DE2735919A1 - Neue 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren - Google Patents

Neue 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren

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DE2735919A1 DE19772735919 DE2735919A DE2735919A1 DE 2735919 A1 DE2735919 A1 DE 2735919A1 DE 19772735919 DE19772735919 DE 19772735919 DE 2735919 A DE2735919 A DE 2735919A DE 2735919 A1 DE2735919 A1 DE 2735919A1
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Description

Case 1/589
Dr. Ho/mw
C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein
Neue 2-Pyridyl- und 2-Pyrimidylaminobenzoesäuren
909808/0175
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als niedere Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen sind solche Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 C-Atome enthalten, wobei die Kohlenwasserstoffgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, beispielsweise Kethy1, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl» t-Butyl und die entsprechenden Alkoxygruppen, Pormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl. Bevorzugt sind solche Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen, die ein oder zwei C-Atome enthalten.
Im Rahmen der obigen Definitionen bedeuten R^ und R2 vorzugsweise Wasserstoff, einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol-5-ylrest oder die Carboxylgruppe. Soweit Salze mit basischen Komponenten vorliegen, dienen als solche vor allem Alkali- oder Erdalkalibasen, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid, oder starke organische Basen, z.B. Niederalkylamine, Äthanolamin, Di- oder Triethanolamin.
Die Oxidation nach Verfahren a) wird mit starken Oxidationsmitteln, z.B. Kaliumpermangant In wäßriger, mit Magnesiumsulfat abgepufferter Lösung, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zur Abspaltung der N-Acylgruppe wird gegebenenfalls anschließend alkalisch, z-wB. mit Kaliumhydroxid, verseift.
Der Rest R kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest sein, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, etwa Methyl, oder ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest, oder auch ein teilweise oxidierter Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise ein durch Hydroxygruppen, Oxogruppen, Halogenatome substituierter Kohlenwasserstoffrest.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung von
909808/0175
2-Halogenpyridinen mit o-Toluidin-Derivaten und anschließende Acylierung.
Zur Ringöffnung gemäß Verfahren b) können als basische Stoffe insbesondere Alkalien dienen, z.B. Natronlauge, Kalilauge, wobei die Reaktionstemperatur bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, etwa den in der deutschen Patentschrift .... (Patentanmeldung P 25 57 425.8) beschriebenen Verfahren.
Im Verfahren c) kommen beispielsweise als Vorstufen der Amide oder Hydroxamsäuren oder Ester entsprechende Ester, die mit Ammoniak bzw.Hydroxylamin bzw.Aminotetrazol oder durch Umesterung abgewandelt werden, in Betracht. Nitrile können durch Umsetzung mit Natriumazid in die ent sprechenden Tetrazol-5-yl-Verbindungen überführt werden, Carbamoylgruppen können als Vorstufe der entsprechenden Cyanverbindungen dienen. Durch Oxidation von Verbindungen
I I
der Formel IV, in denen R1 und/oder R2 für einen Rest R steht, können Verbindungen mit R, und/oder R2 gleich Carboxyl erhalten werden. Die Oxidation kann dabei in der für Verfahren a) angegebenen Weise erfolgen. Auch die alkalische Hydrolyse von Verbindungen mit Ester- oder Carbamoylgruppen kann zur Herstellung entsprechender carboxysubstituierter Verbindungen dienen.
Sofern im Endprodukt R, Wasserstoff bedeutet, kann R, einen durch alkalische Verseifung oder durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest darstellen, z.B. einen Acylrest oder einen Benzylrest. Soll im Endprodukt Rx einen Acylrest bedeuten, so kann R^ für Wasserstoff stehen. Die Ausgangsstoffe sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
909808/0175
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen außerdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe,sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen. Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z.B. zu Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotonischen wäßrigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z.B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 - 50OjU-E* bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2 - 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1-50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0,5 - 25 mg angewendet.
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung:
a) 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-
dinatrium 0,100 g
Stearinsäure 0,010 g
Traubenzucker 1,890 g
S. 2,000 g
909808/0175
b) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200 g Stearinsäure 0,020 g
Traubenzucker 1,780 g
2,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben
Zusammensetzung:. g/l00 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung 2,000
Rauchende Salzsäure 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetyl-
alkohol und Stearylalkohol 20,000
