DE2322561A1

DE2322561A1 - Trisubstituierte imidazole

Info

Publication number: DE2322561A1
Application number: DE2322561A
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin; Frederick Charles Novello
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-05-05
Filing date: 1973-05-04
Publication date: 1973-11-15
Also published as: AU5493573A; FR2183754A1; BE799100A; SE421524B; SE7514688L; NL7305390A; GB1398800A; SE402290B; US3836658A; US3852292A; FR2183754B1; CH589632A5; US3812136A; CA1013358A

Description

Trisubstituierte Imidazole

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Imidazolen, welche sich als antihyperurikämische Mittel für die Gichtbehandlung eignen. Diese Verbindungen inhibieren die Wirkung von Xanthinoxidase im Körper und verringern daher in wirksamer Weise die Harnsäureanreicherung im Serum und Harn.

Gicht stellt eine Erkrankung des Menschen und von Tieren dar, deren Merkmal eine Störung des Purinstoffwechsels ist. Diese Störung führt zu einer übermäßigen Harnsäureansammlung im Blut, akuten Arthritisanfällen und kalkartigen Ablagerungen in den Gelenksknorpeln. Diese Ablagerungen bestehen hauptsächlich aus Uraten oder Harnsäure.

Die Harnsäure übt im Körper keine biochemische Funktion aus und bildet lediglich ein Endprodukt des Purinstoffwechsels. Die Purinbasen Adenin und Guanin, welche bei den verschiedensten chemischen

309846/1169

Prozessen eine wichtige Rolle spielen, führen bekanntlich beide im Körper zur Harnsäurebildung. Adenyl- und Guanylsäure werden durch destruktive Stoffwechselenzyme zu den freien Purinbasen umgewandelt. Ein Teil der freien Purinbasen wird in Purinribonucleotide übergeführt, während der Rest zu den freien Basen Xanthin und Hypoxanthin abgebaut wird. Ein einziges Enzym, nämlich Xanthinoxidase, wandelt sowohl Xanthin als auch Hypoxanthin zu ausscheidbarer Harnsäure um.

Obwohl die Purinbiosynthese im menschlichen Körper in der Stufe des Pormylglycinimidribotids durch die Glutamin-Antagonisten Azaserin (Serin-diazoacetat) und 6-Diazo-5-oxo-1-norleucin inhibiert werden kann, schließt das häufige Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen den klinischen Einsatz dieser Verbindungen für den genannten Zweck aus. In den letzten Jahren wurde im Zuge der Versuche zur Herabsetzung des überhöhten Harnsäurespiegeis bei an Gicht erkrankten Patienten mit Hilfe von Arzneimitteln ein bedeutender Portschritt erzielt. Die Harnsäuresynthese wurde mit Hilfe von Allopurinol (d.h. 4-Hydroxypyrazolo-/3,4-d/-pyrimidin, ein Strukturisomeres von Hypoxanthin) wirksam blockiert. Allopurinol wirkt als spezifischer Inhibitor gegenüber dem Enzym Xanthinoxidase, welches für die Umwandlung von sowohl Hypoxanthin als auch Xanthin zu Harnsäure verantwortlich ist. Als direktes Ergebnis der Verabfolgung dieser Verbindung an von Gicht heimgesuchten Patienten wird ein Teil der Harnsäure, welche normalerweise letztlich im Harn auftreten würde, durch die Oxypurine Hypoxanthin und Xanthin ersetzt. Der Harnsäuregehalt im Serum und Harn wird dadurch stark herabgesetzt. Azathioprin wurde ebenfalls zur Inhibierung einer übermäßigen Purinsynthese und somit zur Herabsetzung der im Serum und Harn von erkrankten Patienten angetroffenen abnorm hohen Harnsäuremengen eingesetzt. Ferner wurden zur Gichtbehandlung weitere Verbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Thiophenylpyrazolidin und Phenylbutazon, verwendet. Viele der vorhandenen für die Gichtbehandlung eingesetzten Verbindungen mildern jedoch zwar die Entzündung und andere damit verbundene Symptome, besitzen jedoch keine Wirkung gegenüber den zu gientartiger Arthritis

