diejenige der SHR-SP-Ratten.
Es gibt keinen merklichen Unterschied zwischen den 9 SHR- SP-Gruppen.
2. Arterieller, systolischer Druck (Tabelle 1)
Der arterielle Druck der WKY-Ratten ist sehr deutlich niedriger als derjenige der SHR-SP-Ratten (***).
Die Wirkung der Verbindungen, ausgenommen der Verbindung der DE-OS 28 50 948, ist erheblich und signifikant seit der ersten Behandlungswoche. Diese Wirkung verstärkt sich noch am Tage J₁₄. Die Unterschiede, bezogen auf die SHR-SP-Referenzgruppe, sind signifikant. Die bekannte Verbindung hat keinerlei Wirkung auf den arteriellen, systolischen Blutdruck.
3. Herzfrequenz
Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen den Verbindungen der 10 Gruppen.
4. Hypertrophie-Index des Herzens und der Niere
Die Hypertrophie des Herzens und der Niere der SHR-SP-Ratten, bezogen auf die WKY-Ratten, ist deutlich (***). Keine der geprüften 8 Verbindungen hat eine Wirkung auf diese beiden Parameter.
Folgerung
Die Verbindung der DE-OS 28 50 948 ist für alle gemessenen Wirkungen inaktiv im Unterschied zu den erfindungsgemäßen 7 Verbindungen.
Vergleichstabelle
Verbindung
Test-Nr.
erf. gem. Beispiel 1
BN 1265
erf. gem. Beispiel 4 BN 1273
erf. gem. Beispiel 5 BN 1270
erf. gem. Beispiel 6 BN 1295
erf. gem. Beispiel 7 BN 1296
erf. gem. Beispiel 8 BN 1003
erf. gem. Beispiel 9 BN 1005
DE-OS 28 50 948 BN 1250
Tabelle 1
Arterieller systolischer Blutdruck mm Hg

Claims (3)

1. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel worin A einen 2-Thienylrest, eine Gruppe der Formel -(CH₂)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder einen Phenylenrest darstellt, und R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkoxygruppe, worin die Alkylgruppen jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder eine N-Pyrrolidinyl-alkoxygruppe, worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, unter der Voraussetzung, daß, wenn A ein 2- Thienylrest ist, R Wasserstoff sein muß.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-methyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man α⁴,3-o-Isopropyliden-pyridoxal mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-R, worin A und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und X ein Brom- oder Jodatom darstellt, in Anwesenheit von Magnesium in Diäthyläther unter Rückfluß behandelt und den resultierenden entsprechenden sekundären Alkohol α⁴,3-o- Isopropyliden-α-hydroxy-5-substituiertes-pyridoxin zum Aufbrechen des Isopropylidenrings und zur Förderung einer 3,4-Cyclisierung ansäuert.
3. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
DE19823204596 1981-02-10 1982-02-10 Furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung Granted DE3204596A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8104072 1981-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3204596A1 DE3204596A1 (de) 1982-09-09
DE3204596C2 true DE3204596C2 (de) 1991-07-04

