DE1793836C1

DE1793836C1 - Verfahren zur Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid

Info

Publication number: DE1793836C1
Application number: DE1793836A
Authority: DE
Inventors: Thominet Michel Leon
Original assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Current assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Priority date: 1964-04-27
Filing date: 1964-04-27
Publication date: 1980-02-07

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(DiethyIaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid.

Aus der BE-PS 6 20 543 sind Benzamide bekannt, deren allgemeine Formel das erfindungsgemäß hergestellte Benzamid umfaßt, das jedoch dort nicht im einzelnen beschrieben ist.

Das Benzamid zeigt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und kann als Antiemetikum in der Therapie verwendet werden. Dabei zeigt es gegenüber dem aus der BE-PS 6 20 543, Beispiel 17, bekannten Metoclopramid überlegene Eigenschaften.

Das Benzamid wird gemäß dem im Patentanspruch erläuterten Verfahren hergestellt

Die Acetylierung der Aminogruppe des im Verfahren der Erfindung als Zwischenprodukt auftretenden p-Aminosalicylsäureesters kann mit Essigsäureanhydrid erfolgen. Geeignete Reagentien zur Methylierung der Hydroxylgruppe sind Methylhalogenide, Methylsulfat, Dimethylsulfat, Benzol- oder Toluolsulfonsäuremethylester oder dergleichen. Die Deacetylierung der Acetylaminogruppe erfolgt durch Hydrolyse.

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Beispiel

N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamiddihydrochlorid

Stufe A
Herstellung von p-Aminosalicylsäuremethylester

Ein mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler versehener 6-Liter-Kolben wird mit 1875 g absolutem Methanol, dann unter Kühlung in kleinen Anteilen mit 970 g 93°/oiger Schwefelsäure und schließlich mit 383 g (2,5 Mol) p-Aminosalicylsäure beschickt. Die Suspension wird 5 bis 6 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung erfolgt ziemlich rasch. Man kühlt auf 30⁰C und gießt das Gemisch unter Rühren in eine Lösung von 975 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 12,51 Wasser. Der p-Aminosalicylsäuremethylester fällt als fester Niederschlag aus. Er wird abgenutscht, mit Wasser von Sulfationen freigewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Man erhält 361 g Kristalle; Fp.=119⁰C; Ausbeute 86%.

Stufe B
Herstellung von p-Acetylaminosalicylsäuremethylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgestatteter 2-Liter-Kolben wird mit 361 g (2,16 Mol) p-Aminosalicylsäuremethylester und 725 ml absolutem Alkohol beschickt. Nach dem Erwärmen des ziemlich dicken Breies auf 40° C beginnt man, unter Rühren in kleinen Anteilen 225 g (2,16 Mol) Essigsäureanhydrid zuzusetzen. Der Zusatz des Essigsäureanhydrids erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 50⁰C steigt. Die breiförmige Masse löst sich allmählich, und gegen Ende des Zusatzes des Anhydrids wird die Lösung klar. ¹A

ίο Stunde nach dem Ende des Zusatzes des Essigsäureanhydrids kristallisiert der acetylierte Ester in Form eines sehr dicken Kristallbreies aus. Man kühlt auf 20⁰C, setzt 500 ml Wasser zu und gießt das Reaktionsgemisch in 71 Wasser. Man rührt noch IV2 Stunden, nutscht die Kristalle dann ab und wäscht auf dem Filter mit 21 Wasser. Der Filterrückstand wird bei 55 bis 60° C getrocknet. Man erhält 427 g p-Acetylaminosalicylsäuremethylester; Fp.=152 bis 153° C; Ausbeute 94%.

Stufe C

Herstellung von 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester

Ein mit Rührer und Rückflußkühler versehener 5-Liter-Kolben wird mit 427 g p-Acetylaminosalicylsäu-

>3 remethylester und 1500 ml Aceton beschickt. Das Gemisch wird erhitzt, bis Lösung eintritt (etwa 48° C). Dann werden rasch 276 g (2 Mol) Kaliumcarbonat und anschließend 277 g (2 Mol+ 10%) Dimethylsulfat zugesetzt. Man erhitzt das Gemisch weiter bis zum

jo Sieden, worauf das Gemisch sehr rasch eine äußerst dicke Konsistenz annimmt und sich nur noch sehr schwer rühren läßt. 15 Minuten nach dem Zusatz des Dimethylsulfates wird das Reaktionsgemisch flüssig. Man erhitzt weitere 15 Stunden auf Rückflußtemperatür. Dann destilliert man 1,2001 Aceton ab, kühlt den Rückstand auf 5O⁰C und verdünnt mit 2,5001 Wasser. Hierbei fällt der 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester aus. Man läßt über Nacht stehen, nutscht den Niederschlag ab und wäscht ihn neutral. Der Filterrückstand wird bei 55 bis 6O⁰C getrocknet. Man erhält 348 g Produkt; Fp.= 127° C; Ausbeute 78%.