309846/1188

232256V

(Arthritis urica) oder Hyperurikämie führenden Ursachen. Es besteht daher immer noch Bedarf an Verbindungen, welche sich sowohl £ir die Gichtprophylaxe als auch für die Behandlung von anderen mit Hyperurikämie verbundenen abnormalen Erscheinungen eignen.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von gegen Gicht und Hyperurikämie wirksamen trisubstituierten Imidazolen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Imidazole der allgemeinen Formel I

ι
H

in der R eine Naphthyl-, wie 1- oder 2-Naphthyl-, oder Pyridyl-, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, oder einen mono substituierten einkernigen Arylrest der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei X ein Halogen-, wie Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, oder einen Nieder-alkoxyrest, wie eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, oder einen Nieder-alkanamidorest, wie eine Formamido-, Acetamido- oder Propionamidogruppe, darstellt, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Cyan-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe oder einen Nieder-alkoxycarbonylrest, wie eine Methoxy carbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Propoxycarbonylgruppe, oder einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest, wie eine N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylcarbamoylgruppe, bedeuten, sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.

309846/1168

Erfindungsgemäß bevorzugt werden jene 2-(4-Pyridyl)-imidazole der nachstellend gezeigten allgemeinen Formel II, bei denen die 4- und 5-Stellung des Imidazolkerns beide durch eine Carboxyl- oder Cyangruppe oder aber durch eine Carbamoyl- und eine Cyangruppe substituiert sind:

(II)

In der allgemeinen Formel II bedeuten beide Reste R gleichzeitig eine Carboxylgruppe oder eine Cyangruppe, oder einer der Reste R_ stellt eine Cyangruppe und der andere Rest R eine Carbamoylgruppe darj zu den genannten bevorzugten Verbindungen gehören auch die nicht-toxischen Alkali-, Erdalkali-'und quartären Ammoniumsalze der Imidazole der allgemeinen Formel II. Spezielle Beispiele für Verbindungen innerhalb der vorgenannten bevorzugten Untergruppe sind 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure, 4,5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol und 4(5)-Cyan-2-(4-pyridyl)-—5(4)—imidazolcarboxamid. Diese Verbindungsklasse besitzt eine besonders gute antihyperurikämische Wirksamkeit und stellt eine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen dar.

Die erfindungsgemäßen 4,5-DicarboxyJmidazole werden dadurch hergestellt, daß man Weinsäuredinitrat mit entweder einem Äralkaldehyd oder mit einem Pyridinearboxaldehyd in Gegenwart von Ammoniumhydroxid zur Reaktion bringt und eine Umsetzung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, folgen läßt:

ONO₀ ONO₀ HOOC-T-N

I 2 ι 2 _H J Λ

HO₂C-CH—CH CO₂H + NH^OH + RCHO ^i* HOOC< >R

Ia

Im obigen Reaktionsschema besitzt R die vorstehend definierte Bedeutung. In der Praxis ist es vorteilhaft, das Verfahren in der Kälte, beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa

3 0 9 8 A 6 / 1 1 6 8

-10 bis +10 C, durchzuführen. Nach der Aldehydzugabe kann man das Gemisch jedoch sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

Das nach der vorgenannten Methode erhaltene 4,5-Dicarboxyimidazol (Ia) stellt die Ausgangsverbindung für die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen dar. Die Diester des 4,5-Dicarboxyimidazols (Ia) werden beispielsweise durch einfache Umsetzung des letzteren mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer Mineralsäure (wie Chlorwasserstoffsäure) , erhalten;

_{R 0H} ⁴

_x ^ ₄V5

HOOC-(/ >R ⁴ R .0OC-C \- R

Ib

Im obigen Reaktionsschema bedeutet R₄OH ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Propanolj R ist ein niederer Alkylrest, während R die vorstehend definierte Bedeutung besitzt.

Der dem vorgenannten Dicarboxylat der allgemeinen Formel Ib analoge Monoester (Ic im nachstehenden Reaktionsschema) wird durch einfache Umsetzung des Dicarboxylats (Ib) mit der äquivalenten Menge einer Base, z.B. mit einem Alkalihydroxid, und anschließende Umsetzung mit. einer Mineralsäure erhalten!

Base . Η+"

R₄OOC^ >R ' HOOC

■A ' ■ . a

Ib Ic

Im obigen Reaktionsschema besitzen R und R die vorstehend definierte Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Carboxamide der allgemeinen Formel I, bei

12

denen entweder einer der Reste R und R oder beide diese Reste

" ⁵ " 309846/116»

13 242 ■ ■ .. 6

(eine) Carbamoyl- oder N-Nieder-alkylcarhamoylgruppe(n) (ist) sind, leiten sich von den entsprechenden Ester-Vorprodukten ab. Man erhält somit z.B. die 4(5)-Carbamoylimidazol-5(4)-carbonsäurederivate (Id im nachstehenden Reaktionsschema), indem man eine 4(5)-Carboalkoxyimidazol-5(4)-carbonsäure (Ic).mit konzentriertem Ammoniumhydroxid zur Reaktion bringt und eine Umsetzung mit einer geeigneten Säure·, wie einer Mineralsäure, folgen läßt:

Ie Id

Im obigen Reaktionsschema besitzen R und R die vorstehend definierte Bedeutung.

Analog erhält man die 4,5-Dicarbamoylimidazole (Ie im.nachstehenden Reaktionsschema) aus deren entsprechenden Dicarboxylat-Vorprodukten (Ib) durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ammoniak in einem geeigneten. Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol:

R.OOCL--N

⁴ F\\ + NH,

R_AOOC< >-R 3

4 -γ-

Ib -

Im obigen Reaktionsschema besitzen Rund R die vorstehend definierte Bedeutung. Die N-Nieder-alkylcarbamoylimidazole werden schließlich in einer ähnlichen Weise erhalten, wie sie vorstehend für die Herstellung der Carbamoylderivate (Ie) beschrieben wurde; man setzt, jedoch"bei der ansonsten analogen Methode anstelle von Ammoniak das passende Nieder-alkylamin ein.

Die 4(5)-Cyan-5(4)-carbamoylimidazol.e und 4»5-Dicyanimidazo'le (If im nachstehenden Reaktionsschema) erhält man aus. ihren 4,5-Dicarbamoylimidazol-Vorprodukten (Ie) dadurch, daß man . die letzteren mit Phosphoroxychlorid zur Umsetzung bringt und eine Behandlung mit einer Base (z.B. Ammoniumhydroxid) folgen

309846/1168

läßt, um jegliche überschüssige Säure zu neutralisieren. Man kann diese Methode - abhängig von der angewendeten Reaktionszeit - zur Herstellung von entweder den Mo no cyan- oder den Dicyanimidazo!derivaten benutzen. Diese Herstellungsmethode wird durch das nachstehende Reaktionsschema, gemäß dem Phosphoroxychlorid mit 4,5-Dicarbamoylimidazol (Ie) reagiert, veranschaulicht; es sei jedoch festgestellt, daß man bei Anwendung einer kürzeren Reaktionszeit das entsprechende 4(5)-Cyan-5(4)- -carbamoyl-2-imidazol erhält:

JpN Baae.

ο ι ι

H _H

Ie .If

Im obigen Reaktionsschema besitzt R die vorstehend definierte Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zu welchen die quaternären Ammoniumsalze und die Säureadditionssalze gehören. In der Praxis erhält man die quaternären Salze durch Umsetzung eines erfindungsgemäßen 2-Pyridylimidazolderivats (allgemeine Formel I, wobei R eine Pyridylgruppe ist) mit einem Ni ed er-alky !halogenid, wie Methyl-, Äthyl- oder Propyljodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid.

Zu den Säureadditionssalzen gehören sowohl Metallsalze, wie die Alkali- und Erdalkali salz e, als auch Salze von Mineralsäuren, z.B. die Hydrochloride und Hydro bromide. Das Wasserstoffatom in 1-Stellung des Imidazolrings (I) besitzt sauren Charakter und reagiert leicht mit verschiedenen Basen, wie den Alkali- und Erdalkalihydroxiden und -carbonaten, z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid oder Natrium-, Kalium- und Calciumcarbonat. Dabei bilden sich die entsprechenden Salze. Andererseits bildet das

309846/116&

Stickstoffatom in den erfindungsgemäßen 2-Pyridylimidazolen bei deren Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff- bzw. Bromwasserstoffsäure, das entsprechende Hydrochlorid bzw. Hydrobromid.

Die vorstehenden und andere entsprechende Methoden zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dem Fachmann geläufig. In dem. Maße, in welchem die genannten Derivate sowohl nicht-toxisch als auch für das Körpersystem physiologisch verträglich sind, stellen diese Salze die wirkungsmäßigen Gleichwerte der freien Imidazolverbindungen (I) dar.

Die nachstehenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäßen Imidazolverbindungen (I) sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie besitzen jedoch nur erläuternden Charakter; der Fachmann erkennt, daß alle durch die allgemeine Formel I erfaßten Produkte ebenfalls in analoger V/eise hergestellt werden können, indem man die passenden Ausgangsverbindungen anstelle der gemäß den Beispielen verwendeten entsprechenden Verbindungen einsetzt.

Beispiel 1

2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure Man trägt 200 ml Schwefelsäure tropfenweise in eine Lösung von 50 g (0,33 Mol) d-Weinsäure in 108 ml konzentrierter Salpetersäure ein und setzt 108 ml 90prozentige Salpetersäure hinzu, wobei man das Gemisch bei 38⁰C hält. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei O⁰C gerührt und das gebildete feste Weinsäuredinitrat abfiltriert. Man gibt das rohe Weinsäuredinitrat unter Rühren auf 400 g Eisstückchen und versetzt die erhaltene Lösung tropfenweise bei -5 bis -10⁰C mit 250 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid. Anschließend setzt man weitere 50 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid und danach tropfenweise 40 g (0,37 Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd hinzu. Man kühlt das Reaktionsgemisch in Eis und läßt es dann innerhalb von 16 Stunden sich auf 27°C erwärmen. Das gebildete feste Produkt wird abfiltriert und in V/asser gelöst. Durch Ansäuern der Lösung mit Salzsäure erhält man 30 g 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure, welche sich bei 308 C

309846/1168

	C	H	N	02
51	,51	3,03 .	18,	70
51	,18	3,21	Π,

zersetzt.

C₁₀H₇N₃O₄; ber.:
gef.:

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, wobei man jedoch anstelle des 4-Pyridincarboxaldehyds den passenden Carboxaldehyd einsetzt, lassen sich die aus Tabelle I ersichtlichen Produkte herstellen. Das nachstehende Reaktionsschema sowie Tabelle I beschreiben die Methode von Beispiel 1 und die dabei erhaltenen Produkte:

OH OH ONO₀ 0NO₀

I ι ι 2 2

HOOC-CH-CH-COOH + H₂SO₄ZHNO₃ > HO₂C-CH CH-COgH

NH₄OH I RCHO HCl

HOOCU-tf

309846/1168

Tabelle

Bei- p "Op Analysen

spiel ¹^'' ; berechnet gefunden

274 C 58,53 58,50

H 4,09 3,89

N 11,38 11,35

3 -G(CH-.). 262,5-263,5 G 50,94 51,11

^όό Η 5,70 5,77

N 13,20 13,48

4 -CH(CHJ₉ 263 G 48,48 48,71

^J H 5,09 5,12

N 14,14 14,34

262 - 264 C 49,55 49,41

H 2,65 2,60

Q N 10,51 10,74

6 -/ \im-CöE^ 272 C 53,98 53,64

H 3,83 3,81

267 - 269 G 63,83 64,08

H 3,57 " 3,50

N 9,93 10,22

265 - 267 C 54,96 55,20

H 3,84 3,84

N 10,68 10,70

302 - 303 G 51,51 51,39

H 3,03 3,27

N 18,02 17,91

Beispiel 10

Dimethyl-2-( 4-pyridyl) -imidazol-4,5-dicarboxylat In eine Suspension von 30 g 2-(4--Pyridyl)-imidazo 1-4,5-dicarbonsäure in 2,2 Liter Methanol wird 1 Stunde unter Rückflußbedingungen Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach einer weiteren Stunde unter Eückfluß engt man das Reaktionsgemisch bis zur festen Konsistenz ein, löst den Rückstand in 500 ml Wasser und bringt den gebildeten Diester durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung zur Ausfällung. Nach Umkri stalli sation aus Wasser erhält man 27 g Dimethyl-2-(4-pyridyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat, welches sich bei 196°C zersetzt.

309846/1168

	C	H	24	1	6	N
55	,Η	4,	44	1	6	,09
55	,10	4,			,39

gef.:

In analoger Weise läßt sich. Dimethyl-2-( 3-pyridyl)-imidazol- -4,5-dicarboxylat herstellen. Zu diesem Zweck verwendet man anstelle der 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure im vorgenannten Verfahren 2-(3-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure und arbeitet ansonsten nach der vorgenannten Methode. Das als Produkt erhaltene Dimethyl-2-(3-pyridyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat besitzt einen Fp. von 212 bis 214⁰C.

-	C	17	H	24	1	11	N	09
C₁₂H₁₁N₃O₄; ber.:	55,	01	4,	23	1	5-dicarboxamid	6,	04
gef.:	55,	s P	4,	1	6,
	Bei	i e
2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,

Man erhitzt ein Gemisch von 10 g Dimethyl-2-(4-pyridyl)-imidazol- -4,5-dicarboxylat und 15 g Ammoniak in 200 ml Methanol 18 Stunden auf 120⁰C. Das gebildete feste Produkt wird abfiltriert; es liefert nach Umkristallisation aus einem Gemisch von N,N-Dimethylformamid und Wasser 6,2 g 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, welches oberhalb 300⁰C schmilzt.

	C	94	ρ	H	1	N	2	29
ber.:	51,	93	3,92	30,		37
gef.:	51,	i s	3,92	30,
	B e		i e 1

4_t 5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol

Man kocht eine Suspension von 15 g 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4»5- -dicarboxamid in 200 ml Pho spho ro xy chlo rid 8 Stunden unter Rückfluß. Das Pho spho ro xy chlo rid wird bei vermindertem Druck von der Lösung abgetrennt und der Rückstand in Wasser gelöst. Man neutralisiert die überschüssige Säure mit Ammoniumhydroxid. Auf diese Weise erhält man 4,5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol in Form eines Niederschlags, welcher nach dem Filtrieren 12,5 g Produkt ergibt. Nach der Reinigung durch Chromatographie und Umkristal-

- 11 -

309846/1168

lisation aus einem Acetonitril/Wasser-Gemisch erhält man im wesentlichen reines 4,5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol mit einem Fp. oberhalb 300⁰C.

	61	C	2	H	N
ber.:	61	,53	2	,58	35,88
gef.:	,06	,77	35,53

In den Beispielen 10 bis 12 sind Methoden beschrieben, nach denen die 4,5-Dicarboxygruppen der 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbon— säure von Beispiel 1 in die davon abgeleiteten entsprechenden Ester-, Amid- und Cyangruppen umgewandelt werden können. Beispiel 10 erläutert somit die Umwandlung des betreffenden Dicarboxyderivats in die entsprechende zweifach veresterte Verbindung, während die Beispiele 11 bzw. 12 die Umwandlung dieses Diesters in das entsprechenden Amido- bzw. Cyanderivat erläutern. Die Verfahren der Beispiele 10 bis 12 und die dabei erhaltenen Produkte werden durch das nachstehende allgemeine Reaktionsschema veranschaulicht. Nach den genannten Methoden lassen sich analog alle erfindungsgemäßen Produkte herstellen. Wenn man gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema die Dicarbonsäuren mit den aus Tabelle II ersichtlichen Substituenten R bzw. R (d.h. die Produkte der Beispiele 2 bis 9) einsetzt, erhält man die entsprechenden Produkte mit den genannten Substituenten (Beispiel bis 20 gemäß der Tabelle II).

- 12 -

309846/116 8

13

HOOC

r4_0H _HC1_^ Δ

POCl

3 ⁺

NH₄OH

iTOOC-rf ⁴OOC-(

R⁴OOC

NH.

•R

POCl-

NH₄OH

Tabelle' II

Beispiel

-σ(CH₃)₃

-CH(CH₃)

"Vnh-cch-

GQ

-(CH₂)

-C₂H₅ -CH₃

-(CH₂)

-CH

- 13 - 309846/1168

Beispiel 21

4( 5) -Carbomethoxy-2-( p-chlorphenyl) -imidazol-5 (4) -carbonsäure ■Man tragt eine Lösung von 1,54 g (0,038 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser unter Rühren in eine Lösung von 11,3 g (0,038 Mol) Dimethyl-2-(p-chlorphenyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat in 154 ml 50prozentigem Methanol ein. Man kocht das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rückfluß, kühlt es dann ab und säuert es mit Salzsäure gegen Kongorot als Indikator an. Dabei fällt 4(5)- -Carbomethoxy-2T-(p-chlorphenyl)-imidazol-5(4)-carbonsäure aus; das Produkt wird abfiltriert. Man erhält 5,3 g 4(5)-Carbomethoxy- -2-(p-chlorphenyl)-imidazol-5(4)-carbonsäure.

Beispiel 22

4( 5) -Cyan-2-(4-pyridyl)-5(4)-imidazolcarboxamid Man kocht eine Suspension von 5 g 2-(4-Pyridyl)-imidazo1-4,5- -dicarboxamid in 70 ml Phosphoroxychlorid 5 Stunden unter Rückfluß« Die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und liefert einen Rückstand, den man in Wasser löst. Man neutralisiert die überschüssige Säure mit Ammoniumhydroxid. Beim Abkühlen kristallisiert ein festes Produkt aus, das man abfiltriert, Man erhält 4,8 g Rohprodukt, welches auf Kieselgel chromatographiert wird. Dabei erhält man 4(5)-Cyan-2-(4-pyridyl)-5(4)-imidazolcarboxamid. Nach Umkristallisation aus einem Acetonitril/ Wasser-Gemisch werden 550 mg 4(5)-Cyan~2-(4-pyridyl)-5(4)-imidazolcarboxamid, das oberhalb 300⁰C schmilzt, erhalten.

■ C H N

C₁₀H₇N₅Oj ber.i 56,33 3,31 32,85 gef.: 56,19 3,27 32,86

B e i s ρ i e 1 23

2-( p-Chlo rphenyl) -/4( 5) -N-methylcarbamoyl7-imidazol-4( 4) -carbonsäure

Man lost 300 mg 4( 5) -Carbomethoxy-2-(p-chlorphenyl) -imidazoles (4) -carbonsäure in 7 ml 40prozentigem wässrigem Methylamin. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt es dann bei vermindertem Druck öin. Das erhaltene feste Produkt löst man in Wasser und säuert die Lösung mit

⁴~ 309846/1168

Salzsäure an. Dabei erhält man als Fällung 2-(p-Chlorphenyl)- -/4( 5) -N-methylcarbamoylZ-imidazol^C4) -carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Acetonitril 150 mg 2-(p-Chlorphenyl)- -/4( 5) -N-methylcarbamoyl/-imidazol-5(4)-carbonsäure ergibt.

Beispiel 24

2-(p~Chlorphenyl) -/4( 5)-N-äthylcarbamoyl7-imidazol-5( 4) -carbonsäure Indem man anstelle des in Beispiel 23 eingesetzten Methylamins Äthylamin verwendet und ansonsten gemäß Beispiel 23 verfährt, erhält man als Produkt 2-(p-Chlorphenyl)-/4(5)-N-äthylcarbamoyl/'- -5(4)-carbonsäure.

