Verfahren zur Herstellung von neuen I-substituierten 3-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer I-substituierter 3-Arylsulfonylharn- stoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine nie dere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoyl gruppe oder die Aminogruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Ver abreichung hypoglykamische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R die o-, m-oder p-Stellung einnehmen und beispiels- weise folgende Bedeutungen haben. als Halogenatom Chlor, Fluor oder Brom ; als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder 2,2-Di methyl-propylgruppe ; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert.
Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-sowie die 2, 2-lJimethyl-propoxygruppe ; als nle- dere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-Isobutylthio-, sek.
Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthiosowie die 2, 2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methylpropionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl-sowie die 3-Methylbutyrylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Isothio cyanatderivat der allgemeinen Formel II,
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inwelcher R'die Bedeutung von R hat oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Amino gruppe übergeführt werden kann, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel III,
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in welcher R'die unter Formel 1 bzw.
II angegebene Bedeutung hat, mit dem l-Amino-2-oxaadamantan oder mit einem A] kalimetallderivat dieser Verbindung um, wandelt das erhaltene Thioharnstoffderivat oxidativ in ein Harnstoffderivat um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R'in die freie Aminogruppe und führt gew nschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz uber.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Thio carbaminsäuren der allgemeinen Formel IIT kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester. insbesondere die Me thyl-oder Athylester, ferner die Plienytester in Betracht.
Weiter eignen sich Amide, niedere Alkylamide, Dialkyl- amide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamide.
N,N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z. B. Acetylamide, Benzoylamide und Phenylsulfonylamide.
Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten von Thiocarbaminsäuren der Formel III seien genannt : das N-Phenylsulfonyl-thiocarbaminsäure-ch ! orid, der N -Phenylsulfony !-thiocarbaminsäure-methylester,-äthyl- ester und-phenylester, der Phwylsulfony !-thioharnstoff, der 1-Methyl-3-phenylsulfonyl-thioharnstoff. der 1,1-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-thioharnstoff.
der 1,1-Diphenyl -3-phenylsulfonyl-thioharnstoff, der 1-Acetyl-3-phenyl- sulfonyl-thioharnstoff, der l-Benzoyl-3-phenylsulfonyl- -thioharnstoff sowie der 1, 3-Bis-phenylsulfonyl-thioharn- stoff oder das N-Phenylaulfonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-thio- carboxamid, N-Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin-I-thio- carboxamid sowie das N-Pheny ! sulfonyl-2-oxo-hexahy- dro-1H-azepin-1-thiocarboxamid oder analoge Verbin dungen, deren Phenylsulfonylgruppe bzw. Phenylsulfo- nylgruppen den Substituenten R'tragen, der mit der Definition übereinstimmt, die anschnessend an Formel TT angegeben ist.
Ist R'Halogen, eine niedere Alkyl-.
Alkoxy-oder Alkylthio-oder Alkanoylgruppe, so sind diese Reste z. B. identisch mit den Substituenten bzw.
Gruppen vom selben Typus, die f r den Rest R an schliessend an Formel I aufgezählt sind. Beispie ! e für in die Aminogruppe überführbare Reste R'sind weiter unten angegeben.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der KÏlte oder durch Erwärmen, vorzugsweise in einem inerten organischen L¯sungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie ¯ther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, oder niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Umsetzung eines Isothiocyanats, Thiocarbamin- säureesters oder Thioharnstoffs kann auch in Abwesenheit von Losungs-oder Verdünnungsmittefn durchge- f hrt werden. S'e benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel : gewünschtenfalfs kann aber als sol- ches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden.
A ! s weitere Kondensationsmitte) können bei der Um- setzung eines oder Tsothiocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden ; Isothiocyanate können z. B. aber auch in Form eines An ! agerungsproduktes mit einer tertiÏren organischen Base eingesetzt werden.
Ein Thiocarbaminsäurehafogenid wird erfindungsge- mäss mit der freien Base, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie bei spielsweise ein Alkati-hydroxid,-acetat,-hydrogencar- bonat,-carbonat und-phosphat, wie Natrium-hydroxid, -acetat,-hydrogencarbonat,-carbonat und-phosphat oder die entsprechenclen Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie-phosphat und Ma gnesiumcarbonat eingesetzt werden.
Ansteue von anorga- nischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder TriÏthylamin.