weiße Vaseline 5,000
künstliches Bergamotteöl 0,075
destilliertes Wasser ad 100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol
Zusammensetzung:
4-(2-Pyridylamino)-i sophthalsäure-
dikalium 1,00 Teile
Sojalecithin 0,20 Teile
Treibgasmischung (Frigen 11,12 und 114)
ad 100,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
9 0 9 808/0175
Ampullen (In.iektionslösunken) Zusammensetzung:
N-Acetyl-N-(2-Pyridyl)-aminoisophthalsäuredinatrium
Natriumpyrosulfit
Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure
Natriumchlorid
doppelt destilliertes Wasser ad
10,0 Gew.-Teile 1,0 Gew.-Teil
0,5 Gew.-Teile
8,5 Gew.-Teile
1000, 0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchengröße im wesentlichen etwa 2 - 6^m), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z.B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.
909808/0175
- ίο -
Beispiel 1
4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dikalium
4,8 g des N-(2-Pyridyl)-2,4-dimethylacetanilids (Fp. 46-500C), hergestellt aus 2-Chlorpyridin und 2,4-Dimethylanilin bei l60 - 17O0C und anschließender Acetylierung mit Acetanhydrid, werden zusammen mit 2,4 g Magnesiumsulfat in Wasser gelöst. Zu der auf 300C angewärmten Lösung werden 12,64 g Kaliuapermanganat portionsweise gegeben. Es wird 2 Stunden bei 80 - 90 C auf dem Wasserbad nachgerührt, das entstandene Mangandioxid heiß abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der Lösung auf ein Volumen von 50 ml wird mit 50 ml Äthanol verdünnt und das ausgefallene Kaliumsulfat abgesaugt. Die alkoholisch-wässrige Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äthanol/Äther zum Kristallisieren gebracht.
1 g des so erhaltenen N-Acetyl-N-(2-pyridyl)-4-aminoisophthalsäuredikaliums wird 2 Stunden mit 0,4 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser am Rückfluß gekocht und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben. Das 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dikalium (charakterisiert durch CTIR-Spektrum) kristallisiert aus.
909808/0175
- ii-
3eis~iel 2
4-(2-Fyridylamino)-isophthalsäure-dinatrium
χ 2
5,24 g ll-H-ll-oxo-pyrido[2,l-b]chinazolin-2-carbonsäurenatrium werden mit 20 ml 1 η Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Es entsteht eine klare gelbe Lösung. Danach wird das Wasser mit Chloroform azeotrop abgeschleppt. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Analyse: C 13H8N2°4Na2 χ 2 H2O N % nm H2 ο ?;
P c'
\-* /t)		 H % 8,28 ,30 10 ,65
ber.: 46,15 3,55 8,15 11 ,16
gef.: 46,04 3,34 328
UV-Spektrum λ max 288 nm 4
log ε 4,18
909808/ü17?
Beispiel 3
2-(2-Pyridylamino)-5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzoesäuredinatrium
CO2Na
8 g ll-H-ll-oxopyrido[2,l-b]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-chinazolin werden 2 Stunden mit 60,6 ml 1 η Natronlauge auf 700C erhitzt. Danach wird das Wasser abdestilliert. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschläinnt, abgesaugt und bei 600C im Vakuum getrocknet.
Analyse: C13H8N6°2Na2 χ 3 H2O N %
C % H % 22,10
ber.: 41,05 3,68 22.18
gef.: 41,98 3,54 317 nm
UV-Spektrum λ max 290 nm 4,27
log£ 4,24
909808/0176
Beispiel 4
2-(2-Pyridylamino)-5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzoesäuredinatrium
CO2Na
6,2 g 2-(2-Pyridylamino)-5-cyano-benzoesäurenatrium, 1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid werden in 60 ml Dimethylformamid 10 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile wird eingedampft und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben.
UV-Spektrum >\ max 290 nm 317 nm
log £ 4,24 4,27
909808/0175
In analoger Weise v/erden folgende Verbindungen (als Natriumsalze) hergestellt:
Bezeichnung Strukturformel
UV-Spektrum λ max log 5 [run]
4-(2-Pyridylamino).
isophthalsäure-1-mono-methylester
NH
4-(2-Chinolinylamino)-i sophthalsäure
HOOC _ COOH
288
326
292
355
4,18 4,40
4,32 4,34
6-(2-Carboxy-4- \ methyl-phenylamino)-nicotinsäure \
OOH
COOH 320 4,25
4-(2-Pyridylamino)-isophthaisäure-1-mono-amid
5-Cyan-2-(2-pyridyl amino)-benzoesäure
4-(2-Pyridylamino)-i sophthalsäure-1-mono-hydroxamsäure
0
C-NH.
HOOC ^ CN
288
326
295
324
HOOC
NH
C-NH-OH
292
324
4,13 4,37
4,16 4,39
4,20 4,26
90 9808/0175
Nr. ί Bezeichnung Strukturformel
IUV-Spektrum Xmax log [nra]
2-(2-Pyridylamino)-terephthalsäure
6-(2-Carboxy-4-methoxyphenylamino, nicotinsäure
COOH
6-(3-Carboxy-2-naphthy1amino)-nicotinsäure
4-(2-Pyrimidylamino)-i sophthaisaure
4-(5-Amino-2-pyridylamino)-i sophthaisäure
COOH
NH
COOH
COOH
.COOH
HOOC
0OH
252
278
310
A,17 4, 14
4,21
275
326
4,32 4,32
288
325
4,23 A,32
COOH
298
338
4,31 4,19
4-(5-Acetamido-2-pyridylamino)-isophthalsäure CH3-C-N
4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-1-mono-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid
HOOC
NH
COOH
HOO
NH
0
C-NH-
335
4,25 4,30
-N 290
JiI 330
4,I7 + 4,43
909808/0175
Kr.
Bezeichnung Strukturformel
UV-Spektrum λ max logt nm]
(2-pyridyl)-h-aminoisophthal
säure
HOO
OOH
OC-CH0-CH0-CH-. d Z
N-Propionyl-N-
(2-pyridyl)-2-
amino-5-(lH-
tetrazol-5-yl)-
benzoesäure
N-Acetyl-II-(5-carboxy-2-pyridyl) 2-aminobenzoesäure
OC-CH2-CH3
HOOC
OC-CH3
N-Formyl-N-(2-
pyridy])-4-aminoisot)hthaisäure
HOO
CHO
809808/0175