Family

ID=10519587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823204596 Granted DE3204596A1 (de) 1981-02-10 1982-02-10 Furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4383998A (de)
JP (1) JPS57150688A (de)
KR (1) KR870000206B1 (de)
AR (1) AR230284A1 (de)
AU (1) AU545876B2 (de)
BE (1) BE891797A (de)
CA (1) CA1175837A (de)
CH (1) CH649554A5 (de)
DE (1) DE3204596A1 (de)
DK (1) DK157551C (de)
DZ (1) DZ376A1 (de)
ES (1) ES8302714A1 (de)
FI (1) FI75347C (de)
FR (2) FR2499406A1 (de)
GB (1) GB2092586B (de)
GR (1) GR75905B (de)
HK (1) HK22485A (de)
HU (1) HU185088B (de)
IE (1) IE52376B1 (de)
IL (1) IL64759A (de)
IN (1) IN156817B (de)
IT (1) IT1157252B (de)
LU (1) LU83886A1 (de)
MA (1) MA19378A1 (de)
MX (1) MX6983E (de)
NL (1) NL186697C (de)
NO (1) NO156373C (de)
NZ (1) NZ199528A (de)
OA (1) OA07003A (de)
PT (1) PT74408B (de)
SE (1) SE456994B (de)
SG (1) SG85384G (de)
YU (1) YU44000B (de)
ZA (1) ZA82158B (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735950A (en) * 1983-04-05 1988-04-05 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same
IN160104B (de) * 1983-04-05 1987-06-27 Scras
GB8327817D0 (en) * 1983-10-18 1983-11-16 Scras 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8330517D0 (en) * 1983-11-16 1983-12-21 Scras 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives
GB8330658D0 (en) * 1983-11-17 1983-12-29 Scras 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
GB8402740D0 (en) * 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8414559D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Scras Pyridine derivatives
GB8422379D0 (en) * 1984-09-05 1984-10-10 Scras Derivatives
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
DE3990349T1 (de) * 1988-04-06 1990-04-26 Scras Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives
GB8917168D0 (en) * 1989-07-27 1989-09-13 Scras Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
GB0221494D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives
HUP0300990A2 (hu) * 2003-04-15 2005-05-30 SynoSens Kutató és Fejlesztő Kft. Szinergista gyógyszer-kombináció a diabetesz megelőzésére vagy kezelésére
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US20060153934A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and magnesium
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
CA2581337A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
CA2674367A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Glenn V. Cornett Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders
AR073259A1 (es) * 2008-07-29 2010-10-28 Merck & Co Inc Derivados de furosemida utiles como diureticos
US8214941B2 (en) 2008-10-02 2012-07-10 Kohler Co. Slip-fit clamping system for mounting a fitting on a wall
US8377911B2 (en) * 2009-10-09 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics
US8354394B2 (en) 2009-10-29 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics
US9522138B2 (en) * 2013-12-31 2016-12-20 Don C. Rockey Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
IE820288L (en) 1982-08-10
NZ199528A (en) 1984-02-03
FR2499406A1 (fr) 1982-08-13
IN156817B (de) 1985-11-09
CH649554A5 (fr) 1985-05-31
FR2499406B1 (de) 1984-03-30
DE3204596A1 (de) 1982-09-09
US4383998A (en) 1983-05-17
NL186697B (nl) 1990-09-03
NL186697C (nl) 1991-02-01
PT74408A (en) 1982-03-01
ZA82158B (en) 1982-11-24
NL8200180A (nl) 1982-09-01
MX6983E (es) 1987-01-19
YU44000B (en) 1990-02-28
CA1175837A (en) 1984-10-09
GB2092586A (en) 1982-08-18
GB2092586B (en) 1984-09-26
BE891797A (fr) 1982-04-30
IT8219502A0 (it) 1982-02-08
ES509449A0 (es) 1983-01-16
AU8029482A (en) 1982-08-19
JPH0261477B2 (de) 1990-12-20
NO156373B (no) 1987-06-01
PT74408B (en) 1983-07-07
AU545876B2 (en) 1985-08-01
OA07003A (fr) 1983-08-31
FR2499574B1 (de) 1984-03-30
GR75905B (de) 1984-08-02
SG85384G (en) 1985-06-07
DK54382A (da) 1982-08-11
DZ376A1 (fr) 2004-09-13
FI75347B (fi) 1988-02-29
YU25382A (en) 1984-08-31
DK157551B (da) 1990-01-22
FI820353L (fi) 1982-08-11
AR230284A1 (es) 1984-03-01
SE8200744L (sv) 1982-08-11
NO156373C (no) 1987-09-09
IL64759A0 (en) 1982-03-31
FI75347C (fi) 1988-06-09
IT1157252B (it) 1987-02-11
IE52376B1 (en) 1987-09-30
IL64759A (en) 1985-09-29
HK22485A (en) 1985-03-29
NO820253L (no) 1982-08-11
MA19378A1 (fr) 1982-10-01
HU185088B (en) 1984-11-28
KR870000206B1 (ko) 1987-02-16
KR830009106A (ko) 1983-12-17
JPS57150688A (en) 1982-09-17
FR2499574A1 (fr) 1982-08-13
SE456994B (sv) 1988-11-21
DK157551C (da) 1990-06-11
ES8302714A1 (es) 1983-01-16
LU83886A1 (fr) 1982-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3204596C2 (de)
DE3412885C2 (de) 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2528360A1 (de) Neue pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DD216929A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten
CH640249A5 (de) Germaniumhaltiges organisches polymer und verfahren zu seiner herstellung.
DE2462367A1 (de) 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2160148C2 (de) Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche
DE2634903C2 (de) Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel
DE2625012C3 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten
DE2705582B2 (de)
DE2625222C3 (de) 13-Dithiacyclopentan-2-ylidenmalonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3035688C2 (de)
EP0046506A1 (de) Vincamin-saccharinat und dieses enthaltende Arzneimittel
AT391699B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-chloro substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate
DE1964504C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen
EP0030343B1 (de) Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3204854A1 (de) 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenylessigsaeuren, deren ester und salze, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten, und ihre verwendung
DE2457309A1 (de) 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE1934551C3 (de) 5-[2-(Phenylamino) 3-pyridyl] tetrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2242787C2 (de) 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3025656C2 (de)
AT383806B (de) Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen
DE69328357T2 (de) Komplex von 2-aminoäthansulfonsäure und zink
DE2932357A1 (de) Crotonamidderivate und sie enthaltende carcinostatische arzneimittel
DE1695043C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition