DE2139526A1 - - Google Patents

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DE2139526A1
DE2139526A1 DE19712139526 DE2139526A DE2139526A1 DE 2139526 A1 DE2139526 A1 DE 2139526A1 DE 19712139526 DE19712139526 DE 19712139526 DE 2139526 A DE2139526 A DE 2139526A DE 2139526 A1 DE2139526 A1 DE 2139526A1
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benzocyclobutenyl
guanidine
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acid addition
dimethyl
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Description

Die Erfindung betrifft neue Benzocyclobutenyl-guanidine der allgemeinen Formel
in der η O, 1 oder 2, R-, Rp, .R-, und R^ ein Wasser stoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R,- und R~ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, niederAlkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten oder zusammen oder einzeln eine Alkylen-dioxygruppe bilden, sowie deren Säureadditionssalze.
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Die oben angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören zu einer-vollständig neuen Klasse von Verbindungen mit überraschenden antihypertensiven Eigenschaften. Diese Substanzen können angewandt werden, um einen unerwünscht hohen Blutdruck bei Nieren-, Nerven- oder essentieller Hypertension zu normalisieren. Diese Verbindungen besitzen keine sympathikomimetischen Nebenwirkungen, die normalerweise nach der oralen oder parenteralen Verabreichung einiger bekannter antihypertensiver Medikamente auftreten. Darüber hinaus ist die Toxitität (LD1-Q) der erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise geringer als diejenige anderer Verbindungen wie 1-Indanyl—guanidin.
Aus der oben angegebenen allgemeinen Formel I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 1-IStellung besitzen. Folglich kann das racemische Gemisch in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Beide optische Antipoden besitzen antihypertensive Eigenschaften. Wenn R^ in der Formel I kein Wasserstoffatom ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein zweites Assm-metrie-Zentrum in 2-Stellung. Das führt zum Auftreten von eis- und fc trans-Isomeren. Die Erfindung betrifft auch die optischen Antipoden und die eis- und trans-Isomere, die auf übliche V/eise erhalten werden können.
Die Benzocyclobutenyl-guanidine der allgemeinen Formel I können nach jedem üblicherweise für analoge Verbindungen angewandten Verfahren hergestellt werden, wobei man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
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in der η, R^, Rp, Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung haben oder einem Säureadditionssalz ausgeht.
•Einige der der Formel II entsprechende Verbindungen sind bekannt und andere können nach irgendeinem für die bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das der Formel 1 entsprechende Endprodukt kann erhalten
βίϊΐθΐ1
werden, z. B. durch Umsetzung / Verbindung der allgemeinen Formel II und vorzugsweise eines Säureadditionssalzes einer . solchen Verbindung mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel
in der R, und R1- die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Reaktion sollte vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Erhitzen der Substanzen auf den Siedepunkt durchgeführt werden. Dieses Verfahren gibt direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R- ein Wasserstoffatom ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Umsetzung der Ausgangsverbindung II mit einem Isoharnstoff oder Isothioharnstoff der am Sauerstoff- bzw. Schwefelatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, besonders mit S-Methylisothioharnstoff oder mit Säureadditionssalzen dieser Verbindungen der allgemeinen Formel
R,N = C - N
χ N*5.
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in der IU, R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Sauerstoff- oder Schi/efelatorn und R eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeuten.
Obwohl dieses Verfahren auch zur Einführung einer N-substituierten Amidinogruppe in die Ausgangsverbindung II dienen kann, wird es vorzugsweise zur Einführung einer unsubstituierten Amidinogruppe angewandt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen ist die Umsetzung der Ausgangsverbindung II oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung mit einem 1-Nitro-isothioharnstoff oder 1-Nitroisoharnstoff der jeweils in 2-Stellung durch eine niedere Al— kylgruppe substituiert ist der allgemeinen Formel
0?N - N = C - N
X V,
R
in der R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeuten.
Bei diesem Verfahren wird ein Benzocyclobutenyl-nitroguanidin-Derivat erhalten, das durch Reduktion des Nitro-guanidin-Derivates mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator in das gewünschte Endprodukt umgewandelt werden kann. Dieses Verfahren führt jedoch nur zu Verbindungen, bei denen R, ein Wasserstoffatom ist.
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Das günstigste Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch charakterisiert, daß die Ausgangsverbindung II oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit Thiocyansäure oder einem Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel
R3 - N = C = S VI
in der R-, die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, wobei ein N-substituiertes Thioharnstoff-Derivat entsteht. Durch Alkylierung des Schwefelatoms mit einem Alkyl-haloganid, vorzugsweise Methyljodid wird ein S-Alkylisothioharnstoff-SaIz (Halogenid der S-Alkyl-isothioharnstoff-Verbindung) erhalten. Durch Umsetzung dieses Produktes mit Ammoniak, einem Amin oder Hydrazin der allgemeinen Formel
ην:
in der R^ und R5 die oben angegebene Bedeutung haben; oder einem Säureadditionssalz davon, wird die S-Alkyl-Gruppe durch eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ersetzt.
Die Auftrennung des racemischen Gemisches der Verbindungen der Formel I kann auf jede geeignete bekannte Weise durchgeführt v/erden. Besonders vorteilhaft kann das von Montzka in J. Org. Chem. 33, i>993 (1968) beschriebene Verfahren angewandt werden.
Optische Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Trennung des racemischen Endproduktes der Formel I, durch Trennung der Ausgangsverbindung
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— ο —
der Formel II oder durch Trennung irgendeines Zwischenproduktes bei der Synthese des Endproduktes der Formel I. Vorzugsweise werden optische Isomere der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man von einem optischen Isomer der allgemeinen Formel II ausgeht.
Die neuen Benzocyclobutenyl-guanidin-Derivate werden meist als Säureadditionssalze erhalten, je nach dem Medium, in dem sie hergestellt werden. Aus dem Salz kann die freie Base auf übliche V/eise, z. B. durch Umsetzung mit einer starken Base oder mit Hilfe von Ionenaustauschern hergestellt werden. Umgekehrt kann ein Säureadditionssalz aus der freien Base durch Neutralisieren mit der gewünschten Säure erhalten v/erden.
Für die pharmazeutische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Säureadditionssalze bevorzugt, da diese Salze bessere physiko-chemische Eigenschaften besitzen als die entsprechenden freien Basen. Säureadditionssalze, die angewandt werden können, sind Salze, die von pharmakologisch verträglichen Säuren abgeleitet sind, wie Salzsäure, Brom- W wasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Benzoe säure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, vorzugsweise in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Vermischt mit geeigneten Hilfsmitteln können die Substanzen in feste Dosierungseinheiten wie Pillen, Tabletten oder Dragees gepreßt v/erden. Sie können auch in Kapseln, gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstof- fen verarbeitet werden. Mt-Hilfe von geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen hergestellt
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werden.
Besonders geeignete Benzocyclobutenyl-guanidin-Derivate sind · . ■
1'-[1-^-Chlorbenzocyclobutenyl)] -2·,3'-dimethyl-guanidin 1 l-fi-(4,6-Dimethyl'benzocyclobutenyl)] -guanidin 1t-(1-Benzocyclobutenyl)-2',3!-dimethyl-guanidin (+)-1'-(i~Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethyl-guanidin (-)-1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethyl-guanidin 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2'-methyl-guanidin 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-guanidin
1'-(1-Benzocyclobutenylmethyl)-guanidin Ί t _ (-\ -Benzocyclobutenyl) -2' -methyl-3' -amino-guanidin -11-^_ (4} 5-Methylendioxy- benzocyclobutenyl)] -guanidin 1 '-[i-^-Methoxy-benzocyclobutenyl)] -2!,3'-dimethyl-guanidin 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2'-methyl-3'-methylamino-guanidin
und deren Säureadditionssalze, besonders die Acetate und Maleate.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethyl-guanidin-maleat a.1'-(1-Benzocyclobutenyl)-3'-methylthioharnstoff.
4,09 g i-Aminobenzoeyclobuten-hydrochlorid (J. Med. Chem. 8, 255 (1965) wurden in 28 ml 1-n NaOH bei 5° C suspendiert. Anschließend wurde die gebildete freie Base mit Äther extrahiert. Dann wurde der Ätherauszug zur Trockene einge- r ; dampft und der Rückstand in 10 ml Äthanol aufgenommen. Zu dieserLösung wurde eine Lösung von 2,06 g Methylisothiöcya- ■
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nat in 5 ml Äthanol ,zugegeben und das Reaktionsgemisch
24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das
erhaltene Produkt wurde aus Petroläther umkristallisiert.
Man erhielt 3,75 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-3'-methylthioharnstoff Fp. 129-130° C.
1t-(Benzocyclobutenyl)~2t ,3'-dimethylisothioharnstoffhydro-■iodid
Zu einer Suspension von 3,75 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-3'-methylthioharnstoff in 20 ml Äthanol wurden 1,25 ml Methyljodid zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch 2 h unter
Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 1'-(1-Benzocyclobutenyl) -2',^'-dimethylisothioharnstoffhydrojodid als Öl in quantitativer Ausbeute, das unmittelbar weiter verwendet wurde.
1'-(1-Benzocyclobutenyl)~2'13'-dimethyl-guanidin-maleat
6,51 g 1'-(Benzocyclobutenyl)-2',3'-"dimethylisothioharnstoff-hydrojodid wurden in 12'ml Äthanol gelöst.Anschliessend wurden 8 ml einer 5,5n Methylaminlösung in Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 20 ml Äther zugegeben und das Gemisch auf 0° C abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,32 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethyl-guanidin-hydrojodid, Fp. 65-67° C. Anschließend wurde die Chloroformlösung des erhaltenen Hydrojodids zweimal mit 20 ml
4n NaOH extrahiert. Die Guanidinbase wurde nach dem Eindampfen der Chloroformlösung zur Trockne im Vakuum als Öl erhalten. Das erhaltene Öl wurde in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und hierzu wurde eine Lösung von 1,93 g Maleinsäure in 3 ml Äthanol zugegeben.Das erhaltene Maleat kristallisierte nach der Zugabe von Ätuer. Nach dem Umkristallisieren
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aus Äthanol-Äther erhielt man 3,75 g 1f-(i-Benzocyclobutenyl^'^'-dimethyl-guanidin-maleat Fp. 139-140° C.
Äquivanlentgewicht (HClO4): berechnet für C^H^N-zO^: 305
gefunden : 301
Analyse: berechnet für C15H19N3O4: C 59,00; H 6,27; N 13,77;
0 20,96%
gefunden C 58,9 ; H 6,4 ; N 14,0 ;
0 20,9 %
Auf die gleiche ¥eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1'- 0-(5-Chlorbenzocyclobutenyl)J -2',3'-dimethyl-guanidinmaleat,
1'-[i-(5-Methoxybenzocyclobutenyl)J -2',3!-dimethyl-guanidinmaleat Fp. 128-129° C, und
1' - [1 - (5-Trif luormethylbenzocyclobutenyl)] -2», 3' -dimethylguanidin-maleat.
Beispiel 2
A. 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-guanidin-acetat (mit Hilfe von 2-Me- ™ thyl-1-nitro-isothioharnstoff)
a. 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2 *-ni tr o-pjuanidin
2,4 g 1-Aminobenzocyclobuten-hydrοchlorid wurden in 18 ml 1n NaOH bei 5° C suspendiert und anschließend wurde die erhaltene freie Base mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml Ätha nol aufgenommen. Zu dieser Äthanollösung wurden 2,02 g 2-Methyl-i-nitro-isothiohärnstoff zugegeben und das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Äther bildete sich ein Niederschlag, der/filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt nach dem Um-
- 10 -
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kristallisieren aus 95%igem n-Butanol 2,0 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2'-nitro-guanidin; Fp. 177-178° C.