Stufe D

Herstellung von 2-Methoxy-4-acetylamino-5-brombenzoesäuremethylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ' versehener 2-Liter-Kolben wird mit 117 g (0,524MoI) 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester und 585 ml Essigsäure beschickt. Man erwärmt auf 40° C, bis vollständige Lösung eingetreten ist, und kühlt dann auf 15° C. Zu der trüben Lösung werden innerhalb 1 Stunde unter Innehaltung einer Temperatur zwischen 15 und 20°C 87 g Brom (0,524 Mol+4% Überschuß) zugetropft. Es findet eine schwache Bromwasserstoffentwicklung statt, und etwa in der Mitte der Reaktionsdauer kristallisiert das Bromderivat aus. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in 5,8501 Wasser gegossen, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser von Bromidionen freigewaschen und im

bo Trockenschrank bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 152 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-brombenzoesäuremethylester; Fp.= 174°C; Ausbeute 96%.

Stufe E

_r Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-^bJ amino-5-brombenzamid

Ein mit Rückflußkühler versehener 2-Liter-Kolben wird mit 152 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-bromben-

zoesäuremethylester, 460 ml Ethylenglykol und 174 g (dreifache theoretische Menge) Ν,Ν-Diethylethylendiamin beschickt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoff im ölbad auf 120° C erhitzt. Beim Beginn des Erhitzens tritt vollständige Lösung ein. Nach 2 Stunden wird das heiße Reaktionsgemisch ohne Kühlung in einen mit Rückflußkühler ausgestatteten 5-Liter-Kolben überführt und mit 460 ml zuvor auf 95 bis 100° C erhitzter 2,5n-Natronlauge versetzt. Man erhitzt 30 Minuten unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur. Es bilden sich zwei Schichten, von denen sich die ölige Aminschicht am Boden des Kolbens absetzt. Beim Rühren unter Kühlung erstarrt diese Schicht. Das Gemisch wird mit 460 ml Wasser verdünnt und noch ¹A Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 140 g N-(DiethyIaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid; Fp.=149° C; Ausbeute 81%. _ , „
Stufe F

Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid-dihydrochlorid-monohydrat

140 g der in Stufe E erhaltenen Base werden in 420 ml Alkohol in der Nähe des Siedepunktes gelöst. Die trübe Lösung wird rasch filtriert, auf 5O⁰C gekühlt, wobei sie teilweise kristallisiert, und mit einer Lösung von 30 g trockenem Chlorwasserstoff in 120 ml absolutem Alkohol und 10 ml Wasser versetzt. Hierbei findet vollständige Lösung statt. Man kühlt auf 20° C, wobei die Kristallisation beginnt. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird der Niederschlag abfiltriert, auf dem Filter mit 70 ml absolutem Alkohol gewaschen und bei 4O⁰C getrocknet. Man erhält 132 g Dihydrochlorid, welches mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert; Fp. = 134 bis 136° C; Ausbeute 74%.

Im folgenden wird über Vergleichsversuche berichtet, die mit Metoclopramid als Vergleichsverbindung herangezogen wurden. In der nachfolgenden Beschreibung ist die Verbindung des obigen Ausführungsbeispiels mit Bromoprid bezeichnet.

1. Antiemetische Wirkung
(Technik nach Chen und Ensor)

Emetisierungsmittel

Metoclopramid
DE₅₀

(Hg/kg/Hund)

Bromoprid

DE₃₀

^g/kg/Hund)

Apomorphin	26,8 (s.c.)	17,4 (s.c.)
100μg/kg/s.c.	42 (p.o.)	35 (p.o.)
Hydergin	207 (s.c.)	106 (s.c.)
90 μg/kg/i.v.
Lanatosid	4600	210
100 μg/kg/i.v.