Beispiel 25

2- (p-Chlorphenyl) -/4 (5) -N-allylc arbamoyl7-imidazo 1- 5(4) -carbonsäure Indem man anstelle des in Beispiel 23 eingesetzten Methylamins Allylamin verwendet und ansonsten gemäß Beispiel 23 verfährt, erhält man als Produkt 2-(p-Chlorphenyl)-/4(5)-N-allylcarbamoyl7- -imidazol-5 (4) -carbonsäure.

Beispiel 26

2-(p-Chlo rphenyl) -/*4( 5) -N-cyolopropylcarbamoylZ-imidazol-g (4) --carbonsäure

Indem man anstelle des in Beispiel 23 eingesetzten Methylamins Cyclopropylamin verwendet und ansonsten gemäß Beispiel 23 arbeitet, erhält man 2-(p-Chlorphenyl)-/4(5)-N-cyclopropylcarbamoyl/- -imidazol-5 (4) -carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können in den verschiedensten für therapeutische Zwecke geeigneten Formen unter Verwendung herkömmlicher Trägerstoffe (Vehicula) verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten sowie durch intravenöse Injektion. Auch die Dosierung der Verbindungen kann innerhalb eines breiten Bereichs liegen. Man kann die Verbindungen beispielsweise in Form von Kapseln oder markierten Tabletten mit einem Wirkst off gehalt von 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 oder 500 mg (d.h. von 5 bis etwa 500 mg) einsetzen

- 15 -

309846/1168

und somit eine symptomabhängige Anpassung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten vornehmen. Die vorgenannten Dosen liegen deutlich unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.

Eine geeignete Einheits-Verabfolgungsform'der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch hergestellt werden, daß man 50 mg eines erfindungsgemäßen Imidazolderivats (I) oder eines geeigneten Säureadditionssalzes oder quaternären Ammoniumsalzes einer solchen Verbindung mit 144 mg Milchzucker und 6 mg Magnesiumstearat vermischt und die 200 mg ausmachende Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3 eingibt. Analog können unter Anwendung einer höheren Wirkstoffmenge und von weniger Milchzucker andere Dosierungen in Gelatinekapseln Nr. 3 eingebracht werden. Wenn es erforderlich sein sollte, mehr als 200 mg der Bestandteile zusammenzumischen, können auch größere Kapseln angewendet werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nach herkömmlichen Methoden in gepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsverabfolgungsformen einbringen. Gewünschtenfalls lassen sich die Verbindungen ferner nach bekannten pharmazeutischen Verfahren zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten.

Es liegt auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, zwei oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in einer Einheits-Verabreichungsform zu vereinigen oder eine oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in der Einheits-Verabfolgungsfοrm zu kombinieren.

Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung einer typisehen Verabreichungsform.

- 16 -

309846/116 8

Beispiel 27

Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg pro Kapsel (Größe Hr. 3)

pro Kapsel

4ι5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol 50 mg

Milchzucker 144 mg

Magnesiumstearat 6

200 mg

Man zerkleinert das 4,5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol zu einem Pulver Nr. 60 und siebt danach den Milchzucker und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver. Anschließend vermischt man die vereinigten Bestandteile 10 Minuten lang und füllt die Mischung dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 3 ein.

Ähnliche trockengefüllte Kapseln lassen sich dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff des vorgenannten Beispiels durch eine beliebige der anderen neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ersetzt .

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich; daß die erfindungsgemäßen ImidazoIderivate eine wertvolle Klasse von bisher nicht hergestellten Verbindungen darstellen. Man erkennt ferner, daß die in den vorgenannten Beispielen beschriebenen Methoden lediglich der Erläuterung dienen und eine weitgehende Änderung und Abwandlung erlauben, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung gesprengt wird.