■ k· 1 ' -(1-Benzocyclobutenyl)-guanidin-acetat
'Zu einer Suspension von 1,8 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2!-nitro-guanidin in 30 ml Eisessig wurden 200 mg 10%iges Palladium auf Kohle als Katalysator zugegeben und anschließend 24 h Viasserstoff durch die Suspension hindurchgeleitet. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei er kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 1,3 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-guanidin-acetat Fp. 149-150° C.
Äquivalentgewicht (HClO^): berechnet für C11H15N7O2:
gefunden
Auf die gleiche YJeise wurden hergestellt
1' -£~1 - (4,6-Dimethylbenzocyclobutenyl Y\ -guanidin-acetat 1 ' - £i - (4,5-MethylendioxybenzocyclobutenylJ -guanidinacetat
1 «-£i-(5-Hydroxybenzocyclobutenyl)J -guanidin-acetat
B. 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-guanidin-acetat (nit Hilfe von 2-Methylisothioharnstoff-sulfat)
Ein'Gemisch aus 2,28 g I-Aminobenzocyclobuten das, wie in Beispiel 2A aus dem entsprechenden Hydrochlorid enthalten worden war und 2,78 g 2-Methylisothioharnstoff-sulfat in ml absolutem Äthanol wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert, um noch vorhandenes, nicht umgesetztes 2-Methylisothioharnstoffsulfat zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxid
behandelt. Die erhaltene Guanidiai3ase wurde in Methylenchlorid extrahiert und der Auszug im Vakuum zur Trockne
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eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Essigsäure gelöst und diese Lösung erneut zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des kristall!enen Rückstands aus Äthanol-Äther erhielt man 2,1 g 1 !-(1-Benzocyclobutenyl)-guanidin-acetat Fp. 148-150° C. Ein Gemisch dieses Produktes mit der entsprechend Beispiel 2 A,b erhaltenen Substanz ergab keine. Schmelzpunktdepression»
Beispiel 5
1'-(1-Benzocyclobuteny!methyl)-guanidin-acetat
a. 1f-(Benzocyclobutenylmethyl) -2 '-nitro-guanidin
8,48 g i-Aminomethylbenzocyclobuten-hydrochlorid (J. Med. Chem. .8,255 (1965) ) wurden in 55 ml 1n NaOH bei 5° C suspendiert und die gebildete freie Base anschließend mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde eingedampft und der Rückstand in 30 ml Äthanol aufgenommen. Zu dieser Äthanollösung wurden 6,48 g 2-Methyl-1-nitrö-isothioharnstoff zugegeben und das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 30 ml Äther zugegeben, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert und getrocknet wurde. Man er~ hielt nach dem Umkristallisieren aus 95%igem n-Butanol 8,4 g 1l-(1-Benzocyclobutenylmethyl)-2I-nitro-guanidin, Fp. 161-162° C.
b. 1'-(1-Benzocyclobutenylmethyl)-guanidin-acetat
0,5 g 1Obiges Palladium „auf Kohle als Katalysator wurde zu einer Suspension von 8,0 g 1'-(1-Benzocyclobuteny!methyl) -2'-nitro-guanidin in 150 ml Eisessig zugegeben. Durch das Gemisch wurde 48 h Wasserstoff durchgeleitet. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte nach dem Ver-
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reiben mit Äther. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhielt man 4,7 g 1'-(1-Benzocyclobutenylmethyl)-. guanidin-acetat Fp. 142-143° C.