N, N-Diisopropylamin. Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von I-Amino-2-oxaadaman- tan kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Thiocarbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z. B. das Natrum-, Kalium-oder Lithiumderi vat, eingesetzt werden.
Die an das erfindungsgemässe Verfahren anschlies- sen. Umwandlung eines Thioharnstoffderivates in ein Harnstoffderivat kann z. B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Als Oxydationsmitte ! eignen sich z. B. Kafiumfsrricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumperman ganat,-chlorat,-hypochlorit ocler-hypojoclit ösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer L¯sung. z. B. in Natriumhydroxidlösung. Ferner kann die Entschwefe lung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid. durchgef hrt werden.
Diese Metalloxide werden zweckmÏssig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmitte) eingesetzt. Geeignete orga- nische Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methano], Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, Ïtherartige Fl ssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder MethylÏthylketon, Carbonsäureamide, wie N, N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie 1, 1, 3. 3-Tetramethylharnstoff.
Die Umwandlung einer Gruppe R'des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der aHgemeinen Formel T überführt, wird je nach der Art der Gruppe R'durch eine Hydrolyse oder Reduktion vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R'sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe. oder Alkoxy-oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Athoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure. oder, falls R' einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels 1-n. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel f r einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R'ist die Nitrogruppe. Unter den Begriff Reduktion fÏllt auch die reduktive Spaltung, und Beispiele f r Reste, die dadurch zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo-oder p-Dimethvlamino-phe- nylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalvtisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. ¯thanol, erfolgen.
Neben katalytischen Verfahren kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hi ! fe von Eisen in EssigsÏure oder Salzsäure.
Das als Ausgangsstoff verwendete I-Amino-2-oxa- adamantan kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden : das in der Literatur beschriebene Bicyclo #3. 3. 1] nonan-3,7-dion #vgl. H. Stetter et al.. Chem. Ber. 96, 694- 698 (1963)] wird mit Benzylamin in Tetrahydrofuran zum 3-Benzylamino-2-oxaadamantan-1-ol umgesetzt ; das erhaltene Adamantanderivat liefert mit Lithiumalumi niumhydrid in Äther das I-Benzylamino-2-oxaadamantan, welches mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle entbenzyliert wird.
Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen verwendet werden.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind bei- spielsweise Alkali-und Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze und Salze mit ¯thylamin, TriÏthylamin, Cholin, ¯thanolamin, DiÏthanolamin, ¯thylendiamin, Benzylamin, Dibenzylamin.
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Äthylpiperidin, 1- (2-Hydroxyäthyl)-piperidin, N'-Di methylbiguanid, N'-Butylbiguanid uncl N'- (2-Phenyl- äthyl)-biguanid ; die drei letzten Basen haben selbst eine hypoglykämische Wirkung. Diese Salze werden beispiels- weise hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Äquivalent der ge- w nschten Base in einem geeigneten Lnsungsmittel, z. B. in Wasser, Mischungen von Wasser mit organischen Lö- sungsmitteln oder in reinen organischen L¯sungsmitteln, z. B. Methanol, ¯thanol, DiÏthylÏther, Chloroform oder Methylenchlorid und Isolierung der gebildeten Salze auf bekannte Weise.
Die hypoglykämische Wirkung der erfindungsoemäs- sen Verbindungen wurde an Ratten und Kaninchen nach aewiesen. Die zu testende Verbindung wurde Gruppen von 5-6 Tieren, die seit 24 Stunden vor Versuchsbeginn kein Futter mehr erhalten hatten, per os verabreicht.
Die Blutproben wurden aus einer Vene der Tiere entnommen und der Blutzuckergehalt nach der Methode von Hagedorn-Jensen oder im Autoanalyzer bestimmt.
Auf diese Weise wurde festgestellt, dass 1- (Phenylsulfo- nyl)-3-(2-oxaadamant-1-yl)-harnstoff, 1-(p-Chlorphenyl sulfonyl)-3- (2-oxaadamant-lyl)-harnstoff, 1- (p-Tolylsul- fonyl)-3- (2-oxaadamant-1-yl)-harnstoff uncl 1- (o-Tolyl- sulfonyl)-3-(2-oxaadamant-1-yl)-harnstoff bei oraler Ver abreichung in Dosen von 5 bis 100 mg/kg eine ausgezeichnete hypoglykÏmische Wirksamkeit besitzen.
Die Verbindungen haben zudem eine sehr niedrige Toxizität bei oraler Verabreichung.