Claims (4)

  1. - J2T-
    Patentansprüche 1. 2-Fyridyl- und 2-Fyrimidylaninobenzoesäuren der Fornel
    (D,
    in der
    A für = CH - oder = N -,
    R-, a) für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, einen ankondensierten Benzolring, oder
    b) für - CO - R^, Tetrazol-5-yl, Cyan in 4- oder 5-Stellung,
    R2 - CO - R,, Tetrazol-5-yl, Cyan oder, falls R^ eine der unter b) angegebenen Bedeutung hat, auch Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder einen ankondensierten Benzolring,
    R, für Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und R, für die Hydroxy-, Amino-, Hydroxylamino-, Tetrazol-5-
    ylaminogruppe oder für eine niedere Alkoxygruppe steht, gegebenenfalls in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten.
  2. 2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
    909808/0175
  3. 3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 als Therapeutika, insbesondere als Antiallergika.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch in an sich bekannter T.7eise, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    Acyl
    (II)
    (R ist ein oxidativ in eine COOH-Gruppe umwandelbarer Rest)
    oxidiert und gegebenenfalls die N-Acylgruppe abspaltet oder daß man
    b) eine Verbindung der Formel
    ,» n2
    (III)
    mit basischen Stoffen behandelt oder daß man
    909808/0175
    c) eine Verbindung der Formel
    COOH
    (IV)
    worin R-, für R-, oder eine Vorstufe von R, , R2 für Rp oder eine Vorstufe von R2
    und R-, für R, oder eine Vorstufe von R, steht und 3 3 ι ι 3 ι
    mindestens einer der Reste R1, R0 und R, eine Vorstufe darstellt, durch Umwandlung des Restes Rn und/oder R0 und/oder R, in einen Rest R-, bzw. R2 bzw. R, in eine Verbindung der Formel I überführt
    und daß man nach den Verfahren a) bis c) erhaltene Salze mit Basen gewünschtenfalls in innere Salze, innere Salze gewünschtenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
    909808/0175
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