Die zu untersuchende Verbindung wurde subkutan an männliche Wistar-Ratten verabreicht, und zwar in geometrisch ansteigenden Dosen. Nach 30 Minuten wurden die Versuchstiere subkutan mit Polymyxin in einer Dosierung von 10 mg/kg behandelt.

Die Antiulcusaktivität wurde 2 Stunden nach der Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Produktes ermittelt. Es wurden die folgenden Werte für die wirksame Dosis 50 (DE50; mg/kg) erhalten.

Metoclopramid: DE₅₀ (s. c. 102 mg/kg) Bromoprid: DE₅₀(S. c. 56 mg/kg)

4. Analgetische Aktivität (Maus)

Das Schmerzempfinden wurde bei den Versuchstieren durch drei verschiedene Stimuluskategorien herbeigeführt. In jedem Falle wurde die wirksame Dosis 50 (DE50; mg/kg) am Höhepunkt des Effekts bestimmt.

Wie sich aus der folgenden Aufstellung ergibt, zeigt Bromoprid eine gegenüber Metoclopramid verbesserte analgetische Wirkung.

Mechanischer Stimulus Haffner-Test

Metoclopramid: 84 (i. p.); 230 (ρ. ο.) Bromoprid: 42 (Lp.); 102 (ρ. ο.)

Chemischer Stimulus Phenylbenzochinontest

Metoclopramid: 30,7 (i. p.); 115 (ρ. ο.) Bromoprid: 31 (i. p.); 65 (ρ. ο.)

Thermischer Stimulus

Heizplatte (Technik nach

Jacob Woolfe und MacDonald)

Metoclopramid: 69,2 (s. α); 149 (ρ. ο.) Bromoprid: 19% bei 50 mg/kg (s. α); 114 (ρ. ο.)

5. Antiarythmische Aktivität

Bromoprid verhält sich bezüglich der ventrikulären Tachycardie ähnlich wie Metoclopramid, erweist sich jedoch zwei- bis fünfmal wirksamer bezüglich der Verringerung der maximalen Frequenz der Herzvorhofbetätigung.

Diese Versuche wurden am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens nach der Technik von Alles und Ellis durchgeführt. Die Vergleichswerte der maximalen Betätigungsfrequenz wurden bestimmt. Die Ergebnisse entsprechen einer prozentualen Inhibierung, bestimmt 12 Minuten nach dem Kontakt des zu untersuchenden Produkts, bezogen auf den Vergleichswert.

Es zeigte sich, daß Bromoprid eine signifikante Verringerung der maximalen Betätigungsfrequenz verursacht, und zwar proportional zu der Dosierung:

2. Toxizität (DL50, mg/kg, i. v.; Maus)

Metoclopramid 36,8
Bromoprid 36,4

Bereits aus den vorstehenden Ergebnissen läßt sich ein günstigerer therapeutischer Index für Bromoprid erkennen.

3. Antiulcus-Wirkung bei der Ratte

Die Antiulcusaktivität wurde gegenüber Polymyxin als ulcerogenes Mittel bestimmt. Wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, ist Bromoprid zweimal wirksamer als Metoclopramid.

27%bei9^Mol/l
%bi

Die klinischen Vorteile von Bromoprid gegenüber Metoclopramid können wie folgt umrissen werden:

1. Die lokalanästhetische Aktivität von Bromoprid ermöglicht eine bessere Behandlung verschiedener hyperalgischer oder gastritischer Verdauungssyndrome.

2. Die Anti-Lanatosidaktivität ermöglicht eine verbesserte Therapie von Erbrechungserscheinungen, die von Digitalis-Derivaten hervorgerufen wurden.

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3. Bromoprid wirkt rascher und mit konstanterer gen bei Symptomen kolischen Ursprungs (Kolik-Wirksamkeit bei Übelkeit und Erbrechungserschei- schmerzen, spasmodische Kolopatien, terminale nungen. Ileitis, hämorrhagische Rektokolitis und derglei-

4. Die periphere Wirkungszone ist größer als bei chen), bei denen Metoclopramid nicht mehr Metoclopramid. Das Produkt zeigt noch Wirkun- g wirksam ist.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p-Aminosalicylsäure verestert, die Aminogruppe des erhaltenen Esters acetyliert, die Hydroxylgruppe alkyliert, den aromatischen Ring in 5-Stellung bromiert, die Esterfunktion durch Erhitzen mit einem entsprechend asymmetrisch substituierten Diamin amidiert, die Acetylaminogruppe deacetyliert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.