Die neuen Wirkstoffe od. die pharmazeutisch annehm- baren Salze derselben werden vorzugsweise peroral ver abreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen I und 50 mg/kg f r Warmblüter. Geeignete Dosenein heitsformen, wie Dragées, Tabletten oder Steckkapseln, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsge- mission Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zur Herstellung von DragÚes und Tabletten kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverfiirmi- gen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; StÏrken, wie KartoffelstÏrke, MasstÏrke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Cal- ciumstearat oder Polyäthylenalykolen, und presst zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerl (isungen, welche z.
B. noch Gummi arabicum, Talk und/oder Ti- tandioxid enthalten können, oder mit einem in leicht fliichtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs- mittelgemischen gel¯sten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die erwähnten Steckkapseln aus Gelatine enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffe, wie Maisstärke und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebe- nenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 1000 g 1-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(2-oxaada mant-l-yl)-harnstoff werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäss- rigen Lösung von 8, 0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10, 0 g Mugnesiumstea- rat und 20, 0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein k¯nnen.
b) Aus 1000 g 1-(p-Tolylsulfonyl)-3-(2-oxaadamant- -1-yl)-harnstoff, 379,0g Lactose und der wässrigen L¯ sung von 6, 0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10, 0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40, 0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragée- Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose. 20, 0 g Schellack, 75,0 g Gummi arabicum, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzo- gen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragées wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mgWirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten nä- her, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungs- form derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Zu 15, 0g 1-Amino-2-oxaadamantan, gelost in 120 ml abs. Toluol, werden 21, 3 g p-Tolyl-sulfonylisothiocyanat gegeben. Man kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss und engt es anschliessend unter Vakuum auf das halbe Volumen ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Petroläther gewaschen, im Vakuum bei 60 getrocknet, wonach der erhaltene 1-(p -Tolylsulfonyl)-3-(2-oxaadamant-l-yl)-thioharnstoff bei 190-191 schmilzt. Man löst den erhaltenen Thioharnstoff in 100 ml ?-n. Natronlauge und versetzt ihn mit 30%igem Wasserstoffperoxid. Eine exotherme Reaktion setzt ein.
Nachdem diese abgeklungen ist, erhitzt man das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde auf 80 .
Dann wird es abgekühlt und die L¯sung unter Riihren auf 2-n. Salzsäure gegossen. Da ; s Rohproclukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60 getrocknet, wonach der erhaltene I- (p-Tolylsulfonyl)-3- (2- -oxaadamant-I-yl)-harnstoff bei 165-166 schmilzt.
Die Ausgangsverbindung, das I-Amino-2-oxaada- mantan, wird wie folgt hergestellt : b) 7, 60 g (50 mMol) Bicyclo[3.3.1] nonan-3,7-dion (hergestellt nach H. Stetter et al., Chem. Ber. 96, 694698 (19G3)] und 5, 35g (50 mMol) Benzylamin werden in 300 ml abs. Tetrahydrofuran 30 Minuten zum Riickfluss erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird dieses Reaktionsgemisch, welches das 3-Benzylamino-2-oxaadaman- tan-l-ol enthält, unter kräftigem Riihren zu 3,80g (100 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. ¯ther getropft.
Man r hrt anschliessend noch 6 Stunden bei einer Badtemperatur von 40 und lässt dann unter Eis kühlung langsam 19 ml I-n. Natronlauge zutropfen.
Der so entstandene Niederschlag wird durch Celite (registrierter Markenname der Johns Manville Int. Corp., New York) abfiltriert. Man dampft das klare Filtrat ein, löst den Rückstand in 500 ml Aceton und gibt 5 ml konz. Salzsäure zu, wobei das Hydrochlorid sofort kristallisiert.
Man filtriert das Hydrochlorid ab, wäscht es mit kaltem Aceton, trocknet es bei 12 Torr während 6 Stunden und erhält das l-TWenzylamino-2-oxaadaman- tan-hydrochlorid vom Smp. 242-245 . c) 9,30 g (33 mMol) I-Benzylamino-2-oxaadamantan- hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 2,0 g 5 % Oiger Palladium-Kohle bei 100 während 2 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atmo- sphären gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml konz.
Natronlauge und extrahiert mit 200 ml Äther. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rück- stand bei 0, 1 Torr und 60 sublimiert, wobei l-Amino- -2-oxaadamantan erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 280 .