- 17 -

309846/1168

Claims

Pat entansprüch e

Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R eine Naphthyl- oder Pyridylgruppe oder einen Arylrest der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei X ein Halogenatom oder einen Nieder—aikoxy-

1 2
oder Nieder-alkanamidorest darstellt, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Gyan-, Garboxyl-
oder Carbamoylgruppe oder einen Nieder-alkoxycarbonyl— oder N-Nieder-alkylcarbamoylrest bedeuten, sowie deren nicht-toxische, pharmakplogisch verträgliche Säureadditionssalze
und quaternäre Ammoniumsalze. ' ·
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyridylgruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Naphthylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei X ein Halogenatom oder einen Nieder-alkoxy- oder Nieder-alkanamidorest darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

- 18 -

309846/1168

in der "beide Reste R eine Carboxylgruppe oder Cyangruppe bedeuten oder einer der Reste R eine Cyangruppe darstellt und der andere Rest R eine Carbamoylgruppe ist j sowie deren nicht—toxische Alkali-, Erdalkali- und quaternäre Ammoniumsalze .
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R entweder Cyan- oder Carboxylgruppen darstellen.
6·. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R eine Cyangruppe ist und der andere Rest eine Carbamoylgruppe darstellt.
7. 4ι5-Dicyan-2-(4-pyridyl)-imidazol.
8. 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4»5-dicarbonsäure.
9. 4(5)-Cyan-2-(4-pyridyl)-5(4)-imidäzolcarboxamid.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

HOOC-

in der R eine Naphthyl- oder Pyridylgruppe oder einen Arylrest der allgemeinen Formel

•X

¹⁹ 3098Λ6/1168

bedeutet, wobei X ein Halogenatom oder einen Nieder-alkoxy oder Nieder-alkanamidorest aarstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Weinsäuredinitrat mit dem passenden Aralkaldehyd oder Pyridinearboxaldehyd umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Weinsäuredinitrat mit einem Pyridinearboxaldehyd und anschließend mit Säure zur entsprechenden 2-(Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Weinsäuredinitrat mit 4-Pyridinearboxaldehyd und anschließend mit Säure zu 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarbonsäure umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch. 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Imidazol-4,5-dicarbonsäure weiter mit einem niederen Alkanol zum .entsprechenden Di—nieder—alkyl—^-"imidazole, 5-dicarboxylat umsetzt, welches nach Umsetzung mit Ammoniak das entsprechende 2-Imidazol-4,5-dicarboxamid lie-^ fert. .
14. Verfahren, nach Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 2-Imidazol-4,5-dicarboxamid mit Phosphoroxychlorid und anschließend mit einer Base zu 4(5)-Cyan-2- -(4—pyridyl)-5(4)—imidazolcarboxamid oder 4,5-Dicyan-2- -(4-pyridyl)-imidazoI umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene 2-(4-Pyridyl)-imidazo1-4,5-dicarbonsäure mit einem niederen Alkanol zum entsprechenden Di-nieder-alkyl- -2-(4-pyridyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 15_f dadurch gekennzeichnet, daß man. das erhaltene Di-nieder-alkyl-2-(4-pyridyl)-imidazol-4,5- -dicarboxylat mit Ammoniak zu 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-

" ²⁰ " 309846/1168

-dicarboxamid umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 2-(4-Pyridyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid mit Phosphoroxychlorid und anschließend mit einer Base zu 4(5)-Cyan-2-(4-pyridyl)-5(4)-imidazolcarboxamid oder 4,5-Dicyari-2-(4-pyridyl)-imidazol umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Di-nieder-alkyl-2-(4-pyridyl)-imidazo1-4,5- -dicarboxylat mit einer Base zur entsprechenden 4(5)-Carbo~ alkoxy-2—( 4-pyridyl) -imidazol-5(4) -carbonsäure umsetzt und diese gegebenenfalls weiter mit Ammoniumhydroxid und anschließend mit Säure zur entsprechenden 4(5)~Carbamoyl-2- -(4-pyridyl)-imidazol-5(4)-carbonsäure umsetzt.
19· Arzneimittel für die Behandlung von Hyperurikämie, enthaltend als Wirkstoff 5 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R eine Naphthyl- oder Pyridylgruppe oder einen Aryl rest der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei X ein Halogenatom oder einen Nieder-älkoxy-

1 2 oder Nieder-alkanamidorest darstellt, und E und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Cyan-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe oder einen Nieder-alkoxycarbonyl- oder N-Nieder-alkylcarbamoylrest bedeuten, sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze, in Kombination mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.

- - ZI" 3098467 1168