Äq uival ent gewicht (HCL0^): berechnet für C12H^ JI^O2:235
gefunden 245
Beispiel 4
1'-(1-B nzocyclobutenyl)-2'-methyl-guanidin-maleat
4,67 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2!,3'-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid (Beispiel 1b) wurden in 10 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4 ml einer 7n Ammoniak-Lösung in Äthanol zugegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Äther bildete sich ein Niederschlag, der abfnitriert und getrocknet wurde. Das so erhaltene 1'-(1-Benzocyclobutenyl )~2l-methyl-guanidin-hydrojodid (3,1 g, Fp. 167-168° C) wurde in 12 ml 4n NaOH suspendiert und die freie Base mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über Na2SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml Äthanol gelöst. Zu der Äthanollösung wurde eine Lösung von 1,31 g Maleinsäure in 3 ml Äthanol zugegeben. Bei Zugabe von 10 ml Äther bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther 2,6 g 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2·-methyl-guanidin-maleat, Fp 140-141° C-.
Äquivalentgewicht (HClO^): berechnet für C1AH17N^CK: 291
gefunden 284
In der gleichen Weise wurden hergestellt:
1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2 '-methyl-3 '-amino-guanidin-maleat, wobei anstelle von Ammoniak Hydrazin verwendet wurde. Fp. 119-120° C.
- 13 09811/1775
Beispiel 5 '
1' - O - ^-Methylbenzocyclobutenyl)} -guanidin-hydrochlorid
4,15 g i-Amino^-methylbenzocyclobuten-hydrochlorid, (wie in J. Med. Chem. 8, 255 (1965) hergestellt) wurden in 25 ml ■ Toluol suspendiert und hierzu wurden 1,05 g Cyanamid zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter heftigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum zu Trockne eingedampft und der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxid behandelt und die entstehende freie Guanidinbase mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Dann wurde 1 Äquivalent HCl in Äther zu dieser Lösung zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 1,63 g 1f-ti-(2-Methylbenzocyclobutenyl)J -guanidin-hydrochlorid.
Äquivalentgewicht (HClO^): berechnet für C^qH^^N-CI; 212
gefunden ' '206
(•h) und (-)-1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2',5'-dimethyl-guanidin maleat
a.-(+) und (-)-i-Aminobenzocyclobuten.HCl
Ein racemisches Gemisch aus 1-Aminobenzocyclobuten wurde entsprechend dem von Montzka J. Org. Chem. 33, 3993 (1968) beschriebenen Verfahrei/, wobei (+) oder (-) Weinsäuremono-o-chloranilid verwendet und die (+) bzw, (-) Verbindung in das HCl-SaIz umgewandelt wurde. (+)-1-Aininobenzocyclobuten.HCl: Fp. 205-2060C
0 °
20= +20,0° (c=1,1 in Me- D thanol)
(-)-1-Aminobenzocyclobuten.HCl: Fp. 203-206° C
OJ D° = -19,9° (c = 1,0 in Methanol)
- 14 -
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b. (-}-)-1 '-(1 -Benzocyclobutenyl)-2', 5 '-dimethyl-guanidin-maleat
(+)-1-Aminobenzocyclobuten.HCl wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in (+)-1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2' ,-3'-dimethyl-guanidin-maleat umgewandelt. Fp. 147-148°C; -OfJ
[*} = +39,1 (c = 1,016 in Methanol).
c. (-)-1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethy1-guanidin-maleat
(-)-1-Aminobenzocyclobuten.HCl wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Yfeise in (-)-1'-(i-Benzocyclobutenyl)-2 ' ,"" 3'~dimethyl-guanidin-maleat umgev/andelt. Fp. 147-148° C; [oQD = -39,0 (c = 1,052 in Methanol).
Patentansprüche
62IV
20981 1/1775

Claims (8)

  1. 8 MÜNCHEN 9O SCHWEIGEHSTRASSE 2 TILirO» (OSIl) ββ 20 31
    TKLKOBAMMXI PJIOTBCTPATENT
    TELEX 3 24 070
    "1139526
    1A-39 833
    Patentansprüche
    π. j Benzocyclobutenyl-guanidine der allgemeinen Formel
    in der η, ο, 1 oder 2, R1, R2, R, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und Rg und R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluor-
    (1_6 C-Atome)
    methyl-, niederAlkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten oder zusammen oder einzeln eine Alkylen-dioxygruppe bilden, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Wasserstoffatöm und η 0 ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R^ jev/eils ein Wasserstoffatom und R^ und R^ jeweils .eine Methylgruppe bedeuten.
  4. 4. 1'-(1-Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethyl-guanidin und dessen Säureadditionssalze. . /
    209811/1775 X- - 2-
  5. 5. (-)-1 '-(i-Benzocyclobutenyl)^1,3'-dimethyl-guanidin und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6· (+)-1l-(i-Benzocyclobutenyl)-2',3'-dimethyl-guaniditt und dessen Säureadditionssalze«
  7. 7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach. Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der n, R,., R2, Rg und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit
    a. Cyanamid oder einem Mono- oder I&Alkyl-cyanamid,
    b. einem Alkylisothioharnstoff oder Alkylisoharnstoff, der jeweils am Schwefel- oder Sauerstoffatom mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, oder einem Säureadditionssalz davon,
    c· einem 2-Alkyl-i-nitro-Isothioharnstoff oder einem 2-Alkyl-1-nitro-isoharnstoff und die entstehende Nitroverbindung reduziert,
    d· Thiocyansäure oder Alkylisothiocyanat und anschließend die Thioharnstoffverbindung am Schwefelatom alkyliert und das entstehende S-Alkylisothioharnstoff-salz mit einem Amin, Ammoniak oder Hydrazin in das Endprodukt umwandelt,
  8. 8· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch I.als antihypertensive Mittel,
    62IV 209811/177 5
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013682A (en) * 1973-08-03 1977-03-22 Akzona Incorporated N-hydroxy-amidine compounds
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.
US4101675A (en) * 1973-11-09 1978-07-18 Akzona Incorporated Novel 2,6-di-substituted phenyl-aminoquanidine containing compositions and methods of using same and pharmaceutical compositions containing the same and therapeutic method
NL7407469A (nl) * 1974-06-01 1975-12-03 Akzo Nv Nieuwe amidinohydrazonverbindingen.
US5385946A (en) * 1986-07-10 1995-01-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Method for treating hypertension with disubstituted granidine compounds
US5312840A (en) * 1986-07-10 1994-05-17 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
WO1991012797A1 (en) 1990-03-02 1991-09-05 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALF SCIENCES UNIVERSITY Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5574070A (en) * 1990-05-25 1996-11-12 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
DE69230220T2 (de) * 1991-02-08 2000-06-21 Cambridge Neuroscience Res Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US5741661A (en) * 1991-02-08 1998-04-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
KR20030097618A (ko) * 1993-05-27 2003-12-31 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 치료용 치환 구아니딘류
JPH09505591A (ja) * 1993-11-23 1997-06-03 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレーテッド 治療用置換グアニジン類
CA2180841C (en) * 1994-01-10 2007-03-27 Sasson Cohen 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
US5914349A (en) 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US7351743B1 (en) 1994-02-03 2008-04-01 Wyeth Therapeutic guanidines
US6143791A (en) * 1994-02-03 2000-11-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US6787569B1 (en) 1994-02-03 2004-09-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
KR100423272B1 (ko) 1994-02-03 2004-09-01 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 신경전달물질의방출을조절하는화합물,이의약학적으로허용가능한염및이를포함하는약학조성물
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
DE69738275T2 (de) 1996-12-18 2008-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aminoindanderivate
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
US20070135518A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Marta Weinstock-Rosin Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
BRPI0620659A2 (pt) * 2005-12-09 2017-10-31 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd método para a prevenção do aparecimento de sintomas de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo predisposto à doença neurodegenerativa, método de redução de stress oxidante no cérebro de um indivíduo afligido com stress oxidante, método de tratamento de um indivíduo afligido com a degeneração cognitiva suave e composição farmacêutica
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof

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Publication number Publication date
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